Нарушения формирования пола при кариотипе 46,XY: клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Калинченко Наталья Юрьевна

• Калинченко Наталья Юрьевна
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Калинченко Наталья Юрьевна

Оглавление

Глава 1. Введение

Глава 2. Обзор литературы

Введение

НФП 46,XY вследствие нарушения развития гонад

Наследственные нарушения биосинтеза андрогенов

НФП 46,XY вследствие нарушения функции рецептора андрогенов (AR)

Синдром персистенции мюллеровых протоков (СПМП)

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. НФП 46,XY вследствие нарушения развития гонад (дисгенезия гонад)

3.1.1 НФП 46,XY, ассоциированное с вариантами в гене ZFPM2

3.1.2. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY ^r46,XY) вследствие дефектов фактора WT1

3.1.3. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY ^r46,XY) вследствие дефектов фактора NR5A1 (SF1)

3.1.4. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY вследствие дефектов фактора MAP3K1

3.1.5. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY вследствие дефектов фактора SRY

3.1.6. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY (ДГ 46,XY) вследствие дефектов фактора DHH

3.2. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов

3.2.1. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного резистентностью к ЛГ/ХГ (ген LHCGR)

3.2.2. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного дефектами белка StAR (ген STAR)

3.2.3. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного недостаточностью CYP11A1 (ген CYP11A1)

3.2.4. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного недостаточностью 3в-гидроксистероиддегидрогеназы (ген HSD3B2)

3.2.5. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного недостаточностью 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы (ген CYP17A1)

3.2.6. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного изолированным дефицитом 17,20-лиазы (ген CYB5A)

3.2.7. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного недостаточностью 17в-гидроксистероиддегидрогеназы 3-го типа (ген HSD17B3)

3.2.8. НФП 46,XY вследствие нарушения биосинтеза андрогенов, обусловленного недостаточностью 5а-редуктазы 2-го типа (ген SRD5A2)

3.3. НФП 46,XY вследствие резистентности к андрогенам

3.4. НФП 46,XY вследствие нарушения действия АМГ (синдром персистенции мюллеровых протоков)

3.4.1. НФП 46,XY вследствие недостаточности АМГ (СПМП I типа, ген AMH)

3.4.2. НФП 46,XY вследствие резистентности к АМГ (СПМП II типа, ген AMHR2)

3.5. Структура моногенной патологии при НФП 46,ХУ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Глава 1. Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Нарушения формирования пола (НФП) — большая гетерогенная группа патологических состояний, связанных с несоответствием между генетическим, гонадным и/или фенотипическим полом [213].

В структуре НФП выделяют три группы - хромосомные, обусловленные нарушениям половых хромосом, НФП 46,ХХ и НФП 46,XY.

Наиболее часто встречаются пациенты с аномалиями числа половых хромосом (анеуплоидии половых хромосом). К данной группе относятся синдром Шерешевского-Тернера (кариотипы 45,Х, 45,Х/46,ХХ, 45,X/46,XY и другие более редкие варианты; частота возникновения 1:2500-1:3000 новорожденных девочек), синдром Клайнфельтера (кариотипы 47,XXY, 48,XXХY, 49,XXХХY, 47,XXY/46XY и другие более редкие варианты; частота возникновения приблизительно 1:500-900 новорожденных мальчиков), 46,XX/46,XY . Наиболее частой причиной возникновения НФП при кариотипе 46,ХХ является врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 21-гидроксилазы (95% всех форм НФП 46,ХХ, частота встречаемости 1:8000-10000 новорожденных). Таким образом, диагностика наиболее частых форм НФП, хромосомных НФП и НФП 46,ХХ, не представляет сложностей и осуществляется с помощью кариотипирования, рутинных гормональных и генетических тестов. Для данных двух категорий разработаны также алгоритмы лечения и наблюдения пациентов.

Более редкой является НФП 46,XY, которое встречается примерно 1:20000 новорожденных. Однако эта форма и наиболее гетерогенна по этиологии, что обусловлено сложностью формирования гонадного и соматического пола при кариотипе 46,XY. Детерминирование бипотенциальной гонады в тестикул и формирование мужского фенотипа происходит в результате реализации строгой последовательности многочисленных процессов, определяющих закладку яичка, его развитие, дифференцировку внутренних и наружных гениталий, а также

регресс дериватов мюллеровых протоков. Данные процессы зависят от слаженной

4

работы каскада транскрипционных факторов, инициируемых детерминирующим яичко фактором, кодируемом геном SRY на хромосоме Y, системы ферментов, необходимых для биосинтеза андрогенов, а также рецепторов, определяющих чувствительность тканей-мишеней к АМГ и дигидротестостерону.

Нарушение в любом из этих звеньев будет приводить к НФП 46,XY. Понимание, на каком именно этапе произошло нарушение, может влиять на выбор пола воспитания ребенка, тактику наблюдения и на сроки проведения хирургического лечения при его необходимости. К настоящему времени известно несколько десятков генов, так или иначе ассоциированных с НФП 46,XY. Для части из них существует неопровержимые данные об их влиянии на формирование пола при 46,XY, тогда как для других имеются лишь предположения, и до конца их роль не определена. Более того, только у 35-45% пациентов с данной патологией удается установить молекулярно-генетический диагноз, что позволяет предполагать наличие еще неизвестных факторов, задействованных в формировании пола.

К особенностям НФП 46,XY, свидетельствующих об актуальности изучения данной темы можно отнести:

• наличие мужского кариотипа не всегда определяет мужской пол воспитания;

• при НФП 46,XY фенотип пациента может не быть определяющим в выборе пола воспитания. Например, существование ферментных изоформ, участвующих в синтезе андрогенов, будет приводить в период пубертата к выраженной маскулинизации пациента, имевшего при рождении близкий к женскому фенотип.

• доступные гормональные методы исследования часто не позволяют определить форму заболевания и прогнозировать эффективность маскулинизации (как спонтанной, так и индуцированной).

Между тем, именно уточнение молекулярной природы НФП 46,XY может позволить прогнозировать течение заболевания, оценить возможность спонтанного самостоятельного пубертата согласно выбранному полу воспитания, спрогнозировать риски малигнизации гонад, определять тактику наблюдения и

лечения пациента, а также проводить медико-генетическое консультирование семей.

