Морфогенез ядер гипоталамуса у человека и их изменения при моделировании некоторых патологических процессов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.11, доктор биологических наук Владимиров, Самуил Владимирович

• Владимиров, Самуил Владимирович
• доктор биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации доктор биологических наук Владимиров, Самуил Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ

ГЛАВА 2. НЕЙРОСЕКРЕТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ СУПРАОПТИЧЕСКИХ И ПАРАВЕНТРИКУЛЯРНЫХ ЯЦЕР ГИПОТАЛАМУСА В ЭМБРИОГЕНЕЗЕ ЧЕЛОВЕКА

2.1. О сроках появления субстанции Ниссля в нейросекреторных клетках

2.2. Активность ацетшшшшэстеразы в гипоталамусе плодов человека

2.3. Ультраструктура нейрогипофиза у плодов человека

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЯ СОЗРЕВАНИЯ МЕЛКОКЛЕТОЧНЫХ ЯДЕР ГИПОТАЛАМУСА ПЛОДОВ ЧЕЛОВЕКА

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЯ СОЗРЕВАНИЯ НЕЙРОСЕКРЕ ТОРНОГО АППАРАТА У КРЫС

4.1. Реакция крупноклеточных ядер и медиоба-зальной области гипоталамуса крыс на хирургическую травму в постнатальном онтогенезе

ГЛАВА 5. КРОВОСНАБЖЕНИЕ ГИП0ТАЛАМ0-ГИП0ФИЗАРН0Й СИСТЕМЫ И ПОРТАЛЬНАЯ СИСТЕМА

ГЛАВА 6. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГИПОТАЛАМО-ГИП0ФИЗАРН0Й НЕЙРОСЕКРЕТОРНОЙ СИСТЕМЕ, ВЫЗВАННЫЕ СТИ! ССОРЕННЫМИ ФАКТОРАМИ

6.1. Морфологический анализ состояния нейро-секреторной системы при экспериментальном перегревании

6.2. Морфологический анализ состояния гипо-таламо-гипофизарной системы при экспериментальном канцерогенезе

6.3. Морфологический анализ гипоталамо-гипо-физарной системы при инфаркте миокарда в эксперименте

ГЛАВА 7. ПОСМЕРТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГИПОТАЛАМО-ГИПОШЗАР

НОЙ НЕЙРОСЕКРЕТОРНОЙ СИСТЕМЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфогенез ядер гипоталамуса у человека и их изменения при моделировании некоторых патологических процессов»

Открытие феномена нейросекреции и последующее за этим широкое развитие исследований в этой области ознаменовалось рождением новой науки - нейроэндокринологии. Нейроэндокринология, возникшая на стыке двух наук - неврологии и эндокринологии, обогащается все новыми и новыми интересными морфологическими и физиологическими фактами, касающимися роли и значения нейрогормонов. Получены важные данные о взаимоотношениях между гипоталамусом, гипофизом и периферическими эндокринными органами. Однако эти данные получены в основном на взрослых, половозрелых животных. В то же время морфология созревания нейронов гипоталамуса и становление нейросекреторной функции их, несмотря на имеющиеся в литературе отдельные публикации по этому вопросу, изучены крайне недостаточно. Особенно это касается гипоталамуса человека. Между тем изучение динамики структурных изменений крупноклеточной нейросекреторной системы и развития некоторых мелкоклеточных ядер гипоталамуса в онтогенезе человека, так же как и лабораторных животных, является ценным не только в теоретическом плане, но имеет и большое практическое значение. Поэтому в данном исследовании особое внимание уделялось выявлению морфологических признаков, характеризующих степень зрелости нейронов гипоталамуса и установлению сроков появления первых признаков функциональной деятельности ядер гипоталамуса в процессе развития. С целью более полной характеристики зрелости гипоталамо-гипофизарной системы, ее способности отвечать на внешние воздействия по типу, характерному для взрослых животных, были поставлены эксперименты на новорожденных крысятах.

Во избежание посмертных изменений в гипоталамо-гипофизарной

- б системе экспериментальный материал для исследования фиксировался сразу после забоя животных. По понятным причинам гипоталамусы людей и плодов человека фиксировались в разные сроки после смерти. Чтобы исключить возможные в этих случаях артефакты, следовало выяснить, как отражается время, прошедшее после смерти до фиксации материала на морфологии гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы. Для получения ответа на этот вопрос было проведено специальное исследование на собаках, которому посвящена отдельная глава. Было установлено, что при сохранении трупов собак при температуре 7°С до 4-6 часов в морфологии гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы микроскопически видимых изменений не наблюдается, кроме некоторого снижения интенсивности специфических реакций на нейросекрет.

В нейроэндокринной регуляции особое значение придается кровоснабжению гипоталамо-гипофизарной системы. Именно портальная система гипофиза рассматривается как звено, являющееся посредником передачи регулирующих факторов гипоталамуса в гипофиз и обратной информации от гипофиза к гипоталамусу. Изучение кровоснабжения гипоталамо-гипофизарной системы не входило в задачу нашего исследования. Однако для лучшего понимания современного состояния проблемы портального кровоснабжения мы сочли возможным обсудить имеющиеся литературные данные по этому вопросу на фоне выполненной автором работы с наливкой сосудистой системы у взрослых собак. Результаты работы изложены в отдельной главе.

Учитывая решающую роль гипоталамуса в адаптивных реакциях организма к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, наряду с выяснением вопроса о зрелости гипоталамо-гипофизарной системы, готовности ее реагировать на внешние воздействия сдвигами в ее структурных единицах, мы решили специально изучить вызванные экспериментально морфологические изменения в гипоталамо-гипофи-зарной системе. Исследовали влияние на гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему морских свинок перегревания в термокамере. Провели морфологический анализ гипоталамо-гипофизарной системы крыс в латентном периоде экспериментального химического канцерогенеза. Изучили структурные изменения в гипоталамо-гипофизар-ной системе при стрессовых состояниях организма, вызванных различными стресс-агентами и некоторыми патологическими воздействиями. Провели опыты на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда.

В результате проведенного исследования установлено следующее. Гипоталамус у 7-недельных плодов человека плохо дифференцирован. Спустя 2 недели, в 9-недельном возрасте, тоже еще нет четкого разделения гипоталамуса на отдельные ядра. Индивидуальные гипота-ламические ядра удается более или менее отчетливо идентифицировать только начиная с 12-недельного возраста, а элементарные нейросек-реторные гранулы в нейрогипофизе впервые выявлены у 10-недельных плодов. С помощью световой микроскопии впервые нейросекреторный материал в отдельных клетках супраоптического и паравентрикуляр-ного ядер нами наблюдался у плодов 18-недельного возраста. В этом возрасте нейросекреторный материал выявляется и в задней доле гипофиза. С 18-недельного возраста нисслевская субстанция в виде пылевидной массы начинает выявляться в перикарионах нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер. В этот же период развития, т.е. в 18-20 недель, значительно возрастает активность аце-тилхолинэстеразы, которая начинает обнаруживаться с 15-й недели развития. В последующие сроки рост и развитие нейронов гипоталамуса продолжается. Рост нейронов заметен при простом визуальном наблюдении препаратов гипоталамуса плодов различного возраста под микроскопом. Кариометрический анализ подтвердил эти наблюдения и показал, что с 20-недельного возраста до 26-недельного возраста рост нейронов приостанавливается. После этого срока рост нейронов вновь возобновляется, который не прекращается и в первые месяцы жизни после рождения. Аналогичный феномен остановки роста клеток в литературе (Е.М.Вермель, 1935; Я.Е.Хесин, 1967) трактуется как показатель вступления клеток в стадию специфического функционирования. Такое предположение находит косвенное подтверждение в наблюдениях о резких изменениях активности аденогипофиза плодов человека (Е.Б.Павлова, 1974) и данных о половых различиях в содержании ЛГ (Л.В.Кузнецова, 1971) и ЛГ-РГ в гипоталамусе (С.Е.Левина, 1974) в этот период эмбриогенеза.

Таким образом можно заключить, что время от 20-й до 26-й недели развития является своеобразным критическим периодом*, в течение которого в систему регуляции некоторых функций аденогипофиза человека включаются гипоталамические структуры.

Анализ созревания нейросекреторного аппарата у крыс показал, что впервые нейросекре торный материал обнаруживается после рождения: в телах нейросекреторных нейронов - с 2-дневного возраста, а в задней доле гипофиза - сразу после рождения. Затем, с момента рождения до месячного возраста, происходит рост нейронов, повышается интенсивность окрашивания нейросекреторного материала в области срединного возвышения и задней доле гипофиза. Очень показательны кривые изменения объемов ядер нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер, которые свидетельствуют о том, что средний объем ядер нейронов достигает такового у взрослых крыс в 17-дневном возрасте. под "критическим периодом" понимается промежуток времени, когда большая часть незрелых нервных клеток ядер гипоталамуса начинает приобретать свойства зрелых нейронов.

В опытах с нанесением хирургической травмы установлено, что нейроны супраоптического ядра отвечали увеличением средних объемов ядер клеток, а нейроны аркуатного ядра, являющегшся основным компонентом так называемой гипофизотропной зоны гипоталамуса, -достоверным уменьшением средних объемов ядер. Указанная реакция у крыс регистрировалась в супраоптическом ядре с 14-дневн9го возраста, а в аркуатном ядре - с 16-дневного возраста.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что гипоталамические структуры и гипоталамо-гипофизарная система созревают у человека до рождения, у крыс они становятся зрелыми в возрасте 3-4 недель после рождения.

В опытах по изучению участия гипоталамо-гипофизарной нейро-секреторной системы в некоторых физиологических и патологических реакциях установлено следующее.

Содержание морских свинок в термокамере при температуре 35 + I °С в течение 3-х суток до повышения ректальной температуры на 2,5°С, вызвало выброс нейросекреторного материала из задней доли гипофиза. В супраоптическом ядре отмечен более тесный, чем в норме, контакт нейросекреторных клеток с кровеносными сосудами. Увеличилось количество сморщенных клеток, но в целом средний объем ядер нейросекреторных клеток у этих животных не имел достоверных различий от соответствующего контроля. Сравнение воздействия стрессоров различной природы показало, что очень сильными стрессорами оказались 5 часовая! иммобилизация животных, 3 часовое воздействие АКТГ и температурное воздействие в сочетании с АКТГ.

В опытах с иммобилизацией, в отличие от других групп животных, отмечено более сильное увеличение объемов ядер нейросекреторных клеток супраоптического ядра, а также в супраоптическом ядре часто обнаруживались клетки с признаками выхода ядрышка из ядра в цитоплазму. 3-х суточное пребывание животных при гипертермии (35 °С) не оказало такого губительного влияния на состояние гипоталамо-гипофизарной системы, как сочетание высокой температуры с другими стрессорами.

Морфологические изменения в гипоталамо-гипофизарной системе в латентном периоде канцерогенеза после имплантации молодым крысам ДМБА в мозжечок изучены в нашей работе впервые. Выбор объекта обусловлен тем, что именно в мозжечке возникает значительная часть опухолей в детском возрасте (А.П.Авцын, Л.Я.Яблоновская, 1971).

Имплантация ДМБА вызвала резкую стимуляцию активности нейронов супраоптического ядра уже через I неделю по сравнению с активностью нейронов супраоптического ядра интактных крыс и контрольных, в мозжечок которых была имплантирована пилвдя парафина аналогичного объема. В нейросекреторных клетках супраоптического ядра часто обнаруживались множественные ядрышки. К 2-й неделе содержание нейросекреторного материала во всей гипоталамо-гипофизарной системе было уменьшено, размеры нейросекреторных клеток, их ядер достоверно увеличены. Реакция паравентрикулярного ядра была наиболее выражена через недели после имплантации ДМБА. К 8-й неделе, активность гипоталамо-гипофизарной системы нормализовалась и не имела существенных различий от таковой контрольных крыс. Анализируя полученные данные, можно прийти к заключению, что гипотала-мо-гипофизарная нейросекреторная система крыс на имплантацию ДМБА в мозжечке в течение первых 4-х недель опыта реагирует повышением своей активности, в последующие сроки активность гипоталамо-гипо-физарной нейросекреторной системы понижается и к 2-х месячному сроку она нормализуется.

Впервые нами выполнен морфологический анализ гипоталамо-гипофизарной системы при инфаркте миокарда, который получали в опытах на собаках наложением лигатуры на переднюю нисходящую ветвь левой венечной артерии. В результате проведенного исследования установлен циклический характер изменений в гипоталамо-гипофизар-ной нейросекреторной системе, который коррелировал си-о сроками развития инфаркта. Резкие морфофункциональные сдвиги в супраопти-ческом ядре были обнаружены через 3 дня после наложения лигатуры на сосуд. Они характеризовались 4-5-кратным уменьшением количества крупных светлых клеток и увеличением числа темных клеток с малыми ядрами и небольшим количеством цитоплазмы, нагруженной ней-росекретом. Процент подвергшихся деструкции клеток также возрастал. К 15-му дню опыта относительное количество их достигало максимума (4$). В это время в супраоптическом ядре заметно увеличивалось число везикулярных ("пузырчатых") клеток, обнаруживавшихся в контроле только в отдельных случаях. Через 30 дней после наложения лигатуры в супраоптическом ядре отмечен сдвиг клеточного состава в сторону увеличения количества активно секретирующих клеток, а процент клеток, подвергшихся деструкции, падал до 2%, Размеры ядер нейронов приближались к контрольным, следовательно, были основания говорить о тенденции к нормализации функциональной активности ядер. На 60, 120-е сутки супраоптические ядра характеризовались повышением активности по всем известным параметрам,количество везикулярных клеток уменьшалось до контрольного уровня, они, как и у контрольных собак, были единичны.

Таким образом, при экспериментальном инфаркте миокарда у собак вначале функциональная активность супраоптического ядра снижается, затем она нормализуется и в восстановительном периоде повышается. Предполагается, что после перенесенного инфаркта у животных возникает иной, более высокий гомеостатический уровень активности супраоптического ядра.

Вместе с тем, изменение содержания нейросекреторного материала в опытах дает возможность предполагать, что в нейросекрете крупно-клеточных ядер содержится фактор (КРФ), стимулирующий выделение АКТГ из гипофиза в норме и под влиянием стрессогенных агентов. Такое предположение подтверждается недавними иммуноци-тохимическими исследованиями по локализации КРф в гипоталамусе (Виепоп et а1., 1982 а, Ъ, с; et а1., 1982, 1983; Мегch.enth.aler et а1., 1982; 1Ы12 et а1., 1983).

Таким образом, наши и литературные данные позволяют считать, что характер ответа ГГНС на экспериментальные воздействия связен с природой этих факторов. Полифункциональная реакция ГГНС направлена на мобилизацию защитных систем организма.

Актуальность работы. Два последних десятилетия во всем мире большой интерес вызвали пути и способы гипоталаыической регуляции эндокринных функций. Важность изучения взаимодействия гипоталамуса, высших отделов ЦНС и гипофиза в регуляции эндокринных функций в норме и при гипоталамо-гипофизарных заболеваниях в настоящее время бесспорна. В частности, она была особо подчеркнута в Постановлении 42-Й сессии Общего собрания АМН СССР (1979).

Нейроэндокринология сегодня располагает большим количеством разноречивых фактов, воззрений, гипотез и концепций относительно функциональной роли отдельных гипоталамических ядер и физиологического смысла тех или иных структурных изменений в секреторных нейронах.

Эти знания получены в основном на взрослых, экспериментальных животных. В то же время крайне важно изучение становления функции гипоталамуса, созревания его нейросекреторных нейронов и гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в целом.

Необходимость изучения данной проблемы мотивируется и тем, что истоки многих эндокринных нарушений у взрослых и даже пожилых людей ведут в раннее детство (С.Я.Долецки||Д979). Таким образом, проблема становления функции гипоталамуса на ранних этапах онтогенеза является весьма актуальной.

Несмотря на обилие публикаций о роли и значении гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в адаптивных реакциях организма, все еще остаются малопонятными вопросы специфичности морфологических изменений в нейросекреторной системе при тех или иных воздействиях на организм. Это обстоятельство побудило нас исследовать гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему у различных видов животных (крыс, морских свинок, собак) в эксперименте в условиях стрессорных воздействий различной природы и патологических состояниях.

Цель и задачи исследования. Цель работы, во-первых, состояла в том, чтобы с помощью гистологических, гистохимических и морфо-метрических методов исследования определить морфологическое состояние нейронов супраоптического, паравентрикулярного, аркуатно-го, вентромедиального ядер и гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в целом на различных этапах эмбрионального и раннего постнатального развития человека; во-вторых, изучить аналогичные структуры у крыс в пренатальном и раннем постнатальном онтогенезе, чтобы на основании полученных данных можно было более полно судить о сроках включения исследованных структур в нейро-эндокринную регуляцию. В-третьих, в эксперименте на взрослых лабораторных животных сравнить реакцию гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы на различные воздействия и патологические процессы (хирургическая травма, перегревание, канцерогенез, инфаркт миокарда).

В процессе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Светооптическая и электронно-микроскопическая характеристика роста и развития супраоптического, паравентрикулярного ядер и нейрогипофиза плодов человека и крыс и новорожденных.

2. Анализ роста и развития аркуатного и вентромедиального ядер, основных компонентов гипофизотропной области гипоталамуса человека и крыс в пре- и постнатальном онтогенезе.

3. Изучение кровоснабжения гипоталамо-гипофизарной системы собак и обсуждение этого вопроса в связи с созреванием гипоталамуса.

4. Сравнительно-морфологический анализ реакции гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы животных на различные воздействия: хирургическую травму, высокую температуру, имплантацию канцерогена в мозжечок, инфаркт миокарда.

5. Морфологическая характеристика аутолитического процесса в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе в разные сроки после смерти животных.

Научная новизна» Впервые использован комплекс гистологических, гистохимических, морфометрических методов на уровне световой и электронной микроскопии для изучения морфологической зрелости супраоптического, паравентрикулярного, аркуатного, вентромедиального ядер гипоталамуса и нейрогипофиза в эмбриогенезе человека. Впервые установлено, что у человека 20-26 недели внутриутробного развития являются периодом наиболее активного морфофункцио-нального созревания ГГНС, характеризующимся постепенный включением гипоталамических образований в нейроэндокринную регуляцию, по типу, приближающемуся к нейроэндокринной регуляции взрослого организма. Об этом свидетельствуют: а) увеличение средних объемов ядер нейронов супраоптического, паравентрикулярного, вентро-медиального и аркуатного ядер гипоталамуса плодов; б) появление на 18-20 неделе гомориположительного нейросекрета и нисслевской субстанции в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер; в) значительное усиление активности ацетилхолинэстеразы в гипоталамических ядрах к 18-20 неделям развития.

Впервые выяснена нормальная ультраструктура задней доли гипофиза у плодов человека раннего возраста и показано, что элементарные нейросекреторные гранулы в отдельных аксонах нейроги-пофиза выявляются с 10 недели.

Установлено, что у крыс нейроны гипоталамических образований включаются в нейроэндокринную регуляцию на 4-16 день после рождения. Об этом свидетельствует появление отдельных зрелых нейронов в супраоптических ядрах у 4-дневных крыс, а их реакция на хирургическую травму впервые проявляется у 14-дневных крыс, а в арку-атном ядре - на 16 день после рождения.

Впервые исследована динамика нейросекреторного процесса при экспериментальном инфаркте миокарда, химическом канцерогенезе и перегревании, что позволило прийти к выводу о наиболее тяжелом воздействии на организм перегревания в сочетании с другими стрессорами, вызывающем истощение резервов ГГНС.

В работе впервые установлено, что химический канцерогенез, вызванный имплантацией диметилбензантрацена в мозжечок крыс, в латентном периоде сопровождается стимуляцией функциональной активности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы с последующим снижением ее до исходного уровня. При инфаркте миокарда первоначально сниженная функциональная активность нейронов супраоптических ядер и ГГНС в дальнейшем сменяется повышенным уровнем активности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы.

Впервые проведен морфологический анализ аутолитического процесса в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе. Установлено, что морфологическое исследование гипоталамо-гипо-физарной нейросекреторной системы требует взятия ткани головного мозга для фиксации не позднее 6 часов после смерти.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты работы являются определенным вкладом в общую теорию онтогенеза, в частности в морфологию становления нейроэндокринной регуляции в организме, они углубляют современные представления о структуре и функции гипоталамуса, его созревании в эмбриогенезе. Они расширяют наши знания о роли гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в защитно-приспособительных реакциях организма к стрессовым воздействиям различной природы.

Практическая ценность исследования заключается в том, что полученные в нем факты представляют большой интерес для клиницистов (невропатологов, психиатров, педиатров) для понимания некоторых, ранее неизвестных аспектов антенатального и раннего постнаталь-ного развития организма человека. Они могут быть использованы для дифференцировки периодов наибольшего риска в случаях патологии развития плода и выборе разных вариантов терапии.

Внедрение. Материалы данной работы вкндчены в лекционный курс по патологической анатомии в Ташкентском институте усовершенствования врачей и медицинском институте, Курском медицинском институте, на кафедре нормальной физиологии и кафедре нервных болезней Ростовского-на-Дону медицинского института, на кафдре гистологии Бурятского сельскохозяйственного института, на кафедре патологической физиологии Самаркандского медицинского института.

Апробация работы. На различных этапах выполнения исследования отдельные его части доложены на 9 Всесоюзных съездах, конференциях и симпозиумах и на 2-х международных конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано :26 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из 305 стр. машинописи: введение, обзор литературы, результаты собственных исследований, из 7 глав, заключение, выводы и библиография.

Диссертация содержит 10 таблиц, 96 рисунков, в том числе I схема, 7 графиков, 88 микрофотографий. Список литературы включает 580 источников (189 работ отечественных и 391 иностранных авторов).

Личное участие в выподненйи работ. Морфологический анализ становления гипоталамических структур в эмбриогенезе человека и крыс и морфологическая обработка всего экспериментального материала выполнены исключительно автором. В постановке некоторых опытов принимали участие его ученики и сотрудники.

Основные положения диссертации, выносимые на публичную защиту:

1. К 18-20-й неделе эмбрионального развития человека супра-оптическое, паравентрикулярное, аркуатное, вентромедиальное ядра гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарная нейуросекреторная система 1/ в целом достигают такого морфологическогоосостояния, которое сви- V детельствует о начале их включения в нейроэндокринную регуляцию жизнедеятельности организма (сохранение гомеостаза, терморегуляция, водно-солевой обмен).

2. К периоду рождения указанные структуры не завершают своего окончательного развития и формирования.

3. В первые три года постнатального онтогенеза еще продолжается процесс созревания гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы.

4. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система новорожденных крысят в виду своей незрелости до 14-16-дневного возраста не реагирует на стрессорные воздействия.

5. Окончательная зрелость гипоталамо-гипофизарной нейросекре-торной системы у крыс наступает к концу первого месяца жизни.

6. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система у взрослых лабораторных животных (собак, морских свинок, крыс) реагирует на такие экспериментальные воздействия как перегревание, химический канцерогенез, инфаркт миокарда, определенными морфо-функциональными эквивалентами защитно-приспособительной реакции организма к экстремальным и патологическим условиям.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Для лучшего понимания сегодняшнего состояния проблемы становления нейроэндокринной регуляции в онтогенезе организмов необходимо хотя бы вкратце ознакомиться с развитием учения нейроэндокрино-логии.

Истинного расцвета современное учение нейроэндокринологии достигло в основном благодаря тому, что в нервной системе морфологами были описаны клетки, обладающие одновременно признаками нервной и железистой клетки. Следует при этом подчеркнуть, что именно благодаря наблюдениям морфологов эти отдельные описания нервных клеток, обладающих признаками железистых клеток, впоследствии привлекли внимание физиологов, биохимиков и специалистов других областей биологических и медицинских наук.

