Морфогенез гепатита С: альтерация и регенерация гепатоцитов в условиях персистирующей инфекции (патоморфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование биоптатов печени) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна
Мезенцева, Галина Анатольевна
доктор медицинских наук
2005
- Специальность ВАК РФ14.00.15
- Количество страниц 199
Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОРФОГЕНЕЗЕ
ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.
1.1. HCV-инфекция как один из ведущих патологических факторов в современной гепатологии: распространенность, пути инфицирования, клиническое значение.
1.2. Понятие о строении, репликации и механизмах персистенции вируса гепатита С.
1.3. Морфогенез поражения печени при HCV-инфекции.
1.4. Патоморфология печени при употреблении наркотических препаратов опиатного ряда.
1.5. Механизмы и клеточные источники регенерации печени в норме и патологии.
1.6. Резюме
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО
МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.
2.2. Методы клинического, биохимического, серологического обследования пациентов.
2.3. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования.
2.4. Методы иммуногистохимического исследования.
2.5. Метод ПЦР.
ГЛАВА III. СВЕТООПТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОПТАТОВ
ПЕЧЕНИ ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.
3.1. Патоморфологическая характеристика биоптатов печени при хроническом гепатите С.
3.2. Морфологические особенности печени при микст-инфекции HCV + HBV.
3.3. Резюме.
ГЛАВА IV. УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ
КЛЕТОК ПЕЧЕНИ ПРИ ГЕПАТИТЕ С.
4.1. Электронно-микроскопический анализ гепатоцитов при моноинфекции HCV.
4.2. Особенности ультраструктурной организации гепатоцитов при гепатите С+В.
4.3. Резюме.
ГЛАВА V. СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОПТАТОВ ПЕЧЕНИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕПАТИТОМ С И ТОКСИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ.
5.1. Патоморфологическая характеристика биоптатов печени у пациентов с HCV-инфекцией и наркоманией.
5.2. Электронно-микроскопическая характеристика клеток печени при сочетанном влиянии вируса гепатита С и токсического фактора.
5.3. Резюме.
ГЛАВА VI. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПТАТОВ ПЕЧЕНИ ПРИ НСV-ИНФЕКЦИИ
6.1. Иммуногистохимическое выявление NS3-aHTHrena в биоптатах печени пациентов с хронической HCV-инфекцией.
6.2. Патоморфологическая характеристика активности инфекционного процесса в сопоставлении с данными биохимического анализа и репликацией вируса гепатита С (по данным ПЦР).
6.3. Резюме.
ГЛАВА VII. СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ РЕАЛИЗАЦИИ СТРАТЕГИИ АНТИВИРУСНОЙ ЗАЩИТЫ ГЕПАТОЦИТОВ В МОРФОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ).
ВЫВОДЫ.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК
Репликация HCV в патоморфогенезе хронического гепатита С (ультраструктурное, иммуногистохимическое и ПЦР-исследование)2006 год, кандидат медицинских наук Караваева, Юлия Юрьевна
Клинико-морфологическое исследование цирроза печени при микст-инфекции HCV+HBV2005 год, кандидат медицинских наук Виноградова, Елена Владимировна
Клинико-морфологическое исследование различных вариантов хронической HCV+HBV-инфекции2005 год, кандидат медицинских наук Нохрина, Жанна Викторовна
Ультраструктурный и иммуногистохимический анализ звездчатых клеток печени в онтогенезе и при ремоделировании пространств Диссе2010 год, кандидат биологических наук Капустина, Валентина Ильинична
Ультраструктурные и биосинтетические реакции в пищеварительной, дыхательной и выделительной системах: Эндотелиально-паренхиматозные отношения при действии антропогенных факторов1999 год, доктор биологических наук Айдагулова, Светлана Владимировна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфогенез гепатита С: альтерация и регенерация гепатоцитов в условиях персистирующей инфекции (патоморфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование биоптатов печени)»
Актуальность проблемы. Вирусом гепатита С (HCV) инфицированы по разным оценкам от 170 до 500 миллионов людей во всем мире, таким образом эта инфекция представляет собой вирусную пандемию, в 5 раз превышающую распространенность ВИЧ-инфекции (Ивашкин В.Т. и др., 1994; Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002; Sherlock S., 1995; Booth J.C.L., 1998; Ryder S.D., Beckingham I .J., 2001). Прогрессирование инфекции с развитием хронического заболевания возникает у большинства HCV-инфицированных людей, эта вирусная инфекция стала основным показанием к трансплантации печени (Terrault N., Wright Т., 1995; Lauer G.M., Walker B.D., 2001; SaadenS. et al.,2001).
Именно HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических, болезней печени - хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы (Непомнящих Г.И. и др., 1999; Tong M.J. et al., 1995). Большая доля случаев гепатоцеллюлярной карциномы ассоциирована с HCV-инфекцией. В Южной Европе и Японии 50 - 75% случаев гепатоцеллюлярной карциномы ассоциированы с HCV (Bruix J. et al., 1989; Colombo M. et al., 1989; Levrero M. et al., 1991), во всем мире HCV как причина пече-ночно-клеточного рака занимает второе место, уступая только вирусу гепатита В (HBV).
Согласно существующим тенденциям HCV-инфекция будет и далее оказывать глобальное влияние на здоровье в обозримом будущем. Высокая частота прогрессирования до развития тяжелых хронических заболеваний и отсутствие эффективных средств профилактики требуют выделения HCV-инфекции среди других причин вирусных гепатитов (Lauer G.M., Walker B.D., 2001). Несмотря на достижения последних лет HCV остается загадочным вирусом: не выяснен до конца патогенез гепатита С, который бы объяснил возможность летальных исходов спустя четверть века торпидного течения; дискутабельны представления о механизме гепатотропного действия вируса; спорна даже сама возможность выздоровления больных хроническим гепатитом С.
Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обусловливает высокий уровень хронизации инфекции - в 80% случаев (Juki et al., 1997; Pawlotsky J.-M., 1998). Несмотря на многочисленные исследования по теме вирусного гепатита С механизмы неэффективной элиминации HCV и характер его взаимоотношений с клетками печени изучены недостаточно.
Обсуждаются два основных варианта реализации патогенных свойств HCV: прямой цитопатический эффект HCV (Shindo М. et al., 1992; Kato N. et al., 1993; Yuki N. et al., 1993) и иммуноопосредованные механизмы (Ни K.Q. et al., 1992; Di Bisceglie A.M. et al., 1993). Единодушно признается существование обоих патогенетических факторов, однако разные авторы придерживаются разных точек зрения на удельный вес и преобладание каждого из них в общей картине патологии, обусловленной инфицированием HCV (Bhandari B.N., WrightT.L., 1995).
Одним из возможных путей изучения этой проблемы является оценка корреляции между уровнем вирусной нагрузки и степенью повреждения печени (Толоконская Н.П., 1999; Haydon G.H. et al., 1998; Altiparmak E. et al., 2001). Некоторые исследователи анализировали взаимоотношения между количеством вируса в сыворотке крови или в ткани печени и характером ее патологических изменений, но полученные данные носят противоречивый характер (Hagiwara Н. et al., 1993; Lau J.Y. et al., 1993; Gretch D. et al., 1994; Naito M. et al., 1994; Coelho-Little E. et al., 1995; Idrovo V. et al., 1996; McGuinness P.H. et al., 1996; De Moliner L. et al., 1998; Chang M. et al., 2000).
При вирусных поражениях печени ведущую роль в морфо- и цитогене-зе инфекционного процесса играет отношение субпопуляций альтерированных и регенерирующих гепатоцитов (Непомнящих Д.Л., 1994, 1998), которое отражает сложную реакцию организма на комплекс неблагоприятных факторов, выраженность которой в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей организма и свойств вируса. Возможность выживания поврежденных клеток и развития адаптивных реакций зависит, вероятно, от многих факторов, в том числе процессов репликации вируса, интенсивности внутриклеточной регенерации (Саркисов Д.С., 1993), буферных свойств полиплоидного генома гепатоцитов (Урываева И.В., 1997) и микроокружения, создаваемого паренхиматозными, синусоидальными, лимфоидными популяциями клеток (Радаева С.А., Фактор В.М., 1990).
Возможно, типичный хронический характер течения HCV-гепатита, который приводит к циррозу, является важнейшим механизмом возникновения рака: некроз гепатоцитов сопровождается компенсаторной регенерацией печеночных клеток; в конечном итоге равновесие между некрозом и регенерацией паренхиматозных клеток нарушается, и результатом является неукротимый опухолевый рост (Booth J.C.L., 1998).
Быстрому прогрессировать в цирроз при HCV-инфекции может способствовать коинфекция другими гепатотропными вирусами, в частности HBV (Лопаткина Т.Н., 1997). Коинфекция HBV ассоциирована с увеличением относительного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы с 6,6 при моноинфекции HCV до 82,5 у коинфицированных пациентов (Kew М. et al., 1997). Инфицирование вирусом гепатита В обычно диагностируется при обнаружении циркулирующего поверхностного антигена вируса (HBsAg), но в последних исследованиях сообщается о высокой частоте скрытой HBV-инфекции у HBsAg-негативных пациентов с хроническим HCV-обусловленным заболеванием печени. Такая «замаскированная» HBV-инфекция может неблагоприятно влиять на клинический исход хронического гепатита С в связи с быстрым развитием цирроза и тем самым повышать риск неопластической трансформации у HCV-инфицированных пациентов (Cacciola I, et al., 1999).
Важнейшую группу повышенного риска заражения HCV составляют лица, использующие внутривенный способ употребления наркотических веществ (Басма А., Тен Кате Ф., 1996). В этой группе доля HCV-инфицированных достигает 60-80%, т.е. приближается к показателям зараженности среди больных гемофилией (Gitnick G., 1992; Esteban R., 1994; Becherer P.R., 1995; Galeazzi В. et al., 1995; Soriano V. et al., 1995). Гепатит С с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов» (Alter М J., 1995).
Выявление анти-HCV у больных хроническим гепатитом, при отсутствии указаний на повторные переливания крови, всегда требует тщательного уточнения «наркологического» анамнеза (Lucidarme D. et al., 1994). Фиксируется внимание на нередко сочетанном выявлении маркеров HBV и HCV у наркоманов (Rodriguez М. et al., 1992). Одним из основных вопросов, возникающих при оценке течения вирусного гепатита у пациентов с наркоманией, является выяснение роли токсических воздействий препаратов на печень и на течение вирусной инфекции.
Цель исследования. Изучить морфогенез патологических изменений в печени с уточнением роли репликации вируса гепатита С, альтеративных и регенераторных реакций паренхиматозных клеток печени при хронической HCV-инфекции и ее сочетании с HBV-инфекцией и токсическим воздействием на основании комплексного патоморфологического, ультраструктурного, молекулярно-биологического и иммуногистохимического анализа.