Цели

Оптимизация дифференциальной диагностики и персонификации тактики лечения и наблюдения пациентов при различных формах НФП 46,XY.

Задачи

1. Оценить роль молекулярно-генетического диагностики при дифференцировке форм НФП 46^

2. Оценить распространенность различных генетических форм НФП 46,XY на территории Российской Федерации.

3. Оценить корреляцию генотип-фенотип при различных формах НФП 46,XY.

4. Оценить значимость различных гормональных исследований в дифференциальной диагностике НФП 46,XY.

5. Провести оптимизацию алгоритма обследования пациентов с НФП 46,XY.

Научная новизна

• В данной работе впервые в России представлен анализ эпидемиологических, клинических, гормональных и молекулярно-генетических характеристик различных форм НФП 46,XY, проведенный на большой группе пациентов (п=317).

• Некоторые формы НФП 46,XY с доказанной моногенной этиологией описаны впервые в России (гены: MAP3K1, Ж5Л1, DHH, LHCGR, CYP17A1, CYB5A, АМН, ЛMHR2).

• Выявлено 124 ранее не описанных в мировой литературе вариантных замен, ассоциированных с НФП 46,XY.

• Впервые в России для описания фенотипа при НФП 46,XY использована шкала состояния наружных гениталий External Genital Score (EGS) и оценена корреляция между этим показателем и генотипом.

• Впервые для вариантных замен, выявленных у российских пациентов с НФП 46,XY, проведено сравнение их популяционной частоты с международными и российскими базами данных экзомов и геномов.

• Впервые описан феномен транзиторной надпочечниковой недостаточности при дисгенезии гонад, обусловленной дефектом фактора SF-1 (NR5A1).

• Впервые проведен функциональный анализ in vitro для следующих вариантных замен: NR5A1: c.104G>A, NR5A1: c.106T>C, CYP17A1: 361T>C, SRD5A2: c.569C>T.

• Впервые в России описан случай врожденной липоидной гиперплазии надпочечников с доминантным типом наследования (второе описание в мире).

• Впервые в России описаны случаи синдрома резистентности к андрогенам (СРА), обусловленные соматическими вариантными заменами в гене AR.

• Впервые в России описан случай синдрома резистентности к андрогенам (СРА), обусловленный глубокой интронной вариантной заменой в гене AR.

• Впервые показана высокая распространенность дефицита HSD3B2 среди осетин.

• Впервые показана высокая распространенность дефицита SRD5A2 среди бурят.

• Впервые показано наличие частой вариантной замены AMH: c.3G>T среди российских пациентов с синдромом персистирующих мюллеровых протоков I типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

• На основании полученных результатов проведен анализ распространенности различных моногенных форм НФП 46,XY в РФ.

• Часть выявленных в ходе исследования вариантных замен добавлены в базу данных «База данных пациентов с эндокринными патологиями на территории Российской Федерации - ENDOGENE», а также международную базу данных вариантных замен HGMD.

• Получены данные о высокой распространенности некоторых форм НФП 46,XY в определенных этнических группах, что может быть использовано для оптимизации их диагностики.

• Накоплен опыт использования шкалы состояния наружных гениталий External Genital Score (EGS) при описании фенотипа у пациентов с НФП 46,XY.

• В соответствии с российскими и международными стандартами оценена патогенность впервые выявленных вариантных замен, что может быть использовано для оптимизации диагностики НФП 46,XY.

• Показано значение ДНК-анализа для корректной и своевременной диагностики различных форм НФП 46,XY, что создает предпосылки для оптимизации ведения таких пациентов.

Материалы и методы

В работе обобщены исследования, проведенные автором с 1998 по 2025 годы и основанные на данных анализа пациентов, у которых по результатам молекулярно-генетической диагностики была верифицирована или признана высоко вероятной одна из известных моногенных форм НФП 46,XY.

Исследование выполнено в НМИЦ эндокринологии им. академика И.И.Дедова МЗ РФ.

Всего за указанный период молекулярно-генетическое обследование было проведено 683 пациентам с кариотипом 46,XY и синдромом НФП. Для определения НФП и выделения различных форм в рамках данного синдрома использовались общепринятые зарубежные и отечественные консенсусы и классификации [10, 47, 128, 213].

Подбор пациентов, включенных в анализ, проводился с использованием следующих источников:

• пациенты, направленные в НМИЦ эндокринологии для проведения стационарного или амбулаторного обследования;

• пациенты, образцы которых были направлены для лабораторной диагностики по результатам телемедицинских консультаций «врач-врач»;

• пациенты, образцы которых были направлены для лабораторной диагностики по программе «Альфа-эндо»;

• пациенты, включенные в базу данных «База данных пациентов с эндокринными патологиями на территории Российской Федерации -ENDOGENE» (И.И.Дедов с соавт, 2024 [2]).

Из 683 пациентов с НФП 46,XY было отобрано 317 пациентов, соответствующие следующим критериям:

• наличие вариантных замен в одном из следующих генов: AKR1C2, AKR1C4, AMH, AMHR2, AR, ARX, ATRX, CBX2, CYB5A, CYP11A1, CYP17A1, DHCR7, DHH, DMRT1, ESR2, FGD1, FGF9, FOXF2, HSD17B3, HSD3B2, LHCGR, LHX1, LHX9, MAP3K1, NR5A1, POR, PTGDS, SOX9, SRD5A2, SRY, STAR, SUPT3H, TSPYL1, WT1, ZFPM2;

• соответствие вариантных замен следующим категориям патогенности: патогенные варианты, вероятно патогенные варианты и варианты с неопределенным значением [17, 387];

• соответствие генотипа характеру наследования для определенной формы

НФП 46,XY: биаллельные варианты для аутосомно-рецессивных

9

заболеваний, моноаллельные варианты для аутосомно-доминантных заболеваний и заболеваний, сцепленных с половыми хромосомами (исключение: подгруппа пациентов с СРА, раздел 3.3).

Клиническая оценка Клинический осмотр, оценка стадии полового развития по шкале Таннера, оценка объема яичек с использованием орхидометра Прадера.