Хронологически список первых работ, положивших начало нейро-эндокринологическим исследованиям, выглядит таким образом.

Немецкий ученый Флеминг ( Иешшале ) в 1870 г. изучил у земляных слизней и улиток StyloIшnatophoraIl риЗлкн^ев клетки, которые были локализованы в глазном щупальце, и которые обладали одновременно признаками железистой и нервной клетки.

Дальгрен ( ВаЫегеп ) в 1914 г. у ц видов скатов в передних рогах спинного мозга обнаружил гигантские клетки с дольчатым ядром с большим количеством хроматина. Эти клетки всегда содержали вакуоли и много однородных зерен, которые, выходя из клеток, рассеивались в окружающем сером веществе. Общий вид клеток был настолько необычен, что Дальгрен усомнился в их нервной природе. Однако изучение эмбрионального развития показало, что эти клетки имеют общее происхождение с моторными клетками передних рогов спинного мозга.

Гаскелл (Gaskell, W. ) в 1916 Г. в монографии "The involuntary nervous systemM(HenpoH3BonbHaH нервная система) впервые выдвинул понятие "нейросекреции". Он обнаружил в ганглиях брюшной цепочки гигантские клетки, содержащие адреналиноподобное вещество, окрашиваемое солями хрома.

Колец (Kopec, 1917) показал, что у бабочек (Lepidoptera) головной мозг является источником секрета, необходимого для индуцирования окукливания (ЦИТ. ПО Knowles , 1974).

Спейдл (Speidei , 1919, 1921) подтвердил данные Дальгрена, описав в поясничной части спинного мозга скатов и некоторых костистых рыб гигантские клетки, иногда в 20 раз превышающие величину обычных нервных клеток. За их сходство с железистыми клетками Спейдл назвал их "gland-like") (железистоподобные).

Шаррер Э. ( Scharrer,E. ), в 1928 г. впервые описал нейросек-рецию в гипаталамической области у костистых рыб.

Шаррер Э., В.Баргман ( Scharrer Е., Bargmann, W.), в 1951 г. сформулировали так называемую транспортную теорию, согласно которой материал, продуцируемый в телах клеток, локализованных в гипоталамусе, транспортируется в заднюю долю гипофиза (нейрогипо-физ), в готовом для выделения виде.

На основании того, что эти особые нейроны не образуют синап-тических контактов с другими нейронами или ненервными эффектор-ными клетками, логично было предположить, что, продуцированные в

Однако и этот критерий, отличающий нейросекреторные клетки от ненейросекреторных, в последнее время претерпел существенные изменения. Например, Бьюис и Сваб ( Вилдз, Swaab , 1979) с помощью электронномикроскопического иммуноцитохимического метода описали вазопрессинергические и окситоцинергические синапсы в лимбической системе крыс, образованные терминалями аксонов, принадлежащих перикарионам, которые были локализованы в пара-вентрикулярном и супрахиазматическом ядрах. Описанные пептид-содержащие синапсы не имели никаких морфологических отличий от синапсов, содержащих классические неиромедиаторы головного мозга. теле нейросекреторного нейрона нейрохимические носители информации, должны поступить в кровь для осуществления влияния на эффек-торные клетки, находящиеся вдали от мест отложения нейросекретор-ного материала. Места поступления, тогда еще вероятные, нейросек-реторного продукта или содержащихся в нем активных веществ в кровь стали называть "нейрогемальными органами". "Нейрогемальные органы" млекопитающих будут описаны особо.

Известные к тому времени так называемые гормоны задней доли гипофиза, вазопрессин и окситоцин, химическая природа которых была выяснена и осуществлен их химический синтез нобелевским лауреатом (нобелевская премия 1955 г.) Дю Виньо (1953), стали, таким образом, прототипами нового класса нейрохимических медиаторов, по праву называемых сейчас "нейрогормонами".

Нейросекреторный нейрон в настоящее время рассматривается как новый, самостоятельный тип клетки, который обладает железистыми и нервнопроводниковыми свойствами.

Становление учения о нейросекреции так же как и всякого другого нового учения, было трудным. Потребовались годы, чтобы отстоять новое учение. Ныне явление нейросекреции описано у всех классов животного мира от кишечнополостных до млекопитающих,включая человека.

По вопросам нейросекреции состоялось 9 международных симпозиумов, один из них, посвященный эволюционным аспектам, состоялся в 1976 г. в Ленинграде.

Функциональное значение нейросекреции, нейросекреторной системы требовало доказательства с помощью различных подходов, в том числе экспериментального. Результаты некоторых из них, выполненных автором, будут приведены в соответствующих разделах.

Имеющиеся в настоящее время факты свидетельствуют о том, что в филогенезе от обычных нейронов, которые как известно, обладают способностью синтезировать и выделять определенные химические медиаторы, выделилась особая разновидность клеток, у которых секреторная функция стала преобладающей над всеми другими.

Нейросекреторные клетки обладают двойной специализацией. Подобно нейронам, они имеют афферентные связи в виде синаптических контактов и проявляют биоэлектрическую активность. Но в отличие от "ординарных" нервных клеток они не выделяют малыми порциями нейромедиаторы, например, ацетилхолин, катехоламины, в области синапсов на клетке-мишени, а выделяют в относительно больших количествах нейрогормоны в кровяное русло. С этой точки зрения они являются эндокринными, железистыми клетками. Следовательно, нейросекреторные клетки - это клетки, которые получают сигналы от других нейронов на "языке" нервной системы и передают эту информацию органам внутренней секреции на понятном им "языке" химических сигналов ( Е.Scharrer, В. Scharrel; 1963).

Указывая на признаки, отличающие нейросекреторную клетку от типичных нейронов, и учитывая факты, сближающие нейросекреторную клетку с элементами эпендимы, А.Л.Поленов (1965) предполагал,что нейросекреторные клетки гипоталамуса должны быть отнесены к эпен-димо-глиальным элементам нервной ткани. Нейросекреторные клетки гипоталамуса позвоночных произошли, по мнению А.Л.Поленова (1982), от "первично" рецепторных нейросекреторных клеток бесчерепных,ре-цепторный аппарат у которых выступает в спинно-мозговую жидкость.

Изучение организации нейросекреторной системы у примитивных беспозновочных, не имеющих специализированных эндокринных органов, показало, :что у этих животных все существующие эндокринные функции обеспениваются нейросекреторными клетками.

Таким образом, как совершенно справедливо считает Б.В.Алешин (1964), возникновение нейросекреции следует рассматривать как первичную форму гормональных связей. Позднее, в результате адаптивных явлений, возникает эндокринная система, основной функцией которой является удлинение во времени и генерализация эффекта начального нервного импульса.

Поскольку в данной работе речь будет идти о гипоталамусе, о его ядерных образованиях и их нейроэндокринной функции,приведем некоторые анатомические сведения о нем. Гипоталамус - это базаль-ная часть промежуточного мозга. Дорсально гипоталамус отделяется от зрительного бугра гипоталамическим желобом. Рострально гипоталамус граничит с концевой пластинкой, каудально граница гипоталамуса проходит в плоскости, идущей от задней коммиссуры к маммил-лярным телам, оставляя последние в составе гипоталамуса. Вентраль-но гипоталамус включает дно 3-го желудочка с его бухтами - преоп-тическими, инфундибулярными и инфрамаммиллярными. Некоторые ядра и структуры гипоталамуса представлены на рис.1, хорошо знакомом нейроэндокринологам по монографии Diepen (1962).

Те знания, о которых говорилось выше и которые будут еще приведены при последующем изложении материала, стали уже классическими. Тем не менее в них намечены лишь контуры гипоталамуса, образно называемого некоторыми авторами (В.А.Смирнов, А.В.Степан-ченко, 1979) "внутренним солнцем нашего организма". Гипоталамус во многом остается загадочной областью. В настоящее время известно многое относительно гипоталамической регуляции функции адено-гипофиза. Этому способствовало использование феномена гипоталамической нейросекреции. Следует отметить, что впервые идея о нервной регуляции функции аденогипофиза через посредство нейрогумо-ров, поступающих в железу с участием портальных вен, была предложена Фридгудом t Priedgood , 1936). Позднее она получила прочное экспериментальное обоснование в работах Харрисa (Harris » 1937,

Рис.1. Сагиттальный разрез гипоталамуса человека (схема)

АЯ - аркуатное (инфундибулярное) ядро зх - зрительная хиазма

ВМЯ - вентромедиальное ядро мт - маммиллярное тело не - ножка свода

ПВЯ - паравентрикулярное ядро сг - стебель гипофиза

СОЯ - супраоптическое ядро пк - передняя комиссура по Б1ереп , 1962)

1948, 1955) и Брукса (Brooks , 1938). Вместе с тем, по мнению Лока (Locke , 1978) в основе современной теории регуляции функции аденогипофиза лежат клинические наблюдения Уорстер-Дрота и др. (WorsterrDrought et ai. , 1927), которые описали случай кра-ниофарингеомы и впервые высказали предположение о контроле функции различных долей гипофиза со стороны гипоталамических ядер. Однако, согласиться с концепцией гипоталамической регуляции эндокринной функции в то время было трудно по следующим причинам. Прямые нервные связи между гипоталамусом и аденогипофизом, которые могут иметь какое-нибудь существенное значение, отсутствуют*. Поэтому единственный мыслимый путь влияния гипоталамуса на аденоги-пофиз это гуморальный. А кровь, как тогда полагали, течет со стороны аденогипофиза в направлении гипоталамуса. Следует подчеркнуть, что вопрос о кровоснабжении области гипоталамуса и гипофиза заслуживает специального внимания. Не вдаваясь в историю вопроса, укажем, что согласно современным представлениям кровь в ги-пофизарной портальной системе по длинным портальным сосудам в основном течет вниз (антероградный ток), однако имеются сосуды, по которым кровь, главным образом из задней доли гипофиза, течет ре

Криш (Krisch , 1979) с помощью световой, электронной микроскопии и иммуногистохимического метода описала у крыс вазопресси-нергические нервные волокна в иуберальной доле аденогипофиза и высказала предположение о синаптическом влиянии вазопрессинерги-ческих волокон на функцию секреторных клеток.

В 1980 г. Кобаяси и Огава (Eobayashi, Ogawa) электронномик-роскопически наблюдали среди клеток паренхимы передней доли гипофиза мышей нервные окончания, в которых содержались везикулы 50-70 нм и гранулы с плотной сердцевиной (100-130 нм), в контакте с клетками, продуцирующими гормон роста.

Бойд (Boyd, 1980) протарголовым методом Бодиана описал в промежуточной доле гипофиза крупного рогатого скота 2 типа нервных клеток - нейросенсорные и нейросекреторные. По аналогии с иннервацией сердца, эши нервные элементы, по мнению Бойда, образуют собственный внутренний нервный аппарат промежуточной доли гипофиза, который функционирует согласованно с гипоталамо-гипо-физарной системой. троградно, то есть в сторону гипоталамуса.

Таким образом имеющиеся в настоящее время данные о кровоснабжении гипоталаыю-гипофизарной системы подтверждают концепцию Шар-рера ( ЗоЬаггег , 1965) о том, что сосудистое русло этой области представляет собой "конечный общий путь", по которому передаются все влияния со стороны ЦНС на гипофиз. Сам термин "конечный общий путь" заимствован у Шеррингтона С зЬеггше-Ьоп , 1906). В основе принципа "общего конечного пути" Шеррингтона лежит положение,согласно которому один и тот же моторный нейрон спинного мозга входит в состав многих рефлекторных дуг и эффекторные нейроны образуют конечный общий путь самых разнообразных по своему происхождению рефлексов.

В основу концепции "конечного общего пути" Шаррером были положены не только данные об особенностях кровоснабжения области гипоталамуса и гипофиза. К тому времени, т.е. спустя некоторое время после открытия феномена гипоталамической нейросекреции,появились экспериментальные свидетельства о содержании в гипоталамусе активных веществ, избирательно влияющих на синтез и выделение некоторых аденогипофизарных гормонов. МакКанн и др. (Мс Садп §"Ь а1. , 1960) предложили называть их рилизинг факторами (сводка -Юдаев, Утешева, 1976). "Рилизинг" от английского ге1еаБ:ш£ высвобождающий, нередко переводится ошибочно как реализующий,что имеет совсем иной смысл. Во избежание неверных толкований термин "рилизинг" принято употреблять без перевода, в русской транскрипции, он понятен специалистам эндокринологам и нейроэндокринологам. Чтобы не было путаницы в названиях этих регулирующих веществ, комиссия по биохимической номенклатуре CJ.Biol.Chem. , 1975, 250, 3215; см. также Приложение в кн. Биохимия гормонов и гормональной регуляции 1976) для обозначения рилизинг факторов гипоталамуса рекомендует следующие названия: к названию гипофизарного гормона, который освобождается этим фактором, добавлять окончание "Либерии". Так, название "тиролиберин" обозначает гипоталамический пептид, стимулирующий высвобождение (возможно и синтез) тиротро-пина, тропного гормона гипофиза. Названия факторов, тормозящих высвобождение (.возможно и синтез) гипофизарных гормонов, образуются с использованием окончания "статин". Например, гипоталамический гормон, подавляющий выделение гормона роста, называют сомато-статином.

К сожалению предлагаемая номенклатура нередко не соблюдается. В литературе как отечественной, так и зарубежной по сей день можно встретить такие названия: рилизинг фактор *, рилизинг гормон, пусковой фактор, пусковой гормон, ингибирующий фактор , ингибирую-щий гормон. Поэтому в нашей работе также все эти термины будут встречаться.

Из известных в настоящее время гипоталамических факторов исторически первое место принадлежит фактору, стимулирующему выделение из аденогипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ) ( Saffran et al. , 1955; Guiiiemin et al. , 1956). Этот первый гипоталамический фактор получил название КРФ (кортикотропин рилизинг фактор). Химическая природа КРФ до самого последнего времени оставалась не вполне ясной. В 1981 г. Вейл и др. ( Vale et al., ) получили из гипоталамусов овец очищенный пептид, который стимулировал высвобождение кортикотропина ^ vitro и in vivo . они установили последовательность аминокислот в молекуле пептида и осуществили м

- термин "фактор" употребляется для обозначения гипоталамических веществ, активность которых нельзя связать с веществами с известной химической структурой. Для тех веществ, химическая структура которых выяснена и которые, вероятно, являются физиологическими регуляторами секреции соответствующих гормонов аденогипофиза, употребляется термин "гормон" ( Schaiiy, его синтез. Пептид, обладающий способностью стимуляции секреции АКТГ, состоит из 41 аминокислотного остатка. Синтетический КРФ оказался в 10 раз более активнее нативного КРФ в стимуляции секреции АКТГ in vitro из первичных культур клеток передней доли гипофиза. Синтетический КРФ уже через 5-20 минут после внутривенного введения вызывал увеличение концентрации АКТГ в крови у крыс. Тем не менее авторы считают преждевременным рассматривать выделенный ими пептид в качестве кортиколиберина или кортикотропин рилизинг гормона. По мнению авторов подходящим для этого пептида было бы название амунин (от греческого afunein - охранять, отражать) по той причине, что он играет роль в быстрой реакции, направленной на сохранение гомеостаза.

Исследования в области выяснения природы гипоталамических активных веществ, влияющих на функцию аденогипофиза, естественно, были начаты с традиционных химических медиаторов - ацетилхолина и норадреналина. Однако при введении этих веществ непосредственно в гипофиз, никаких изменений секреторной функции аденогипофиза не наблюдалось. Дайее, были предприняты попытки получения химических экстрактов гипоталамуса. Это оказалось очень трудным делом, но оно увенчалось изоляцией и выяснением химического состава некоторых рилизинг факторов-гормонов и их синтезом. За эту работу Гиймен и Шалли ( Guiiiemin, Schally ) в 1977 г. были удостоены нобелевской премии.

К настоящему времени осуществлены химическая идентификация и синтез только четырех рилизинг гормонов, тиролиберина (ТРГ), люли-берина (ЛГ-РГ), соматостатина и кортиколиберина (КРФ), хотя общее количество их должно быть значительно больше. Так, например, для каждого из 7 гормонов аденогипофиза предполагается существование фактора, стимулирующего выделение его, и фактора, тормозящего этот процесс.

В 1969 г. была выяснена химическая структура ТРГ ( Burgus Güillemin , 1970; Schally et al. , 1971). ТРГ СОСТОИТ из трех аминокислот: гистамина, пролина и глутаминовой кислоты в эквимо-лярных количествах. Выяснилось кроме того, что синтетический ТРГ обладает такой же активностью, какой обладает эндогенный ТРФ. Было также установлено, что структура ТРГ у всех исследованных до сих пор животных одинакова. Этот гормон оказался активным как при оральном применении, так и после введения в кровь. Он кроме того стимулирует выделение пролактина и в некоторых случаях и гормона роста.

Другие гипоталамические гормоны, например ЛГ-РГ, ТРГ, КРФ также стимулируют выделение не одного, а большего числа гормонов аде-ногипофиза. Например, синтезированный недавно КРФ, стимулирует секрецию как АКТГ, так и бета-эндорфина (Vale et al. , I98I).

ЛГ-РГ, ТРГ и КРФ выявлены в головном мозгу и за пределами гипоталамуса, хотя в гипоталамусе концентрация гормонов максимальна. Этот факт послужил основанием для предположения о нейротрансмит-терной роли ТРГ.

В связи с этим следует заметить, что в последнее время представление о нейротрансмиттерах сильно запуталось. Все известные в настоящее время нейропептиды - субстанция Р, нейротензин, рилизинг гормоны ТРГ, ЛГ-РГ, соматостатин, энкефалины, вазопрессин и окситоцин, АКТГ-подобные пептиды, например, альфа-МСГ, влияют на поведение, обучение, память ( Вагпеa, Oliver, porter, 1977; я еу ers on , 1979) и поэтому также причисляются к нейтротрансшт-терам. В настоящее время число олигопептидов мозга, структура которых установлена, превысило 50. Они относятся к двум системам -гипофизарной и собственно мозговой.

Опыт определения структуры и последующего синтеза ТРГ облегчил работу по идентификации другого гипоталамического гормона -ЛГ-РГ, гормона, стимулирующего выделение из аденогипофиза гона-дотропных гормонов, ЛГ и ФСГ. Эта работа была выполнена в 1971 г. независимо друг от друга, в лаборатории Шелли и лаборатории Гийме-на (СМ. йиШепоп , 1978).

ЛГ-РГ - это декапептид, на одном конце его молекулы имеется остаток пироглутаминовой кислоты, на другом - амидогруппа. ЛГ-РГ стимулирует выделение из аденогипофиза обоих гонадотропинов - ЛГ и ФСГ. Как известно (Потемкин, 1978), ЛГ у женщин способствует овуляции и развитию желтого тела в" яичниках, а у мужчин стимулирует рост и функцию интерстициальных клеток (клеток Лейдига) в семенниках. ФСГ у самок контролирует развитие фолликулов в яичниках, у самцов вызывает развитие семенных канальцев и стимулирует ¡-сперматогенез (Клегг П., Клегг А., 1971). Следовательно, ЛГ-РГ контролирует функцию и семенников и яичников. Под его влиянием находятся сперматогенез и секреция мужских половых гормонов,регуляция менструального и астрального циклов. Синтетически получено большое количество аналогов ЛГ-РГ, некоторые из них более активны, чем нативный ЛГ-РГ. Имеются аналоги, тормозящие выделение ЛГ и ФСГ. Их можно использовать в качестве контрацептивных веществ. Имеются данные, что ЛГ-РГ оказывает влияние на поведение. В этом, по-видимому, проявляется его нейротрансмиттерная роль.

Третий гормон, выделенный из гипоталамуса в чистом виде - это фактор, тормозящий выделение гормона роста (соматотропного гормона) из аденогипофиза. Впервые этот фактор был описан КгиИсЬ, Мс Сапп (1968). Гиймен с сотр. определили его структуру и в 1973 г. этому гормону дано название соматостатин. Синтез сомато-статина осуществлен в Институте эндокринологии и химии гормонов

Н.А.Юдаев с сотр., 1979). Соматостатин состоит из 14 аминокислот (тетрадекапептид). Соматостатин тормозит активность ТРГ, тормозит секрецию глюкагона и инсулина поджелудочной железой, секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке. Имеются полученные иммуно-гистохимическим методом данные о содержании соматостатина в поджелудочной железе и в стенках желудочно-кишечного тракта (Соловьева, 1981; обзор).

Об идентификации и химическом синтезе четвертого гипоталами-ческого рилизинг фактора, КРФ, выше уже упоминалось.

Уже обращалось внимание на значение портальной системы кровоснабжения в транспорте нейрогормонов гипоталамуса в аденогипофиз. В этой связи заслуживает внимания гипотеза, высказанная Лефгреном ( Lofgren , 1959, I960). Лефгрен развил известное представление А

Колена (Collin , 1933) о гидроэнцефалокринии, придал этому представлению диаметрально противоположный смысл и морфологически обосновал возможность обмена веществами между спинномозговой жидкостью (СМ) области дна третьего желудочка и туберальной частью аденогипофиза. Он полагал, что гипоталамические регулирующие факторы поступают в СМЖ, оттуда захватываются эпендимными клетками, отростки которых в дальнейшем приводят эти вещества к капиллярам первичного сплетения портальной системы.

Дальнейшее развитие эта идея получила в работах Ноулса и др. ( Knowles , 1972), которые направили свое внимание на самый внутренний слой срединного возвышения, на эпендиму, выстилающую полость инфундибулярной щели и дно 3-го желудочка. Это выстилка состоит из специализированных эпендимных клеток, названных тани-цитами.

Термин "таницит" введен Хорстманном ( Horstmann , 1954) на исключительно морфологической основе для обозначения глиальных клеток с длинными тонкими отростками. Установлено, что отростки гипоталамических таницитов проходят вглубь мозговой ткани и оканчиваются на кровеносных сосудах в области вентромедиального или аркуатного ядер, на базальной поверхности гипоталамуса вблизи срединного возвышения или на капиллярных петлях гипофизарной портальной системы. '

Kozlowgki et al. (1976) с помощью высоковольтной электронной микроскопии, позволяющей на относительно толстых срезах (до I мкм) рассмотреть пространственную ориентацию клеточных отростков, описал ветвление базальных отростков таницитов, за счет чего сильно увеличивается площадь их контакта со стенкой кровеносного капилляра. Апикальная поверхность таницитов, омываемая СМЖ, снабжена микроворсинками. Такое устройство, по аналогии, например, с кишечным эпителием, также обладающим микроворсинками, дает возможность предполагать абсорбционную способность таницитов. Кроме того, танициты могут фагоцитировать в условиях патологии различные продукты распада клеток или кровяные экстравазаты.

Следовательно, гипоталамические танициты осуществляют связь между СМЖ, нервными клетками и кровеносными сосудами и поэтому они могут являться посредниками в обмене информации между перечисленными тремя компонентами. Так был сформулирован еще один путь нервного контроля аденогипофизарной функции - "эпендимосекреторный" (Акмаев, 1981; И.Г.Акмаев, О.В.Фиделина, А.П.Попов, И.Ф.Егорова, 1976; И.Г.Акмаев, А.П.Попов, 1977; И.Ф.Егорова, 1979;

Scott, Eriigge , 1970; Merchant, Dollar , 1981).

Физиологическое обоснование данная гипотеза находит в радиоиммунологическом обнаружении ряда нейропептидов в желудочковой СМЖ или СМ1 субарахноидального пространства. Например, в СМЖ выявлены окситоцин (Unger et al. , 1974; Dogterom et al. , 1977;

Schwarzberg et al. » 1977; Robinson, Jones , 1982), вазопрес-СИН ( Heller et al., 1968; Vorherr et al. î 1968; Dogterom et al. 1977), ТРФ ( Ishikawa , 1973; Knigge, Joseph , 1974; Joseph et al. , 1975), люлиберин (Joseph et al., 1975) и соматостатин ( Patel et al., 1977). Высказывается предположение об участии та-ницитов в проведении в СМЖ и в головной мозг гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез ( Barnea, Oliver,Porter, 1977). Указанное предположение подтверждается еще и тем, что введение в желудочки мозга гормонов периферических эндокринных желез или нейротрансмиттеров оказывало влияние на функцию гипофиза.