Задачи исследования.
1. Провести комплексное патоморфологическое (светооптическое и электронно-микроскопическое) исследование биоптатов печени пациентов с хроническим гепатитом С.
2. Изучить патоморфологические и ультраструктурные особенности морфогенеза сочетанной инфекции HCV+HBV.
3. Выявить маркеры токсического поражения печени у пациентов с хроническим гепатитом С и наркоманией на основании комплексного пато-морфологического и ультраструктурного анализа биоптатов печени.
4. Провести иммуногистохимическое исследование биоптатов печени с использованием реакции с NS3-anTnreHOM HCV для оценки количества HCV-инфицированных гепатоцитов и сопоставить полученные данные с результатами патоморфологаческого анализа.
5. Изучить роль репликации вируса гепатита С в развитии поражения печени при хронической HCV-инфекции по данным патоморфологического исследования биоптатов печени и молекулярно-биологического анализа различных биологических субстратов.
Научная новизна. Впервые по результатам комплексного патоморфологического, ультраструктурного, молекулярно-биологического и иммуно-гистохимического анализа биоптатов печени пациентов с хроническим гепатитом С показана роль гепатоцита как клетки-эффектора в реализации программы антивирусной защиты. Морфогенез хронического гепатита С определяется соотношением альтеративных факторов, к которым относятся прямое цитопатическое и иммуноопосредованное действие вируса, и адаптивных реакций организма, среди которых особую роль играют реакции паренхиматозных клеток печени, обладающих собственной программой антивирусной защиты.
Показано, что при минимальной и слабо выраженной активности инфекционного процесса (преобладающей в клинической картине HCV-инфекции) центральные события локализуются в цитоплазме гепатоцитов с соблюдением баланса обратимых альтеративных изменений и внутриклеточной регенерации, что позволяет сохранять количественный и качественный состав популяции паренхиматозных клеток и обеспечивает длительный латентный этап развития инфекции. Выделены две формы адаптивных реакций гепатоцитов на цитопатическое действие вируса гепатита С: липидная инфильтрация и клеточно-инволютивная дистрофия паренхиматозных клеток. При прогрессировании процесса с усилением роли иммуноопосре-дованного некроза и апоптоза гепатоцитов наблюдается активация механизмов клеточной регенерации и фиброгенеза.
Впервые показано, что морфогенез структурных реакций печени при хронической HCV-инфекции у наркозависимых пациентов определяется сочетанием эффектов вирусного и токсического факторов. Выявлены тканевые и ультраструктурные изменения, связанные с метаболизмом наркотических веществ. Изменения гепатоцитов носят преимущественно адаптивный характер: гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети и появление гигантских митохондрий связаны с напряжением антитоксической функции печени; крупнокапельная жировая дистрофия - структурная реакция, направленная на сохранение объема клетки и архитектоники органа. Обнаружена специфичность фиброзных изменений стромалыюго ком-партмента печени с преимущественным склерозом центральных вен и цен-тролобулярной зоны (метаболический фиброз) даже при минимальном склерозе портальной и перипорталыюй ткани.
Впервые проведено сравнительное исследование маркеров репликации вируса гепатита С в различных биологических субстратах (по данным ПЦР с РНК HCV), количества инфицированных гепатоцитов (по данным имму-нодетекции NSS-антигена HCV в биоптатах печени) и степени активности хронической HCV-инфекции по биоптатам печени. Установлено, что репликация вируса гепатита С и число HCV-инфицированных гепатоцитов не оказывают значительного влияния на развитие повреждения печени при хроническом гепатите С. Полученные результаты интерпретируются с позиций доминирующей роли в морфогенезе HCV-инфекции экспрессии антивирусных реакций паренхиматозными клетками печени.
Практическая значимость. Полученные в работе данные могут быть использованы в клинике для решения вопросов диагностики, терапии и прогноза парентеральных вирусных гепатитов.
Проведенное исследование свидетельствует о важности и необходимости патоморфологического изучения биоптатов печени у больных гепатитами С или В+С, включая гепатит у пациентов с наркоманией. Выявленные косвенные морфологические маркеры вирусного и токсического поражения печени могут иметь важное значение в дифференциальной диагностике заболеваний печени, уточнении этиологии гепатита, определении степени активности патологического процесса, стадии вирусной инфекции и ее прогноза.
Показанная в исследовании роль гепатоцитов в реализации антивирусной программы организма определяет индивидуальный подход к подбору рациональной терапевтической тактики в зависимости от состояния паренхиматозных клеток печени, направленной в том числе на поддержание функции и сохранение количества основной структурно-функциональной единицы, а также диктует необходимость осторожного выбора средств для лечения сопутствующих заболеваний с избеганием гепатотоксических препаратов.
Отсутствие зависимости между репликацией HCV и степенью активности патологического процесса в печени требует критического пересмотра алгоритмов лечения хронического гепатита С, ориентированных на результаты ПЦР как на основной диагностический и прогностический фактор заболевания, и подчеркивает необходимость биопсии печени для адекватной диагностики и оценки динамики патологического процесса в печени.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на Новосибирской областной научно-практической конференции
Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000), на 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на 8-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000), на Новосибирской областной научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2001), на IV научной молодежной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002), на 10-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2002), на XIII научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003), на 11-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2003), на Ученом совете НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы (из них 10 в рецензируемых журналах по списку ВАК).
1. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Никифорова Н.А., Непомнящих Д.Л., Пекарева Н.А. Патоморфология хронических вирусных гепатитов у детей по данным исследования биопсий печени // Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тезисы докл. III Российской науч.-практ. конф. с международным участием. - М., 1999.-С. 166-167.
2. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Непомнящих JI.M., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А. Альтерация и внутриклеточная регенерация гепа-тоцитов при действии РНК-геномного вируса гепатита С // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 127. - № 5. - С. 583 - 587.
3. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Савченко Я.Е. Ультраструктурные реакции клеточных популяций печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С+В // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 128. - № 7. - С. 101 - 105.
4. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Непомнящих Л.М., Сахарова Е.Г., Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Савченко Я.Е. Ультраструктура печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С и В. - Препринт. - НИИ РППМ СО РАМН. - Новосибирск, 1999. -31 с.
5. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Сахарова Е.Г., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Непомнящих Л.М. Гистопатология и ультраструктура печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита С и В // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 128. - № 9. - С. 351 - 357.
6. Nepomnyashchikh G.I.,' Tolokonskaya N.P., Nepomnyashchikh L.M., Aidagulova S.V., Mezentseva G.A. Alteration and intracellular regeneration of hepatocytes in response to HCV-infection // Bull. Exper. Biol. Med. -N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999. - Vol. 127. - № 5. - P. 512 - 516.
7. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Savchenko Ya.E. Ultra-structural reactions of liver cell populations in response to a combined HBV+HCV infection // Bull. Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999.-Vol. 128.-№7.-P. 714-718.
8. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Sakharova E.G., Aidagulova S.V., Mezentseva G.A., Nepomnyashchikh L.M. Histopathology and ultra-structure of liver tissue affected by drug abuse combined with HBV- and HCV-infection // Bull. Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Corp., 1999. - Vol. 128. -№ 9. - P. 935-939.
9. Непомнящих Д.Л., Мезенцева Г.А., Сасин А.В., Айдагулова С.В., Нохрина Ж.В., Постникова О.А., Долговых А.К. Роль биопсии печени в диагностике хронических вирусных гепатитов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. ГОКБ. - Новосибирск, 2000. - С. 87 - 88.
10. Непомнящих Д.Л., Пальцев А.И., Айдагулова С.В., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В. Патоморфологическое исследование гепатита С // Гаст-робюллетень. - 2000. - № 1 - 2. Прил. 1: материалы 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской науч. конф. «Санкт-Петербург - Гастро-2000» 20 - 22 сентября 2000 г. - С. 63.
11. Непомнящих Д.Л., Пальцев А.И., Айдагулова С.В., Мигуськина Е.И., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В., Сасин А.В. Патоморфологические особенности печени при хроническом гепатите В+С // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2000. - № 10 - 11. - С. 42 - 43.
12. Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Мигуськина Е.И., Сасин А.В., Мезенцева Г.А., Постникова О.А., Нохрина Ж.В., Бабошкина Ю.В. Особенности структурных реакций печени при хронических вирусных гепатитах у опий-зависимых пациентов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. ГНОКБ. — Новосибирск, 2001. - С. 279.
13. Мезенцева Г.А. Морфологические особенности печени при HCV-инфекции у наркозависимых пациентов // Материалы IV науч. молодежной конф. СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины». - Новосибирск, 2002. - С. 33.
14. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Караваева Ю.Ю. Морфогенез хронического гепатита С: патоморфологическое, молекулярно-биологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов печени //
Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2002. - № 14. - С. 7 -9.
15. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Толокон-ская Н.П., Караваева Ю.Ю., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Батемирова Е.В. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологиче-ское исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Бюл. экспер. биол. - 2002. - Т. 134. - № 9. - С. 356 - 360.
16. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., То-lokonskaya N.P., Karavaeva Yu.Yu., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Batemi-rova E.V. Immunohistochemical, Molecular, and Pathomorphological Study of Liver Biopsy Specimens during Chronic Hepatitis С 11 Bull. Exper. Biol. Med. —
2002.-Vol. 134.-№3.-P. 307-311.
17. Мезенцева Г.А., Айдагулова C.B., Караваева Ю.Ю., Батемирова. Е.В. Морфологические маркеры токсического поражения печени у наркозависимых пациентов с хронической HCV-инфекцией // Бюл. СО РАМН.
2003.-№ 1.-С. 28-31.
18. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Караваева Ю.Ю., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Батемирова Е.В. Является ли репликация вируса гепатита С маркером степени активности инфекционного процесса? (по данным полимеразной цепной реакции и морфологического анализа биопсий печени) // Бюл. экспер. биол. - 2003. -Т. 135.-№3.-С. 343 -348.
19. Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh D.L., Karavaeva Yu.Yu., Sakharova E.G., Mezentseva G.A., Batemirova E.V. Is Replication of Hepatitis С Virus a Marker of Activity of Infections Process? (Findings of Polymerase Chain Reaction and Morphological Analysis of Liver Biopsy Specimens) // Bull. Exper. Biol. Med. - 2003. - Vol. 135.-№3.-P. 296-300.
20. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Караваева Ю.Ю., Айдагуло-ва С.В., Непомнящих Д.Л., Сахарова Е.Г., Мезенцева Г.А., Нохрина Ж.В., Батемирова Е.В. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологическое исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы XIII науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2003. - С. 351.
21. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Мезенцева Г.А., Тетерина Н.В. Патоморфология и клинические особенности поражения печени при гемо-бластозах // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2003. -№ 16.-С. 189-191.
22. Мезенцева Г.А., Непомнящих JI.M. Альтерация и регенерация ге-патоцитов при гепатите С // Сибирский науч. вестник. — 2005. - Вып. 9. - С. 36-42.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК
Клинико-патоморфологическое исследование цирроза печени при HCV-инфекции и этаноловом воздействии2005 год, кандидат медицинских наук Бабошкина, Юлия Владимировна
Клинико-патоморфологический, ультраструктурный, иммуногистохимический и молекулярно-биологический анализ печени при хроническом гепатите2015 год, кандидат наук Виноградова, Елена Владимировна
Структурная организация клеток печени при сочетании хронического вирусного гепатита С и наркомании с учетом стадии фиброза2010 год, кандидат медицинских наук Красильникова, Ирина Вадимовна
Структурный анализ взаимодействий гепатоцитов, эндотелиоцитов и звездчатых клеток печени при вибрационном и вирусном воздействиях2012 год, доктор биологических наук Постникова, Ольга Алексеевна
Морфогенез деструктивных и репаративных реакций скелетных мышц при метаболических нарушениях различного генеза (токсических повреждениях, генетически детерминированной миопатии, пароксизмальной миогло2005 год, доктор медицинских наук Бакарев, Максим Александрович
Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Мезенцева, Галина Анатольевна
ВЫВОДЫ
1. Морфогенез хронического гепатита С определяется соотношением альтеративных факторов, к которым относятся прямое цитопатическое и иммуноопосредованное действие вируса, и адаптивных реакций организма, среди которых особую роль играют реакции паренхиматозных клеток печени, обладающих собственной программой антивирусной защиты. Показано, что при минимальной и слабо выраженной активности инфекционного процесса (преобладающей в клинической картине HCV-инфекции) центральные события локализуются в цитоплазме гепатоцитов с соблюдением баланса обратимых альтеративных изменений и внутриклеточной регенерации, что позволяет сохранять количественный и качественный состав популяции паренхиматозных клеток и обеспечивает длительный латентный этап развития инфекции.
2. При хроническом гепатите С в биоптатах печени преобладает минимальная и слабо выраженная степень активности инфекционного процесса (72% случаев) и стадия слабо выраженного портального фиброза (83% наблюдений) с развитием в половине случаев перисинусоидального склероза. К наиболее важным морфологическим маркерам HCV-инфекции мы относим развитие мелковезикулярной липидной инфильтрации и клеточно-инволютивной дистрофии гепатоцитов, рассматриваемых в контексте адаптивных реакций на цитопатогенное действие вируса гепатита С, формирование лимфоидных агрегатов и фолликулов в строме (50% биоптатов) и цепочек лимфоцитов в синусоидах, а также поражение желчных протоков.
3. При сочетанной инфекции HCV+HBV по сравнению с моноинфекцией HCV реже наблюдается минимальная степень активности (15% против 31%) и чаще - умеренная (41% против 26%), что в целом характеризует течение микст-гепатита В+С как более активное; распределение пациентов с гепатитом В+С по стадии заболевании имеет тот же профиль, что и при моноинфекции HCV с явным преобладанием случаев со слабо выраженным портальным фиброзом (76%), но при микст-инфекции чаще была отмечена конечная стадия заболевания - цирроз печени.
При микст-инфекции отмечается большая глубина и распространенность дистрофических изменений и большая выраженность альтеративных процессов в паренхиме с формированием очагов некробиоза и некроза, что связано с характерным для вируса гепатита В иммуноопосредованным действием. Значительную роль в морфогенезе сочетанного вирусного поражения печени играет ацидофильная дегенерация и формирование перстневидных ядер гепатоцитов. 4. Электронно-микроскопический анализ биоптатов печени при хроническом вирусном гепатите С выявил как стереотипные повреждения ультраструктуры органа, так и специфичные изменения, связанные с наличием вирусной инфекции. Феномен «опустошенности» при клеточно-инволютивной дистрофии связан с уменьшением числа цитоплазматиче-ских органелл, при этом прослеживается динамика дистрофического процесса от фокальной редукции внутриклеточных органелл до почти тотальной «опустошенности»; процесс дегенерации сопровождается формированием гетерогенных резидуальных телец.
О сохраненном регенераторном потенциале пораженных гепатоцитов свидетельствуют перинуклеарные «островки» внутриклеточной регенерации, содержащие элементы гранулярной цитоплазматической сети, свободные рибосомы, полисомы, митохондрии и гранулы гликогена. При сочетанием вирусном воздействии HCV+HBV отмечены более выраженные изменения ультраструктурной организации гепатоцитов с деградацией ядерного компартмента, обусловленной действием ДНК-содержащего вируса гепатита В.
5. Морфогенез структурных реакций печени при хронической HCV-инфекции у наркозависимых пациентов определяется сочетанием эффектов вирусного и токсического факторов. Выявлены тканевые и ультраструктурные изменения, связанные с метаболизмом наркотических веществ.
Изменения гепатоцитов носят преимущественно адаптивный характер: гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети и появление гигантских митохондрий связаны с напряжением антитоксической функции печени; крупнокапельная жировая дистрофия - структурная реакция, направленная на сохранение объема клетки и архитектоники органа.
Обнаружена специфичность фиброзных изменений стромального компартмента печени с преимущественным склерозом центральных вен и цен-тролобулярной зоны (метаболический фиброз) даже при минимальном склерозе портальной и перипортальной ткани.
При изучении биоптатов печени пациентов с HCV-инфекцией и наркоманией отмечено преобладание слабо выраженной степени активности процесса и фиброза независимо от давности инфицирования, но высокая частота формирования лимфоидных фолликулов. В условиях сочетанной инфекции наблюдалась более высокая активность гепатита с менее выраженной реакцией лимфоидной ткани.
6. Активность патологического процесса по данным биохимического анализа и морфологического исследования у больных с хронической HCV-инфекцией не зависит от количества инфицированных вирусом гепатита С гепатоцитов (по данным иммунодетекции NS3-aHTHrena HCV в биоптатах печени), что свидетельствует об относительно слабом цитопатическом действии вируса, не вызывающем некрозов паренхиматозных клеток.
Выявленная ассоциация интенсивности иммуногистохимической реакции с Ы83-антигеном и выраженностью липидной инфильтрации гепатоцитов указывает на участие вируса гепатита С в развитии данного морфологического феномена, который может служить косвенным маркером HCV-инфекции.
7. Обнаружено отсутствие корреляционной связи между наличием РНК HCV в крови и характером структурных изменений в печени; отсутствие зависимости между выявлением РНК HCV одновременно в крови и ткани печени, а также уровнем виремии, и степенью активности процесса по данным биохимического и гистологического исследования.
Полученные результаты интерпретируются с позиций доминирующей роли в морфогенезе HCV-инфекции экспрессии антивирусных реакций паренхиматозными клетками печени.
8. Выделены две формы адаптивных реакций гепатоцитов на цитопа-тогенное действие вируса гепатита С: липидная инфильтрация и клеточно-инволютивная дистрофия паренхиматозных клеток. Липидная инфильтрация рассматривается в качестве «аварийной» репаративной реакции, направленной на быстрое восстановление и сохранение объема паренхиматозной клетки и пространственной архитектуры органа в условиях действия альтерирующих факторов.
Основу клеточно-инволютивной дистрофии составляет не альтерация и последующий некроз гепатоцитов, а снижение процессов восстановления «изношенных» цитоплазматических органелл за счет угнетения синтеза структурных белков - синдром регенераторно-пластической недостаточности. Обе формы характеризуются сохранением структуры ядерного компар-тмента и возможностью обратного развития при участии механизмов внутриклеточной регенерации.
9. При умеренной и высокой степени активности HCV-индуцированного процесса в печени возрастает роль иммуноопосредован-ного некроза и апоптоза гепатоцитов. Потеря функционально активных клеток компенсируется за счет механизмов внутриклеточной регенерации оставшихся гепатоцитов (появление гигантских полиплоидных ядер и многоядерных клеток); кроме того, наблюдается активация механизмов клеточной регенерации (размножение зрелых клеток с формированием розеток гепатоцитов) и фиброгенеза.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мезенцева, Галина Анатольевна, 2005 год
1. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус. мед. журнал. 1996. - Т. 4. -N 3. - С. 174- 177.
2. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С: Обзор // Арх. патол. 1994. - Т. 56. - № 6. - С. 79 - 82.
3. Аруин Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Арх. патол. 1995. - Т. 57. - № 3. - С. 3 - 6.
4. Балаян М.С., Полищук В.Ф. Вирусные гепатиты у приматов: экспериментальное воспроизведение и естественная инфекция // Вирусные гепатиты. 1998. - № 3. - 4 (4). - С. 3 - 11.
5. Басма А., Тен Кате Ф.Ю. Инфицированные вирусами гепатита С при наркомании — бомба замедленного действия // Рус. мед. журнал. -1996. Т. 4. - № 9. - С. 568 - 570.
6. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее // Рус. мед. журнал. - 2002. - Т. 4. - № 2.
7. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М.: Медицина, 1999.-366 с.
8. Быков Э.Г., Степанян Н.А. Методические особенности морфогисто-химического исследования материала пункционных биопсий печени у наркологических больных // Труды Ленинградского общества патологоанатомов. — Л., 1991. Вып. 32. - С. 45 - 51.
9. Быков Э.Г., Степанян Н.А., Стукалова Л.А. Гистохимические исследования материала биопсий печени в наркологической клинике // Актуальные вопросы наркологии: Тезис, докл. респ. совещ. врачей психиатров-наркологов. М., 1990.-С. 196- 198.
10. Вайль С.С. Практическое руководство по патогистологической технике.-Л., 1944.-264 с.
11. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журнал.- 1996. № 5-6.-С. 24-27.
12. Горбаков В.В. Вирусные гепатиты: Диагностика, профилактика, лечение. Метод, рекомендации. - М., 1997. - 32 с.
13. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С // Клин, микробиол. анти-микробн. химиотер. 2001. - № 3. - С. 209 - 214.
14. Зуев В. Разные аспекты вирусной персистенции // Мед. газета. 2002.82.
15. Ивашкин В.Т. // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. -1997. N 5. — С.22 - 26.
16. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической ге-патологии // Болезни органов пищеварения. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 13-15.
17. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Васильев А.С. и др. Вирусы гепатитов В и С: эпидемиология, роль в патогенезе острых и хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 1994. - №. 2. -С. 12-15.
18. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. патол. 2001. — № 3. - С. 54-59.