Оценка строения наружных половых органов проводилась по шкале The External Genitalia Score (EGS) (van der Straaten с соавт., 2020 [434]) (Таблица 1.1).

Таблица 1.1. Шкала строения наружных половых органов (EGS).

Балл ГМ-соединение ГБ, мм Меатус Гонада справа Гонада слева

3 полное >31 На вершине ГБ

2,5 26-30 Венечное, на головке

2 Вдоль ГБ

1,5 заднее 21-25 Основание ГБ ГМ ГМ

1 10-20 ГМ ПК-ГМ ПК-ГМ

0,5 ПК ПК

0 нет <10 Промежность Не пальпируются Не пальпируются

"Б - генитальный бугорок, ГМ - губомошоночное, П С - паховый канал

Гормональный анализ

Гормональное обследование проводилось в лаборатории НМИЦ эндокринологии (заведующие лабораторией: д.б.н. проф. Гончаров Н.С., Ильин А.В., к.м.н. Никанкина Л.В.). В гормональном анализе у пациентов с НФП 46,XY определялись уровни тестостерона, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, АМГ, ингибина Б, АКТГ, активности ренина плазмы/прямого ренина. Исследования проводились с

использованием коммерческих наборов в соответствии с технологией производителя. На разных этапах работы использовались следующие методы: радиоиммунный анализ, иммунохемилюминесцентный анализ и иммуноферментный анализ.

Дополнительно проводилось исследование спектра стероидных гормонов (мультистероидный анализ). Данное исследование на разных этапах работы проводилось следующими методами:

• жидкостная хроматография с детекцией радиоиммунным методом (отдел детской эндокринологии, университета г. Киль, Германия), разработка метода: Sippell с соавт. [421];

• хромато-масс-спектрометрия, система Perkin Elmer UPLC /AB Sciex QTrap (НМИЦ эндокринологии), разработка метода: к.х.н. Нижник А.Н [395];

• хромато-масс-спектрометрия, система Agilent 1290 Infinity II/AB Sciex QTrap 5500 (НМИЦ эндокринологии), разработка метода: к.х.н. Иоутси В.А. [8, 221].

Молекулярно-генетические исследования

Геномная ДНК выделялась из цельной крови с использованием стандартных методик.

Секвенирование по Сэнгеру проводилось на автоматических секвенаторах

Genetic Analyzer Model 310, 3130 и 3500 (Thermo Scientific, США). На разных

этапах работы данное исследование проводилось в следующих лабораториях:

отдел детской эндокринологии, университета г. Киль, Германия (зав. Sippell W.G.),

лаборатория гормонов Института молекулярной биологии РАН им.

В.А.Энгельгардта (зав. проф. д.б.н. Рубцов П.М.) и лаборатории Института

персонализированной медицины ФГБУ НМИЦ Эндокринологии (заведующие

лабораторией: д.м.н. Тюльпаков А.Н, к.б.н. Минниахметов И.Р.).

Массовое параллельное секвенирование (МПС) проводилось на базе

лабораторий Института персонализированной медицины ФГБУ НМИЦ

11

Эндокринологии (заведующие лабораторией: д.м.н. Тюльпаков A^, зав. к.б.н. Mинниaхметов И.Р.).

Для подготовки библиотек ДНК для проведения MnC применялись разработанные в KMHU, эндокринологии панели праймеров (технология Ion Ampliseq™ Custom DNA Panel, Thermo Scientific, CШA) или зондов (технология NimbleGen SeqCap (Roche Applied Science, Германия). Использованные панели перекрывали кодирующие области указанных выше таргетных генов (Страница 9), подобранных для ДНК-диагностики НФП 46,XY.

MnC проводилось с помощью коммерческих наборов в соответствии с протоколами производителя. В зависимости от технологии, размеров библиотек и количества секвенируемых одновременно образцов использовались следующие MnC-платформы: PGM™ (Ion Torrent, Thermo Scientific, CШA) Illumina MiSeq или Illumina NextSeq550 (Illumina, CШA).

Биоинформатическая обработка результатов секвенирования проводилась с помощью программных модулей Torrent Suite 4.2.1 (Ion Torrent, Life Technologies, CШA) или Genome Analysis ToolKit (GATK) ver. 4.1.2.0 (Broad Institute, Cambridge, MA, USA). Для аннотирования вариантов нуклеотидной последовательности использовался пакет программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org) [472]. Для подтверждения выявленных при MnC вариантных замен и проведения сегрегационного анализа использовалось секвенирование по Cэнгерy. Оценка патогенности вариантов нуклеотидной последовательности проводилась согласно международным и российским рекомендациям [17, 387].

Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использованы базы данных Genome Aggregation Database (gnomAD (v.4.1.0) (https://gnomad.broadinstitute.org) [117], российская базы данных экзомов Ru_Exac [1] и база данных популяционных частот генетических вариантов населения Российской Федерации (GDB) (https://gdbpop.nir.cspfmba.ru/) [22].

^поставлен^ выявленных вариантов с ранее описанными проводилось по базе данных мутаций Human Gene Mutation Database (www.hgmd.cf.ac.uk) [428], для

гена AR - дополнительно по «Базе данных мутаций AR» (www.androgendb.mcgill.ca) [177].

Описания вариантов даны в соответствии с номенклатурой Human Genome Variation Society (https://hgvs-nomenclature.org/) [191].

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием приложения Microsoft Ехсе1 2003 и с помощью пакета прикладных программ Jamovi (version 2.2.5, www.jamovi.org). Все данные в работе представлены для параметрических критериев - среднее значение ± стандартное отклонение; для непараметрических критериев - медиана с указанием 1 и 3 квартилей. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для сравнения двух групп по количественным признакам рассчитывался критерий Стьюдента для параметрических выборок, для непараметрических - применялся тест Манна— Уитни. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05.

Положения, выносимые на защиту

• Обобщены клинические, гормональные и молекулярно-генетические данные обследования 317 пациентов с НФП 46,XY, у которых установлены 17 различных нозологий. Некоторые формы НФП 46,XY описаны в РФ впервые.

• Выявлено 124 ранее не описанных в мировой литературе вариантных замен, ассоциированных с НФП 46,XY, проведена оценка их патогенности, для части вариантов проведен функциональный анализ in vitro.