Однако, Пелетье и др. (pelletier et al., 1975) отрицают активное участие таницитов в транспорте веществ из СМЖ. По их данным, пероксидаза хрена, введенная в боковой желудочек мозга крыс, может свободно диффундировать между эпендимными клетками, таници-тами и аксонами к портальным капиллярам.

Считается, что в физиологических условиях активные вещества достигают желудочков мозга через хориоидное сплетение, которое находится за пределами гемато-энцефалического барьера. Более того, хориоидное сплетение рассматривается Козловским с соавт. ( Koziowski, Brownfieid, Schultz, 1976) в качестве органа-мишени для вазопрессина. Вазопрессин доставляется к хориоидному спле-теяению через неЙросекреторные аксоны, тела клеток которых лежат в супраоптических и паравентрикулярных ядрах. Таким образом, абсорбция CMI хориоидным сплетением находится под контролем вазопрессина.

Класоизескую нейросекреторную систему, в которой нейросекре-торный материал позитивно окрашивается хромовым гематоксилином ( Gomori, 1941) или альдегидфуксином ( Gomori, 1950) или многочисленными модификациями указанных методик, принято называть пеп

Идергнческой (Vollrath , 1974). Термин "пептидергический ней-)ОН" был предложен Баргманом И др. (Bargmann et al. , 1967) для сейронов, синтезирующих вазопрессин и окситоцин. Однако в послед-[ие годы различные нейрогормоны были обнаружены не только в гипоталамусе, но и в других областях головного мозга. Оказалось, что 1ептидергические нейроны в нервной системе распространены очень шроко (сводка, Palkovits , 1978). Последние по Гомори не окраши-$аются, т.е. они гомориотрицательны. Определенную роль в нейроэндо-[ринной регуляции играют в моноамины мозга, в этой связи статус [ейросекреторных клеток получили моноаминергические нейроны гипоталамуса (Fuxe,Hokfeit , 1967). Таким образом в настоящее время з гипоталамусе различают: I) крупноклеточную, классическую, пепти-*еррическую гоморипозитивную нейросекреторную систему, 2) мелко-слеточную пептидергическую гомориотрицательную нейросекреторную )истему и 3) мелкоклеточную моноаминергическую систему (Поленов, [979).

Гоморипозитивный материал - это комплекс, состоящий из гормона I его носителя, инертного простого белка. Ван Дейк и др. (Van Dyke et al. , 1955) выделили из задней доли гипофиза крупного ро-?атого скота вазопрессин и окситоцин в комплексе с некоторыми бел-совыми молекулами. Позднее белковые компоненты этого комплекса бы-ш названы нейрофизинами ( Acher et al. , 1955). Нейрофизин (НФ) -зелок, богатый дисульфидами, мономер с молекулярной массой 10000-14000 дальтон (Wuu, Saffran , 1969; Панков, 1976). Нейрофизино-зый комплекс был выделен из задней доли гипофиза крупного рогатого жота, лошадей, овец, свиней, кита, кроликов, крыс и человека ( Dean et al. , 1968; Raüch et al. , 1968, I969;ü"btenthal et al. , 1970; Burford, Pickering , I972;capra et al. ? 1972; ifatkins , 1972; Ellis, Watkins , 1975; Chauvet et al. f 1976).

Нейрофизиновый комплекс состоит из трех компонентов: у всех животных, за исключением овец, из двух крупных и одного малого, у овец в нем содержится один крупный и два малых компонента (wat-kins 9 1972;Emst et al. , 1975). Компоненты нейрофизинового комплекса в зависимости от электрофоретической подвижности были названы НФ I, НФ II и НФ III или С.Дин и др. (Dean et al. , 1968) показали, что окситоцин связан с НФ1, вазопрессин - с НФ II, хотя оба нативных нейрофизина обладают способностью связываться с ОКСИТОЦИНОМ И С вазопрессином (Hollenberg, Норе , 1968; Breslaw, Walter , 1972). В отношении связей НФ III пока нет ясности. Хей-вард ( Hayward , I974-) предполагает, что НФ III связан с когери-ном *, выделенным из нейрогипофиза крупного рогатого скота (Goodman, Hiatt , 1972). Когерин вызывает ритмические сокращения мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Другими авторами (Bucking-man , 1977) предполагается, что НФ III является прекурсом НФ I. Эллис и Уоткинс (Ellis, Watkins , 1975) у свиней в эмбриогенезе выявили все три нейрофизина. Эти авторы показали, что с возрастом плодов количество НФ III уменьшается, количество НФ I и НФ II соответственно увеличивается. По аналогии с тем, что Вижоли и Перке (VizBoiyi, perks , 1969) в задней доле гипофиза плодов овец и тюленей наряду с вазопрессином и окситоцином выявили аргинин-вазотоцин, Эллис и Уоткинс предполагают возможную связь НФ III с аргинин-вазотоцином.

Все гистохимические методики, которые применяются для выявления нейросекреторного материала, окрашивают дисульфидные группы нейрофизинов. В последние годы для обнаружения нейрофизинов и нейрогормонов в гипоталамо-гипофизарной системе и за ее пределами когерин - от английского " coherent"- последовательный, согласованный. используются иммуноцитозйшческие (иммунофлуоресцентный и иммуно-периоксидазный) методики (Livett et al., 1971; Ellis et al., V 1972; Watkins, Ewans , 1972; Ewans, Watkins , 1973; Livett, Parry , 1973; Zimmerman et al, 1973 Ъ ; LeclerP, Pelltier , 1974; Mey de et al. , 1974; Pelletier et al, , 1974; Vandesande et al. , 1975; Watkins , 1975; Aspeslagh et al., 1976; Silverman, 1976; Dierickx, VSadesande , 1977; Kozlowski et aln 1977 и др.) И радиоиммунологический метод (Cheng, Priesen , 1971).

В ряде наблюдений было обращено внимание, что пептидергичес-кая нейросекреторная система содержит в своем составе и другие нервные элементы, где нейросекреторный материал указанными красителями не окрашивается, но при электронномикроскопическом исследовании в них выявляются гранулы. Размер этих гранул значительно уступает размеру гранул пептидергического нейросекрета. Нервные волокна, содержащие крупные гранулы диаметром от 80 до 300.0 нм, в зависимости от вида животного, стали обозначать как волокна типа А, а волокна с мелкими гранулами стали обозначать как волокна типа В. У рыб было показано, что оба типа волокон подходят к отдельным клеткам промежуточной доли гипофиза, окончание волокна типа А подходит к синтетическому полюсу клетки, а волокно типа В к выделительному полюсу клетки (Knowies , 1965; Беленький, 1981). Ча-терджи (Chatterjee , 1974) наблюдал у кроликов образование специфических контактов с синтетическим полюсом клетки промежуточной доли гипофиза терминалей типа С, то есть терминалей, которые содержат электронпрозрачные 50 нм везикулы. В то же время терминали типов А и В не имели специфических участков контакта, то есть они оканчивались как на синтетическом, так и на несинтетическом полюсах железистых клеток.

Присутствие в задней доле гипофиза крыс небольшого количества моноаминергических волокон показано с помощью электронной микроскопии Угрюмовым и Беленьким (1975). Авторы предполагают, что мо-ноаминергические волокна задней доли гипофиза являются транзитными, направляющимися в промежуточную долю гипофиза.

Поскольку было выяснено, что мелкие гранулы содержат моноамины, шведские ученые Хекфельт и Фукс (Hokfelt, Fuxe , 1972) предполагали, что аминергические нейроны являются модуляторами пепти-дергических нейронов, содержащих рилизинг факторы, так как до определения химической природы рилизинг факторов многие исследователи полагали, что они входят в состав крупноклеточного нейросек-реторного продукта. Результаты многих экспериментов подтверждали такое предположение. Например, Szentagothai et al. (1968), Rinne (1972) и др. наблюдали у крыс после адреналэктомии появление крупноклеточного нейросекреторного материала в наружной зоне срединного возвышения, т.е. там, где происходит контакт терыиналей гипоталамических аксонов с капиллярами первичного сплетения портальной системы.

В этой связи следует рассмотреть следующие вопросы:

1. Каково происхождение аксонов, содержащих гомориположитель-ное вещество, в наружном слое срединного возвышения? и

2. Содержат ли они вазопрессин или окситоцин, свойственные гомориположительному веществу, находящемуся в аксонах внутреннего слоя срединного возвышения? Если да, то какое значение имеют вазопрессин или окситоцин в стимуляции секреции АКТГ, другими словами, можно ли их рассматривать как КРФ?

Данные в пользу содержания в нейросекреторном материале КРФ были получены рядом авторов (см. Лишшак, Эндрёци, 1967). Считается, что КРФ содержится в нервных окончаниях в наружном слое срединного возвышения и выявляется в виде гоморипозитивной субстанции (Акмаев и др., 1975; Artfo et al. , 1963; Rinne , 1972; chwabeàal » 1974, 1976). Однако в нормальных физиологических условиях количество гоморипозитивной субстанции в наружном слое зрединного возвышения у большинства видов млекопитающих, за исклю-?ением лошадей, невелико (.Владимиров, 1963; Muramatsu , 1957; Ishii et al. , 1969). В опытах, вызванных адреналэктомией (Белень-шй и др., 1972; Vandesande et al. , 1974; Watkins et al. , 1974; »elletier et al. , 1976; Sofroniew et al. , 1977; Stillman et al., [977; Zimmerman et al. , 1977, 1978; Burlet et al. , 1979) ИЛИ [чгаофизэктомией ( Bock, Forstner, 1969; Kawashima et al. , 1970) стимуляцией секреции КРФ или АКТГ, отмечено заметное увеличение количества гоморипозитивных гранул в наружном слое срединного возвышения. У адреналэктомированных крыс Дьюбэ и др. ( Dube е"Ь al., [976) с помощью электронномикроскопического иммуноцитохимического метода выявили в наружной зоне срединного возвышения вазопрессин î нейрофизин. Однако, что представляет собой вещество, иммунологи-1ески реагирующее на антисыворотку против вазопрессина, является 1и оно действительно вазопрессином или это КРФ, иммунологически близкий вазопрессину - этот вопрос по их мнению требует дальнейшего исследования. Увеличение количества вазопрессинергических и ок-зитоцинергических нервных волокон в наружной зоне срединного возвышения крыс после двухстрронней адреналэктомии отметили Вандесан-îe и др. ( Vandesande et al, , 1977), которые для выявления пепти-5ов использовали иммунопероксидазеый метод. Увеличение количества зазопрессинергических нервных волокон в этих опытах было выражено з большей степени, чем увеличение количества окситоцинергических. Активность КРФ # экстрактах срединного возвышения в подобных условиях возрастала по Sirett, purves (1973) в 1,6 раза, по Верникос-1анеллис ( Vernieos-Danellis , 1965) в 2,5 раза. Увеличение КРФ активности в экстрактах срединного возвышения отмечено также под влиянием стрессoreиных факторов. Например, Верникос-Данеллис (1965) уже через 1,25 минуты после эфирного стресса наблюдал увеличение КРФ активности в срединном возвышении.

Теперь о том, где располагаются тела нейронов, аксоны которых обнаруживаются в наружной зоне срединного возвышения и в которых выявляются вазопрессин и окситоцин, их нейрофизины или КРФ-подоб-аое вещество.

Классическое представление о том, что вазопрессин и НФ II продуцируется в основном нейросекреторными клетками супраоптических ядер, а окситоцин и его нейрофизин - нейросекреторными нейронами паравентрикулярных ядер, что два типа нейросекреторных клеток в разных соотношениях имеются в обоих крупноклеточных ядрах, что главная масса их аксонов, образуя гипоталамо-нейрогипофизарный тракт, направляется в нейрогипофиз, и что в срединном возвышении они проходят во внутренней его зоне, остается верным и после недавних иммуноцитохимических уточнений локализации нейрогормонов нейрогипофиза и их нейрофизинов. Иммуноцитохимический метод, являющийся более чувствительным и специфическим для выявления нейрогормонов, подтвердил, полученные ранее методиками Гомори данные о проникновении небольшого количества гоморипозитивных нейросекре-торных волокон из внутренней зоны срединного возвышения, т.е. из гипоталамо-гипофизарного тракта, в наружную зону срединного возвышения.

Предполагалось (Parry, Livett , 1973; Entunes et al. , 1976,

1977), что вазопрессин- и нейрофизин-содержащие нервные волокна наружной зоны срединного возвышения являются аксонами нейронов паравентрикулярного ядра. С другой стороны, Вандесанде и др. Vandesande et al. , 1974) думали, что иммунореактивные * вазо термин "иммунореактивный" широко используется в зарубежной и отечественной литературе для обозначения нервных элементов, выявляемых иммуногистохимическими методиками, хотя с позиций иммунологии он не строго выдержан. прессин-содержащие волокна наружной зоны срединного возвышения происходят, возможно, от нейронов супрахиазматического ядра, а волокна, содержащие окситоцин, по-видимому, происходят от нейронов, локализованных в аркуатном ядре (MeyJ.De et al., 1975). К тому же Вандесанде и др. в 1975 г., Криш в 1978 г. ( Krisch, 1978) с помощью иммуноцитохимического метода обнаружили вазопрес-син-содержащие нейроны в супрахиазматическом ядре у крыс. Однако, опыты с разрушением супрахиазматических ядер ( Vandesande et al., 1977) свидетельствовали о том, что указанное экспериментальное вмешательство никаких изменений в картине распределения вазопрес-синергических и окситоцинергических нервных волокон в наружной зоне срединного возвышения не вызывает, напротив, разрушение ЕВЯ сопровождалось полным исчезновением обоих типов иммунореактивных волокон в наружном слое. ^Вандесанде и др. таким образом пришли к выводу, что оба типа волокон наружной зоны срединного возвышения имеют паравентрикулярное происхождение. К аналогичному допущению пришел Сильверман ( Silverman, 1975), изучая иммуногистохимичес-ким методом крупноклеточную нейросекреторную систему морских свинок. Предположение, высказанное первоначально Вандесанде и др. (1974), у морских свинок явно не подтверждалось, потому что в супрахиазматических ядрах этих животных вазопрессин и нейрофизин не выявлялись. На мысль о том, что вазопрессин и НФ-содержащие и локализованные в наружной зоне срединного возвышения в контакте с петлями капилляров портальной системы нервные волокна могут относиться к крупноклеточной нейросекреторной системе наводил и тот факт, что размеру гранул, содержащих продукт иммунной реакции на вазопрессин и нейрофизин в наружной зоне срединного возвышения у морских свинок были такими же, как и размеры гранул, выявляемых во внутренней зоне срединного возвышения ( Silverman » 1975).

Данилова О.А. (1978, 1982) в опытах на крысах, комбинируя де-афферентацию медиобазального гипоталамуса с последующей адрена-лэктомией, пришла к выводу, что источником гомориположительного материала (кортиколиберина) наружной зоны срединного возвышения являются добавочные пептидергические группы нейронов, которые локализованы вблизи передней коммиссуры, т.е. нейроны, относящиеся к крупноклеточной гомориположительной нейросекреторной системе. По данным Родес и др. (Rhodes et al , 1981) нейроны, образующие добавочную переднекоммиссуральную группу нейросекреторных клеток, цают позитивную реакцию с антисыворотками против нейрофизинов,ва-зопрессина или окситоцина.

Специальное исследование, в котором особо обращалось внимание аа нейрофизин- и вазопрессин-содержащие гранулы в срединном возвышении адреналэктомированных и нормальных крыс ( Du.be et al., 1976), показало, что у первых в наружной зоне срединного возвышения имеется значительно большее, чем у контрольных, количество аксонов, которые давали позитивную реакцию на нейрофизин и вазо-трессин. Эти аксоны прилегали к базальной мембране капилляров первичного сплетения портальной системы и гранулы, которые в них содержались имели диаметр 80-100 нм, в отличие от гранул с аналогич-зым иммунореактивным продуктом, выявлявшимся в аксонах внутренней зоны срединного возвышения, которые имели диаметр 150 нм. Аксоны з мелкими гранулами во внутренней зоне срединного возвышения ни-согда не обнаруживались. Таким образом, в наружной зоне срединного зозвышения наряду с небольшим количеством аксонов, содержащих гра-1улы, по величине сходных с таковыми аксонов внутренней зоны, имелся аксоны с мелкими гранулами. Их количество заметно увеличиваюсь после двухсторонней адреналэктомии. Следовательно, в наруж-гой зоне срединного возвышения имеются две популяции нейросекреторных гранул, соответственно аксонов, иммунологически позитивных на нейрофизин и вазопрессин. Популяцию мелких гранул Дьюбэ и др. (1976), Пелетье и др. (1976) и Боткине и Чой (1979) связывают с КРФ и его белком-носителем. Еще раньше,, материал, позитивно реагирующий на антинейрофизиновую сыворотку, который был выявлен в наружной зоне срединного возвышения у обезьян, овец, собак и кошек, Боткине (1974) предложил называть КРФ-нейрофизином. В связи с тем, что аксоны, локализованные во внутреннем слое срединного возвышения, содержат вазопрессин и нейрофизин, относящийся к гипоталамо-нейрогипофизарной системе, а вазопрессин и нейрофизин, выявляемые в наружном слое срединного возвышения, в особенности после билатеральной адреналэктомии, содержатся в аксонах, отличных от гипо-таламо-нейрогипофизарной системы, Циммерман и др. ( Zimmerman et al 1973а) предлагают относить последние ко второй анатомической вазопрессин- и нейрофизин-содержащей системе, как имеющей отношение к регуляции функции аденогипофиза.

Что касается небольшого количества окситоцинергических волокон, выявленных в наружной зоне срединного возвышения ( Mey et al.,1975; Vandesande et al 1977; Zimmerman et al . , 1978; Burlet et al., E979) вопреки данным Мартини (Mastini , 1953) о стимулирующем злиянии как вазопрессина, так и окситоцина на секрецию АКТГ гипофизом, Дэфнер и др. ( Doepfner et al., 1963) связь окситоцина с СРФ активностью отрицают.

Таким образом, имеющиеся литературные данные свидетельствуют ) том, что в наружной зоне срединного возвышения имеется КРФ-ак-гивность (обзор - Данилова, Савченко, 1981), морфологически в ней зыявляется гоморипозитивное вещество, которое рассматривается как юрфологический эквивалент КРФ, наконец, в ней иммуногистохимичес-:и определяется нейрофизин и вазопрессин. Б связи со всем этим вознжает вопрос - существует ли между этими веществами функциональная связь?

Обратимся к работам, касающимся роли вазопрессина в стимуляции секреции АКТГ. Вопрос о влиянии вазопрессина на выделение АКТГ имеет давнюю историю, которая начинается с работ Сафрана и др. (Saffran et al. , 1955). В последующие годы в работах Хедж и др. (Hedge et al 1966, 1969), Йейтс и др. (Vates et al. ,1971) показано, что вазопрессин усиливает эффект КРФ в стимуляции АКТГ-функции аденогипофиза (см. Шаляпина, 1976; Филаретов, 1976).

Такие факты, как гистохимическая близость нейросекреторного материала и КРФ, способность вазопрессина вызывать выделение АКТГ, привели некоторых авторов (Brodish t j973 и др.) к предположению, что вазопрессин является прогормоном для КРФ. Портанова и Сайерс (Portanova, Sayers , 1973) считали, что нейрогипофизарные полипептиды являются агонистами кортиколиберина, а по мнению Пер-лмутера и др. (Pearimtitter"et al. , 1975) гипоталамический корти-колиберин для проявления своей активности нуждается в участии кофактора. Ясуда и Грир ( Vasuda, Greer , 1976а) в целом не отрицают способность вазопрессина активировать АКТГ клетки в культуре передней доли гипофиза, но, по их мнению вазопрессин оказывает свое влияние косвенно, через посредство КРФ. Ими предполагается, что в задней доле гипофиза: имеется КРФ, отличный от вазопрессина. Учитывая множественность факторов, вызывающих стимуляцию АКТГ функции аденогипофиза, Ясуда и Грир (1976в) различают специфический и неспецифические факторы, способствующие выделению АКТГ из гипофиза. Специфический КРФ, по их данным, концентрирован в основном в базальном гипоталамусе и задней доле гипофиза и он не идентичен экстранейрогипофизарному КРФ, имеющему широкое распространение .

Действительно, в последние годы выяснено, что КРФ имеет в гипоталамусе довольно широкое распространение. Эти данные получены, в частности, с помощью микродиссекционного метода, разработанного Палковичем (Palkovits , 1973, 1975). Суть метода заключается в том, что пользуясь картой локализации мозговых ядер, из замороженного мозга извлекают с большой степенью точности отдельные ядерные образования. Для этого Палкович изготовил трубочки различного калибра, позволяющие захватить то или иное ядро. Затем в этом материале искомое вещество определяют соответственно имеющимся методам тестирования. Например, КРФ определяли in vitro по биологической активности экстракта мозга, которую оценивали согласно радиоиммунологическому анализу изменений выделения АКТГ из монослойной культуры клеток передней доли гипофиза адреналэк-томированных крыс ( ТакеЪе et al. , 1975), вызванных внесением в среду испытуемых экстрактов. Как известно, при повышении выделения АКТГ можно говорить о наличии в испытуемой ткани КРФ. Оказалось, максимальной активностью обладал экстракт срединного возвышения, в меньшей степени КРФ активность обнаружена в супрахиазма-тическом, аркуатном, паравентрикулярном и супраоптическом ядрах (Lang et al 1976; Krieger et al. , 1977; Richard et al. ,1978 -обзор). Сам факт широкого распространения КРФ в гипоталамусе также может указывать на то, что в роли этого фактора могут выступать разные вещества. Например, известно, что вазопрессины, норадрена-лин, фрагменты белкор', в частности гемоглобина, основной белок миэлина или некоторые аминокислоты, имеющиеся в экстрактах гипоталамуса, повышали скорость секреции АКТГ in vitro или в органной культуре (Vale et al. , 1981).