19. Карпов В.В. Хронический гепатит С // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 2. - С. 55 — 74.
20. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты у наркоманов // Лечащий врач. 1998. - № 4. - С. 74 - 77.
21. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 5. - С. 45 - 47.
22. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.
23. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-239 с.
24. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. -М.: Медицина, 1987. 269 с.
25. Логинов А.С., Царегородцева Т.Н., Зотина М.М. // Рос. ж. гастроэнте-рол., гепатол. 1994. - № 2. - С. 63 - 65.
26. Лопаткина Т.Н. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы // Информ. бюллет.- 1997.-N 1.-С. 12- 16.
27. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ //Вопр. вирусол.- 1997.-№4.-С. 157-161.
28. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абаджиди М.А., Заславская М.И. // Журн. микробиол.- 1997.-N2.-С. 88-94.
29. Меркулов Г.А. Курс патолого-гистологической техники. Л.: Медицина, 1969. - 423 с.
30. Михайлов М.И., Попова О.В., Павлова И.П. и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита С и методы их выявления // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т. V. -N 2. - С.21 - 26.
31. Московская И.А., Карпова З.С., Наумова В.А. и др. Перинатальный гепатит В и С проблемы диагностики, лечения и профилактики // Рус. мед. журнал. - 2003. - Т. 11. - № 16.
32. Наследникова И.О. Иммунопатогенез персистентных вирусных инфекций. Автореф. дис. докт. мед. наук. - Томск, 2005. - 43 с.
33. Непомнящих Г.И. Прижизненная морфология крупных бронхов человека при хронических воспалительных заболеваниях легких. Новосибирск, 1977. - 68 с.
34. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Целлариус Ю.Г. Регенератор-но-пластическая недостаточность органов при хронических общепатологических процессах. Препринт. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1992.-30 с.
35. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Биомолекулярные маркеры прогрессии персистирующих вирусных инфекций // Бюл. СО РАМН.2002.-№2.-С. 25-30.
36. Непомнящих Д.Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при хронических гепатитах и гепатопатиях // Бюл. экспер. биол. 1994. -Т. 118.-№9.-С. 306-309.
37. Непомнящих Д.Л. Хронический гепатит: патоморфология печени и желудка при регенераторно-пластической недостаточности. Авто-реф. дис. . докт. мед. наук. - Новосибирск, 1998. - 58 с.
38. Петракова Н.В., Калинина Т.И., Худяков Ю.Е. и др. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевинного белка вируса гепатита С // Вопр. вирусол. -1997.-№5.-С. 208-212.
39. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. - 310 с.
40. Подымова С.Д. Гепатит С: современные подходы к диагностике и лечению//Рус. мед. журнал. 1996.-Т. 3.- № 1.
41. Подымова С.Д. Острый вирусный гепатит: Эпидемиология, клинические проявления, диагностика различных этиологических вариантов // Рус. мед. журнал. 1998.-Т. 6.-№ 7.
42. Радаева С.А., Фактор В.М. Динамика развития популяции овальных клеток, индуцированных в печени мыши дипином и частичной гепа-тэктомией//Бюл. экспер. биол. 1990.-Т. 109.-№ 5.-С. 514-517.
43. Рис Э., Стернберг М. От клеток к атомам: Иллюстрированное введение в молекулярную биологию. М.: Мир, 1988. - 144 с.
44. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // Болезни органов пищеварения.2003. Т. 5. - № 2. - С. 37 - 42.
45. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993.-512 с.
46. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина, 1996.-544 с.
47. Семилетов Ю.А., Фирсова Т.В., Круглов И.В. и др. Использование синтетических пептидов как дополнительных антигенов для выявления антител к вирусу гепатита С // Вопр. вирусол. 1998. - № 3. - С. 107- 109.
48. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени // Рус. мед. журнал. 1996. -Т. 4. -№ 3. - С. 173-174.
49. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. журнал.-1996.-Т. 4.-№ 3. 179 - 182.
50. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1998. - Т. 8. - № 5. - С. 26 - 29.
51. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. -№ 1. - С. 36 -40.
52. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М., 1989. - 336 с.
53. Серов В.В., Севергина Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии. Степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Арх. патол. 1996. - Т. 58. - № 4. - С. 61 - 64.
54. Серов В.В., Севергина Л.О., Попова И.В., Игнатова Т.М. Морфологические признаки гепатита С и цирроза при разной степени активности процесса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1995. -Т.5. -N3. -С. 58-61.
55. Серов В.В., Севергина JI.O., Семакова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С // Арх. патол. 1996.-Т. 58.-N 5.-С. 47-52.
56. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1997. - 325 с.
57. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клин. мед. -1997. N 10. - С. 27 - 30.
58. Степанян Н.А. Морфологическая характеристика обменных нарушений в печени у наркологических больных // Труды Петербургского общества патологоанатомов. СПб, 1992. - Вып. 33. - С. 114 - 117.
59. Степанян Н.А. Морфологическая характеристика обменных нарушений печени наркологических больных: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-СПб., 1993.-33 с.
60. Степанян Н.А., Люкова Ю.П. Ультраструктурные изменения печени линейных мышей на экспериментальных моделях алкоголизма и наркоманий // Воронеж, гос. мед. ин-т им. Н.Н.Бурденко. Воронеж, 1991.-С. 8.
61. Сухих Г.Т., Штиль А.А. Трансплантация эмбриональных гепатоцитов: экспериментальное обоснование нового подхода к лечению недостаточности печени // Бюл. экспер. биол. 2002. - Т. 134. - № 12. -С.604 — 610.
62. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: Автореф. дис. докт. мед. наук. Новосибирск, 1999. - 60 с.
63. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы- СПб.: Наука, 2000.-231 с.
64. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М., 1975. -324 с.
65. Урываева И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной дипином // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124. - № 10. - С. 364 - 368.
66. Чуйкова К.И., Галуза Т.В. Особенности течения гепатита С на фоне опийной наркомании // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997.-№ 6.-С. 32-33.
67. Шарара А., Хант С., Гамильтон Дж. Гепатит С // Междунар. журн. мед. практики. 1997. -№ 2. - С. 35 - 47.
68. Шахгильдян И.В, Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). — М., 2003.-383 с.
69. Шурин С.П. О роли гепарина в обменно-ферментативиых процессах в клетке // Вопросы физиологии и патологии гепарина. Новосибирск, 1965.-С. 13-41.
70. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клин, персп. гастроэнтерол. гепатол. 2002. - № 1. - С. 9 - 16.
71. Ющук Н.Д., Климова Е.А. Острые вирусные гепатиты // Рус. мед. журнал. 2000. - Т. 8. - № 17. - С. 672 - 678.
72. Abe К., Kurata Т., Shikata Т. et al. Experimental transmission of non-A, non-B hepatitis by saliva // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 155. - P. 1078 -1079.
73. Abrignani S. Cellular immune reaction against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - N 6. - P. 1957- 1958.
74. Agnello V., Abel G., Knight G.B., Muchmore E. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P. 573-584.
75. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. 11 N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327.-P. 1490- 1495.
76. Akrolat I., Ozyilkan E., Karagoz F., Kandemyr B. Histopathological characteristics of chronic hepatitis С virus infection in Turkey // Acta Gastroenterol. Belg. 1997. - Vol. 60. - P. 251 - 254.
77. Alberti A., Morsica G., Chemello L. et al. Hepatitis С viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV // Lancet. 1992. -Vol. 340.-P. 697-698.
78. Alter H.J. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum ofNANB hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1990. - Suppl.l. - P. 78 -94.
79. Alter H., Purcell R., Shin J. et al. Detection of antibody to hepatitis С virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321. - P. 1494 -1500.
80. Alter M.J. Transmission of hepatitis С virus — route, dose, and titer (editorial). // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 784.
81. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West // Sem. Liver. Dis. -1995.-N 15.-P. 5-14.
82. Alter M.J., Kruszon-Moran D., Nainan O.V. et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994 //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 556 - 62.
83. Alter M.J., Margolis H.S., Krawczynski K. et al. The natural history of community-acquired hepatitis С in the United States // N. Engl. J. Med. -1992. Vol. 327.-P. 1899- 1905.
84. Altiparmak E., Saritas U., Altinas E. et al. Relationship between histological damage, viral loadand serum transaminase levels in patients with chronic hepatitis С // Turk. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 12. - № 3. - P. 185- 188.
85. Ando К, Hiroishi К, Kaneko T et al. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 5283 -5291.
86. Andriulli A., Festa V., Leandro G. et al. Usefulness of a liver biopsy in the evaluation of patients with elevated ALT values and serological markers of hepatitis viral infection // Digestive Dis. Sci. 2001. - Vol. 46. - H. 1409 -1415.
87. Bach N., Thung S.N., Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 572 - 577.
88. Barba G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis С virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 1200 - 1205.
89. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis С virus // J. Gen. Virol. -2000. Vol. 81. -P. 1631 - 1648.
90. Batts K.P., Ludwig J. Chronic hepatitis an update on terminology and reporting // Amer. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol. 19. - N 12. - P. 1409 -1417.
91. Bedossa P., Bioulacsage P., Callard P. et al. Intraobserver and interob-server variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - № 1. - P. 15 - 20.
92. Beld M., Habibuw M.R., Rebers S.P. et al. Evaluation of automated RNA-extraction technology and a qualitative HCV assay for sensitivity and detection of HCV RNA in pool-screening systems // Transfusion. 2000. -Vol. 40.-P. 575-579.
93. Bertoletti A., Maini M.K. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte responses in hepatitis В and С infection? //Curr. Opin. Microbiol.-2000.-Vol. 3.-P. 387-392.
94. Bhandari B.N., Wright T.L. Hepatitis C: an overview // Annu. Rev. Med. -1995. Vol. 46. - P. 309 - 317.
95. Blajchman M.A., Bull S., Feinman S.V. Post-transfusion hepatitis: impact of non-A, non-B hepatitis surrogate tests // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 21-25.
96. Blight K.J., Kolykhalov A.A., Rice C.M. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture // Science. 2000. - Vol. 290. - P. 1972 - 1974.
97. Booth J.C.L. Chronic hepatitis C: the virus, its discovery and the natural history of the disease // J. Viral Hep. 1998. - Vol. 5. - P. 213 - 222.
98. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence.// J. Viral Hep. -1997.-Vol. 4, Suppl. 2.-P. 16-24.
99. Bosma, ten Kate F.J.W. Hepatitis С virus infection in intravenous drug abusers: a serious and long-term problem // Tijdschrift voor Alcohol, Drugs en andere Psychotrope Stoffen (TADP). 1995. - Vol. 2. - P. 103 -107.