• Описан феномен транзиторной надпочечниковой недостаточности при дисгенезии гонад, обусловленной дефектом фактора SF-1 (NR5A1).

• Дана характеристика подгруппы СРА, обусловленного соматическими вариантами в гене AR.

• Для ряда вариантных замен при НФП 46,XY документирована более высокая частота в сравнении с европейскими данными: дефицит HSD3B2 среди осетин, дефицит SRD5A2 среди бурят, дефицит HSD17B3 и дефицит АМГ.

• Исследование стероидного профиля сыворотки крови методом ЖХ-МС/МС может быть использовано для установления окончательного диагноза при некоторых формах НФП 46,XY: дефицит HSD3B2, дефицит СУР17А1 и дефицит HSD17B3.

Публикации, внедрение в практику

По теме диссертации опубликована 31 научная статья, в том числе, 25 в журналах, рецензируемых ВАК РФ, и 4 - в зарубежных журналах. Материалы исследования использованы для составления клинических рекомендаций для врачей, а также подготовки баз данных пациентов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческих научных конференциях ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Ученом совете ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (2020), региональных и областных конференциях эндокринологов (2020, 2022), Всероссийских научно-практических конференциях детских эндокринологов (2020, 2021, 2022), конференциях по орфанным и детским эндокринным заболеваниям «Эндокринная орфанетика: достижения и перспективы» (2022, 2023, 2024), съездах Европейского общества детских эндокринологов (1998, 2015, 2023), Евразийских форумах «Содружество без границ» (2023, 2024).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 274 страницах машинописного текста и содержит введение, включая описание материалов и методов, обзор литературы, результаты собственных исследований, а также заключение, выводы, практические

рекомендации и список литературы, включающий 498 источников отечественных и зарубежных исследований. Работа содержит 47 таблиц и 33 рисунка.

Глава 2. Обзор литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения формирования пола при кариотипе 46,XY: клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика»

Введение

Формирование пола человека это - сложный многокомпонентный процесс, включающий хромосомный пол, гонадный пол, гормональный пол и психологический пол. Хромосомный пол определяется в момент соединения половых гамет, формирование психологического пола является предметом изучения смежных специальностей, включая психологию, социологию.

Половой диморфизм является одним из важнейших принципов существования организации сообществ млекопитающих, включая человека, и, соответственно, выбор направления в период внутриутробной дифференцировки на женский и мужской пол является критическим для всей последующей социальной, сексуальной и репродуктивной жизни организма. Целый ряд механизмов лежит в основе половой дифференцировки, которые можно глобально разделить на две большие категории: генетические и эпигенетические. Последние только начинают изучаться в контексте исследований влияния окружающей среды и эндокринных дизрапторов на формирование пола в критические периоды внутриутробного развития [109]. Вопросы генетической дифференцировки пола, последовательности развития событий, взаимодействия транскрипционных факторов, а затем и процессы стероидогенеза, ведущие к фенотипическим различиям полов, хоть и стали изучаться в начале 20-го века, также остаются до конца не решенными. Среди генетически детерминированных процессов дифференцировки пола выделяют процесс закладки, формирования половой железы (нейтральный этап развития) и процесс дифференцировки, т.е. специализация бипотенциальной гонады в тестикул или яичник с соответствующим развитием фенотипических отличий [142].

Только в последние несколько десятилетий началось активное изучение организации дифференцировки пола, что связано с развитием молекулярной генетики, доступности молекулярно-генетических технологий, а также

совершенствованием визуализирующих технологий. Это позволило изучать строение гонад, их клеточную организацию на разных этапах развития. Так, благодаря разработке специфических антител и меченых проб к различным компонентам тестикул в настоящее время уже хорошо известна их организация на клеточном уровне. Но остается до конца не изученным, как эти разные компоненты взаимодействуют между собой. С одной стороны, развитие яичек подчиняется общим законам развития органов - форма, размер, внутренняя структура, васкуляризация, нейрогенное, физическое взаимодействие с окружающими тканями. С другой стороны, развитие половых желез - это уникальный процесс, т.к. изначально формируется бипотенциальная гонада, и клетки обладают способностью дифференцироваться почти в противоположном направлении, но, в результате «критического» сигнала выбирается определенный путь развития, при этом клетки утрачивают способность к «переключению» (возврату) в бипотенциальное состояние. Интересно, что различные пулы клеток яичка дифференцируются не независимо, а через этап формирования клеток Сертоли, которые становятся «дирижерами», регулируя их развитие и дифференцировку [105].

Первым научным обоснованием механизма дифференцировки пола явилась работа Painter с соавт. 1923г., в которой авторы определили наличие половых хромосом - X и Y и установили, что хромосомный пол определяется в момент соединения сперматозоида, несущего X или Y хромосому с яйцеклеткой, всегда имеющей только X хромосому [351]. Т.о. было положено начало научного изучения вопроса полового диморфизма и открыт один из составляющих компонентов понятия «Пол» - хромосомный пол. Вопросы формирования хромосомного пола и их нарушения освящены подробно в работе Черных В.Б. 2015 г. [23].

Настоящий обзор посвящен данным о формировании гонадного и гормонального пола у лиц с кариотипом 46,XY.

НФП 46ДУ вследствие нарушения развития гонад

Промежуточная мезодерма - это первичная эмбриональная ткань на этапе гаструляции, которая дает начало мочеполовому гребню. Из нее, в свою очередь, как результат конденсации клеток медиовентральной области мочеполового гребня формируется примитивная (недифференцированная) гонада. Примитивная гонада отделяется от зачатка надпочечников примерно на сроке гестации 5 недель, но остается бипотенциальной до 6-й недели после зачатия. Дифференцировка пола у млекопитающих - сложный процесс, в котором задействовано множество генов, взаимодействующих в различных сигнальных путях. Для ряда генов в эксперименте на мышиных моделях показана роль в формировании мочеполового гребня, включая Emx2, Lm1, Lhx9, Wt1, Gata-4/Fog2, Nr5a1/Sf1 [480]. Показано, например, что у Emx2-нокаутной мыши отсутствуют почки, мочеточники, гонады и половые протоки, а также имеются аномалии развития головного мозга [330]. У человека варианты в гене EMX2 были обнаружены у пациентов с шизэнцефалией (редкое заболевание, при котором человек рождается с дефектами мозговой ткани, заполненными ликвором), однако, фенотипы, указывающие на НФП, не описаны. Роль гена Lhx9 в формировании бипотенциальной гонады также продемонстрирована на мышиных моделях. Подобно Етх2, белок Lhx9 регулирует дифференцировку целомического эпителия, и при его отсутствии у мышей наблюдается агенезия гонад [87]. Интересно отметить, что у мышей с Lhx9'l', несмотря на экспрессию данного фактора также в головном мозге, поджелудочной железе и нервной трубке в период эмбриогенеза, других пороков развития не наблюдается, что может объясняться наличием у гена Lhx9 близкого по функциональности гена паралога Lhx2 [458].