В электрофизиологическом исследовании Маран и др. (Maran et al. , 1978) установили, что в гипоталамусе имеется несколько

АКТГ-активных зон, влияющих на гипофизарно-надпочечниковую систему. АКТГ-активные зоны образуют три группы, две из них облегчают выделение АКТГ из аденогипофиза, одна - тормозит. Все три группы зон включают много ядер и нервных связей, локализованных как внутри гипоталамуса, так и за его пределами. Стимуляция срединного возвышения во всех случаях приводила к повышенному выделению АКТГ. Результаты данной работы сводятся к тому, что гипоталамус получает от нижележащих участков мозгового ствола несколько афферентных связей, принимающие участие в контроле АКТГ; все эти связи конвер-гентно направлены в медиальный базальный гипоталамус. Особо отмечается, что электрическая стимуляция паравентрикулярного ядра повышает выделение АКТГ, а стимуляция супраоптического ядра такого эффекта не имеет, хотя в последнем, так же как и в первом ядре имеются, как известно, вазопрессин синтезирующие нейтроны. По мнению ряда авторов ( Zimmerman,Antunes , 1976; Sokol et al., 1976), дело, по-видимому, заключается в том, что крупноклеточные нейроны паравентрикулярного ядра, синтезирующие вазопрессин, имеют связи с капиллярными петлями в срединном возвышении, а супраоптические ядра таких связей не имеют. Кроме того, Ланг и др. ( Lang et al., 1976) обнаружили в паравентрикулярном ядре КРФ активность. Джилли и др. ( Gilles et al. , 1978) установили, что КРФ актив-яость экстракта срединного возвышения обусловлена пептидом, который обладает вазопрессиноподобной структурой и что активация секреции АКТГ по крайней мере на 30$ обусловлена вазопрессином. К ана-югичному выводу на основании выявления содержания вазопрессина в вредней доле гипофиза приходят Шато и др. ( Chateau et al. ,1979). Зурле и др. ( Buriet et al., 1979), признавая существование отдель-ïoro кортикотропин рилизинг гормона (КРГ), тем не менее указывают ia двойную функцию вазопрессина. Первая функция - почечная, которая опосредована через заднюю долю гипофиза, вторая - кортико-тропная, осуществляемая через портальное кровоснабжение. Существование отдельного КРГ подтверждается тем, что у крыс линии Брат-тлборо, не способных вследствие генетического дефекта синтезировать вазопрессин, сохраняется способность отвечать на стресс высвобождением АКТГ. Кроме того, Бурле и др. с помощью иммуноци-тохимического метода в наружной зоне срединного возвышения ин-тактных крыс выявили большое количество вазопрессин- и НФП-по-зитивных нервных волокон. Нервные волокна морфологически классифицируются как толстые и тонкие, первых - в небольшом количестве, вторых - много. Указывается, что тонкие волокна на материале, залитом в парафин, выявлялись плохо, даже при использовании в два раза большей концентрации антисыворотки. У крыс с наследственным, несахарным диабетом (крыс линии Браттлборо) тонкие волокна в наружной зоне срединного возвышения отсутствовали. Адреналэктомия нормальных крыс сопровождалась увеличением отложений вазопресси-на и НФП вокруг портальных капилляров и возрастанием количества толстых волокон. У крыс линии Браттлборо никаких изменений в срединном возвышении даже через 2 недели после адреналэктомии не отмечено. Таким образом, авторы полагают, что у крыс линии Браттлборо кортикотропин рилизинг гормон, существование которого у этих крыс не оспаривается, не реагирует ни на антисыворотку против ва-зопрессина, ни на антисыворотку против нейрофизина II. Бурле и др., кроме того, отмечают существование корреляции между адренал-эктомией и количеством вазопрессин - и НФП-позитивных нейронов в супрахиазматических ядрах. Вазопрессин, выявленный в супрахиаз-матических ядрах радиоиммунологическим методом, обладает, как показали Бурле и др. (1976), антидиуретическими свойствами. Не все нейроны супрахиазматических ядер реагировали на вазопрессин и

- 47

НФП, а только те, которые занимали центральную часть ядра. Бурле и др. (1979) подтверждают данные Гонсалес-Луку и др. (Соп-zales-Luqiie et al. , 1970) и Ван Вимерсма Греиданус и др. ( Van Wimersma et al. , 1977) о том, что экзогенный вазопрессин вызывает выделение АКТГ из аденогипофиза, и так же, как в прежней работе (Chateau, Burlet, Boulange , 1977), ОНИ полагают, ЧТО эндогенный вазопрессин также имеет аналогичный эффект. Бурле и др. (1979) предполагают, что нервные волокна наружной зоны срединного возвышения, содержащие вазопрессин и нейрофизин II, по крайней мере, частично происходят из супрахиазматических ядер. Таким образом, гипоталамо-инфундибулярные, вазопрессин- и НФП-содержа-щие, связи, наряду с еще морфологически не идентифицированной системой, содержащей КРГ, по мнению Бурле и др., принимают участие в механизме регуляции адренокортикотропной функции аденогипофиза.

По существу близкую, но несколько отличную, точку зрения о роли вазопрессина в регуляции кортикотропной функции аденогипофиза высказывают Бок и др. (Bock et al. , 1980). Элементарные гранулы, выявляющиеся в аксонах наружного слоя срединного возвышения, в которых, по гистохимическим и иммуногистохимическим данным, содержится вазопрессин-нейрофизиновый комплекс, Бок и др. рассматривают как морфологический эквивалент КРФ. По мнению Бок и др.,вазопрессин-нейрофизиновый комплекс наружного слоя срединного возвышения функционально отличается от вазопрессина, содержащегося в "классическом" нейросекреторном материале, поэтому первый они обозначают как вазопрессиноподобное вещество, функциональное отличие двух веществ обосновывается, во-первых, тем, что размеры их гранул различны (Дьюб и др., 1976; Сильверман, 1976). Во-вторых, тем, что после адреналэктомии и дачи животным растворов tîaCi для возмещения дефицита натрия, возникающего вследствие адреналэктомии, количество вазопрессиноподобного вещества в наружном слое срединного возвышения возрастало, в то же время количество "классического" нейросекреторного материала во внутреннем слое срединного возвышения оставалось без изменения. Таким образом, Бок и др. (1980) приходят к выводу, что вазопрессинопо-добное вещество и "классический" нейросекреторный материал, несмотря на идентичные гистохимические и иммуногистохимические свойства, отличаются функционально. Вазопрессиноподобное вещество наружной зоны срединного возвышения, как морфологический эквивалент КРФ, по-видимому, участвует в регуляции минералокортико-тропной функции аденогипофиза.

Мысль о функциональном различии вазопрессинергических и нейро-физин П-ергических нервных волокон, занимающих в срединном возвышении различные его слои, подтвердили недавно Сейбол и др. ( Беу-Ъо1<1 et а1. , 1981). В опытах на крысах они особо интересовались изменениями иммунной реактивности вазопрессина и нейрофизина II в наружном слое срединного возвышения под влиянием инъекций резерпина и параллельно проводили опыты с обезвоживанием. Резерпин вызвал избирательное уменьшение интенсивности иммунной реакции на вазопрессин и НФП в наружном слое срединного возвышения, в то же время иммунная реактивность этих веществ во внутреннем слое срединного возвышения и в задней доле гипофиза не изменялись. С другой стороны 5-дневное обезвоживание, так же как в опытах Штильман и др. ( ам.11тап et а1. , 1977) и Циммерман и др. (1978), никаких изменений в иммуноцитохимической реакции вазопрессина и НФП в наружной зоне срединного возвышения не вызвало, хотя в задней доле гипофиза было отмечено опустошение запасов этих веществ. Следовательно, вазопрессинергические терминали наружного слоя срединного возвышения, в отличие от таковых внутреннего слоя срединного возвышения, не относятся к осмочувствительной системе, связанной с регуляцией водного обмена. Они, по-видимому, имеют некоторое физиологическое значение в смысле участия вазопрессина в модуляции высвобождения АКТГ из передней доли гипофиза.

В связи с полученными данными Сейболд и др. (1981) высказывают предположение, что местом действия резерпина являются некоторые нейроны паравентрикулярного ядра, посылающие аксоны в наружный слой срединного возвышения, активность которых находится под тормозным катехоламиновым контролем.

Хошимото и др. (Hashimoto et ai. , 1981) определяли актив- ^ ность КРФ и аргинин вазопрессина в срединном возвышении, супра-оптическом, паравентрикулярном, супрахиазматическом и аркуатном ядрах, извлеченных из гипоталамуса по методу Палковича. Оказалось, что у интактных крыс распределение КРФ во всех перечисленных структурах совпадало с распределением аргинин вазопрессина в них. Однако, у крыс, которым оыл введен эстроген, КРФ активность в ядрах гипоталамуса, содержание АКТГ в гипофизе и крови не отличались от таковых контрольных крыс. В то же время введение экстро-гена вызвало достоверное увеличение содержания аргинин вазопрессина в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах. Таким образом, Хашимото с соавт. приходят к выводу, что КРФ и аргинин вазопрес-син, несмотря на сходную их локализацию в гипоталамусе, не идентичны химически и не тождественны физиологически. Наряду с признанием в той или иной степени роли вазопрессина в адренокортикотроп-ной функции гипофиза в приведенных выше работах в литературе имеются сообщения, не подтверждающие это предположение или даже отрицающие его.

Участие крупноклеточной нейросекреторной системы, в частности вазопрессина, в регуляции секреции АКТГ отрицается негативными результатами опытов Лишшака и Эндрёци (1967) по электрокоагуляции СОЯ и ПВЯ с целью нарушения секреции кортикотропина. Однако недавние опыты, выполненные Макара и др. ( Makara et ai. , 1981), свидетельствуют, что у крыс после разрушения ПВЯ КРФ-активность срединного возвышения достоверно ниже, чем у контрольных животных.

Ясуда и др. (yasuda et ai. , 1978) в экстрактах стебля гипофиза крупного рогатого скота выявили две пептидные фракции, обладающие КРФ активностью. По мнению авторов, одна из фракций, имеющая ббльшую молекулярную массу, представляет собой либо КРФ, связанный с белком-носителем, либо прекурсором свободного КРФ. Фракция, имеющая малую молекулярную массу, вероятно, является свободным КРФ. В использованной в работе системе тестирования КРФ активности, на клетках аденогипофиза крыс в культуре, ни лизин вазопрессин, ни аргинин вазопрессин КРФ активностью не обладали (yasuda et al., 1976а).

Венгерские авторы Картеси и др. (Karteszi et al. f 1981) с учетом всех известных гипотез о роли, которую приписывали до них вазопрессину в стимуляции выделения АКТГ, провели серию электрофизиологических опытов на крысах. Они использовали нормальных крыс и гетерозиготных и гомозиготных крыс линии Браттлборо. Гомозиготные крысы линии Браттлборо характеризуются наследственным несахарным диабетом: они выпивают в сутки 200 мл воды.У крыс, которым для блокирования выделения эндогенного КРФ предварительно был введен дексаметазон,вызывали электрическую стимуляцию задней доли гипофиза, обнаженного парафарингеально. В пробах крови, которую брали до стимуляции и через 20 минут после стимуляции, ра-диоиммунологически определяли содержание кортикостерона. В экстрактах срединного возвышения - стебля гипофиза и экстрактах задней доли гипофиза содержание КРФ определяли на монослойной культуре клеток передней доли гипофиза. Электрическая стимуляция гипофиза вызывала увеличение выделения кортикостерона в кровь у всех животных, как у тех, которые способны синтезировать вазопрессин (нормальные и гетерозиготные крысы линии Браттлборо), так и у тех крыс, у которых вазопрессин отсутствует (гомозиготные крысы линии Браттлборо). Добавление в среду аргинин вазопрессина в малой или на два порядке превышающей дозах не вызывало изменений КРФ активности экстрактов срединного возвышения или задней доли гипофиза. Кроме того, гетеро- и гомозиготные крысы линии Браттлборо обладали одинаковой АКТГ стимулирующей активностью. Таким образом, результаты опытов Картеси и др. (1981) показали, что КРФ активность нейрогипофиза обусловлена не присутствием в нем вазопрессина, который, следовательно, нельзя рассматривать в качестве физиологического КРФ, а в нейрогипофизе имеется другое вещество, участвующее в активации гипофизарно-надпочечниковой системы. В работах Маран и др. (1978) и Макара и др. ( Matara et al. , 1980), предполагается, что КРФ, содержащийся в нейрогипофизе, имеет крупноклеточное происхождение.

Предположение о присутствии в гипоталамусе особого фактора, отличающегося от вазопрессина и других нейропептидов, получило прямое подтверждение в работах по иммуноцитохимическому выявлению КРФ. Кавата и др. ( Kawata et al. , 1982, 1983) с помощью антисыворотки против синтетического овечьего КРФ выявили иммунопо-зитивные нейроны в крупноклеточной нейросекреторной системе собак, кошек, свиней и обезьян. В СОЯ таких нейронов оказалось 12-15$, а в ПВЯ - 8$. Французские авторы ( Bugnon et al. , 1982 а,Ъ, с ; Fellmann et al. , 1982) иммунофлуоресцентным методом с антисывороткой против синтетического КРФ описали у взрослых крыс,а также в эмбриогенезе крыс и человека, иммунопозитивные перикарионы в крупноклеточной зоне ПВЯ. йммунореактивные волокна и терминали располагались в наружной зоне срединного возвышения. Пользуясь аналогичной методикой, Траму и Пиллес ( Тгаш, pillez, 1982) показали, что адреналэктомия вызывает усиление интенсивности иммунной реакции в срединном возвышении.

С помощью комбинированного иммуноцитохимического и электронно-микроскопического исследования Липоситс и др. (Liposits et al., 1983) показали, что иммунопозитивную реакцию с антисывороткой против КРФ дают некоторые мелкоклеточные и отдельные крупноклеточные нейроны ПВЯ. Метка включается в свободные рибосомы, гранулярный эндоплазматический ретикулум и в нейросекреторные гранулы (диаметр 80-120 нм).

В отличие от упомянутых авторов, Мерченталер и др. (Мег-chenthaler et al. , 1982) И Йозеф и Книгге (Joseph, Knigge ,1983) выявили КРФ не только в гипоталамусе, но и во многих других участках головного мозга. Однако гипоталамус характеризуется обилием КРФ позитивных структур. В ПВЯ иммунореактивные нейроны отмечены сЛ ft /V как в крупноклеточной, так и в мелкоклеточной компонентах ядра. ^

V ~~

Небольшое количество нейронов СОЯ также дает иммунопозитивную реакцию. В области срединного возвышения КРФ позитивные нервные волокна занимают преимущественно наружную зону, но небольшое число иммунопозитивных волокон обнаруживается и во внутренней зоне срединного возвышения и в стебле гипофиза.

Столь широкое распространение в ЦНС КРФ содержащих нейронов и связей Мерченталер и др. (1982) объясняют более высокой (на два порядка) чувствительностью иммуноцитохимической методики, которую они достигли за счет интенсификации диаминобензидиновой реакции в местах отложения искомого антигена с помощью азотнокислого серебра.

Предварительное введение в желудочек мозга колхицина вызвало резкое уменьшение количества нервных волокон и терминалей,дающих позитивную реакцию с антисывороткой против КРФ, только в срединном возвышении, тогда как в других частях мозга существенных изменений в интенсивности иммунной реакции не отмечено. На этом основании Мерченталер и др. полагают, что КРФ, выделяющийся в области срединного возвышения и имеющий отношение к регуляции АКТГ функции гипофиза, синтезируется преимущественно нейронами мелкоклеточной части ПВЯ. Вместе с тем, они допускают, что КРФ, подобно другим нейропептидам, например, ЛГ-РГ и ТРГ, выполняет в ЦНС еще и другие функции, не связанные с регуляцией выделения АКТГ.

Несмотря на казалось бы относительную ясность, которую внесли указанные работы в вопрос о регуляции АКТГ функции гипофиза, причастность вазопрессина в этом процессе все же полностью не отвергается. По мнению Бюньвна и др. (1982с) вазопрессин может выполнять определенную роль в контроле кортикотропной функции аденогипофиза в ранние сроки эмбриогенеза, поскольку контакты вазопрессинергических нервных окончаний с кровеносными сосудами срединного возвышения в эмбриогенезе у крыс выявлялись на сутки раньше появления КРФ содержащих нервных волокон.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о возможной роли как мелкоклеточных, так и крупноклеточных нейронов гипоталамуса в регуляции функции аденогипофиза.

Как уже указывалось, природа КРФ свыше 20 лет оставалась не-выясненой. Вместе с тем при попытке выяснения места продукции КРФ и других рилизинг факторов интерес исследователей начал перемещаться от крупноклеточной нейросекреторной системы гипоталамуса к мелкоклеточным ядрам, в особенности к тем, которые локализованы в медио-базальной области гипоталамуса.

В серии изящных опытов по имплантации гипофиза в область гипоталамуса у крыс в гипоталамусе была найдена область, в которой клетки аденогипофиза удивительно хорошо сохраняли жизнеспособность. Они продолжали продуцировать и выделять свойственные каждому типу клетки в норме гормоны. И в связи с этим эта область гипоталамуса была названа гипофизотропной областью гипоталамуса. Таким образом был сделан косвенный вывод о том, что именно в гипофиз отропной области локализованы нервные элементы, секретирую-щие гипофизотропные нейрогормоны гипоталамуса. Так возникло понятие о "мелкоклеточной системе" гипоталамуса, потому что в ее состав входят ядра, состоящие из мелких клеток - аркуатное ядро, вентральная часть передних перивентрикулярных ядер, медиальная часть ретрохиазматической области и область срединного возвышения.

Центральной догмой учения о гипоталамической нейросекреции является положение о том, что в гипоталамусе имеются нейроны, которые секретируют биологически активные вещества, которые по аксонам транспортируются в зоны контакта с кровеносными сосудами. Одной из таких, зон, которая хорошо изучена, является участок ней-рогипофиза, именуемый в зарубежной литературе инфундибулярным отростком нейрогипофиза (Palay , 1953). Было бы неправильно называть этот орган задней долей гипофиза, потому что задняя доля гипофиза - это обобщенное название анатомического образования, состоящего из весьма сложно устроенных специализированных участков.

Вторая зона контакта нейросекреторных элементов с кровеносными сосудами, где происходит выделение содержащихся в нервных окончаниях нейрогормонов в кровь, - эта область срединного возвышения нейрогипофиза. Срединное возвышение, согласно современным представлениям, представляет собой основное звено связи между гипоталамусом и аденогипофизом. Именно в области срединного возвышения аденогипофизотропные нейрогормоны поступают в кровеносное русло портальной системы гипофиза и доставляются к соответствующим клеткам аденогипофиза. Срединное возвышение - это сложно по-у строенный орган. В нем различают внутреннюю зону, в котором проходят нейросекреторные аксоны от крупноклеточной системы гипоталамуса, и наружную зону, где преимущественно оканчиваются нервные окончания нейронов мелкоклеточной системы. Различного типа нервные окончания расположены в наружной зоне срединного возвышения не как попало, а имеют строго определенную зональность. В связи с этим предполагается, что соответствующий рилизинг гормон доставляется именно в ту область аденогипофиза, где преимущественно локализованы клетки-мишени данного рилизинг гормона.

Наружная зон& срединного возвышения интересна еще тем, что помимо уже упоминавшихся нервных окончаний, содержащих рилизинг гормоны, в ней содержатся нервные окончания дофаминергических нейронов. Дофамин, как известно, тоже участвует в нейроэндокрин-ной регуляции.

В современных исследованиях гипоталамической нейросекреции было обращено внимание на тот факт, что ситуация, аналогичная той, которая имеется в наружной зоне срединного возвышения, наблюдается в области сосудистого сплетения вблизи концевой пластинки. Эта область получила название "сосудистого органа концевой пластинки". Сосудистый орган концевой пластинки изучен еще недостаточно, однако из1§стно, что на его территории оканчиваются многие нервные волокна, содержащие те или иные приведенные выше нейро-гормоны ( Zimmerman,Entunes , 1976), включая и гормоны нейроги-пофиза. Сосудистый орган концевой пластинки (СОКП) - один из известных в центральной нервной системе циркумвентрикулярных, околожелудочковых органов. Он локализован спереди и над зрительной хиазмой, составляет самую переднюю границу третьего желудочка в средней части мозга. Макроскопически он выделяется богатством сосудистой сети. СОКП состоит из эпендимных клеток, таницитов и мультиполярных клеток, природа которых еще не ясна. Подобно другим циркумвентрикулярным органам, таким как срединное возвышение, инфундундибулярный отросток нейрогипофиза, пинеальная железа,суб-коммиссуральный орган, субфорникальный орган и area postrema он находится за пределами гемато-энцефалического барьера ( Weindi, 1973). Предполагается, что СОКП, так же как и срединное возвышение, может иметь значение в регуляции аденогипофизарной функции, которая осуществляется через посредство- рилизинг факторов. В данном случае рилизинг факторы могут поступить в СЖ третьего желудочка, оттуда с участием таницитов области срединного возвышения - к портальной системе гипофиза.

Выше уже указывалось, что некоторые из рилизинг гормонов получены в чистом виде и осуществлен их химический синтез. Это обстоятельство позволило морфологам использовать иммуногистохимичес-кий метод для локализации нервных элементов, содержащих тот или иной рилизинг гормон. Например, выяснено, что ЛГ-РГ содержащие нейроны рассеяны в септо-преоптической области, переднем гипоталамусе и в области супрахиазматических ядер. Их аксоны оканчиваются в наружном слое срединного возвышения. Локализация ЛГ-РГ позитивных нейронов в гипоталамусе соответствует так называемому "циклическому" гонадотропному центру (В.Н.Бабичев, 1981), свойственному представителям женского пола. Однако, в аркуатной области активность ЛГ-РГ также существует и поэтому эта область относят к "тоническому" гонадотропному гипоталамич'ескому центру ( Gorski, 1979; Gorski et al. , 1977).

Более обширные сведения по различным аспектам нейроэндокри-аологии имеются в монографиях отечественных (А.Л.Поленов, 1968;

- 57

А.А.Войткевич, 1967; Б.В.Алешин, 1971; А.Ю.Буданцев, 1976; М.С.Мицкевич, 1978; И.Г.Акмаев, 1979; Я.Й.Ажипа, 1981; В.Н.Бабичев, 1981) и ряда зарубежных авторов, на которые имеются ссылки в соответствующих местах диссертации.

Обзор приведенных выше литературных сведений о современном состоянии нейроэндокринной рефляции гипоталамуса свидетельствует о том, что роль и значение гипоталамуса в целом и, в частности морфология отдельных его ядер и других структур изучены во многом недостаточно и нередко носят гипотетический характер. Так как, имеющиеся литературные данные касаются в основном процессов нейроэндокринной регуляции во взрослом организме, встает вопрос о сроках формирования структур гипоталамуса, участвующих в этой регуляции.

Сведения о формировании гипоталамических структур и о становлении ГГНС в раннем онтогенезе человека и позвоночных животных имеются в монографиях Поленова A.JI. (1968), Боголеповой И.Н. (1968), в докторской диссертации Соловьевой E.H. (1975) и в обзорах литературы Яковлевой И.В. (1965, 1974). Поэтому здесь уместно сослаться лишь на те публикации, которые не вошли в указанные обзоры, и вкратце коснуться работ, имеющих прямое отношение к нашему материалу. Бениршке и МакКэЙ ( Benirschke,McK:ay , 1953) гоморипо-ложительный нейросекрет в перикарионах нейронов СОЯ и ПВЯ впервые обнаружили на 20-й неделе внутриутробного развития. В нейрогипофи-зе нейросекреторные гранулы выявлены на 3 недели позже. Райха и Йелт ( Äaiha, H$.çlt , 1957) специально исследовали корреляцию между развитием портальной системы кровоснабжения гипофиза и началом нейросекреторной активности ГГНС у плодов человека. Ими установлено, что окрашенный хромовым гематоксилином нейросекреторный материал впервые обнаруживается в срединном возвышении у человеческого плода, имеющего вес тела 800 г. Согласно таблицам Оливье и Пино возраст этого плода равен 25 неделям. У плодов большего веса ней-росекреторный материал в области срединного возвышения выявляется постоянно. В последующие сроки развития отмечается дальнейшее нарастание количества нейросекрета, его плотности и размера гранул. Этот процесс продолжается и после рождения. Родек ( Иойеск, 1958) у 7-месячных плодов видел только единичные гранулы нейросекрета в цитоплазме небольшого числа нейросекреторных клеток гипоталамуса. Однако типичную картину нейросекреции с крупными каплями, четковидными волокнами, тельцами Герринга, интенсивным отложением нейросекрета вблизи кровеносных сосудов, особенно в пограничной зоне задней и промежуточной долей гипофиза Родек наблюдал только к концу периода сосания (кормления материнским молоком).

Вейдл и Сем ( иЯЕййД., Беша, 1960) исследовали гипоталамусы 40 плодов различного возраста и недоношенных детей. По их данным уже к концу 4-го месяца отмечается обильная капилляризация СОЯ. В начале 5-го месяца отдельные богатые цитоплазмой клетки СОЯ имеют пылевидную, диффузную, окрашенную альдегидфуксином, субстанцию, которую еще трудно принять за истинную нейросекреторную субстанцию. Однако у большинства плодов в этом возрасте имеется настоящее гоморипозитивное вещество. У 5-месячных плодов нейросекрет выявляется и в нейрогипофизе, в нем намечается четковидность по ходу аксонов, но нет еще в них расширений. С конца 6-го месяца в гипоталамусе плодов нейросекреторные клетки выявляются регулярно.