100. Bosman C., Valli M.B., Berolini L. et al. Detection of virus-like particles in liver biopsies from HCV-infected patients // Res. Virol. 1998. - Vol. 149. —N5. - P. 311-314.
101. Boterelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 580 - 587.
102. Brackmann S., Gerritzen A., Oldenburg J. Search for intrafamilial transmission of hepatitis С virus in haemophilia patients // Blood. 1993. -Vol. 81.-P. 1077-1082.
103. Brillanti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis С virus infection in alcoholic patients // J. Hepatol. 1991. -Vol. 13.-P. 347-350.
104. Bronowicki J.-P., Venard V., Botte C. et al. Patient-to-patient transmission of hepatitis С virus during colonoscopy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337.-P. 237-240.
105. Bruix J., Calvet X., Costa J. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis С virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis // Lancet. 1989. - Vol. 334. - P. 1004 - 1006.
106. Bucher N.L. Liver regeneration: an overview // J. Gastroenterol. Hepatol. -1991.-Vol. 6.-P. 615-624.
107. Buscarini E., Tanzi E., Zanetti A. High prevalence of antibodies to hepatitis С virus among family members of patients with anti-HCV positive chronic liver disease // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 28. - P. 343 -346.
108. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Occult Hepatitis В Virus Infection in Patients with Chronic Hepatitis С Liver Disease // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - N 1. — P. 22-26.
109. Cahen D.L., van Leeuwen D.J., ten Kate F.J. et al. Do serum ALAT values reflect the inflammatory activity in the liver of patients with chronic viral hepatitis?//Liver.-1996.-Vol. 16.-N 2. P. 105 - 109.
110. Canalese J., Gove C.D., Gimson A.E. et al. Reticuloendothelial system and hepatocytic function in fulminant hepatic failure // Gut. 1982. - Vol. 23. -P. 265-269.
111. Chang M., Marquardt A.P., Wood B.L. et al. In Situ Distribution of Hepatitis С Virus Replicative-Intermediate RNA in Hepatic Tissue and Its Correlation with Liver Disease// J. Virol. 2000. - Vol. 74. - № 2. - P. 944 -955.
112. Chaudhary R.K., Mo T. Antibody to hepatitis С virus in risk groups in Canada // Can J Infect Dis. 1992. - Vol. 3. - P. 27 - 29.
113. Chiaramonte M., Stroffolini Т., Vian A. et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis // Cancer. 1999. - Vol. 85. - P. 2132-2137.
114. Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 99.-P. 1472- 1477.
115. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. -1989. Vol. 244. - P. 359 - 362.
116. Choo Q.-L., Richman K., Han J. et al. The genetic organization and diversity of the hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88.-P. 2451 -2455.
117. Chu H.W., Dash S., Gerber M.A. Genomic and replicative hepatitis С virus RNA sequences and histologic activity in chronic hepatitis С // Hum. Pathol. 1994. - Vol. 25, N 2. - P. 160 - 163.
118. Chung R.T., Monto A., Dienstag J.L., Kaplan L.M. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype lb hepatitis С virus // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 58.-P. 353-358.
119. Coelho-Little E., Jeffers L.J., Bartholomew M. et al. Correlation of HCV-RNA levels in serum and liver of patients with chronic hepatitis С letter. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 248.
120. Colombo M., Choo Q.-L., Del Ninno E. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis С virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma // Lancet. 1989. - Vol. 334. - P. 1006 - 1009.
121. Conry C.C. Hepatitis С virus diagnostics: technology, clinical applications and impacts // Trends Biotechnol. 1997. - Vol. 15. - № 2. - P. 71 - 76.
122. Cooper S., Erickson A.L., Adams E.J. et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis С virus // Immunity. 1999. - Vol. 10. -P. 439-449.
123. Court F.G., Wemyss-Holden S.A., Dennison A.R., Maddern G.J. The mystery of liver regeneration // Br. J. Surg. 2002. - Vol. 89. - P. 1089 -1095.
124. Couzigou P., Richard L., Dumas F. et al. Detection of HCV-RNA in saliva of patients with chronic hepatitis С // Gut. 1993. - Vol. 34, Suppl. - S. 59 -60.
125. Curtis S. Hepatitis С can be sexually transmitted // Br. Med. J. 1994. -Vol. 308.-P. 1235.
126. Cuthbert J.A. Hepatitis C: progress and problems // Clin. Microbiol. Rev. -1994.-Vol. 7. -N 4. P.'505 - 532.
127. Czaja A.J., Carpenter H.A. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretation in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 1993. -Vol. 105.-P. 1824-1832.
128. Czaja A.J., Carpenter H.A., Santrach P.J., Moore S.B. Host- and disease-specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis С // J. Hepatol. -1998. Vol. 29. - P. 198 - 206.
129. Davis G.L., Lau J.Y.N., Lim H.L. Therapy for chronic hepatitis С // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1994. - Vol. 23. - P. 603 - 613.
130. Dearaujo M.S.T., Gerard F., Chossegros P. et al. Cellular and matrix changes in drug abuser liver sinusoids a semiquantitative and morphometry ultrastructural study // Virchows Arch (A). - 1993. - Vol. 422. -P. 145-152.
131. Dearaujo M.S.T., Guerret S., Gerard F. et al. Quantitative studies on liver fibrosis and alpha-smooth muscle actin expression in heroin abusers // Cell. Mol. Biol. 1997. - Vol. 43 - P. 589 - 596.
132. De Francesco R. Molecular virology of the hepatitis С virus // J. Hepatol. — 1999. Vol. 31, Suppl. l.-P. 47-53.
133. De Franchis R., Meucci G., Vecchi M. et al. The natural history of asymptomatic hepatitis В surface antigen carriers // Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118.-P. 191 194.
134. Degos F. Natural history of hepatitis С virus infection // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol. 11, Suppl. 4.-P. 16- 18.
135. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies // Acta Gastroenterologica Belgica- 1991.-Vol. 54.-N 3-4.-P. 248-256.
136. De Mitri S., Poussin K., Baccarini P. et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 413 - 415.
137. De Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum and liver HCV-RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 856 - 860.
138. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. - Vol. 19. -P. 1513- 1520.
139. Desmet V.J. Histological classification of chronic hepatitis // Acta Gastroenterol. Belg. 1997. - Vol. 60. - P. 259 - 267.
140. Dhillon A.P., Dusheiko G.M. Pathology of hepatitis С virus infection // Histopathology. 1995. - Vol. 26. - P. 297 - 309.
141. Di Bisceglie A.M., Hoofnagle J.H., Krawczynski K. Changes in hepatitis С virus antigen in liver with antiviral therapy // Gastroenterology. 1993. -Vol. 105.-P. 858-862.
142. Diehl A.M., Chacon M., Wagner P. The effect of chronic ethanol feeding on ornithine decarboxylase activity and liver regeneration // Hepatology. -1988. Vol. 8. - P. 237 - 242.
143. Diehl A.M., Rai R. Review: regulation of liver regeneration by proinflammatory cytokines // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11. - P. 466-470.
144. Diehl A.M, Rai R.M. Liver regeneration 3: regulation of signal transduction during liver regeneration // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P. 215 -227.
145. Dienes H.P., Drebber U., von Both I. Liver biopsy in hepatitis С // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. - P. 43 - 46.
146. Domingo E. Biological significance of viral quasispecies // Viral Hepatitis Rev. 1996. - Vol. 2. - P. 247 - 261.
147. Dries V., Von Both I., Muller M. et al. Detection of hepatitis С virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum // Hepatology. 1999. - Vol. 29. -№ 1. - P. 223 - 229.
148. Duguay L., Coutu D., Hetu C., Joly J.G. Inhibition of liver regeneration by chronic alcohol administration // Gut. 1982. - Vol. 23. - P. 8 - 13.
149. Dusheiko G.M. The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice // J. Viral Hepat. 1998. - Vol. 5. - P. 9 - 12.
150. Dykhuizen R.S., Brunt P.W., Atkinson P. et al. Ecstasy induced hepatitis mimicking viral hepatitis // Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 146 - 147.
151. Ebeling F., Naukkarinen R., Leikola J. et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity // Lancet. — 1990. Vol. 335. - P. 982 - 983.
152. Eldaly E.S. Effect of morphine and stadol on lipid content in liver of rat // Life sciences. 1994.-Vol. 55. -№ 18.-P. 1419- 1426.
153. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutation in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 77 - 81.
154. Esteban J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention // Progress Liver Dis. 1996. -N 10. -P. 253 - 282.
155. Esteban J.I., Gymez J., Martell M. et al. Transmission of hepatitis С virus by a cardiac surgeon // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 555 - 560.
156. Eyster M.E., Alter H.J., Aledort L.M. et al. Heterosexual co-transmission of hepatitis С virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. - P. 764 - 768.
157. Falkowski O., West A.B., Chiriboga L. et al. Intraseptal hepatocytes in cirrhosis: evidence for regeneration from stem cells // Mod. Pathol. 2001. -Vol. 14.-P. 195A.
158. Farci P., Alter H.J., Shimoda A. et al. Hepatitis С virus-associated fulminant hepatic failure // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - N 9. - P. 631 -634.
159. Farci P., Munoz S.J., Shimoda A. et al. Experimental transmission of hepatitis С virus-associated fulminant hepatitis to a chimpanzee // J. Infect. Dis. 1999.-Vol. 179.-P. 1007- 1011.
160. Farci P., Shimoda A., Coiana A. et al. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies // Science. 2000. — Vol. 288.-P. 339-344.
161. Farinati F., Cardin R., Fiorentino M. et al. Imbalance between cytoprolif-eration and apoptosis in hepatitis С virus related chronic liver diseases // J. Viral Hep. 200. - Vol. 8. - P. 34 - 40.
162. Farinati F., Fagiuoli S., De Maria N. et al. Anti-HCV positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Prevalence, risk factors and clinical features // J. Hepatol. 1992. - Vol. 14.-P. 183 - 187.
163. Fartoux L., Chazouilleres O., Wendum D. et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis С // Hepatology. 2005. -Vol. 41.-N l.-P. 82-87.
164. Fausto N. Growth factors in liver development, regeneration and carcinogenesis // Prog. Growth Factor Res. 1991. - Vol. 3. - P. 219 - 234.
165. Fausto N., Brandt J.T., Kesner L. Possible interactions between the urea cycle and synthesis of pyrimidines and polyamines in regenerating liver // Cancer Res. 1975. - Vol. 35. - P. 397 - 404.
166. Ferrell L. Liver pathology: Cirrhosis, hepatitis, and primary liver tumors. Update and diagnostic problems // Modern Pathology. 2000. - Vol. 13. — N6.-P. 679-704.