WT1, NR5A1 и NR0B1 - хорошо известные гены, которые необходимы для формирования мочеполового гребня у человека. Белки, кодируемые геном WT1, необходимы для формирования как гонад, так и почек [479], тогда как белок SF1 (кодируется геном NR5A1) участвует в формировании половых желез и надпочечников [353, 354]. NR0B1 также важен для дифференцировки половых

желез и надпочечников, и, в зависимости от характера дефекта, может быть ассоциирован с дисгенезией гонад и (или) врожденной гипоплазией надпочечников и гипогонадотропном гипогонадизмом [222].

После формирования бипотенциальной гонады к 6-й неделе внутриутробного развития у эмбриона с кариотипом 46,XY начинает экспрессироваться ген Sry, что, в свою очередь на уровне транскрипции регулируется генами Wt1 [210], Gata4 и его кофактором Fog2 (friend of GATA) [449], а также Cbx2 (гомолог хромобоксного белка 2) [237]. Фактор Sry (другое название: фактор, детерминирующий яичко) запускает процесс дифференцировки гонады в яичко. У млекопитающих первым молекулярным сигналом, свидетельствующим о детерменировании мужского пола у эмбриона, является экспрессия Sry в субпопуляции соматических клеток недифференцированного генитального гребня [65]. Транзиторная экспрессия Sry активирует начальную дифференцировку клеток-предшественников клеток Сертоли, которые без влияния фактора Sry дифференцируются по женскому пути, превращаясь в гранулезные клетки. Таким образом, повышение экспрессии Sry является триггером для активации каскада взаимодействий генов и транскрипционных факторов, которые направляют процесс формирование яичка из недифференцированной гонады. Так, например, пролиферация клеток-предшественников клеток Сертоли сопровождается их миграцией и группировкой вокруг терминальных клеток, формируя тяжи яичек. Миграция клеток в гонаду из мезонефроса или целомического эпителия впоследствии индуцируется сигналами, исходящими из клеток Сертоли. Перитубулярные миоидные клетки окружают тяжи яичек и, взаимодействуя с клетками-предшественниками клеток Сертоли, участвуют в закладке базальной пластинки и дальнейшей дифференцировке тяжей яичек. Сигнальные молекулы, вырабатываемые клетками-предшественниками клеток Сертоли, способствуют также дифференцировке соматических клеток за пределами тяжа яичка в фетальные клетки Лейдига, что в конечном итоге приведет к продукции тестостерона. Эндотелиальные клетки группируются и формируют целомические с сосуды, которые в последующем необходимы для эффективного транспорта тестостерона в кровоток.

Ген Sox9 активируется сразу после активации экспрессии Sry и участвует в инициации и поддержании дифференцировки клеток Сертоли на ранних стадиях формировании яичка. Механизм, который задействован в активации экспрессии эндогенного SOX9 под влиянием МК5А1 и SRY1, был продемонстрирован в эксперименте на клеточной линии эмбриональной карциномы человека N12/01 [246].

В регуляции экспрессии Sox9 важную роль играют также внеклеточные сигнальные пути с участием Fgf9. Была предложена модель, согласно которой направление дифференцировки бипотенциальной гонады контролируется взаимно антагонистичными сигналами между Fgf9 и Wnt4/Rspo1. В этой модели Sox9 усиливает сигналинг Fgf9-Fgfr2, а Fgf9 поддерживает экспрессию Sox9, формируя контур положительной прямой связи в XY-гонадах. Баланс между сигналами Fgf9 и Wnt4/Rspo1 смещается в пользу Fgf9, определяя мужской путь. Кроме того, Sry ингибирует Р-катенин-опосредованный Wnt-сигналинг [78]. В отсутствие этого контура прямой связи между Sox9 и Fgf9, Wnt4/Rspo1, активированный Р-катениновый путь, блокирует Fgf9 и способствует развитию яичников [242, 287]. Кроме того, Sox9 напрямую связывается с промотором гена Ptgds, кодирующего простагландин О-синтазу, которая необходима для синтеза простагландина 02 (PGD2) [478]. Показано, что PGD2 способствует ядерной транслокации Sox9, активируя дифференцировку клеток Сертоли [334]. Антагонизм между ОтШ и Foxl2 представляет собой еще один шаг к выбору направления половой дифференцировки гонады. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ОттЙ у млекопитающих необходим для поддержания процесса дифференцировки гонады в яичко, предотвращая репрограммирование яичка в направлении женского пола постнатально [304]. Функциональные исследования продемонстрировали, что МАР3К1 может играть важную роль в поддержании баланса между SOX9/FGF9 и Р-катенин-опосредованным Wnt-сигналингом [276, 358], однако роль данного гена в формировании пола человека до конца не известна, так как нижестоящие эффекторы МАР3К1 в развивающихся яичках пока не идентифицированы [66]. Таким образом, недостаточная, избыточная или несвоевременная экспрессия

любого из генов, участвующих в каскаде процессов дифференцировки яичка, могут привести к нарушению его закладки и, следовательно, НФП 46,ХУ.

Помимо основных генов, перечисленных выше, где нокаутные модели мышей рождаются с агенезией гонад, описаны еще так называемые минорные гены, такие как 81x1/4, Те/21, СЬх2РВХ1, Odd1. Потеря их функции не приводит к блоку гонадогенеза, но сопровождается нарушением процесса дифференцировки клеток, недоразвитием гонад, что также приводит к НФП 46,ХУ у нокаутных мышей. Скорее всего открытие таких генов будет продолжаться, т.к. именно взаимодействие между ними и их влияние на основные гены, может объяснять фенотипическую вариабельность среди пациентов с патологическими вариантами в основных генах, регулирующих закладку и развитие бипотенциальной гонады [431, 488].