Мейтнер (мегЬпег , 1959, 1960) изучил 33 человеческих плода обоего пола от 2-х до 9-ти месячного возраста, обращая внимание в основном на ПВЯ и нейрогипофиз. В отдельных случаях нейросекрет выявлялся с 4-го месяца, а с 5-го месяца - постоянно.

Ринне и др. ( Шппе et а1. , 1962) материал от 24 плодов с

4-недельного возраста до рождения обработали методиками, избирательно окрашивающими нейросекрет и измеряли объемы ядер нейросек-реторных клеток СОЯ и ПВЯ. Ими установлено, что окрашенный альде-гидфуксином нейросекреторный материал впервые выявляется у плодов 16-недельного возраста одновременно в обоих нейросекреторных ядрах, гипоталамо-гипофизарном тракте и в задней доле гипофиза. Кроме того показано, что с 16-18 недельного возраста до рождения происходит линейное возрастание объема ядер нейросекреторных клеток в одинаковой степени как в СОЯ, так и ПВЯ. Ранне с соавт., V кроме того показали, что при окраске хромовым гематоксилином нейросекрет в СОЯ и ПВЯ впервые выявлен у 23-недельного плода. Истинные тела Герринга в гипоталамо-гипофизарном тракте у плодов еще отсутствовали.

Йонеда ( Уопейа , 1964) анализировал гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему 30 плодов человека с 9-ой по 33-ю неделю внутриутробного развития. Им использованы общепринятые методики Гомори, нисслевская субстанция выявлялась толуидиновым синим. Впервые гоморифильное вещество в виде диффузной субстанции в нейросекреторных клетках Йонеда выявил у 4-месячного плода, а в задней доли гипофиза - со второй половины третьего месяца. Нейросекрет в нейросекреторных клетках приобретал гранулярную форму с 6-го месяца. С этого времени начинала выявляться нисслевская субстанция. В 5-6-месячном возрасте в задней доле гипофиза наблюдались зональные отложения нейросекреторной субстанции.

Возняк И Отуляковски ( ТСогп1ак, О-ЬШакот/гек! , 1966) впервые выявили гоморипозитивную зернистость в нейросекреторных клетках паравентрикулярного ядра у трехмесячных плодов, а в нейросекреторных клетках СОЯ аналогичная реакция отмечена, начиная с 4-го месяца. В аксонах нейросекреторных клеток СОЯ и ПВЯ нейросекрет хромо

- 60 вым гематоксилином окрашивался на 5-ом и 6-ом месяце.

Соловьева E.H. (1975), изучавшая ГГНС у некоторых животных и человека в онтогенезе, нейросекреторные гранулы в крупноклеточных ядрах впервые наблюдала с 6-го месяца внутриутробного развития.

Таким образом, приведенные литературные данные об онтогенетическом развитии ГГНС у человека весьма противоречивы и неполны и этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. Кроме того, представляет интерес выяснить как осуществляется нейроэндокринная регуляция в физиологических условиях и какие изменения происходят в ней в условиях патологии или в эксперименте.

Попытки получения ответов на эти вопросы различными авторами предпринимались. Обзор этих исследований будет дан в соответствующих разделах диссертации. Крайне низкое качество рисунков, представленных в статье Воз-няк и Отуляковски, заставляет усомниться в их выводах.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Заключение диссертации по теме «Эмбриология, гистология и цитология», Владимиров, Самуил Владимирович

- 236 -ВЫВОДЫ

1. У плода человека гипоталамическая область мозга до 12-не-дельного возраста представлена малодифференцированными клетками без обособления их в ядра. С помощью электронной микроскопии зрелые элементарные нейросекреторные гранулы в отдельных аксонах нейрогипофиза впервые выявляются на 10 неделе зародышевого развития.

2. Анализ становления гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы показал, что у человека 20-26 недели внутриутробного развития является периодом наиболее активного морфофункционально-го ее созревания. Именно в этом периоде происходит постепенное включение гипоталамических образований в нейроэндокринную регуляцию, по типу, приближающемуся к нейроэндокринной регуляции взрослого организма. Об этом свидетельствуют: а) увеличение средних объемов ядер нейронов супраоптического, паравентрикулярного, вентромедиального и аркутаного ядер гипоталамуса плодов человека, которые нарастают до 18-20 недель, после чего их рост приостанавливается и вновь возобновляется после 26 недели; б) появление гомориположительного нейросекрета и нисслевской субстанции в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер на 18 неделе; в) значительное усиление активности ацетилхолинэстеразы в гипоталамических ядрах к 18-20 неделям развития.

3. Во внутриутробном периоде развития человека созревание гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы не получает окончательного завершения.

У крыс гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система

- 237 достигает морфологической зрелости в месячном возрасте. При этом: а) нейросекреторный материал начинает выявляться с I дня рождения ; б) в супраоптических ядрах гипоталамуса с 4 дня появляются отдельные клеши, не отличающиеся по своим морфологическим и мор-фометрическим характеристикам от нейронов взрослых животных; в) реакция гипоталамо-гипофизарной системы на хирургический стресс впервые отмечена в супраоптическом ядре у 14-дневных крыс, а в аркуатном ядре - в 16-дневном возрасте; г) уровень морфологической зрелости нейронов гипоталамических образований у крыс свидетельствует, что периодом включения их в нейроэндокринную регуляцию является 4-16 день после рождения.

5. Половые различия в сроках появления нейросекреторной активности в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе у человека и крыс не выявлены.

6. Морфофункциональная реакция гипоталамо-гипофизарной нейро-секреторной системы на стрессорные и патогенные факторы разной природы не идентична и зависит от вида внешнего воздействия: а) перегревание приводит к первоначальной активации гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы и мобилизации нейросек-рета из терминалей аксонов, 3-суточное перегревание вызывает истощение резервов этой системы, вследствие чего она не реагирует на последующие воздействия (инъекции АКТГ,иммобилизацию) повыд пением функциональной активности; б) химический канцерогенез у крыс в латентном периоде вызывает вначале стимуляцию функциональной активности гипоталамо-гипофизар-аой нейросекреторной системы с последующим ее снижением до исход-юго уровня. Инфаркт миокарда протекает на фоне повышенного уровня активности этой системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена в основном гипоталамо-гипофизар-г.ой системе, ее становлению в онтогенезе и реакции''на различные отологические воздействия. Совершенно ясно, что термин "гипотала-ю-гипофизарная система" является понятием функциональным,но ос-[овывается оно преимущественно на морфологических данных. Посколь-:у морфологические и физиологические закономерности, как биологи-еские закономерности, обладают одним общим свойством (А.А.Завар-ин, 1950), мы вправе искать в полученных морфологических резуль-атах физиологический эквивалент.

В первых двух главах диссертации представлены результаты ис-ледования гипоталамо-гипофизарной системы в онтогенезе человека крыс.

Полученные данные свидетельствуют о том, что крупноклеточная ейросекреторная система у плодов человека достигает определенной тепени зрелости в возрасте 18-20 недель. В этом возрасте в неко-орых клетках супраоптических и паравентрикулярных ядер выявляет-а избирательно окрашенная субстанция, представляющая собой комп-зкс нейрогормона и белка-носителя. В этот период развития в нервах структурах гипоталамуса выявляется активность ацетилхолинэсте-азы, которая также является косвенным показателем'включения ис-1едованных элементов в функциональную нервную деятельность. Нако-зц, в эти же сроки в нейронах гипоталамуса начинает выявляться Гбстанция Ниссля, хотя структурная организация ее имеет сущест-знные различия по сравнению с таковой новорожденных детей, детей )лее старшего возраста и взрослых людей. В этот период нейросек-¡торные клетки характеризуются уменьшением средних объемов ядер, je эти признаки, вместе взятые, дают возможность предполагать

- 230 ачало вступления отдельных нейронов нейросекреторной популяции в азу специфического функционирования, т.е. продукции нейрогормонов. опоставление приведенных фактов с литературными данными,касающими-я функциональной активности аденогипофиза и возрастных изменений естивности этой железы у плодов мужского и женского пола,позволяет тверждать,что возраст 20-26 недель является критическим периодом, огда у плода гипоталамические структуры начинают принимать на се-I функцию регуляции активности аденогипофиза, включаясь таким об-ззом в нейроэндокринную регуляцию организма в целом.

По-видимому,в этот жв период гипоталамус начинает функциониро-ать в качестве центрального нервного звена в регуляции водного об-зна. В последующие сроки эмбриогенеза гипоталамус продолжает разви-аться, но и к моменту рождения он еще не достигает полной зрелости, эгласно данным, приведенным в диссертации, даже у детей 1,5-3 лет ?НС характеризуется неполной зрелостью. Кроме того, полноценное ^нкционирование ГГНС зависит от зрелости проводящих путей головно-) мозга, которые достигают максимального развития к 7 годам (Дзу-1ева, 1975).

Что касается созревания гипоталамических структур у крыс в он-згенезе,можно утверждать,что в отличие от человека,гипоталамичес-1е структуры у этих животных достигают морфологической зрелости шь после рождения. Это неудивительно,если принять во внимание сте-шь зрелости плода человека и крыс после рождения. По ряду показа-¡лей: появлению в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной систе-} гоморипозитивной субстанции, дифференцировке нейронов крупнокле->чной и мелкоклеточной систем,изменению объемов ядер нейронов в ?рессовых ситуациях,в частности,при хирургической болевой травме, ¡следованные структуры гипоталамуса у крыс включаются в присущие [ для взрослых животных защитно-адаптационные реакции в период ¡жду 3-Й и 4-й неделями жизни.

- 231

Более раннее появление реакции на хирургическую травму не ;о стороны мелкоклеточной системы, как можно было бы ожидать по аналогии с реакцией гипоталамуса взрослых животных, а со стороны юйросекреторных клеток СОЯ, по-видимому, можно рассматривать как юдтверждение известного неврологам положения, что территории моз-'а, отвечающие за определенные функции организма по мере созрева-:ия ЦНС и зрелости организма могут меняться. Следовательно, можно ¡умать, что с возрастом изменяется либо локализация в гипотала-iyce нейронов, продуцирующих кортикотропин рилизинг фактор, либо сложняется весь механизм участия крупно- и мелкоклетонной систем ипоталамуса в защитно-приспособительных реакциях организма,при отором функция регуляции, в частности, адренокортикотропной функ-ии гипофиза, быть может, переходит от крупноклеточной системы к елкоклеточной.

Если попытаться связать наши данные с физиологической перио-нзацией (Adolph , 1968), согласно которой онтогенез каждой сис-змы можно представить в виде трех возрастных периодов: возраста шочения, возраста половины максимального уровня функции и воз-юта максимального уровня, то при всей неполноте наших данных юдовало бы отметить следующее. Возраст 20-26 недель у человечес-IX плодов - это возраст включения ГГНС в нейроэндокринную регуля-ио. От 26 недель до рождения - это, по-видимому, возраст полови-i максимального уровня функциональной способности ГГНС. Возраст юле рождения вплоть до наступления половой зрелости - это тот >зраст, когда нейроэндокринная регуляция достигает максимально-| уровня функционирования.

Приведенные в диссертации собственные и литературные данные идетельствуют о ступенчатом характере созревания ГГНС. До 18-й дели аденогипофиз и некоторые периферические эндокринные железы

- 232 уже готовы к приему экзогенного влияния. Эти органы содержат вполне зрелые клетки, способные синтезировать и выделять соответствующие гормоны. Кроме того образование функциональной связи между гипофизом и той или другой периферической эндокринной железой созда-зт условие для того, чтобы на возникающие на данном этапе развития эрганизма ситуации эти органы, например, гипофиз и надпочечники, шогли реагировать в виде единой системы с большей полвзой для организма еще без участия гипоталамуса. Позднее, в период между Юпй и 26-Й неделями, некоторые ядра гипоталамуса, крупноклеточ-ше и мелкоклеточные, возможно первые на какое-то время раньше, ;остигают достаточной степени зрелости. Об этом свидетельствует юявление в нейронах крупноклеточных ядер нисслевской субстанции, :отя и в не такой форме, как в нейронах взрослого человека. В них >бнаруживается избирательно окрашенная нейросекреторная субстан-;ия и происходит рост объемов клеточных ядер. Следовательно, име-тся основания полагать, что именно в возрасте 20-26 недель внут-иутробного развития человека система, сформировавшаяся до этого з гипофиза и периферических эндокринных органов, начинает функ-ионировать уже с участием гипоталамуса и с этого момента мы впра-е говорить о "рождении" гипоталамо-гипофизарной системы. Но в са-ом начале ее функционирования в развивающейся гипоталамо-гипофи-арной системе имеется только прямая связь между ее звеньями. По-идимому, этому сроку соответствует 18-20 недель развития. Позд-ее, к 25-Й неделе, эта система становится полноценной, с прису-зй ей прямой и обратной связью.

В этом находит подтверждение известная концепция академика .К.Анохина о функциональной системе, согласно которой разнообразие по качеству и локализации структуры развиваются путем посте-знной консолидации и интеграции гетерохронно созревших разрозиных элементов в функциональную систему, обеспечивающую новорож-иному выживание.

Если гипоталамическая регуляция водного обмена или контроль креции какого-либо аденогипофизарного гормона запускается одним ким-то триггером, за ним непременно стоит множество факторов: Йротрансмиттеров, нейропептидов, играющих роль нейромедиаторов и нейромодуляторов. Исходя иа существующей концепции полигормо-льного контроля (обзор лит. см. Покровский, 1983), которая просматривает наличие в различных тканях, клетках множественных ре-пторных систем для комбинированного воздействия нескольких (3-5) гуляторов, можно думать, что эти регуляторы в ЦНС возникают не и не сразу достигают той оптимальной концентрации, которая физиологическое, функциональное значение. Одни из них могут имулировать какой-либо процесс, другие, наоборот, тормозить его, взаимодействие между ними может привести к конечному результату, кно полагать, что реакция гипоталамо-гипофизарной системы на то а иное воздействие не всегда требует участия такого большого чис-веществ. Вполне возможно на каких-то этапах развития организма действительно минимальное количество, позднее масса их нараста-. Ведь известно, в настоящее время, что в ЦНС имеются не только йромедиаторы, истинные и предполагаемые, не только мозговые ней-зептиды, но и множество олигопептидов и гормонов, которые были зестны ранее, как гормоны кишечника или периферические гормоны, зим можно отнести брадикинин, холецистокинин, простагландины, ан-этензин, которые в последнее время выявлены в ЦНС, причем в гига ламу се в большей концентрации, чем в других отдельных ЦНС.

Гипоталамо-гипофизарная система у крыс также созревает, или шнает функционировать поэтапно, т.е. не в виде той системы, у

- 234 оторой на верхнем этаже находится гипоталамус, как у взрослых, , созревает сначала железа-мишень (звено I порядка), затем эта елеза устанавливает функциональную связь с гипофизом (звено П орядка), уже позднее в эну систему включается гипоталамус (зве-о Ш порядка). Таким образом подтверждается общее правило, суще-твующее в эмбриологии, согласно которому реагирующая ткань долж-а быть компетентна, дифференцирована, чтобы реагировать на инду-ирующую ткань ( (&г<1оп , 1977).

Тот факт, что крысы на различные воздействия начинают реаги-овать в разные сроки жизни, также дает повод думать о том, что азличные структуры и механизмы мозга в онтогенезе созревают в азное время. Все это указывает на то, что связи гипоталамуса с ышележащими структурами ЦНС могут устанавливаться постепенно, ти связи в настоящее время интенсивно изучаются, исследование х в задачу нашей работы не входило.

В последующих разделах диссертации представлены результаты пытов на животных, в которых исследовалась роль и значение гипо-аламо-гипофизарной нейросекреторной системы в условиях нарушения зрморегуляции, индуцирования химического канцерогенеза, инфарк-а миокарда.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в условиях острых пытов все изученные воздействия вызвали в ГГНС животных фазные вменения: повышение активности в начале опытов, затем нормализа-ш ее (у собак) или истощение резервов ГГНС (у морских свинок).

Использованные в работе факторы и агенты были подобраны таким 5разом, чтобы их влияние не было несовместимым с жизнью, а полу-знные результаты можно было использовать в клинической практике.

В условиях патологии реакция ГГНС определялась по морфологи-зской картине распределения нейросекреторной субстанции в различ-IX отделах ГГНС, по визуальной оценке количественных изменений нейросекреторного материала и по изменениям средних объемов ядер нейросекреторных клеток. В начальные сроки, как правило, имела место мобилизация нейросекреторного материала из его основного депо - нейрогипофиза, затем из области перикарионов, что вызывало активацию нейросекреторных клеток. На последующих этапах функционирование ГГНС поддерживалось на повышенном уровне, о чем свидетельствовали увеличения объемов ядер нейросекреторных клеток. Позднее активность ГГНС или возвращалась к исходному состоянию или она оставалась повышенной, как например, у собак с экспериментальным инфарктом миокарда.

Согласно современным представлениям в случаях острых стрессовых ситуаций вся ЦНС, гипоталамус со всеми ядерными образованиями мобилизуется на борьбу с возникшим неблагоприятным для существования организма новым состоянием. При этом деятельность нервных структур должна быть направлена не только на поддержание гомеостаза на нормальном, обычном уровне жизнедеятельности организма, но и переключаться на новый, более высокий уровень, обеспечивающий повышенные потребности организма. В этих условиях, по-видимому, происходит мобилизация всех имеющихся ресурсов нейрогормонов,ва-зопрессина и окситоцина и других олигопептидов мозга, которые, как в настоящее время известно, помимо выполнения специфической для них функции "работают" либо в качестве медиатора, либо в качестве модулятора в других, пока еще мало изученных процессах. Поэтому говорить о специфических и неспецифических изменениях в гипоталамических ядрах при изученных нами воздействиях можно только относительно.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Владимиров, Самуил Владимирович, 1984 год

1. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. Медицина, М., 1979, 316 с.

2. Авцын А.П., Яблоновская Л.Я. Гистопатология предопухолевых изменений в мозжечке белых крыс после введения 9,10-диметил-1,2-бензантрацена. Бюлл. экспер. биол., 1971, № 8, с. 96-99.

3. Ажипа Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций. М., "Наука", 1981, 503 с.

4. Акмаев И.Г.) Morphological aspects of the hyp о thalanii с-hypophyseal system. II. Functional morphology of pituitary microcirculation. Z. Zellforsch., 1971a, Bd. 116, N2 2, S. 178-194.

5. Акмаев И.Г.) Morphological aspects of the hypothalamic-hypophyseal system. III. Vascularity of the hypothalamus with special reference to its quantitative aspects. Z. Zellforsch., 1971b, Bd. 116, № 2, S. 195-204.

6. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций. М.: Наука, 1979, 227 с.

7. Акмаев И.Г. Механизмы обратной связи в гипоталамо-гипофизарной системе. В кн. Механизмы гормональных регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. М., Наука, 1981, с. II5-I39.

8. Акмаев И.Г., Попов А.П.) Morphological aspects of the hypothalamic-hypophyseal system. VII. The tanycytes; their relation to the hypophyseal adrenocorticotropic function. An ultrastructural study.- Cell and Tissue Res.,1977, v.180, № 2, p.263-282.- 239

9. Алешин Б.В. Значение нейросекреции в гипоталамической регуляции эндокринных функций. В кн.: Нейросекреторные элементы и их значение в организме. М.; Л.: Наука, 1964, с. 32-71.

10. Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы. М.: медицина, 1971, 439 с.

11. Алешин Б.В. В кн.: Руководство по эндокринологии. Ред.Б.В.Алешин, С.Г.Генес, В.Г.Вогралик. М.: Медицина, 1973, с. 407.

12. Алешин Б.В. Двойственность нейросекреторных механизмов гипоталамуса и ее значение в регуляции эндокринных функций. Успехи физиол. наук, 1979, т.10, № I, с. 7-27.

13. Алешин Б.В., Дариковская Н.Т. Участие эндокринной системы при экспериментальных опухолях. Медичн.журн., (на укр. яз.), 1954, т.24, № 6, с. 23-33.

14. Алтухова В.И. Развитие ультраструктурной организации нейрогипо-физа человека в пренатальном онтогенезе. Тезисы 2-Й Закавказской конф. морфологов. Баку, 1978, с. 31-32.

15. Алтухова В.И., Бериашвили Д.И. Дифференцировка адренокортикотроп- 240 ных (АКТГ) и соматотропных (СТГ) клеток аденогипофиза человека в пренатальном онтогенезе. Мат. по актуальным вопросам современной гистопатологии. M., 1977, с. 62-63.

16. Алтухова В.И., Букуйа Б. ( Bukuiya в. )# Иммуноцитохимическое выявление АКТГ-клеток в аденогипофизе плодов человека. -Мат. по акзуальным вопросам современной гистопатологии. М., 1979, с. 104-105.

17. Анохин П.К. Системные механизмы высшей нервной деятельности, йзбр.тр. М., "Наука", 1979, 454 с.

18. Антипов Б.В., Владимиров C.B. Морфология гипоталамо-гипофизарной не йросекре торной системы в норме и в различные сроки после смерти от острого обескровливания. В кн.: Физиология и патология гипоталамуса, M., 1965, с. 14-15.

19. Антипов Б.В., Владимиров C.B. Морфологическое выражение процесса аутолиза структурных элементов гипоталамо-гипофизарной ней-росекреторной системы. Арх. патол., 1968, № II, с. 66-71.

20. Артюхина Н.И. Структурно-функциональная организация нейронов и межнейрональных связей. "Наука", M., 1979, 284 с.

21. Ашмарин И.П., Еропкин М.Ю., Ковалева Т.А., Рожанец В.В. Олиго-пептиды мозга анальгетики, стимуляторы памяти и сна. -Молекуляр. биология, 1978, т.12, вып. 5, с. 965-979.

22. Бабичев В.Н. Чувствительность к половым гормонам различных областей гипоталамуса, принимающих участие в регуляции гона-дотропной функции гипофиза, у крыс-самок. Пробл.эндокрин., 1971, т.17, № 2 , с. 55-60.- 241

23. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М., Наука, 1981, 223 с.

24. Бабичев В.Н., Перышкова Т.А. Динамика изменения содержания рецепторов к эстрадиолу в цитозоле гипоталамуса крыс в ходе постна-тального развития. Пробл. эндокрин., 1978, т.24, № б, с. 55-59.

25. Бабичев В.Н., Озол Л.Ю., Перышкова Т.А. Динамика изменения содержания рецепторов к эстрадиолу в ядерной фракции гипоталамуса самок крыс в ходе онтогенеза. Пробл. эндокрин., 1980, т.26, т.4, с. 55-59.

26. Баранова Е.М. Развитие ультраструктурной организации супраопти-ческого ядра гипоталамуса крыс в постнатальном онтогенезе. -Арх. анат., гистол., эмбриол., 1974, т. 67, №9, с. 47-54.

27. Бартенева Л.М. Антидиуретическая и нейросекреторная активность гипоталамуса при перегревании. Автореф. канд. дисс., Ростов-на-Дону, 1972.

28. Беленький М.А. Функциональная цитоморфология нейрогипофиза и закономерности его становления в филогенезе и онтогенезе позвоночных. Автореф. докторск. диссерт., Л., 1981.

29. Беленький М.А., Данилова O.A., Седых А.И. Функциональная морфология срединного возвышения белых мышей и крыс при адреналэк-томии. Докл. АН СССР, 1972, т. 205, № 6, с. I46I-I464.