167. Francavilla A., Hagiya M., Porter K.A. et al. Augmenter of liver regeneration: its place in the universe of hepatic growth factors // Hepatology. — 1994.-Vol. 20.-P. 747-57.
168. Freni M.A., Artaso D., Genken G. et al. Focal lymphocytic aggregates in chronic hepatitis C: occurrence, immunohistochemical characterization and relation to markers of autoimmunity // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - № 2.-P. 389-394.
169. Friedman J.M., Chung E.Y., Darnell J.E.Jr. Gene expression during liver regeneration // J. Mol. Biol. 1984. - Vol. 179. - P. 37 - 53.
170. Friedman S.L. The cellular basis of hepatic fibrosis Mechanisms and treatment strategies // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - N 25. - P. 1828- 1835.
171. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatica hepatitis С virus in chronic hepatitis // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. -P. 141-145.
172. Fujita Т., Ishido S., Muramatsu S. et al. Suppression of Actinomycin D-induced apoptosis by the NS3 protein of hepatitis С virus // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1996. - Vol. 229. - P. 825 - 831.
173. Gaub J., Iversen J. Rat liver regeneration after 90% partial hepatectomy // Hepatology. 1984. - Vol. 4. - P. 902 - 904.
174. Gerber M.A., Krawczynski K., Alter M.J. et al. Histopathology of community acquired chronic hepatitis С // Modern Pathol. 1992. - Vol. 5. - P. 483-486.
175. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.C. et al. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4(+) T-cell response in acute hepatitis С // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 933 - 941.
176. Gerschenson L.E., Rotello R.J. Apoptosis. A different type of cell death // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 2450 - 2455.
177. Ghosh A.K., Steele R., Meyer K. et al. Hepatitis С virus NS5A protein modulates cell cycle regulatory genes and promotes cell growth // J. Gen. Virol. 1999. - Vol. 80. - P. 1179 - 1183.
178. Gonzalez-Peralta R.P., Davis G.L., Lau J.Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis С virus infection // J. Hepatol. 1994.-Vol.21.-P.4-ll.
179. Goodman Z.D., Ishak K.G. Histopathology of hepatitis С virus infection // Semin. Liver Dis. 1995. - N 15. - P. 70 - 81.
180. Gordon S.C. Extrahepatic manifestations of hepatitis С // Dig. Dis. 1996. -N 14. - P. 157- 168.
181. Gordon S., Elloway R., Long J., Dmuchowski C. The pathology of hepatitis С as a function of mode of transmission: blood transfusion vs intravenous drug use//Hepatology. 1993. - Vol. 18.-P. 1338 - 1343.
182. Gove C.D., Hughes R.D. Liver regeneration in relationship to acute liver failure // Gut. 1991. - Suppl. - S. 92 - 96.
183. Gretch D., Corey L., Wilson J. et al. Assessment of hepatitis С virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease // J. Infect. Dis. -1994.-Vol. 169.-P. 1219- 1225.
184. Gretch D.R., dela Rosa C., Carithers R.L. et al. Assessment of hepatitis С viremia using molecular amplification technologies: correlations and clinical implications // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 321 - 329.
185. Gross J.B., Persing D.H. Hepatitis C: advances in diagnosis // Mayo Clin. Proc. 1995. - Vol. 70. - P. 296 - 297.
186. Gulli P.R., Tepper M.L. Hepatitis С // Can. Med. Assoc. J. 1997. - Vol. 156, N 10.-P. 1427- 1428.
187. Gumber S. Chopra S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease: Review of Ex-trahepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.123. - P. 615 -620.
188. Gumber S.C. et al. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extra-hepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 23. - 615 - 620.
189. Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C. et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis С virus liver disease //Lancet. 1992. - Vol. 339.-P. 321 - 323.
190. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997. -N 4. - P. 9 - 28.
191. Hagiwara H., Hayashi N., Mita E. et al. Quantitation of hepatitis С virus RNA in serum of asymptomatic blood donors and patients with type С chronic liver disease // Hepatology. 1993. — Vol. 17. - P. 545 - 550.
192. Haque S., Haruna Y., Saito K. et al. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration // Lab. Invest. 1996. - Vol. 75. - P. 699 -705.
193. Haydon G.H., Jarvis L.M., Blair C.S. et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis С virus levels in patients with chronic HCV infection // Gut. 1998. - Vol. 42. - № 4. - P. 570 - 575.
194. Hernandez M.E., Bruguera M., Puyuelo T. et al. Risk of needle-stick injuries in the transmission of hepatitis С virus in hospital personnel // J. Hepatol. 1992.-Vol. 16.-P. 56-58.
195. Higashiyama H., Yamaguchi Т., Mori K. et al. Graft size assessment by preoperative computed tomography in living related partial liver transplantation // Br. J. Surg. 1993. - Vol. 80. - P. 489 - 492.
196. Honda M., Kaneko S., Sakai A. et al. Degree of diversity of hepatitis С virus quasispecies and progression of liver disease // Hepatology. — 1994. — Vol. 20.-P. 1144-1151.
197. Houghton M., Weiner A. et al. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis and control // Hepatology. 1991. - Vol. 14.-P. 381 -388.
198. Hourigan L.F., Macdonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1215 - 1219.
199. Hu K.Q., Yu C.H., Vierling J.M. Direct detection of circulating hepatitis С virus RNA using probes from the 59 untranslated region // J. Clin. Invest. -1992. Vol. 89. - P. 2040 - 2045.
200. Hwang S.-J., Luo J.-C., Chu C.W. et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis С virus infection: Prevalence and clinical correlation // J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 16.-P. 190- 195.
201. Idrovo V., Dailey P.J., Jeffers L.J. et al. Hepatitis D virus RNA quantification in right and left lobes of the liver in patients with chronic hepatitis С // J. Viral Hepat. 1996. - Vol. 3. - № 5. - P. 239 - 246.
202. Iwarson S. The natural course of chronic hepatitis С // Microbiology Reviews. 1994. - N 4. - P. 201 - 204.
203. Jin Y., Fuller L., Carreno M. et al. The immune reactivity role of HCV-induced liver infiltrating lymphocytes in hepatocellular damage // J. Clin, Immunol. 1997.-Vol. 17.-P. 140- 153.
204. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 qua-sispecies // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 439 - 444
205. Kage M., Shimamatsu K., Nakashima E. et al. Long term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: mor-phometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997. - Vol. 25. -P. 1028-1031.
206. Kaistura J., Cheng W., Reiss K. et al. Apoptotic and necrotic myocyte cells death // Lab. Invest. 1996. - Vol. 74. - P. 86 - 107.
207. Kao J.H., Chen P.J., Wang J.T. et al. Superinfection by homotypic virus in hepatitis С virus carriers: studies on patients with post-transfusion hepatitis // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 50. - P. 303 - 308.
208. Kato N., Hijikata M., Ootsuyama Y. et al. Molecular cloning of the human hepatitis С virus genome from Japanese patients with non-A, non-B hepatitis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 9524 - 9528.
209. Kato N., Yokosuka O., Hosoda K. et al. Quantification of hepatitis С virus by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction: increase of the virus in advanced liver disease // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 16-20.
210. Katsoulidou A., Paraskevis D., Kalapothaki V. et al. Molecular epidemiology of a hepatitis С virus outbreak in a haemodialysis unit: Multicentre Haemodialysis Cohort Study on Viral Hepatitis // Nephrol. Dial. Transplant. 1999.-Vol. 14.-P. 1188- 1194.
211. Kawamura Т., Furusaka A., Koziel M.J. et al. Transgenic expression of hepatitis С virus structural proteins in the mouse // Hepatology. 1997. -Vol. 25.- P. 1014-1021.
212. Kew M., Yu M., Kedda M. et al. The relative roles of hepatitis В and С viruses in the etiology of hepatocellular carcinoma in southern African blacks//Gastroenterology. 1997.-Vol. 112.-P. 184 - 187.
213. Kitamura Т., Watanabe S., Sato N. Liver regeneration, liver cancers and cyclins // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13 (Suppl). - S. 96 - 99.
214. Kohase M., Destefano D.H., Lester T. et al. Induction of Р-2-interferon by tumor necrosis factor: a homeostatic mechanism in the control of cell proliferation // Cell. 1986. - Vol. 45. - P. 659 - 666.
215. Kojima S., Tanaka Y., Enomoto N. et al. Distribution of hepatitis С virus RNA in the liver and its relation to histopathological changes // Liver. -1996.-Vol. 16.-P. 55-60.
216. Kolykhalov A.A., Agapov E.V., Blight K.J. et al. Transmission of hepatitis С by intrahepatic inoculation with transcribed RNA // Science. 1997. -Vol. 277.-P. 570-574.
217. Kolykhalov A.A., Mihalik K., Feinstone S.M., Rice C.M. Hepatitis С virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' nontranslated region are essential for virus replication in vivo // J. Virol. — 2000. Vol. 74. - P. 2046 - 2051.
218. Koziel M.J. The role of the immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J. Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4 (Suppl. 2). - P. 31-41.
219. Kronenberger В., Herrmann E., Micol F. et al. Viral kinetics during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis С and persistently normal ALT levels // Hepatology. 2004. - Vol. 40. -N 6. - P. 1442 - 1449.
220. Kuo G., Choo Q.-L., Alter H.J. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis // Science. — 1989. -Vol. 244.-P. 362-364.
221. LaBrecque D.R. In vitro stimulation of cell growth by hepatic stimulator substance // Am. J. Physiol. 1982. - Vol. 242. - G. 289 - 295.
222. LaBrecque D. Liver regeneration: a picture emerges from the puzzle // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89 (Suppl). - S. 86 - 96.
223. LaBrecque D.R., Bachur N.R. Hepatic stimulator substance: physico-chemical characteristics and specificity // Am. J. Physiol. 1982. — Vol. 242.-G. 281 -288.
224. Lau J.Y., Davis G.L., Kniffen J. et al. Significance of serum hepatitis С virus RNA levels in chronic hepatitis С // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1501 - 1504.
225. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 345. -N 1. -P. 41 - 52.
226. Lechner F., Wong D.K., Dunbar P.R. et al. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis С virus // J. Exp. Med. 2000. -Vol. 191.-P. 1499- 1512.
227. Leevy C.B. Abnormalities of liver regeneration: a review // Dig. Dis. — 1998.-Vol. 16.-P. 88-98.
228. Lefkowitch J.H., Schiff E.R., Davis G.L. et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 595 - 603.
229. Legler T.J., Riggert J., Simson G. et al. Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted HCV infection // Transfusion. 2000. - Vol. 40. - P. 1192 - 1197.
230. Lemire J.M., Shiojiri N., Fausto N. Oval cell proliferation and the origin of small hepatocytes in liver injury induced by D-galactosamine // Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 139. - P. 535 - 552.