Независимо от генетической основы нарушения закладки и/или развития гонады данная группа состояний относится к дисгенезии гонад (ДГ) при кариотипе 46,ХУ и включает полную и частичную формы. Полная форма дисгенезии гонад была впервые описана Свайером [442] и характеризуется женскими наружными и внутренними гениталиями, отсутствием вторичных половых признаков, нормальным или высоким ростом, отсутствием стигм, характерных для синдрома Шерешевского-Тернера, евнухоидными пропорциями тела и наличием двусторонней дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХУ. Частичная форма этого синдрома характеризуется различной степенью сохранности функции яичек, что сопровождается различной степенью изменений строения наружных гениталий с мюллеровскими структурами или без таковых.

Независимо от формы ДГ у пациентов в период минипубертата и начиная с возраста полового созревания уровни гонадотропинов в сыворотке крови повышены с преобладанием уровня ФСГ над уровнем ЛГ. Уровень тестостерона при полной форме будет низким, тогда как при частичной форме он может варьировать от препубертатного уровня до нормального уровня у взрослых мужчин.

В последние годы в рамках клинического спектра фенотипов при частичной ДГ46,XY также рассматривают синдром эмбриональной (внутриутробной) регрессии тестикул (ЭРТ) [228]. При этом синдроме у большинства пациентов наблюдается микропенис или смешанное строение наружных гениталий, что обусловлено полной регрессией тестикулярной ткани с одной или обеих сторон. Патогенные или вероятно патогенные варианты в гене ЭИХ37 были зарегистрированы среди пациентов с ДГ46,XY с частотой 14%. [416].

При частичной ДГ степень маскулинизации внутренних и наружных половых органов зависят от времени и продолжительности гормональной секреции, предшествующей прекращению функции яичек. В дисгенетичных яичках определяются дезорганизованные семявыносящие канальцы и строму с редкими примитивными половыми тяжами без половых клеток [77]. В литературе есть сообщения о семейных случаях ДГ46,XY с различной степенью нарушения строения гениталий, этиопатогенез которых до сих пор остается невыясненным, несмотря на внедрение новых методик генетического исследования [142].

Далее представлен обзор по основным генам, ассоциированным с изолированной и синдромальной формами ДГ46,XY.

Дисгенезия гонад при кариотипе 46ДУ вследствие дефектов генов СЛТЛ4 и

1ЕРИ2

ОМа4 (Gata-связывающей белок 4) - наряду с Wt1, один из наиболее ранних экспрессируемых генов, специфически участвующих в развитии гонад. На мышиной модели показано, что вслед за инициацией экспрессии Gata4 происходит утолщение целомического эпителия, дезинтеграция канальцев мезонефроса, куда впоследствии мигрируют эпителиальные клетки (колонизация первичной гонады). При нарушении экспрессии Gata4 не наблюдается деления клеток целомического эпителия, и они сохраняют свою однослойность, отсутствует утолщение половых валиков, что приводит к формированию стрек-гонады [211]. Помимо нарушения развития гонад у мышей наблюдаются грубые, несовместимым с жизнью, пороки развития сердечной трубки.

Транскрипционный фактор GATA4 взаимодействует совместно с несколькими белками, регулируя экспрессию генов, участвующих в закладке и дифференцировке яичек, таких как SRY, WT1, SOX9, NR5A1, AMH, DMRT1, STAR, CYP19A1 и др. [465]. Роль Gata4 в половой дифференцировки и ее взаимодействие с WT1 была изучена Rudigier с соавт. на ex vivo модели, где авторы показали, что часть эффектов Wt1 осуществляется лишь в присутствии Gata4, что свидетельствует об его пермиссивном действии [396]. У человека варианты в гене GATA4 впервые были описаны у пациентов с врожденными пороками сердца без аномалий половых органов [167]. Однако аномалии мочеполовой системы, такие как гипоспадия и крипторхизм, были описаны у пациентов с делецией области 8p23.1, в которой картируется GATA4 [475]. Патогенный вариант p.G221R в гене GATA4 был выявлен у 5 членов семьи из Франции, у 3 из которых было НФП 46,XY (у 2 в сочетании с пороком сердца), а также и у их матерей, у которых не было явных фенотипических проявлений [279].

FOG2 (кодируется геном ZFPM2) относится к белку, имеющему в своей структуре цинковые пальцы, и является непосредственным модулятором экспрессии GATA4. Fog2 начинает экспрессироваться у мышей на E8.5 внутриутробного развития в эмбриональном сердце и чуть позже появляется в нейроэпителиальных клетках и урогенитальном гребне, а у взрослых мышей экспрессируется в сердце, головном мозге и яичках [440]. Svensson с соавт. показали на мышиных моделях, что Fog2 напрямую взаимодействует с N-концевым цинковым пальцем Gata4 как in vitro, так и in vivo, приводя к снижению транскрипционной активности Gata4 яичках [440]. Авторы сделали вывод, что тканеспецифичные взаимодействия между белками Fog2 и Gata4 регулируют дифференцировку различных мезодермальных клеточных линий. У мышей с гомозиготной делецией Zfpm2 (Zfpm2 -/-), также, как и при гомозиготной делеции Gata4 (Gata4 -/-) отмечается нарушение развития тестикул, вследствие снижения экспрессии Sry и Sox9 [297, 298, 449].