30. Беленький М.А., Угрюмов М.В. Приготовление незамороженных срезов из фиксированных тканей для электронномикроскопической гистохимии. Цитология, 1971, т.13, № 8, с. 1056-1058.

31. Беленвкий М.А., Четверухин В.К., Поленов А.Л. ( BelenkyM.A.,

32. Chetverukhin V.K., Pölenov A.L.) Quantitative radioautographic light and electron microscopic analysis of the localization of monoamines in the median eminence of the rat. II. Serotonin. Cell and Tissue Res., 1979, v. 204, N 2, p.305-317.- 242

33. Боголепова И.H. Строение и развитие гипоталамуса человека. Л., Медицина, 1968, 176 с.

34. Бойм Т.М. Изменения нейросекреторной активности ядер переднего гипоталамуса при опухолевом росте. Мат. научн. конф. "Опухоль и организм", Киев, 1973, с. 48-49.

35. Бродский В.Я. Трофика клетки. М.: Наука, 1966, 355 с.

36. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М., Наука, 1981, 259 с.

37. Брумберг В.А. Об изменениях объема тел двигательных и чувствительных нейронов спинного мозга и окружающих их глиальных клеток при различных состояниях двигательной активности. -Докл. АН СССР, 1969, т. 184, № 5, с. I23I-I234.

38. Зуданцев А.Ю. Нейросекре торные элементы переднего гипоталамуса в онтогенезе цыпленка. Докл. АН СССР, 1968, т. 178, № 4, с. 979-983.

39. Буданцев А.Ю. Моноаминергические системы мозга. М.: Наука, 1976.

40. Бузников Г.А. Низкомолекулярные регуляторы зародышевого развития. М.: Наука, 1967, 265 с.i-Вермель Е.М. В кн. Рост животных. М.-Л., 1935, с. 107-163.

41. Вермель Е.М. Исследование о клеточных размерах. В кн. Ученые записки Московок, государственного педагогического ин-та. М., 1940, т. 25, в. I, с. I-I3I.

42. Владимиров C.B. Гипоталамо-нейрогипофизарная нейросекреторная- 243 система плодов человека. В кн.: Матер. ХШ научн. конф., М., 1965, с. 38-39.

43. Владимиров С.в. Развитие гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы у плодов человека. Труды УП Всесоюзного съезда анат., гистол., эмбриол., Тбилиси, Мецниереба, 1969а, с. II34-II35.

44. Владимиров C.B. Изменения объемов ядер клеток супраоптического ядра гипоталамуса крыс в онтогенезе. Пробл. эндокрин., 1969 б, т.15, № 2, с. 70-74.

45. Владимиров C.B. Влияние хирургической травмы на объем ядер нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса у крысят в раннем постнатальном периоде развития. В кн.: Материалы I Всесоюзной конф. по нейроэндокринологии, Л., 1974, с. 31-32.

46. Владимиров C.B. Изменения объемов ядер клеток аркуатного ядра гипоталамуса у человека в пренатальном периоде развития. -Матер. УП международн. симпозиума по нейросекреции. Л., 1976, с. 168.

47. Владимиров C.B. Влияние хирургической травмы на объем ядер кие- 244 ток аркуатных ядер гипоталамуса у крысят в раннем постнаталь-ном периоде жизни. Депонирована в Медицинском реферативн. журнале, 1977, раздел XX, № 2, публ. 89.

48. Владимиров С.В. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система, созревание ее структур в онтогенезе человека и крыс. -В кн.: Матер, по актуальным вопросам современной гистопатологии, М., 1980, с. 97.

49. Владимиров С.В. К вопросу о становлении нейроэндокринной регуляции гипоталамуса. В кн.: Матер. У1 Всесоюзного совещания эмбриологов. М., Наука, 1981, с. 31.

50. Владимиров С.В., Алтухова В.И. Созревание гипоталамо-гипофизар-ной нейросекреторной системы человека в пренатальном онтогенезе.- В кн.: Структурная и функциональная организация нейроэн- 245 докринной системы, Иваново, 1982, с. 27.

51. Владимиров C.B., Алтухова В.И. Созревание гипоталамо-гипофизар-ной нейросекреторной системы человека в пренатальном онтогенезе. Светооптическое и электронно-микроскопическое исследование. Онтогенез, 1983, тЗ, № 5 , с. 510-517.

52. Зладимиров C.B., Вдовин C.B. Гипоталамо-гипофизарная нейросекре торная система при экспериментальном воспалении матки. Акуш. и гин., 1977, № 7, с. 12-15.

53. Vladiiiiirov S.V., Granado А.Н., Hipotalamo. Su papel en las reacciones adaptivas en el organismo. Juventud Técnica, 1970, lío 48, p. 60-63.

54. Владимиров C.B., Каргина-Терентьева P.A. Ацетилхолинэстераза в крупноклеточных ядрах гипоталамуса человека в эмбриогенезе. В кн.: Ре1уляторные системы обмена веществ в раннем эмбриогенезе. Киев: Наукова думка, 1979, с. 8-9.

55. Владимиров C.B., Каргина-Терентьева P.A. О холинергических элементах гипоталамуса в эмбриогенезе человека. В кн. : Актуальные вопросы современной эндокринологии, М.; Наука, 1981, с. 158-163.

56. Владимиров C.B., Полякова Г.А. Гипоталамо-гипофизарная нейросек-реторная система собак в условиях солнечно-теплового перегревания. Арх. анат., 1969, т. 57, № 10, с. 74-77.

57. Войткевич A.A. Влияние температуры на функцию преоптических ядер-и гипофиза у амфибий. Бюл. эксперим. биол., 1962, т. 53, № 5, с. 124-128.

58. Войткевич A.A. Нейросекреция. Л., Медицина, 1967, 368 с.

59. Войткевич A.A., Овчинникова Г.А. Фазность структурных изменений секретирующих нейронов. Пробл. эндокрин,, 1966, т. 12, № 3, с. 69-74.

60. Войткевич A.A., Дедов И.И., Дедов В.И. Нейросекреторные ядра и нейрогипофиз в раннем онтогенезе крыс. Арх. анат., 1973, т. 64, № I, с. 20-33.

61. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М., "Медицина", 1976, 415 с.

62. Гейнисман Ю.Я. Данные к анализу функционально обусловленных изменений размеров тела и ядра нервных клеток. Цитология, 1966, т. 8, № 3, с. 348-358.

63. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия. М.-Л.: Наука, 1964, 426 с.

64. Гращенков Н.И. Гипоталамус, его роль в физиологии и патологии. М.: Наука, 1964, 368 с.

65. Гульянц Э.С., Сизякина Л.П., Горохова Н.М., Литвиненко Т.Г., Зи-нина Т.М. Основные свойства нейросекреторных клеток гипоталамуса. Сообщение 2. Гистоэнзимология энергетического обмена. Журн. эксперим. и клинич. медицины, 1978, т. 18, № 4, с. 31-39.

66. Данилова O.A. Развитие системы гипоталамус-гипофиз в онтогенезе крыс и гистохимия нейросекрета. В кн.: Нейросекреторные элементы и их значение в организме. М.-Л., 1964, с. 153-157.

67. Данилова O.A. Холинэстераза в гипоталамо-гипофизарной нейросек- 248 реторной системе крыс. Труды Ленинградок, об-ва АГЭ, 1970, Л., в. 2, с. 46-51.

68. Данилова ОД. (Danilova О.А.) Cholinesterase activity of the hypothalamo-hypophysial neurosecretory system in rats during the ontogenetic development. Histochemie, 1971, Bd.28, H.3,S.255-264.

69. Данилова О.А. Роль гипоталамических нейропептидов в регуляции функции коркового вещества надпочечника. В кн.: Структурная и функциональная организация нейроэндокринной системы. Иваново, 1982, с.34.

70. Данилова О.А., Савченко О.Н. Современные представления о локализации продуцентов аденогипофизотропных нейрогормонов гипоталамуса. В кн.:Актуальн.вопр.современной эндокринол.Наука,М.,1981,25-41

71. Данилова О.А., Христич М., Черниговская Е.В. Морфометрическая характеристика развития нейросекреторных клеток некоторых гипоталамических центров у крыс в ходе постнатального онтогенеза. Арх.анат.,1982, т.82, № 3, с.5-10.

72. Дегонский А,И. Гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковая нейро-секреторная система в условиях гипертермии. Бюлл.экспер. биол.,1973, т.75, № 3, с.32-34.

73. Дедов И.И. Ультраструктура компонентов нейросекреторной системыпри радиационном поражении.-Автореф.канд.дис.,№.,1967.

74. Дзугаева С.Б. Проводящие пути головного мозга человека (в онтогенезе). М., Медицина, 1975, 255 с.- 249

75. Цржевецкая И.А., Серебрякова A.A. Кортикотропинстимулирующая активность гипоталамуса и функция гипофизарно-надпочечнико-вой системы у крыс в различные возрастные периоды. Мат. I Всесоюзной конф. по нейроэндокринологии, Л., 1974, с. 54-55.

76. Егорова И.Ф. Включение 3Н-эстрадиола в элементы таницитарной и ресничной эпендимы 3-го желудочка мозга в опытах in vitro Пробл. эндокрин., 1979, т. 25, № I, с. 57-61.

77. Жданов Д.А., Акмаев И.Г., Сапин М.Р. К решению спорных вопросов функциональной анатомии кровообращения гипофиза. Арх. анат. 1961, т. 40, № 4, с. 35-49.

78. Жданов Д.А., Сапин М.Р. Внутриорганные кровеносные сосуды гипофиза человека в функциональном освещении. Арх. анат., 1962, т.43, № 10, с. 3-12.

79. Жукова С.Б. Изменения гипоталамо-гипофизарной системы собак после кастрации. Бюл. эксперим. биол., 1969, т. 68, №9, с. 20-22.

80. Заварзин A.A. Очерки по эволюции гистологии нервной системы. -Избранные труды, т.З, М.-Л., 1950, 449 с.

81. Закс М.Г., Титова Л.К. О причинах отсутствия действия АДГ в раннем онтогенезе млекопитающих. Мат. Второго научного совещания по проблемам эволюционной физиологии, посвященного памяти Л.А.Орбели. Л., 1959, с. 76-77.

82. Иванова Е.А. Поглощение тестостерона-1,2-3Н(п) тканями органов-мишеней у зародышей морской свинки. Онтогенез, 1982, т.13, № 2, с. 169-175.

83. Иванова Г.Н., Алтухова В.И., Кениг 3.3., Скебельская Ю.Б. Функциональное состояние коры надпочечников морских свинок в условиях длительного и непрерывного перегревания. Пробл. эндо-кринол., 1972, т. 18, №5, с. 98-103.- 250

84. Каюмова С.С. Возрастные особенности реакции гипоталамо-гипофи-зарно-адренокортиКальной системы на мышечные нагрузки. Авто-реф. канд. дис., M., 1980.

85. Кнорре А.Г., Суворова Л.В. Основные этапы дифференцировки нейрона. Арх. анат., 1959, т. 37, № 7, с. 3-18.

86. Корочкин Л.И. Дифференцировка и старение вегетативного нейрона. М., Л., Наука, 1965, 188 с.

87. Красновская И.А. К вопросу о специфичности реакции гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы млекопитающих. Мат. I Всесоюзн. конф. по нейроэндокринологии, Л.: 1974, с. 82-83.

88. Кувик А.П., Ворона А.П. Состояние нейросекреции на ранних стадиях канцерогенеза. Пробл. эндокрин., 1967, т. 13, № 6, с. 93-97.

89. Кузнецова Л.В. Содержание лютеинизирующего гормона в сыворотке крови плодов человека. Пробл. эндокрин., 1971, т. 17, te 6,, 69-73.

90. Ланг Г.Ф. Болезнь системы кровообращения. М., Медгиз, 1957.

91. Левина С.Е. Некоторые гипоталамо-гипофизарные механизмы гонадот-ропной секреции в пренетальном развитии человека. Мат. I Всесоюзн. конф. по нейроэндокринологии, Л., 1974, с. 89-91.

92. Лепехина Л.М. О влиянии экстирпации шейных симпатических ганглиев на развитие паравентрикулярного ядра крыс в постнатальном онтогенезе. Бюлл. экспер. биол., 1978, т. 86, й 7, с.107-110.

93. Лушников Е.Ф., Шапиро H.A., Аутолиз. Морфология и механизмы развития. "Медицина", M., 1974, 200 с.

94. Махмудов Э.С., Ходжиматов В.А. Влияние прозерина и эфедрина на нейросекрецию супраоптического ядра в условиях высокой температуры. Мат. 2-ой республ. конф. патологоанат. Узбекистана, Ташкент, 1966, с. 139-140.- 251

95. Мац В.Н. Соотношение между нервными и глиальными клетками в условиях усиленного функционирования нервной системы. Автореф. канд. дис., М., 1969.

96. Мац В.Н., Ларина В.Н., Гейнисман Ю.Я. Сравнительная оценка из-нений размеров нервных и глиальных клеток в условиях усиленного функционирования нервной системы. Цитология, 1970, т.12, N2 6, с. 737-744.

97. Михайлик Т.А. Влияние гидратации и дегидратации организма животных на биоэнергетические и медиаторные процессы в нейросекре-торных клетках переднего гипоталамуса. Бюл. экспер. биод., 1978, т.86, № 12, с. 734-736.

98. Мицкевич М.С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных. М.: Наука, 1978, 223 с.

99. Мищенко А.Ф. Возрастные особенности кровоснабжения ядер гипоталамуса человека. Автореферат канд. диссерт., М., 1978.

100. Мотавкин П.А., Охотин В.Е. Гистохимия холинацетилтрансферазы в спинном мозге и спинномозговых узлах кошки. Арх. анат. 1978, т.75, № 9, с. 52-56.

101. Мясников А.Л. О некрозах миокарда. Кардиология, 1962, т. 2, №. I, с. 3-8.

102. Наточин Ю.В. Развитие механизма осмотического концентрирования почек млекопитающих в постна тальном онтогенезе. Мат. 5-ой научн. конф. по вопросам возрастной морфологии, физиологии и биохимии. М., 1961, с. 262-263.

103. Никитин П.И. Изменение антидиуретической активности гипофиза в онтогенезе. Физиол. журн. СССР, 1950, т. 36, № 6, с.728-733.

104. Номенклатура пептидных гормонов. -J.Biol.Chem., 1975, у.250, р.3215. Приложение в кн. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., Наука, 1976, с. 374-378.- 252

105. Пальцын A.A. Электронно-авторадиографическое изучение ядерно-цитоплазматических отношений при репаративной регенерации. -Докт. диссерт., М., 1975.

106. Панков Ю.А. Гормоны гипофиза. В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., Наука, 1976, с. 44-93.

107. Папшнский В.Г. Водно-солевой обмен и рак. Изд-во Томского университета, Томск, 1981» 256 с.

108. Левзнер Л.З., Хайдарлиу С.Х. Содержание нуклеиновых кислот в чувствительных и двигательных нейронах спинного мозга и их глиальных клетках-сателлитах при различных функциональных состояниях нервной системы. Цитология, 1967, т.9, № 7, с. 840-847.

109. Поленов А.Л. О физиологической дегенерации и восстановлении нейросекреторных клеток преоптического ядра у сазана и зер- 253 кального карпа. Докл. АН СССР, 1954, т. 99,№ 4, с. 625-628.

110. Поленов А.Л. Функциональная морфология нейросекреторных элементов промежуточного мозга в ряду позвоночных. Автореф. докт. дис., Л., 1965.

111. Поленов А.Л. Гипоталамическая нейросекреция. Л., Наука, 1968, 159 с.

112. Поленов А.Л., Сенчик Ю.И. (Polenov A.L., Senchi&nn: .) Synapses on neurosecretory eells of the supra-optic nucleus in white mice. Nature, 1966, v. 211, N 5056, p, 1423-1424.

113. Полякова Г.А. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система в условиях солнечно-теплового перегревания. Автореф. канд.дис., Ташкент, 1969.

114. Постнов Ю.В. Комплекс "гипоталамическая секреторная система -мозговой слой почки" при артериальной гипертонии. - Кардиология, 1971, т. II, № II, с. 32-40.

115. Приймак Э.Х. Ультраструктура гипоталамо-гипофизарной нейросекре-торной системы в раннем постнатальном онтогенезе. В кн.¡Гормональные факторы индивидуального развития, Наука, М., 1974, с. 72-85.

116. Приймак Э.Х., Хайош Ф. Ультраструктура нейросекреторных клеток и синапсов супраоптического ядра крысы в раннем постнатальном онтогенезе. Онтогенез, 1971, т. 2, № 3, с. 246-251.

117. Пронина Т.С., Павлова Е.Б. Соотношение между содержанием сома-тотропного гормона и состоянием ацидофильных клеток в адено-гипофизе плодов человека. Пробл. эндокрин., 1967, т. 13, № 6, с. 58-63.

118. Радостина Т.Н. Нервная ткань. Гистология (ред. В.Г.Елисеев). Изд. медицинской литературы, М., 1963, с. 235-236.

119. Розен В.Б. Рецепция гормонов клеткой и принцип саморегуляции и инициации гормонального эффекта. В кн.: Механизмы гормональных регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. М., "Наука", 1981, с. 259-276.

120. Гилис А.Ю. Гемодинамика и биохимические сдвиги при солнечно-тепловом перегревании. Ташкент, 1964.

121. Горская И.В., Голобородько В.Н. Количественное соотношение нейронов различной медиаторной природы в моторных ядрах шейного утолщения спинного мозга кошки. Нейрофизиология, 1977, т.9, № I, с. 48-51.

122. Троицкая С.А. Пренатальный онтогенез коркового ядра двигательного анализатора у кролика. Арх. анат., 1953, т. 30, № I, с.23-30.

123. Угрюмов М.В. Функционально-морфологический анализ интактной и новообразованной после гипофизэктомии задней доли гипофиза крысы. Автореф. канд. дис., Л., 1973.

124. Угрюмов М.В. Исследование проницаемости гисто-гематического барьера в задней доле гипофиза крысы. В кн.: Гисто-тематические барьеры и нейрогуморальная регуляция. M., 1981, Наука, с. 180-183.

125. Угрюмов М.В., Беленький М.А. Электронно-микроскопические исследование моноаминергических волокон в задней доле гипофиза крысы.-Бюлл. экспер. биол., 1975, т. 80, №12, с. 87-90.

126. Уколова М.А., Бордюшков Ю.Н., Гаркави Л.Х., Гончарова В.К.,Ква-кина Е.Б. Влияние раздражения гипоталамуса на опухолевый процесс. Труды 8-го Международн. противораков, конгр., М.-Л., 1963, т.З, с. 488-490^

127. Филаретов A.A. Нейрофизиологические аспекты регуляции гипофизарно-цдренокортикальной системы. В кн.: Гипофизарно-адреналовая система и мозг., Наука, Л., 1976, с. 24-48.

128. Сайдарлиу С.Х. Об изменении тел чувствительных и двигательных ней- 257 ронов спинного мозга при различных состояниях нервной системы.-Дитология, 1967, т.9, № б, с. 644-651.

129. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток. М.: Медицина, 1967, 423 с.

130. Царегородцев Г.И. Специфическое и неспецифическое в биологии и медицине. Вестн. АМН СССР, 1965, в. I, с. 23-30.

131. Чазов Е.И. Особенности гормональных нарушений при инфаркте миокарда. Клиническая медицина, 1970, №8, с. 92.

132. Шаляпина В.Г. В кн.: Гипофизарно-адреналовая система и мозг. Л.: Наука, 1976, с. 5-23.

133. Эскин И.А. Роль нервной системы в регуляции функции гипофиза и коры надпочечников. Усп. соврем, биол., 1956, т. 42, № 3, с. 343-355.

134. Эскин И.А., Щедрина Р.Н. Роль катехоламинов ЦНС в гипоталами-ческой регуляции адренокортикотропной функции гипофиза. В кн.: Физиология и патофизиология гипоталамуса, М.: Наука, 1966, с. 147-150.

135. Одаев H.A. Гормоны, их механизм действия и регуляция обмена веществ. Вестник АМН СССР, 1980, № 7, с. 3-9.

136. Одаев H.A., Утешева З.Ф. Гормоны гипоталамуса. В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., Наука, 1976, с. 10-44.

137. Юнусов А.Ю. Высокая температура и водно-солевой обмен, йзд-во "Фан", Ташкент, 1969, 174 с.

138. Юшкевич Н.Л. Морфологическая реакция гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы на сахарную нагрузку у крыс в пост-натальном онтогенезе. Бюл. эксперим. биол., 1971, т. 71, № 2, с. 204-207.

139. Яковлева И.В. Нейросекреторная гипоталамо-гипофизарная система в раннем онтогенезе позвоночных животных и человека. Арх. анат., гистол. и эмбриол., 1965, т. 48, №2, с. 79-90.

140. Яковлева И.В. Становление элементов гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в раннем онтогенезе позвоночных животных. В кн.: Гормональные факторы индивидуального развития, Наука, M., 1974, с. 45-60.

141. Ярыгин Н.Е., Ярыгин В.Н. Патологические и приспособительные изменения нейрона. М.: Медицина, 1973, 180 с. .

142. Abramov M., Dratwa M. Effect of vasopressin on the isolated human collecting duct. Hature, 1974, v.250, N 5466, p. 492-493.

143. Acher H., Monoussos G., Olivry 0. Sur les relations entre l'ocytocine et la Vasopressine d'une part et la proteine Van Dyke d'autre part. Biochim. Biophys. Acta, 1955, v.16. N 1, p. 155-156.-259>. Adolph E.F. Physiology of man in the desert. 1947.

144. Adolph E.F. Origins of physiological regulations. Acad.Press,

145. Nucleus supraopticus. Acta morphol. Acad. Sci. hung., 1974a, v.22, N 3-4, p.291-310.

146. Ambach G., Palkovits M. Blood supply of the rat hypothalamus.1.. Nucleus paraventricularis. Acta morphol. Acad. Sci. bung«, 1974b, v. 22, N 3-4, p. 311-320.

147. Ambach G., Palkovits M. Blood supply of the rat hypothalamus. Y. The medial hypothalamus (Nucleus ventromedialis, Nucleus dorsomedialis, Nucleus perifornicalis). Acta morphol. Acad. Sci. hung., 1977, v. 25, N 4, p.259-278.

148. Arco H., Kivalo E., Rinne U.K. Hypothalamo-neurohypophysial neurosecretion after extirpation of various endocrine glands. Acta endocrinol., (Kbh.), 1965, v.42, IT 2, p. 295-299.

149. Aubert m.L. Ontogenèse des fonctions hypothaiamiques chez lefoetus humain. J. Physiol., (Prance), 1979» v.75, IT 1, p. 45-53.

150. Auer J. Postnatal cell differentiation in the hypothalamusof the hamster. J. Comp. Neurol., 1951, v.95» N 1, p. 17-41.

151. Baker B.L., Yu Ya-Yan. Distribution of growth hormone-releaseinhibiting hormone (somatostatin) in the rat brain as observed v/ith immunocytochemistry. Anat. Ree., 1976, v. 186, N 3, p.343-355.

152. Bargmann yi., Lindner E., Andres K.H. Über Synapsen an endokrinen Epithelzellen und die Definition sekretorischer Neurone Untersuchungen am Zwischenlappen der Katzenhypophyse. Z. f. Zellforsch., 1967, Bd. 77, Heft 2, S. 282-298.

153. Bargmann w., Scharrer E. The site of origin of the hormonesof the posterior pituitary. Amer. Scientist, 1951, v.39» N 2, p. 255-259.

154. Barnea A., Oliver C., Porter J.C. Subcellular localizationof -melanocyte-stimulating hormone in the rat hypothalamus. J.Neurochem., 1977, v.29, N 4, p.619-624.