231. Lennon S., Martin S., Cotter T. Dose-dependent induction of apoptosis in human tumor cell lines widerly diverging stimuli // Cell proliferation. -1995.-Vol. 24.-P. 203-214.
232. Levrero M., Tagger A., Balsano C. et al. Antibodies to hepatitis С virus in patients with hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 1991. - Vol. 12. - P. 60-63.
233. Liaw Y.F., Lee C.S., Tsai S.L. et al. T-cell-mediated autologous hepatocy-totoxicity in patients with chronic hepatitis С virus infection // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1368 - 1373.
234. Libbrecht L., Roskams T. Hepatic progenitor cells in human liver diseases //Cell Develop. Biol.-2002.'-Vol. 13.-P. 389-396.
235. Lohmann V., Korner F., Koch J. et al. Replication of subgenomic hepatitis С virus RNAs in a hepatoma cell line // Science. 1999. - Vol. 285. - P. 110-113.
236. Lory J., Zimmermann A. Endoteliitis-like changes in chronic hepatitis С // Histol. Histopathol. 1997. - Vol. 12. - P. 359 - 366.
237. Love R.A., Parge H.E., Wickersham J.A. et al. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site // Cell. 1996. - Vol. 87. - P. 331 - 342.
238. Lowes K.N., Brennan B.A., Yeoh G.C., Olynyk J.K. Oval cell numbers in human chronic liver diseases are directly related to disease severity // Am. J. Pathol. 199.-Vol. 154.-P. 537-541.
239. Lucidarme D., Foutrein P., Creusy C. et al. Prevalens of serological markers of hepatitis С, В and D and histological aspects in intravenous drug users // Gastroenterologie clinique et biolog. 1994. - Vol. 18. - № 11. - P. 964-968.
240. Magrin S., Craxi G., Fiorentino C. et al. Is autoimmune chronic active hepatitis an HCV-related disease? // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13. - P. 56 -60.
241. Major M.E., Feinstone S.M. The molecular biology of hepatitis С // Hepatology.-1997.-Vol. 25.-P. 1527- 1538.
242. Martell M., Esteban J.I., Quer J. et al. Hepatitis С virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution // J. Virol. 1992. - Vol. 66. - P. 3225 -3229.
243. McCarthy M., Wilkinson M.L. Recent advances: hepatology // Br. Med. J. 1999. - Vol. 318. - P. 1256 - 1259.
244. McCormick S.E., Goodman Z.D., Maydonovitch C.L., Sjogren M.H. Evaluation of liver histology, ALT elevation, and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. -P. 1516-1522.
245. McGuinness P.H., Bishop G.A., Painter D.M. et al. Intrahepatic hepatitis С RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 676 - 687.
246. McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 1485 - 1492.
247. Memon M.I., Memon M.A. Hepatitis C: an epidemiological review // J. Viral Hep. 2002. - Vol. 9. - P. 84 - 100.
248. Mesquita P., Granato C., Castelo R. Risk factors associated with hepatitis С virus (HCV) infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State, Brazil //J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51. - P. 338 -343.
249. Michalopoulos G.K. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 176 - 187.
250. Mihm S., Fayyazi A., Hartmann H., Ramadori G. Analysis of histopa-thological manifestations of chronic hepatitis С virus infection with respect to virus genotype//Hepatology. 1997.-Vol. 25.-P. 735-739.
251. Miller R., Purcell R. Hepatitis С virus shares amino acid sequence similarity with pestiviruses and flaviviruses as well as members of two plant virus supergroups // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 2057 -2061.
252. Minuk G.Y. The influence of host factors on the natural history of chronic hepatitis С viral infections // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 271 -276.
253. Mitsui Т., Iwano K., Masuko K. et al. Hepatitis С virus infection in medical personnel after needlestick accident // Hepatology. 1992. - Vol. 16. — P. 1109-1114.
254. Moriya К., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis С vims induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice //Nat. Med. — 1998. -Vol. 4.-P. 1065-1067.
255. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis С virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J. Gen. Virol. — 1997. — Vol. 78.-P. 1527- 1531.
256. Muratori L., Giostra F., Cataleta M. Testing for hepatitis С vims sequences in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic hepatitis С in the absence of serum hepatitis С virus RNA // Liver. 1994. - Vol. 14. - N3.-P. 124- 128.
257. Nagasue N., Yukaya H., Ogawa Y. et al. Human liver regeneration after major hepatic resection. A study of normal liver and livers with chronic hepatitis and cirrhosis // Ann. Surg. 1987. - Vol. 206. - P. 30 - 39.
258. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H. et al. Serum hepatitis С virus RNA quantity and histological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal ALT levels // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 871 - 875.
259. Nakamura I., Imawari M. Cellular immune response in HCV infection // J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - P. 881 - 889.
260. Nalpas В., Thiers V., Pol S. et al. Hepatitis С viremia and anti-HCV antibodies in alcoholics // J. Hepatol. 1992. - Vol. 14. - P. 381 - 384.
261. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. — 1998. Vol. 282. - P. 103 - 107.
262. Ogata N., Alter H.J., Miller R.H., Purcell R.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - V. 88. - P. 3392 - 3396.
263. Oh S.-H., Hatch H.M., Petersen B.E. Hepatic oval "stem" cell in liver regeneration // Sem. Cell Develop. Biol. 2002. - Vol. 13. - P. 405 - 409.
264. Ohto H., Terazawa S., Sasaki N. et al. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 744 -750.
265. Okuda M., Hino K., Korenaga M. et al. Differences in hypervariable region 1 quasispecies of hepatitis С virus in human serum, peripheral blood mononuclear cells, and liver // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 217 — 222.
266. Oshita M., Hayashi N., Kasahara H. et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994. - Vol. 20.-P. 1115-1120.
267. Ounanian A., Gueddah N., Rolachon A. Hepatitis С virus RNA in plasma and blood mononuclear cells in patients with chronic hepatitis С treated with alpha-interferon // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 45. - N 2. - P. 141 -145.
268. Ozawa K. Hepatic function and liver resection // J. Gastroenterol. Hepatol. 1990.-Vol. 5.-P. 296-309.
269. Ozawa K., Yamada Т., Ukikusa M. et al. Mitochondrial phosphorylative activity and DNA synthesis in regenerating liver of diabetic rats // J. Surg. Res. 1981.-Vol. 31.-P. 38-45.
270. Pachucki C.T., Lentino J.R., Schaaft D. et al. Low prevalence of sexual transmission of hepatitis С virus in sex partners of seropositive intravenous drug users // Infect. Dis. 1991. - Vol. 164. - P. 820 - 821.
271. Pares A., Barrera J., Caballeria J. et al. Hepatitis С virus antibodies in chronic alcoholic patients: association with severity of liver injury // Hepatology. 1990. -Vol. 12.-P. 1295- 1299.
272. Pateron D., Hartmann D.J., Berrbi W. et al. Serum N-terminal peptide of lype III procollagen significance in chronic hepatitis С virus // Gastroenterol. Clin. Biol. 1994. - Vol. 18. - № 3. - P. 257 - 261.
273. Pawlotsky J.-M. Hepatitis С virus infection: virus/host interactions // J. Viral Hep. 1998. - Vol. 5, Suppl. 1. - P. 3 - 8.
274. Pawlotsky J.-M., Roudot-Thoraval, Simmonds P. et al. Extrahepatic Immunologic Manifestations in Chronic Hepatitis С and Hepatitis С Virus Serotypes//Ann .Intern. Med. 1995. - Vol. 122.-P. 169-173.
275. Pawlotsky J.-M., Yatia M.B., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study // Hepatology. 1994.-N 19. -P. 841 -848.
276. Peano G., Menardi G., Ponzetto A. et al. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? // Arch. Int. Med. -1994.-Vol. 154.-N23.-P. 2733 -2736.
277. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis С // Hepatology. 1997. -Vol. 26, Suppl 1. - P. 57S - 61S.
278. Popper H., Lieber C.S. Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in the baboon // Am. J. Pathol. 1980. - Vol. 98. - P. 695 - 716.
279. Portmann В., O'Grady J., Williams R. Disease recurrence following or-thopic liver transplantation // Transplant. Proc. 1996. - Vol. 18, suppl. 4. -P. 13-43.
280. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825 - 832.
281. Pozzato G., Moretti M., Franzin F. et al. Severity of liver disease with different HCV clones // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 509.
282. Puoti C., Magrini A., Stati T. et al. Clinical, histological, and virological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transaminase levels // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 1393— 1398.
283. Ramratnam В., Bonhoeffer S., Binley J. et al. Rapid production and clearance of HIV-1 and hepatitis С virus assessed by large volume plasma apheresis // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 1782 - 1785.
284. Ray R.B., Lagging L.M., Meyer K., Ray R. Hepatitis С virus core protein cooperates wit ras and transforms primary rat embryo fibroblasts to tu-morigenic phenotype // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 4438 - 4443.
285. Ray R.B., Meyer K., Ray R. Suppression of apoptotic cell death by hepatitis С virus core protein // Virology. 1996. - Vol. 226. - P. 175 - 182.
286. Rizetto M. Hepatitis С // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. - Vol. 3.-P. 569-606.
287. Roberts J.M., Searle J.W., Cooksley W.G.E. Histological patterns of prolonged hepatitis С infection // Gastroenterol. Jpn. 1993. - Vol. 28 (Suppl. 5).-P. 901 -905.
288. Robertson В., Myers G., Howard C. et al. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis С virus (HCV) and related viruses: proposals for standardization // Arch. Virol. 1998. - Vol. 143. - P. 2493 -2503.
289. Rockstroh J.K., Woitas R.P., Spengler U. Human immunodeficiency virus and hepatitis С virus coinfection // Eur. J. Med. Res. 1998. - Vol. 3. - P. 269 - 277.
290. Rodrigues C.M.P., Brites D., Serejo F. et al. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damage in chronic hepatitis С patients // J. Viral Hepat. 2000. - Vol. 7. - P. 175 - 183.
291. Rodriguez-Inigo E., Bartolome J., de Lucas S. et al. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver // Amer. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - № 6. - P. 1877 - 1881.
292. Roggendorf M. et al. Antibodies to hepatitis С virus // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 324-325.
293. Ross R.S., Viazov S., Gross T. et al. Transmission of hepatitis С virus from a patient to an anesthesiology assistant to five patients // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 343.-P. 1851 1854.
294. Rosser B.G., Gores G.Y. Liver cell necrosis. Cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 252 -275.
295. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.M., Dhumeaux D. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients // Hepatology. 1997. - Vol. 26. — P. 485-90.
296. Rubbia-Brandt L., Leandro G., Spahr L. et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 // Histopathology. 2001. - Vol. 39. - P. 119 - 124.