Роль FOG2 (кодируется геном ZFPM2) в развитии яичек у человека была заподозрена при выявлении сбалансированной транслокации (8;10) (q23.1;q21.1) у

пациента с частичной ДГ46,XY и врожденным пороками сердца [158]. Bashamboo с соавт. с помощью секвенирования экзома были идентифицированы миссенс-варианты в гене ZFPM2 у двух пациентов с ДГ46,XY. У одного пациента был выявлен несинонимичный гетерозиготный вариант p.S402R, а у второго были определены унаследованный гомозиготный вариант p.M544I, а также de novo гетерозиготный вариант p.R260Q. Вариант p.M544I сам по себе практически не влияет на биологическую активность белка FOG2 в трансактивации промоторов, участвующих в дифференцировке гонад генов, но у него было снижено связывание с GATA4. In vitro комбинация обоих вариантов p.R260Q и p.M544I изменяла биологическую активность белка FOG2 в отношении определенных нижестоящих мишеней, а также нарушала его взаимодействие с GATA4. У пациента сочетание этих двух вариантов могло привести к нарушению хрупкого равновесия между антагонистическими мужскими и женскими путями гонадной дифференцировки, что в конечном итоге было причиной ДГ46,XY [64]. Хотя несколько вариантов в генах GATA4 и ZFPM2 были идентифицированы у пациентов с НФП 46,XY, истинная роль большинства из них в этиологии ДГ все еще неясна. Повторное исследование 7 вариантов в гене GATA4 и 10 вариантов в генах ZFPM2, ранее идентифицированных Eggers с соавт. [147] в когорте пациентов с НФП 46,XY, с использованием обновленных критериев патогенности и тестированием их молекулярной активности в контексте сигналинга гонадной дифференцировки in vitro, показало, что большинство из них являются доброкачественными по своему влиянию на развитие НФП 46,XY. Только один вариант ^.W228C), расположенный в консервативном N-концевом цинковом пальце GATA4, был признан патогенным, и функциональный анализ подтвердил различия в его способности регулировать SOX9 и AMH, а также в белок-белковом взаимодействии с ZFPM2 [76].

Дисгенезия гонад при кариотипе 46ДУ вследствие дефектов гена СВХ2

У человека при НФП 46,XY описаны варианты в гене CBX2, затрагивающие как изоформу СВХ2.1, так и изоформу СВХ2.2 [84, 426]. Компаунд-гетерозиготные варианты в СВХ2.1 С.С293Т (p.P98L) и с^1370С (р.Я443Р), унаследованные соответственно от отца и матери, были выявлены у пациента с НФП 46,XY, рожденного с полностью женским фенотипом. У пациента присутствовали ДМП, гистологически нормальные яичники [84] и высокий уровень ФСГ в сыворотке крови. Его фенотип был схож с фенотипом XY-мышей с нокаутом по Cbx2 [237], у которых наблюдается гипоплазия гонад у обоих полов. При этом у XY-мышей с Cbx2'/' могут определяться как небольшие яичники, так и их отсутствие, что объясняется снижением экспрессии Згу и Sox9 в гонадной ткани [237]. Функциональные исследования показали, что эти варианты не связываются и адекватно не регулируют экспрессию генов-мишеней, важных для развития половых желез, таких как NR5A1 [84].

Мутировавшие изоформы СВХ2.2 также были вовлечены в этиологию частичной ДГ46,XY у двух других пациентов с вариантами р.С132Я (с.394Т>С) и p.C154fs (c.460delT), соответственно. Было продемонстрировано, что эти варианты в СВХ2.2 связаны с недостаточной экспрессией ЕМХ2 в развивающихся гонадах [426]. Между тем, анализ популяционных генетических данных показывает, что p.C154fs присутствует в общей популяции с высокой частотой, что не согласуется с тем, что он вызывает дисгенезию половых желез [150].

Дисгенезия гонад при кариотипе 46ДУ вследствие дефектов гена №Г1

Ген-супрессор опухоли Вильмса (WT1) расположен на хромосоме 11р13 и кодирует содержащий цинковые пальцы транскрипционный фактор, участвующий в развитии и функционировании почек и гонад. Ген получил свое название после открытия в 1990 г. двумя независимыми группами его роли в развитии характерного для детей типа нефробластомы - опухоли Вильмса [106, 171]. WT1

содержит 10 экзонов, из которых экзоны 1-6 кодируют пролин/глутамин-богатую

25

область регуляции транскрипции, а экзоны 7-10 кодируют четыре цинковых пальца ДНК-связывающего домена. Известны 4 основных транскрипта, образующиеся с участием 2 альтернативных сайтов сплайсинга, и характеризующиеся специфичными паттернами экспрессии, связывания и ядерной локализации [186]. Сплайсинг на первом сайте приводит либо к включению, либо к исключению экзона 5. Второй альтернативный сайт сплайсинга находится на 3'-конце экзона 9 и позволяет включать или исключать три аминокислоты - лизин, треонин и серин - между 3-м и 4-м цинковыми пальцами, что приводит к образованию так называемых К^(+) или К^(-) изоформ. Изоформы, которые отличаются только наличием или отсутствием этих 3 аминокислот, обладают различным сродством к ДНК и различными регуляторными функциями [186]. Точный баланс между изоформами WT1 необходим для его нормального функционирования [308].

Wt1 экспрессируется в целомическом эпителии и мезонефросе до этапа гонадной дифференцировки. Так у гомозиготных мышей с нокаутом Wt1 ^Й-/-) на Е11.0 определяются предшественники генитального гребня, которые затем деградируют вследствие апоптоза соматических клеток (предшественники клеток Сертоли/клетки гранулезы) [188, 252]). Уточняющая роль Wt1 в формировании гонад была изучена при тканеспецифичной инактивации Wt1, непосредственно перед дифференцировкой гонад (Е10.5). В отличие от Wt1"/"-мыши, формирование первичной гонады не заблокировалось, но нарушился процесс дифференцировки клеток Сертоли из клеток-предшественников, что привело к специализации большинства соматических клеток в стероидогенные [4]. Таким образом, установлено, что функция WT1 меняется в процессе развития, от инициации клеточной пролиферации генитального гребня, с последующим контролем дифференцировки соматических клеток- предшественников.

WT1 участвует в сложной сети взаимодействия с различными белковыми системами, так что аномалии в нем могут проявляться широким фенотипическим спектром у XY- и ХХ-индивидуумов [156]. Несколько форм НФП обусловлены патогенными вариантами в гене WT1, в том числе: WAGR, синдром Дениса-Драша и синдром Фрезье.