155. Barry J. Recherches morphologiques et expérimentales surla glande diencephalique de l'appareil hypothalamohypophysaire. Ann. scientific de l'Univ. de Besanson. me

156. Serie Zoologie et Physiologie, 1961, fasc. 15, p. 3-135.

157. Barry J. Les neurosecretats hypothaiamiques. Etude hystologique. Sympos. internat, neuro-endocrinol., Paris, 1966, p. 5-63.

158. Barry J., Dubois M.P. Immunoreactive LHP neurosecretorypathways in mammals. Acta anat., (Basel), 1976,v.94, p. 497-503.

159. Baumgarten H.G., Bjorklund A., Holstein A.P., Nobin A. Organization and ultrastructural identification of the catecholamine nerve terminals in the neural lobe and pars intermedia of the rat pituitary. Z.zellforsch., 1972, v.126, N 4, p.483-517.

160. Benirschke K., McKay D.W. Ihe antidiuretic hormone in fetusand infant. Histochemical observations with special reference to amniotic fluid formation. Obs&etr. G-ynecol., 1953, v. 1, U 6, p.638-649.

161. Bloch B. Les neurones producteurs de LH-RH chez l'homme aucours de la vie foetale. Thèse Medecine in Annales acientifiques de l*Universite de Besanson (Section Médècine), 1978, 5, p.1-213.- 262

162. Bock R. Morphologische Untersuchungen zum histologischen

163. Nachweis des Corticotropin-Releasing Factor im Infundibu-lum der Ratte. Z. Anat. Entwickl. Gesch., 1972, Bd.137, N 1, S. 1-29.

164. Bock R., Detzer K., Leicht E.f Röder R. Functional difference between "classical" neurosecretory material and vasopressin-like substances of the outer layer of the median eminence. Cell and Tissue Res., 1980, v.212, H 2, p.257-277.

165. Boyd W.H, Intrinsic neuronal elements of the hypophyseal intermediate lobe. Anat. Anz., 1980, Bd. 148, H.5, S. 392-. 408.

166. Breslow E., Walter R. Binding properties of bovine neurophysins I and II. An equilibrium dialysis study. Molec. Pharmacol., 1972, v.8, N 1, p.75-81.

167. Bugnon C., Bloch B,, Lenys D., Fellmann D. Cytoimmunologicalstudy of the LZ-RH neurons in humans during fetal life. In.: Brain-Endocrine Interaction. Karger-Basel, 1978a, p. 183-196.

168. Burn J.H. Adrenergic transmission. Introductory remarks. Pharmacol. Rev., Baltimore, 1966, v. 18, p.459-470.

169. Carson K.A., Kemeroff Ch. B., Rone M.S., Nicholson G.P., Kizer J.S., Hanker J.S. Experimental studies on the ultrastructural localization of acetylcholinesterase in the mediobasal hypothalamus of the rat. J.Comp. Neurol., 1978, v. 182, p. 201-220.

170. Carson K., Nemeroff Ch. B., Rone M.s,, Youngblood W.W.,

171. Prange A.J.t Jr., Hanker J.S., Kizer J.S. Biochemical and histochemical evidence for the existence of a tubero-infundibular cholinergic pathway in the rat.- 265

172. Brain Res., 1977, v.129, N 1, p. 169-173. -1. Casperseon T. Cell growth and cell function. N.Y., 1950.

173. Cau P., Cau H., Pondarai J. Etude photomêtrique du systèmehypothalamo-posthypophysaire du rat. Arch. biol. (Belg.), 1978, v. 89, N 4, p.483-507.

174. Chateau Burlet A., Boulange M. Identification of avasopressin hypothalamic infundibular system and its relationship with pituitary adrenal function. In* Proceedings of the Internat. Union of the Physiological Sciences, v. 22, Paris, 1977, p. 376

175. Chateau M., Marchetti J., Burlet A.» Boulange M.«Evidence ofvasopressin in adenohypophysisi research into its role in corticotrope activity. Neuroendocrinology, 1979, V.28, N 1, p.25-35.

176. Chatterjee P. Ultrastructural studies on the development ofthe nerve supply in the rabbit pars intermedia. Cell and Tissue Res., 1974, v. 152, H 1, p.113-128.

177. Chauvet M.T., Coffe G., Chauvet J.f Acher R. Les neurophysinesdes Mammifères: evolution et signification biologique. -Compt. rend. Soc. Biol., 1976, v.170, N 2, p. 257-268.

178. Cheng K.W., Priesen H.G. A radioimmunoassay for vasopressinbinding proteins neurophysin. - Endocrinology, 1971, v. 88, H 3, p. 608-619.

179. Clarke G., Pall C.H.D., Lincoln D.W., Merriok L. Effects ofcholinoreceptor antagonists on the suckling-induced and experimentally evoked release of oxytocin. -» Br.J.Pharmacol., 1978, v. 63, N 3, P. 519-527.

180. Collin R. L'hypophyse. Travaux originaux et études. Ed.1. Thomas Nancy, 1933.

181. Dean C.R., Hope D.B., Kozii T. Evidence for the storage of oxytocin with neurophysin I and of vasopressin with neurophysin II in separate neurosecretory granules. -Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1968, v.34, 192P-193P.

182. Dees W.L., Sorensen A.M. Jr., Komp W.M., McArthur N.H.1.munohistochemical localization of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in the brain and infundibulum of the sheep. Cell and Tissue Res., 1981, v.215, N 2, p.181-191.

183. Dellman H.D., sikora K. Pituicyte fine structure in thedeveloping neural lobe of the rat. Develop. Neurosci., 1981, v. 4, N 2, p.89-97.

184. Dempsey G.P., Bullivant S., Watkins W. Ultrastructure of the rat posterior pituitary gland and evidence of hormone release by exocytosis as revealed by freeze-fracturing. -Z. Zellforsch., 1973, Bd. 143, H.4, S.465-484.

185. D. Be Robertis E. Ultrastructure and function in some neurosecretory systems. In: Neurosecretion. Eds. H.Heller, R.B. Clark, New York: Academic Press, 1961, p.3-20.

186. Dicker S.E., Tyler C. Vasopressor and oxytocic activities ofthe pituitary glands of rats, guinea pigs and cats and of human foetuses. J. Physiol. (Lond.), 1953, v.121, N 1, p. 206-214.

187. Diepen R. Der Hypothalamus. In: Handbuch der mikroskopischen

188. Anatomie des Menschen. Hrsg. W.v. Möllendorf. W.Bargmann. Berlin, Göttingen, Heidelberg: Springer, 1962, Bd.4, T.7, S. 1-483.

189. Dlouha H., Krecek J., Kreckova J. The development of the regulation of water metabloism. Physiol, bohemosl., 1958, v.7, p.271-281.

190. Doepfner W., Stürmer E., Berde B. On the corticotropin-releasing activity of synthetic neurohypophysial hormones and some related peptides. Endocrinology, 1963, V.72, N 4, p. 897- 902.

191. Dogterom J., van Wimersma Greidanus TjB., Swaab D.F. Evidence for the release of vasopressin and oxytocin into cerebrospinal fluid: measurements in plasma and CPS of intact and hypophysectomized rats. Heuroendocrinology, 1977» v.24, N 1, p. 108-118.

192. Donev S. Occurrence of the neurosecretory substance duringthe embryonic development of the guinea pig. Z.Zellforsch., 1970, v. 104, N 4, p. 517-529.

193. Douglas W.Yf. Stimulus-secretion couplings the concept and clues from chromaffin and other cells. The Pirst Gaddum Memorial Lecture. Br. J.Pharmacol., 1968, v.34, N 3, p. 451-474.

194. Douglas W.W., Hagasawa J., Schulz R.A. Coated microvesicles in neurosecretory terminals of posterior pituitary glands shed their coats to become "synaptic" vesicles. Hature , 1971a, V. 232, N 5309, p. 340-341.

195. Dreifuss J.J. A review on neurosecretory granules: theircontents and mechanisms of release. Ann. Hew York Acad. Sci., 1975, v. 248, p.184-201.

196. Dyke H.B. van, Adamsons K., Engel S. Aspects of biochemistryand physiology of the neurohypophysial hormones. -Rec. Progr. Hormone Res., 1955, v. 11, p.1-41.

197. Eguchi Y., Wells L.J. Response of hypophyseal adrenal axisto stress* ©bservations in young rats given luteinizing iiormone or extract of placentae. Endocr. japon., 1966, v.13, N 2, p. 173-179.

198. Ellis H.K., Watkins W.B. Ontogeny of the pig hypothalamic neurosecretory system with particular reference to the distribution of neurophysin. Cell and Tissue Res., 1975, v. 164, N 4, p. 543-557.

199. Ellis H.K., Watkins W.B., Ewans J.J. Distribution of solubleproteins in the mammalian neurohypophysis and their cross-species reactivity with anti-neurophysin. J. Endocr., 1972, v.55, N 3, p.565-575.

200. Ernst E.D., Schlesinger D.H., Y/atkins W.B., Nicholas A.,

201. Walter R. Primary structure of ovine neurophysin III. -Fed. Proc., 1975, v. 34, p.223.

202. Espinasse P.G. The development of the hypophysio-portalsystem in man. J. Anat. (Lond.), 1933, v.68, p.11-18.

203. Fellmann D., Bugnon G., Gouget A., Gardot J, Les neurones kcorticolib&rine (CRP) du cerveau de rat. O.r. Soc. biol., 1982, v. 176, N 4, p.511-516.

204. Pischer J., Inke G. Nomogramme zur Berechnung des Eernvolumensj. Acta morphol. Acad. Sci. hung., 1956, B.7» S.141-165.

205. Oxford-London-New York-Paris, Pergamon Press, 1964, p.281- 301.91• Pranz&n G. What is the mechanism of vasopressin in causing corticotropin release? Endocrinologie, 1971» v.57» N 3, p. 338-342.

206. Friedberg V. Untersuchungen über die fetale Urinbildung.

207. Gynaecologia (Basel), 1955, v. 140, N 1, p.34-45.

208. Friedgood H.B. The nervous control of the anterior hypophysisfirst presented at the Harvard University Tercentenary Celebration, 1936). Reprinted in J.Reprod. Fertil., Suppl., 1970, v. 10, p.3-U Fuxe K., Agnati L.F., Ganten D., Lang R.E., Calza L.,

209. Galasinska-Pomykol I., Stefanska-Sulik E., Salatowska M. Development of neurosecretion in white mice. -Folia morphol., (Pol.), 1976, V.35, N 1, p.15-20. , Gaskell The involuntary nervous system. London., 1916iiiiT. no THHeiiHHCKiiH A.T., 1964.

210. Gerschenfeld H.M., ïramezzani J.H., De Robertis E. Ultrastructure and function in neurohypophysis of thet toad. Endocrinology, 1960, v.66, H 5, p. 741-762.

211. Girod C., Dubois m.p., Durand N. Sur la mise en évidenceimmunocytochimique de fibrs a somatostatins dans la neurohypophyse du Singe Macacus irus. C.r. Soc. Biol., 1981, v.175, H 3, p. 347-351.

212. Gomori G. Aldehyde-fuchsin: a new stain for elastic tissue.- Am. J.Clin. Pathol., 1950, v. 20, N 7, p.665-666. • Gonzales-Luque A., L'Age Dhariwal P.S., ïates P.E.

213. Gorski R.A. The neuroendocrinology of reproduction: an overview.- Biol. Reproduc., 1979, v.20, N 1, p. 111-127.

214. Gorski R.A., Harlan R.E., Christensen L.W. Perinatal hormonalexposure and the development of neuroendocrine regulatory processes. J. Toxicol. Environm., Health, 1977, v. 3, N 1, p. 97-121.

215. Gray P. Pituitary-adrenocortical response to stress in theneonatal rat. Endocrinology, 1971» v.89, N 4, p.1126-1128.

216. Guillemin R. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science, 1978, V. 202, N 4366, p.390-402.

217. Haltmeyer G.C., Denenberg V.H., Thatcher J., Zarrow M.X.

218. Response of the adrenal cortex of the neonatal rat after subjection to stress. Nature (Engl.), 1966, v.212, N 5068, p. 1371-1373.- 274

219. Harris G.W. Neural control of the pituitary gland. London*1. Arnold, 1955.

220. Hashimoto K.» Ohno N., Aoki Y., Kageyama J., Takahara J.,

221. Ofuji T. A different distribution of corticotropin relasing factor and arginine vasopressin contents in the hypothalamic nuclei after estrogen administration. Acta med. Okayama, 1981, v. 35, N 1, p. 37-43.

222. Hayward J.N. Neurohumoral regulation of neuroendocrinecells in the hypothalamus. Rec. Stud. Hypothalamic Funct., Basel e.a., 1974, p. 166-179.

223. Hedge G.A., Smelik P.G. The action of dexamethasone andvasopressin of hypothalamic CRP-production and release. -Neuroendocrinology, 1969, V.4, N 2, p. 242-253.

224. Hedge G.A., Yates M.B., Marcus R., Yates F.E. Site of actionof vasopressin in causing corticotropin release. -Endocrinology, 1966, V.79f N 3, p. 328-340.

225. Heller J. The physiology of the antidiuretic hormone.

226. V. The antidiuretic activity of rat plasma during ontogeny. Physiol, bohemosl., 1960, v. 9, N 4, p. 289-293.

227. Heller H., Ginsburg M. Secretion, metabolism and fate ofthe posterior pituitary hormones. In* The pituitary gland., v. 3» London, 1966, -p. 330-373.

228. Heller H.f Hasan S.H., Saifi A.Q. Antidiuretic activity in the cerebrospinal fluid. J. Endocrinol., 1968, v.4tfN p. 273-280.

229. Heller J., Hradoova L. The physiology of the antidiuretic hormone. VI. The antidiuretic activity of plasma in human infants. Physiol. Bohemoslov., 1960, v. 9, f«5, p. 351-354.

230. Heller H., Lederis K. Maturation of the hypothglamo-neuro-hypophysial system. J. Physiol. (Lond.), 1959» v.147, N 2, p. 299-314.

231. Heller H., Zaimis E.J. The antidiuretic and oxytocic hormonesin the posterior pituitary glands of newborn infants and adults. J. Physiol., 1949, v. 109, N 1, p.162-169.

232. Henderson Z., A projection from acetycholinesterase-containing neurones in the diagonal band to the occipital cortex of the rat. Neuroscience, 1981a, v.6, N 6, p.1081-1088.

233. Henderson Z. Ultrastructure and acetylcholinesterase contentof neurones forming connections between the striatum and substantia nigra of rat. J.comp. Neurol., 1981b, v.197, N 2, p. 185- 196.

234. Hills C.P., Spector R.G. The nerve cell. Developm. Med.and Child Neurol., 1964, v. 6, Suppl. 8, p. 1-28.

235. Horstmann E. Die Faserglia des Selachiergehirns. Z.Zellforsch., 1954, Bd. 39, S. 588-617.- 277

236. Hyden H. Protein metabolism in the nerve cell during growthand function. Acta physiol. scand., 1943» v.6, Suppl.17, p. 1-30.

237. Hyyppa m. Differentiation of the hypothalamic nuclei duringontogenic development in the rat. Z. Anat. Entwickl. Gesch., 1969a, v. 129, N 1, p.41-52.

238. Hyyppa M. A histochemical study of the primary catecholaminein the hypothalamic neurons of the rat in relation to ontogenic and sexual differentiation. Z. Zellforsch., 1969b, v.98, N 4, p. 550-560.

239. Use G., Kovacs K., Ryan N., Horvath E., Use D. Autolyticchanges in rat adenohypophysi3. A histologic, immuno-cytologic and electron microscopic study. Exp. Pathol., 1979, v. 17, N 4, p. 185-195»

240. Ishii S., Iwata T., Kobayashi H. Granular localization ofcorticotropin-releasing activity in horse hypophysial stalk homogenate. Endocrinol. Jap., 1969, v.16, N 1, p. 171-177.

241. Jailer J.W. The pituitary-adrenal relationship in theinfant. Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1949, v.72, p. 638-639.

242. Jailer J.W, The maturation of the pituitary,-adrenal axisin the newborn rat. Endocrinology, 1950, v.46, N 5, p. 420-425.

243. Jakoubek B.f Semiginovsky B#, Didicova A. The effect of

244. ACTH on the synthesis of proteins in spinal motoneurons as studied by autoradiography. Brain Res., 1971, v.25, N 1, p. 133-141.

245. Jazdowska B., Dobrowolski W. Endocrinol. Pol., 1965, 16,p. 269 cit. by Oliver et al., 1977.

246. Jewell P.A. The occurence of vesiculated neurones in thehypothalamus of the dog. J.Physiol., 1953, v.121, p. 167-181.

247. Joseph S.A., Knigge K.M. Corticotropin releasing factor:immunocytochemical localization in rat brain. -Neurosci. Lett., 1983, v.35, N 2, p. 135-141.

248. Kaplan S.L., Grumbach M.M. The ontogenesis of hypothalamohypophysiotropic releasing factor regulation of HGH secretion. In: Growth and growth hormone. Ed. A.Pecile, E.E.Müller. Excerpta Medica, Amsterdam, 1972, p.382-388.- 279

249. Karki N., NuntzmanR., Brodie B.B. Storage, synthesis and metabolism of monoamines in the developing brain. -J. Neurochemistry, 1962, v.9, p.53-58.

250. Karnovsky M.J,, Roots 1. A "direct-coloring" thiocholinemethod for cholinesterase. J.Histochem. Cytochem., 1964, v.12, p,219-221.

251. Karteszi M,f Stark E., Makara G.B.fFazekas I., Rappay G.

252. Corticoliberin (CRP) activity of the rat neurohypophysis. Endocr. exp., 1978, v.12, N 4, p.204-208.

253. Karteszi M., stark E., Rappay Laszlo F.A., Makara G.B.

254. Corticoliberin activity of rat neurohypophysis distinct from vasopressin. -Am. J.Physiol., 1981, v.240, N 6, p. E689-E693.

255. Kâsa P., Bânsâghi K. Development of neurons containingacetylcholinesterase and cholinacetyltransferase in dispersed cell culture of rat cerebellum. \ Histochemistry, 1979, v•61, N 3, p.263-270.

256. Kawata M., Hashimoto K., Takahara J., Sano Y. Immunohistochemical demonstration of the localization of corticotropin releasing factor-containing neurons in the hypothalamus of mammals including primates. Anat, Embryol., 1982, v. 165, N 3, p. 303-313.

257. Kawata M., Hashimoto K., Takahara J., Sano Y. Immunohistochemical identification of neurons containing corticotropin-releasinê factor in the rat hypothalamus. Cell and Tissue Res., 1983, v.230, N 2, p.239-246.f. 280

258. Kelly J.S., Dreifuss J.J. Antidromic inhibition of identifiedrat supraoptic neurones. Brain Res., 1970, v.22, N 3, p. 406-409.

259. Kemfeny V., Kemeny A., Yecsei P. Adrenal function of newbornand adult rats. Acta physiol. Acad. Sci. hung., 1964, v.25, N 1, p.31-37.

260. Kivalo E., Talanti S. The foetal developnent of the hypothalamic-hypophysial neurosecretory system of the cow embryo. -Acta Endocrinol.(Kbh.), 1957, v.26, N 4, p.471-476.

261. Klinar B., Brzin M. Histochemical and cytochemical observations on the acetylcholinesterase (AChE) localization in the superior cervical ganglion (SCG) after preganglionic sympathectomy of the neonatal rat. Experientia, 1979, v. 35, N 6, p.754-756.

262. Knigge K.m., Joseph S.A. Thyrotropin releasing factor (TRF)in CSF of third ventricle of the rat brain. Acta Endocrinol. (Kbh.), 1974, v.76, N 2, p.209-213.

263. Kozlowski G.P., Frenk S., Brownfield M.S. Localization ofneurophysin in the rat supraoptic nucleus. I.Ultrastructu-ral immunocytochemistry using the postembedding technique. Cell and Tissue Res., 1977, v.179, N 4, p.467-473.

264. Kozlowski G.P., Scott D.E., Krobisch-Dudley G., Frenk S.,

265. Paull W.K. The primate median eminence. II. Correlative high-voltage transmission electron microscopy. Cell and Tissue Res., 1976, v.175, N 2, p.265-277.32. (Krecek J., Dlouha H., Kreckova J.)Kpuie4eK Я., Длоуга Г.,

266. Кршечкова Я. Нейрогипофиз и осморегуляции у крысят в период отсадки. Журн. общ. биол,, 1961, т.22, В 2, с. 89-94.

267. Krieger D.T., Liotta A., Brownstein M.J. Presence of corticotropin in limbic system of normal and hypophysectomized rat. Brain Res., 1977, v.128, N 3, p.575-579.

268. Krisch B. Different populations of granules and their distribution in the hypothalamo-neurohypophysial tract of the rat under various experimental conditions. II. The median eminence. Cell and Tissue Res., 1975, v.160, N 2, p. 231-261.

269. Krisch B. The distribution of LflRH in the hypothalamus ofthe thirsting rat. A light and electron microscopic immu-nocytochemical study. Cell and Tissue Res., 1978a, v. 186, N 1, p. 135-148.

270. Krisch B. Light- and electron microscopic localization of vasopressin or a vasopressin-like substance in the neurons of the rat suprachiasmatic nucleus. Cell and Tissue Res., 1978b, v. 194, N 2, p.361-365.

271. Krisch B. Neuroglandular contacts between vasopressinreactive fibers and cells of the pars tuberalis in the rat. Cell and Tissue Res., 1979, v.196, N 2, p.361-365.

272. Krisch B., Becker K., Bargmann W. Exocytose im Hinterlappen der Hypophyse. Z. Zellforsch., 1972, v.123, N 1, p.47-54.

273. Krulich L., Dharival A.P.S., McCann S.M. Stimulatory andinhibitory effects of purified hypothalamic extracts on growth hormone release from rat pituitary in vitro. -Endocrinology, 1968, v.83, N 4, p.783-790.

274. Ladinsky Н., Consolo S., Peri G., Garattini S. Acetylcholine,choline and choline acetyltransferase activity in the developing brain of normal and hypothyroid rats. J. Neurochem., 1972, v.19, N 7, p.1947-1952.

275. Lang R.E., Voigt К.- H., Fehm H.L., Pfeiffer E.F. Localization of corticotropin-releasing activity in the rat hypothalamus. Neurosci. Lett., 1976, v.2, N 1, p.19-22.

276. Lederis K. An electron microscopical study of the humanneurohypophysis. Z.Zellforsch., 1965, Bd. 65, H.6, s. 847-868.

277. Leeuven van F.I., Raay de C., Swaab D.F., Fisser B. The localization of oxytocin, vasopressin, somatostatin and luteinizing hormone releasing hormone in the rat neurohypophysis. Cell and Tissue Res., 1979, v.202, N 2, p. 189-201.- 284

278. Levi-Montalcini R. Events in the developing nervous system.

279. Progr. in brain Res., 1964, v.4, p.1-29.

280. Lind A.R. The assesment, management and control of heat stress.1.s Heat stress and heat desorders. Cassell, London, 1964, p.1-109.

281. Liposits Z., Gores Т., Sfetül6 Gy., Lengvári I., ?1егк6 В.,

282. Livett B.G., Parry Н.В. The distribution of vasopressin andneurophysin in the hypothalamo-neurohypophysial and hypothalamo-infundibular neurosecretory systems of normal and scrapie-affected sheeps. J.Physiol.(Lond.), 1973, v.230, 20P-21P.

283. Livett B,G., Uttenthal L.O., Hope D.B, Localization of neurophysin II in the hypothalamo-neurohypophysial system of the pig by immunofluorescence histochemistry. Phil. Trans. Roy. Soc. Lond., 1971, B. 261(839), p. 371-378.

284. Locke W. Control of anterior pituitary function. Arch.internat. Med., 1978, v.138, N 10, p.1541-1545.

285. Lofgren P. A new theory on the relationship between thehypothalamus and the adenohypophysis. Lunds tfniver. ürsskrift., 1959, H.F. Avd. 2, Bd. 54, N 11.