297. Ryder S.D., Beckingham I.J. Chronic viral hepatitis // BMJ. -2001.- Vol. 322. — P. 219 -221.
298. Saaden S., Cammell G., Carey W.D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - N 1. - P. 196 - 200.
299. Sabile A., Perlemuter G., Bono F. et al. Hepatitis С virus core protein binds to apolipoprotein All and its secretion is modulated by fibrates // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1064 - 1076.
300. Sagnelli E., Gaeta G.B., Felaco F.M. et al. Hepatitis С virus infection in households of anti-HCV chronic carriers in Italy: a multicentre case-control study // Infection. 1997. - Vol. 25. - P. 346 - 349.
301. Sakamoto N., Enomoto N., Kurosaki M et al. Detection and quantification of hepatitis С virus RNA replication in the liver // J. Hepatol. 1994. -Vol.20.-№5.-P. 593-597.
302. Sakamuro D., Furukawa Т., Takegami T. Hepatitis С virus nonstructural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 3893 -3896.
303. Saleh M.G., Tibbs C.J., Koskinas J. et al. Hepatic and extrahepatic hepatitis С virus replication in relation to response to interferon therapy // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 1399 - 1403.
304. Sanchez-Tapias J.M., Barrera J., Costa J .et al. // Ann. Intern. Med. 1990. -Vol. 112.-P. 921 -924.
305. Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis С virus с 100 antigen in liver tissue from patients with acute and chronic infection // Hepatology. 1993. -Vol. 18. - № 2. - P. 240 - 245.
306. Scheuer P.J., AshrafzadehP., Sherlock S. et al. The pathology of hepatitis С // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 567 - 571.
307. Schott P., Fayyazi A., Wietzke P., Ramadori G. Diagnostic laparoscopy compared to histological clinical and biochemical data in chronic HCV infection//Gastroenterology. 1998.-Vol. 114.-№4.-P. 1338 A.
308. Schreiber G.B., Busch M.P., Kleinman S.H., Korelitz J.J. The risk of transfusion-transmitted viral infections //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334.-P. 1685- 1690.
309. Scully L.J., Mitchell S., Gill P. Clinical and epidemiologic characteristics of hepatitis С in a gastroenterology/hepatology practice in Ottawa // Can. Med. Assoc. J. 1993. - Vol. 148, N 7. - P. 1173 - 1177.
310. Searle J., Kerr J.F., Bishop C.J. Necrosis and apoptosis: distinct modes of cell death with fundamentally different significance // Pathol. Annu. -1982. Vol. 17. - P. 229 - 259.
311. Seeff L. Natural history of hepatitis С // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (Suppl 1).-P. 21S-28S.
312. Seeff L., Miller R., Rabkin C. et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. -P. 105-111.
313. Sell S., Dunsford H.A. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma // Am. J. Pathol. 1989. - Vol. 134. -P. 1347- 1363.
314. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann. Intern. Med. -1996.-Vol. 125.-P. 658-668.
315. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection // J. Hepatol. 1995. - Vol. 23. - P. 3 - 7.
316. Sherlock S. // Current Opinion in Gastroenterology. 1996. - Vol. 12, N 3 -P. 217-223.
317. Shimizu Y.K., Feinstone S.M., Kohara M. et al. Hepatitis С virus: Detection of intracellular virus particles by electron microscopy // Hepatology. — 1996. Vol. 23. - P. 205 - 209.
318. Shindo M., Di Bisceglie A.M., Biswas R. et al. Hepatitis С virus replication during acute infection in the chimpanzee // J. Infect. Dis. 1992. -Vol. 166. P. 424-427.
319. Short J., Armstrong N.B., Zemel R., Lieberman I. A role for amino acids in the induction of deoxyribonucleic acid synthesis in liver // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1973. - Vol. 50. - P. 430 - 437.
320. Starzl Т.Е., Putnam C.W., Groth C.G. et al. Alopecia, ascites, and incomplete regeneration after 85±90 per cent liver resection // Am. J. Surg. -1975.-Vol. 129.-P. 587-590.
321. Steer C.J. Liver regeneration // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 1396 -1400.
322. Sterneck M., Ferrell L., Wright T. et al. Viral co-factors in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation // Gastroenterology. -1991. Vol. 100 (Suppl). - P. A800.
323. Strasser S.I., Watson K.J., Lee C.S. et al. Risk factors and predictors of outcome in an Australian cohort with hepatitis С virus infection // Med. J. Aust.- 1995.-Vol. 162.-P. 355-358.
324. Tahara H., Nakanishi Т., Kitamoto M. et al. Telomerase activity in human liver tissues: comparison between chronic liver disease and hepatocellular carcinomas // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 2734 - 2736.
325. Takahashi Т., Malchesky P.S., Nose Y. Artificial liver. State of the art // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol. 36. - P. 1327- 1340.
326. Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis С // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 578 -582.
327. Takanizava A., Mori C., Fuke I. et al. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers // J. Virol. 1991. -Vol. 65.-P. 1105-1113.
328. Takase S., Takada N., Enomoto N. et al. Different types of chronic hepatitis in alcoholic patients: does chronic hepatitis induced by alcohol exist? // Hepatology. 1991.-Vol. 13.-P. 876-881.
329. Takase S., Tsutsumi M., Kawahara H. et al. The alcohol-altered liver membrane antibody and hepatitis С virus infection in the progression of alcoholic liver disease//Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 9 - 13.
330. Terrault N., Wright T. Interferon and hepatitis С // N .Engl. J. Med. — 1995.-Vol. 332.-P. 1509- 1511.
331. Theise N.D., Saxena R., Portmann B.C. et al. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1425 -1433.
332. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R. et al. Liver from bone marrow in humans // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 11 - 16.
333. Thomas D.L., Villano S.A., Riester K.A. et al. Perinatal transmission of hepatitis С virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers: Women and Infants Transmission Study // J. Infect. Dis. — 1998. -Vol. 177.-P. 1480- 1488.
334. Thorgeirsson S.S., Teramoto Т., Factor V.M. Dysregulation of apoptosis in hepatocellular carcinoma // Sem. Liver Dis. 1998. - Vol. 18. - P. 115122.
335. Tong M.J., El-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P. 1463- 1466.
336. Van den Hoek J.A.R., Van Haastrecht H.J.A., Goudsmit J. et al. Prevalence, incidence, and risk factors of hepatitis С virus infection among drug users in Amsterdam // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 162. - P. 823 - 826.
337. Van der Poel C.L., Cuypers Т.Н., Reesink H.W. Hepatitis С virus six years on // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 267 - 269.
338. Van Thiel D.H., Stauber R., Gavaler J.S., Francavilla A. Hepatic regeneration: effects of age, sex, hormone status, prolactin and cyclosporine // Dig. Dis. Sci.- 1991. -Vol. 36.-P. 1309- 1312.
339. Vento S., Garofano Т., Renzini C. et al. Fulminant Hepatitis Associated with Hepatitis A Virus Superinfection in Patients with Chronic Hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 286 - 290.
340. Wali M., Lewis S., Hubscher S. et al. Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 445 - 452.
341. Watanabe S., Ito Т., Shirai M. Electron microscopic studies of peripheral blood mononuclear cells in chronic type С hepatitis treated with interferon-alpha.// Ultrastruct. Pathol. 1995. - Vol. 19. P. 1 - 8.
342. Weltman M., Brotodihardjo A., Cfewe E. et al. Coinfection with hepatitis В and С, С and D results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment // J. Viral Hep. 1995. - Vol. 2. - P. 39 -45.
343. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol in the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. — 1998.-Vol. 28.-P. 805 -809.
344. Wong V., Caronia S., Wight D. et al. Importance of age in chronic hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4. - P. 255 - 264.
345. Wong V.S., Wight D.G.D., Palmer C.R., Alexander G.J.M. Fibrosis and histological features in chronic hepatitis С virus infection: a statistical model // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 49. - P. 465 - 469.
346. Wright Т., Hollander H., Pu X. et al. Hepatitis С in HIV-infected patients with and without AIDS: prevalence and relationship to patient survival // Hepatology. 1994.-Vol. 20. - P. 1 152 - 1 155.
347. Wyatt C.A., Andrus L., Brotman B. et al. Immunity in chimpanzees chronically infected with hepatitis С virus: role of minor quasispecies in reinfection//J. Virol. 1998.-Vol. 72.-P. 1725 - 1730.
348. Wyld R., Robertson J.R., Brettle R.P. et al. Absence of hepatitis С virus transmission but frequent transmission of HIV-1 from sexual contact with doubly-infected individuals//!. Infect. 1997. - Vol. 35. - P. 163 - 166.
349. Yamauchi M., Nakahara M., Maezawa Y. et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 88. - P. 39 - 43.
350. Yang S.Q., Lin H.Z., Yin M. et al. Effects of chronic ethanol consumption on cytokine regulation of liver regeneration // Am. J. Physiol. 1998. — Vol. 275. - G696 - G704.
351. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 1334 - 1340.
352. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis С virus // J. Viral Hepat.- 1996. Vol. 3. -N 1. -P. 3 -11.
353. Yuasa T. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre. // J. Gen. Virol. — 1991. — Vol. 72.-P. 2021 -2024.
354. Yuki N., Hayashi N., Kamada T. HCV viraemia and liver injury in symptom-free blood donors // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 444.
355. Zanetti A., Tanzi E., Paccagnini S. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 289 - 291.
356. Zeng W.J., Zhang N., Liu C. et al. Histomorphological characteristics of liver tissue in patients with chronic viral hepatitis // Chinese J. Dig. Dis. — 2002.-Vol.3.-P. 18-22.
357. Zeuzem S., Lee J.H., Roth W.K. Mutations in the nonstructural 5A gene of European hepatitis С virus isolates and response to interferon alfa // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 740 - 744.
358. Zeuzem S., Schmidt J.M., Lee J.H. et al. Hepatitis С virus dynamics in vivo: effect of ribavirin and interferon alfa on viral turnover // Hepatology.- 1998. Vol. 28. - P. 245 - 252.
359. Zhu N., Khoshnan A., Schneider R. et al. Hepatitis С virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 3691 -3697.
360. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hy-pervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1245 - 1249.
361. Zignego A.L., De Carli M., Monti M. et al. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47. - P. 58 - 64.
362. Zonaro A., Ravaggi A., Puoti M. et al. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein // J. Hepatol. -1994. Vol. 21.-P. 858 - 865.
363. Zuckermen J., Clewley G., Griffiths P., Cockcroft A. Prevalence of hepatitis С antibodies in clinical healthcare workers // Lancet. 1994. - Vol. 343.-P. 1618-1619.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.