286. Lofgren F. On the transport mechanism between the hypothalamus and the anterior pituitary. Kgl. fysiogr.S&llskap. Lund forhandl., 1960, v.30, N 1-15, p.115-120.- 285

287. Э9. Loizou L.A. The postnatal development of monoamine-containing structures in the hypothalamo-hypophyseal system of the albino rat. Z.Zellforsch., 1971, v.114, N 2, p.234-252.

288. Magoun H.W., Hanson S.w. Retrograde degeneration of thesupraoptic nuclei after section of the infundibular stalk in the monkey. Anat. Ree., 1939, v.75, p.107-122.

289. Makara G.B., Stark E,, Karteszi M., Fellinger E., Rappay Gy.,

290. Szabo D. Effect of electrical stimulation of the neurohypophysis on ACTH release in rats with hypothalamic lesions. -Neuroendocrinology, 1980, v.31, N 2, p.237-243.

291. Makara G.B., Stark E., Karteszi M., Palkovits M.t Rappay G.

292. Effects of paraventricular lesions on stimulatad ACTH release and CRF in stalk-median eminence of the rat. Am. J. Physiol., 1981, v.240, E441-E446.

293. McCann s.m., Taleisnik S., Friedman H.m. LH releasing activityin hypothalamic extracts. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,1960, v.104, N , p.432.-

294. Maran J .Vi., Carlson D.E., Grizzle W.E., Ward D.G., Gann D.S.

295. Organization of the medial hypothalamus for control of adrenocorticotropin in the cat. Endocrinology, 1978, v. 103, N 3, p. 957-970.

296. Marchisio P. Embryological development of metabolic systemsin sympathetic genglia. Fed. Proc., 1974, v.33, N 4, p. Ю39-Ю42.

297. Marson a.m., Privat A. In vitro differentiation of hypothalamic magnocellular neurons of guinea pig. Cell and Tissue Res., 1979, v.203, N 4, p.393-401.

298. Martini L. 1953. цит. по Лишшак, Эндрёци, 1967.

299. Meitner E.R. Über die Neurosekretion des menschlichen

300. Keimlings. Anat. Anz., 1959, Bd.106, H.1/5» S.1-5.- 286

301. И9. Meitner E.R. Neurosekretorick§ spojenie hypothalamus neuro-hypofyzou. Biologia (Bratislava), 196$, v.15, N 11, p. 839-844.

302. Merker G., Hartwig H.G. Thermosensitive und thermointegrative

303. Areale des Hypothalamus: Structur und Punktion. Anat. Anz., 1978, Bd. 144, Erganzugsh., S.703-704.

304. Mess B. Intrahypothalamic localization and onset of productionof thyrotrophin releasing factor (TRP) in the albino rat.-Hormones, 1970, v. 1, N 6, p. 332-341.

305. Mey J. De., Vandesande P., Dierickx Z. Identification ofneurophysin producing cells. II. Identification of the neurophysin I and neurophysin II producing neurons in the bovine hypothalamus. Cell and Tissue Res., 1974, v.153» N 4, p.531-543.

306. Mey J. De., Dierickx K., Vandesande P. Immunohistochemicaldemonstration of neurophysin I- and neurophysin II-containing nerve fibres in the external region of the bovine median eminence. Cell and Tissue Res., 1975, v. 157. N 4, p. 517-519.

307. Meyerson B.J. Hypothalamic hormones and behaviour. Med.

308. Biol., 1979, v.57, N 2, p. 69-83.- 287

309. Mezey E., Palkovits M. Meningeal relations of the rat hypothalamo-hypophyseal system. Extravascular fluid spaces in and around the median eminence. Brain Res., 1982, v.250, К 1, p.21-30.

310. Miline R., Deverc^tski V., Sijacki N., Krstifc R. Pinealgland behavior as affected by cold. Hormones, 1970, v.1, N 6, p.321-331.

311. Milkovic K., Milkovic S. Functioning of the pituitaryadrenocortical axis in rats at and after birth. Endocrinology, 1963, v.73, p.535-539.

312. Miller M.M., Silver J.f Billiar R.B. Effects of ovariectomyon the binding of1«K-bungarotoxin (2.2 and 3.3) to the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus: an in vivo autoradiographic analysis. Brain Res., 1982, v. 247, N 2, p. 355-364.

313. Nakai Ajika K., Murasawa Y., Kigawa Т., Yaginuma Т.,

314. J.Nara Med. Assoc., 1962, v.13, N 1, p.58-71.- 288

315. Немечек и коллектив. Введение в нейробиологию. Прага, Авиценум,1978.

316. Niemineva К. On changes in the capillary vascularity of thehypophysis in the human foetus. Acta Paediatr. (Uppsala), 1950, v.39, P.315-327.

317. Nordmann J.J., Bianchi R.E., Dreifuss J.-J., Ruf K.B. Releaseof posterior pituitary hormones from the entire hypothala-moneurohypophysial system in vitro. Brain Res., 1971, v.25, N 3, p.669-671.

318. Okado N., Yokota N. An electron microscopic study on thestructural development of the neural 1оЪе in the human. -Am. J. Anat., 1980, v.159, N 3, p.261-273.

319. Oliver G., Pineau H. Horizons de Streeter et âge embryonnaire.

320. Bull. Assoc. anat., 1962, N 113, p.573-576. 4-0. Page R.B., Munger B.L., Bergland R.M. Scanning microscopyof pituitary vascular casts. Amer. J.Anat., 1976, v. 14-6, N 3, p.273-301.

321. Ф1. Palay S. L. The fine structure of the neurohypophysis. Ini

322. ФЗ. Palkovits M. Isolated removal of hypothalamic nuclei for neuroer docrinological and neurochemical studies. In: Anatomical Neuroendocrinology, Int. Conf. Neurobiology of CNS-Hormone Interactions, Chapel Hill,1974 (Karger, Basel, 1975), p. 72-80.

323. Parry H.B., Livett B.G. A new hypothalamic pathway to themedian eminence containing neurophysin and its hypertrophy in sheep with natural Scrapie. Nature (Lond.), 1973» v. 242, p.63-65.

324. Partanen M., Hervonen A., Valaasti A., Kanerva L., Hervonen H.

325. Vacuolated neurons in the hypogastric ganglion of the rat. Cell, and Tissue Res., 1979» v.199» N 3» p.373-386.

326. Patel Y.C., Rao K., Reichlin S. Somatostatin in human cerebrospinal fluid. New Engl. J.Med., 1977, v.296, p.529-533.

327. Paull W.K. Perinatal neuroendocrine morphology and the localization of LH&H in neonatal rats. In: Brain-Endocrine interaction. Karger, Basel, 1978, p.16-32.

328. Pearlmutter A.E., Rapino E., Saffran M. The ACTH-releasinghormone of the hypothalamus requires a co-factor. -Endlcrinology, 1975, v.97, N 5, p.1336-1339.

329. Pelletier G., Dupont A., Puviani R. Ultrastructural study ofthe uptake of peroxidase by the rat median eminence. -Cell and Tissue Res., 1975, v.156, N 4» p.521-532.

330. Pelletier G., Leclerc R., DubS D. Immunohistochemical localization of hypothalamic hormones. J.Histochem. and Cytochem., 1976, v.24, N 7, p.864-871. ■ 53. Pelletier G.t LeQlerc R. , LaBrie P.,, 'puviani R.

331. Electron microscope immunohistochemical localization of neurophysin in the rat hypothalamus and pituitary.- Mol. Cell Endlcrinol., 1974, v.1, N 1, p.157-166.

332. Parles A.M., Vizsolyi E. Studies of the neurohypophysis infoetal mammals. In.s Foetal and neonatal physiology. Cambridge Univ. Press, 1973, p.430-438.

333. Popa G.T., Fielding U. A portal circulation from the pituitaryto the hypothalamus. J.Anat. (bond.), 1930, v.65, p.88-91.

334. Portanova R., Sayers G. Isolated pituitary cells. CRF-likeactivity of neurohypophyseal and related polypeptides. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1973, v.143, N 3, p.661-666.

335. Priymak E. Kh., Hajos F. Synapses on the supraoptic neurosecretory neurons of the rati an electron microscopic study. -Acta morphol. Acad. Sci. hung., 1970, v.18, N 1, p.55-61.

336. Purpura, 1964 cit. by Rabinowicz, 1964.

337. Rabinowicz Th. The cerebral cortex of the premature infantof the 8th month. Progr. in brain Res., 1964, v.4, p.39-92.

338. Raiha N., Hjelt L. The correlation between the developmentof the hypophysial portal system and onset of neurosecretory activity in human fetus and infant. Acta paediatr. scand., 1957, v.46, N 6, p.610-616.

339. Ram&n y Cajal S. Histologie du système nerveux., 1955, 11.1. С.S.I.С., Madrid.

340. Rapoport s.м. (Рапопорт C.M.). Медицинская биохимия, M.,1. Медицина, 1966, с.648.

341. Ranson S.Y/. Regulation of the body temperature in thehypothalamus. Res. Publ. Assoc. nerv. and ment. Dis., 1940, v.20, p.342-399.

342. Rauch R., Hollenberg M.D., Hope D.B. Isolation of a thirdneurophysin from bovine pituitary posterior lobes. -Biochem. J., 1968, v.110, N 3, p.38P.ri 29Î

343. Hauch R., Hollenberg M.D., Hope D.B. Isolation of thirdbovine neurophysin. Biochem. J., 1969, v.115, N 3, p. 473-479.

344. Rechardt L. Electron microscopic and histochemical observations on the supraoptic nucleus of normal and dehydrated rats. Acta physiol. scand., 1969 (Suppl.329), 79 pp.

345. Rhodes G.H., Morrell J.I., Pfaff D.W. Immunohistochemicalanalysis of meignocellîLlàrelements in rat hypothalamus: distribution and numbers of cells containing neurophysin, oxytocin and vasopressin. J. Comp. Neurol., 1981, v.198, N 1, p. 45-64.

346. J2. Rinne U.K., Sonninen V. Diurnal changes in the hypothalamo-neurohypo'physial neurosecretion of the rat and its relation to the release of corticotropin. Acta anat.,1964, v.56, N 1-2, p.131-145.

347. Robinson N. Enzyme histochemistry of the rat hypothalamusduring early development. J. Neuroehem., 1972, v.19, N 6, p.1577-1585.

348. Robinson I.C.A.P., Jones P.M. Release of neurophysin in CSP:local perfusion of cerebral ventricles in the quinea pig. Neurosci., 1982, v.7, Suppl., S.179.

349. Rodeck H. Die Entwicklung der neuro sekretorischen Regulationdes Wasserhaushaltes beim Säugling. Monatschrift für Kinderheilkunde, 1958, Bd. 106, H.3, S.87-90.

350. Roffi J. Dosage de la Vasopressine dans l'hypophyse dufoetus de rat en fin de gestation. Compt. rend. Soc. Biol., 1958, v. 152, N 5, p.741-743.

351. Rossier J., Pittman Q., Bloom P., Guillemin R. Distributionof opioid peptides in the pituitary: a new hypothalamic-pars nervosa enkephalinergic pathway.- Ped. Proc., 1980, v. 39, p.2555-2560.

352. Roth K.A., Weber E., Barchas J.D., Chang D., Chang J-K. Immunoreactive dynorphin-(1-') and corticotropin-releasing factor in subpopulation of hypothalamic neurons. Science, 1983, v. 219, N 4581, p.189-191.

353. SaffranM., Scally A.V., Benfey B. Stimulation of the releaseof corticotropin from the adenohypophysis by a neurohypophysial factor. Endocrinology, 1955, v.57, N 4, p.439-444.

354. Schadê J.P. cit. by Rabinowitz, 1964, (Discuss.).

355. Schally A.V. Aspects of hypothalamic regulation of the pituitary gland. Its implications for the control of reproductive processes. Science, 1978, v.202, N 4363, p. 18-28.

356. Schally A.V., Nair R.M.G., Redding T.W., Arimura A. Isolationof luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone-releasing hormone from porcine hypothalamus. J. Biol.

357. Chem., 1971, v.246, N 23, p.7230-7236.- 293

358. Schapiro S. Pituitary ACTH and compensatory adrenal hypertrophy in stress-non-responsive infant rats. Endocrinology, 1962, v.71, N , p.986-989.

359. Schapiro S., Geller E. Petal-maternal adrenal cortical response to stress in the infant and hypophysectomized rat. Endocrinology, 1964, v.74, N 5, p.737-741.

360. Scharrer E. Die Lichtempfindlichkeit blinder E.rliLtzen.

361. Scott D.E., Knigge K.M. Ultrastruetural changes in the medianeminence of the rat foHoY/ing deafferaentation of the basal hypothalamus. Z. Zellforsch., 1970, Bd. 105, S. 1-32.

362. Seyama S., Pearl G.S., Takei Y. Ultrastructural study of thehuman neurohypophysis. I. Neurosecretory axons and their dilatations in the pars nervosa. Cell and Tissue Res., 1980a, v.205, N 2, p.253-271.

363. DO. Siler-Khodr T.M., Khodr G.S. Studies in human fetal endocrinology. 1. Luteinizing hormone-releasing factor content of the hypothalamus. Am. J. Obstet. Gynecol., 1978, v. 130, N 7, p.795-800.

364. Silverman A.J. The hypothalamic magnocellular neurosecretorysystem of the guinea pig. II. Immunohistochemical localization of neuphysin and vasopressin in the fetus. Amer. J. Anat., 1975, v. 144, N 4, p.445-459.

365. Silverman A.J. Ultrastructural studies on the localization ofneurohypophysial hormones and their carrier proteins. -J.Histochem. and Cytochem., 1976, v.24, N 7, p.816-827.

366. Silverman A.J., Antunes J.L., Abrams G.M., Nilaver G., Thau R.,

367. Sirett N.E., Purves H.D. The assay of corticotropin releasingfactor in acth primed "grafted" rats. In: Brodish a. and Redgate E.3.: Brain pituitary adrenal interrelationships, larger, Basel, p.79-98.

368. Sladek C.d., Joynt R.T. Chilinergic involvement in osmoticcontrol of vasopressin release of the organ-cultivated rat hypothalamo-hypophyseal system. Endocrinology, 1979, v. 105, N , p. 367-371.

369. Sladek C.D., Knigge K.M. Cholinergic stimulation of vasopressinrelease from the rat hypothalamo-neurohypophyseal system in organ culture. Endocrinology, 1977, v.101, N 2, p. 411-420.

370. Smith G.C., Simpson R.W. Monoamine fluorescence in the medianeminence of foetal, neonatal and adult rats. Z. Zellforsch.1970, Bd. 104, H 4, S. 541-556.

371. Snider W.R. Tuberculosis in canine and feline pipulations.

372. Reviev> of literature (1890-1969). Am. Rev. Respir. Dis.,1971, v.104, N 6, p.877-887.

373. Speidel С.С. Further comparative studies in other fishes ofcells that are homologous to the large irregular glandular cells in the spinal cord of the skates. J.Сотр. Neurol., 1922, v.34, N 3, p.303-317.

374. Stillman M.A., Recht L.D., Rosario A.G., Seif S.M.,

375. Robinson A.G., Zimmerman E.A. The effects of adrenalectomy and glucocorticoid replacement on vasopressin and vaso-pressin-neurophysin in the zona externa of the median eminence of the rat. Endocrinology, 1977, v.101, N 1, p. 42-49.

376. Thliveris J.A., Currie R.Yi. Observations on the hypothalamo-hypophyseal portal vasculature in the developing human fetus. Am. J. Anat., 1980, v.157, N 4, p.441-444.

377. Torok B. Neue Angaben zum Blutkreislauf der Hypophyse. -Anat. Anz., 1960, Bd. 109, S. 622-629.

378. Torok B. Structure of the vascular connections of the

379. Jiypothaiamo-hypophysial region. Acta Anat. (Basel), 1964, v.59, p.84-99.

380. Toubeau G., Desclin J., Parmentier M., Pasteels J.L. Compared localizations of prolactin-like and adrenocorticotropin immunoreactivities within the brain of the rat. -Neuroendocrinology, 1979, v.29, N 6, p.374-384.

381. Vale ¥/., Spiess J., Rivier C., Rivier J. Characterizationof a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and B-endorphin. Science, 1981, v.213, N 4514, p.1394-1397.

382. Vandesande F., Dierickx K., Mey J. De.The origin of thevasopressinergic- and oxytocinergic fibres of the external region of the median eminence of the rat hypophysis. -Cell and Tissue Res., 1977, v.180, N 4, p. 443-452.

383. Van Y/imersma Greidanus T.B., Y/outersen R., De Wied D. Stimulation and inhibition of corticotrophin release in rats after intracerebroventricular administration of vasopressin analogues. J. Endocr., 1977, v.72, 11P-/12P.

384. Varenica D. Histologische Untersuchungen am Zwischenhirn

385. Hypophysensystem des Schweines. Arch. Exper. Veterinar-m^dizin, 1959, Bd. 14, S. 42-59.

386. Vernicos-Danellis J. Effect of stress, adrenalectomy^hypophysectomy and hydrocortisone of the corticotropin--releasing activity of rat median eminence. Endocrinology, 1965, v.76, IT 1, p.122-126.

387. Vigneaud V. du., Lawler H.G., Popenoe A.E. Enzymatic cleavage of glycinamide from vasopressin and proposed structure of this pressor antidiuretic hormone of the posterior pituitary. J. Amer. Ghem. Soc., 1953, v.75, p.4880-4881.

388. Yizsolyi E., Perks A.M. New neurohypophysial priniple infoetal mammals. Nature (lond.), 1969, v.223, N 5211, p. 1169-1170.

389. Vollrath L. New trends in vertebrate neurosecretion. In:

390. Neurosecretion Pinal Neuroendocrine Pathway, Berlin et al., 1974, p.276-284.

391. Vorherr H., Bradbury M.W.B., Hoghoughi M., Zleeman M.C.R.

392. Y/atkins W.B. Neurophysins of the sheep. Biochem. J., 1972,v. 126, N 3, p.759-760.

393. Watkins li/.B. Neurosecretion in the external and internalzone of the median eminence of the cat and dog. Cell, and Tissue Res., 1974, v.155, N 2, p.201-210.

394. Watkins 77.B. Immunohistochemical demonstration of neurophysin in the hypothalamoneurohypophysial system. Int. Rev. Cytol., 1975, v.41, p.241-284.

395. Watkins W.B., Choy V.J. Maturation of the hypothalamo-neurohypophysial system. II. Neurophysin, vasopressin and oxytocin in the median eminence of developing rat brain. -Cell, and Tissue Res., 1979, v.197, N 2, p.337-346.

396. Y/atkins W.B., Evans J.J. Demonstration of neurophysin in thehypothalamo-neurohypophysial system of the normal and dehydrated rat by the use of eross-species reactive antineurophysins. Z. Zellforsch., 1972, v.131, N 2, p.149-170.

397. Watkins W.B., Schwabedal P.E., Bock R. Immunohistochemicaldemonstration of a CRF-associated neurophysin in the external zone of the rat median eminence. Cell and Tissue Res., 1974, v.152, N 4, p.411-421.

398. Watson S.J., Akil H., Fischli W., GoOd stein A., Zimmerman E.,

399. Whitaker S., LaBella F.S., Prasher M. Cholinesterase in theposterior pituitary. Increased number of reactive pitui-cytes in the dehydrated rat. Cell and Tissue Res., 1974, v.149, N 4, p.577-586.

400. Wied D.De., Bohus B., Ernst A.M., Jong W. De, Nieuwenhuizen W.,

401. Wingstrand K.G. The structure and development of the avianpituitary. Lund, C.'J.K. Gleerup, 1951.

402. Wislocki G.B., King L.S. The permeability of the hypophysisand hypothalamus to vital dyes, with a study of the hypophyseal vascular supply. Amer. J. Anat., 1936, v.58, IT 2, p.421-472.

403. Worster-Drought C., Dickson W.E.C., Archer B.W.C. Dyspituitarism of Lorain type associated with pituitary eyst ensuing from Rathke's cleft and secondary lesions in hypothalamic region and ventricles. Brain, 1927, v.50, p.704-718.- зоз

404. Woaniak W., Otulakowski Б. Neurosekrecja podwzgorza plod&wludzkich. Acta physiol. Polonica, 1966, v.17, H 4» p. 611-617.

405. Wurster D.H., Benirschke K. Development of the hypothalamofhypophysial neurosecretory system in the fetal armadillo (Dasypus novemcinctus) with notes on rabbit, cat and dog. -Gen*and сотр. Endocrinol., 1964, v.4, N 4, p.433-441.

406. Wuu Т.О., Saffran M. Isolation and characterization of ahormonebinding polypeptide from pig posterior pituitary powder. J. biol. Chem., 1969, v.244, N 2, p.482-490.

407. Xuereb G., Prichard M., Daniel P. The arterial supply andvenous drainage of the human hypophysis cerebri. -Quart. J. Exp. Physiol., 1954, v.39, N 3, p.199-216.

408. Yasuda N., Greer M.A. Studies on the corticotrop^iin-releasingactivity of vasopressin using ACTH secretion by cultured rat adenohypophyseal cells. Endocrinology, 1976a, v. 98, H 4, p.936-942.

409. Yasuda U., Greer M.A. Distribution of corticotropin releasingfactor(s) activity in neural and extra-neural tissues of the rat. Endocrinology, 1976b, v.99, H 4, p.944-948.

410. Yasuda N.f McClung Ы.Е., Greer M.A. Demonstration ofbig" CRF (corticotropin-releasing factor) in bovine hypophyseal stalk. Biochem. biophys. Res. Commun., 1978, v.81, IT 4, p.1187-1194.

411. Yates P.E., Russel S.M., Dallmann M.P., Hedge G.A.,

412. McOann S.M., Dhariwal A.P.S. Potentiation by vasopressin of corticotropin release induced by corticotropin-releasing factor. Endocrinology, 1971, v.88, N 1, p. 3-15.- 304

413. Yoneda M. Embryological studies on the hypothalamo-hypophysial neurosecretory system of human fetus. Shikoku acta med., 1964, v.20, N 6, p.477-488.

414. Yoshimura R. An electron microscopic study on the fetaldevelopment of the human neurohypophysis. J.Kurume Med. Assoc., 1975, v.38, N 2, p.147-162.

415. Zambrano D., Mordoh J. Neurosecretory activity in supraopticnucleus of normal rats. Z. Zellforsch., 1966, Bd.73, N 3, p.405-413.

416. Zambrano D., Robertis E. de. Ultrastructure of the hypothalamic neurosecretory system of the dog. Z.Zellforsch., 1967, Bd. 81, N 2, p.264-282.

417. Zarrow M.S., Haltmeyer G.C., Denenberg V.H., Thatcher J.

418. Zimmerman Е.А., Antunes J.L. Organization of the hypothalamicpituitary system: current concepts from immunohisto-chemical studies. J.Histochem. and Cytochem., 1976, v. 24, N 7, p.807-815.

419. Zimmerman E.A., Carmel P.W., Husain M.E., Ferin M.,

420. Zimmerman E.A., Stillman M.A., Recht L.D., Antunes J.L.,

421. Zimmerman E.A., Stillman M.A., Recht L.D., Michaels J.,

422. Hilaver G. The magnocellular neurosecretory system: pathways containing oxytocin! vasopressin and neurophysins. Biol. cell, process, neuros^cret. hypothalam. Colloq. Bordeaux, 1977, Paris, 1978, p. 375-389.

423. Zypen E. van der. Uber zeitliche Entstehung und ortliche

424. Verteilung "gomoropositiver" Substanzen im Zwischenhirn--Heuro-hypophysen3ystem bei Katze und Hund. Acta anat., 1965, Bd. 60, n 4, S. 551-607.1. СХР) и vi