Синдром WAGR характеризуется опухолью Вильмса, аниридией, аномалиями мочеполовой системы и умственной отсталостью. Часто наблюдаются аномалии мочеполовой системы, такие как агенезия почек или подковообразная почка, атрезия уретры, гипоспадия, крипторхизм и реже НФП [384]. Причиной этого синдрома являются гетерозиготные делеции гена WT1 и других близлежащих генов [200]. Делеции гена PAX6 связаны с наличием у этих пациентов аниридии. Тяжелое ожирение присутствует у некоторых пациентов с синдромом WAGR, и для обозначения этого состояния был предложен акроним WAGRO [453]. Фенотип ожирения и гиперфагии при синдроме WAGR обусловлен делециями, которые определяют гаплонедостаточность гена BDNF (нейротрофический фактор, происходящий из головного мозга) [189].

Le Caignec с соавт. описали пациента с НФП 46,XY с интерстициальной делецией размером около 10 Мб в области 11р13, охватывающей WT1 и PAX6, у которого были женские наружные и внутренние половые органы, что является необычным фенотипом синдрома WAGR [262]. Этот описание указывает на совпадение клинических и молекулярных особенностей при синдромах WAGR, Фрезье и Дениса-Драша, что подтверждает, что эти состояния представляют собой целый спектр заболеваний, обусловленных изменениями в WT1.

Синдром Дениса-Драша характеризуется ДГ46,XY в сочетании с ранним развитием почечной недостаточности (стероидрезистентный нефротический синдром с диффузным мезангиальным склерозом и прогрессированием до терминальной стадии заболевания почек) и развитием опухоли Вильмса в течение первого десятилетия жизни [145, 338]. Дифференцировка мюллеровых протоков варьирует в зависимости от функции клеток Сертоли. Молекулярным дефектом этого синдрома является наличие гетерозиготных миссенс-вариантов в экзонах, кодирующих цинковые пальцы ДНК-связывающего домена WT1 [51]. Развитие гонад нарушено в различной степени, что приводит к спектру проявлений НФП 46,ХУ [360].

Синдром Фрезье характеризуется женским или двойственным строением наружных половых органов у пациентов с НФП 46,XY, стрековыми или

дисгенетичными гонадами, которые подвержены высокому риску развития гонадобластомы, и почечной недостаточностью (раннее развитие стероидрезистентного нефротического синдрома с фокально-сегментарным гломерулярным склерозом). У этих пациентов прогрессирование до терминальной стадии заболевания почек часто происходит в подростковом возрасте, хотя описаны и случаи синдрома с поздним началом нефропатии, что подтверждает необходимость тщательного контроля функции почек у пациентов с патогенными вариантами в гене WT1 [185].

У пациентов с синдромом Фрезье обнаруживаются гетерозиготные варианты в гене WT1, большинство из которых локализованы в интроне 9, что приводит к нарушению сплайсинга и, как следствие, изменению нормального соотношения KTS(+)/KTS(-) изоформ WT1 с 2:1 на 1:2 [252]. Описания у пациентов с синдромом Фрезье двойственного строения наружных гениталий [248], опухоли Вильмса [59] и выявление экзонных вариантов в ДНК-связывающем домене гена WT1 [248] указывают на частичное совпадение клинических и молекулярных особенностей между этим синдромом и синдромом Дениса-Драша.

Дисгенезия гонад при кариотипе 46ДУ вследствие дефектов гена МЯ5Л1

Ш5А1 или стероидогенный фактор 1(SF1/Ad4BP, МЯ5Л1; MIM# 184757) - это регуляторный белок, относящийся к группе орфанных ядерных рецепторов, кодируемый геном ИЯ5Л1 на хромосоме 9q33.3 [445]. КЯ5А1 был первоначально идентифицирован в начале 1990-х годов как главный регулятор стероидогенных ферментов, что стало возможно благодаря работам групп КХ.Рагкег и K.Morohashi [257, 335, 385]. С тех пор было показано, что КЯ5А1 контролирует многие аспекты функции надпочечников и половых желез [272, 354]. КЯ5А1 вместе с несколькими сигнальными молекулами также участвует в поддержании пула стволовых клеток надпочечников, их пролиферации и дифференцировке, индуцирует зонирование коры надпочечников, вероятно, воздействуя на клетки-предшественники [405].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Калинченко Наталья Юрьевна, 2026 год

Список литературы

1. Бескоровайный Н.С. База вариантов нуклеотидных последовательностей «NGSData» //Доступ через онлайн-сервис «NGSData»: Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData» // Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2021614055.

2. Дедов И. И., Мокрышева Н. Г., Золотовская М. А. База данных пациентов с эндокринными патологиями на территории Российской Федерации - ENDOGENE // 2024.

3. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Дефект стероидогенного фактора 1 (SF1) как причина нарушения формирования пола 46XY (первое описание в отечественной литературе). // Проблемы Эндокринологии. 2016. № 1 (62). C. 55-59.

4. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Случай поздней диагностики синдрома персистирующих мюллеровых протоков I типа. Проблемы эндокринологии // Проблемы Эндокринологии. 2018. № 1 (64). C. 50-53.

5. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Соматические мутации в гене рецептора к андрогенам как причина возникновения синдрома резистентности к андрогенам. // Проблемы Эндокринологии. 2019. № 4 (65). C. 268-272.

6. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Описание клинических случаев нарушений формирования пола 46,XY, обусловленных мутацией в гене DHH. Роль сигнального пути DHH вформировании пола // Проблемы Эндокринологии. 2021. № 3 (67). C. 73-77.

7. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Глубокая интронная мутация в гене AR как причина синдрома резистентности к андрогенам: сложности диагностики. // Проблемы эндокринологии. 2021. (67). C. 48-52.

8. Калинченко Н. Ю. [и др.]. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика случаев нарушения формирования пола при кариотипе 46,XY, ассоциированных с вариантами в гене HSD17B3 // Проблемы Эндокринологии. 2024. № 6 (70). C. 91-98.

9. Калинченко Н. Ю., Касьянова Ю. В., Тюльпаков А. Н. Дизиготная беременность как возможный механизм вынашивания плода с биаллельной мутацией в гене CYP11A1: описание клинического случая // Проблемы Эндокринологии. 2020. № 4 (66). C. 45-49.

10. Калинченко Н. Ю., Тюльпаков А. Н. Новая классификация заболеваний, связанных с нарушением формирования пола. Обсуждение международного консенсуса по пересмотру терминологии и классификации гермафродитизма // Вестник репродуктивного здоровья. 2008. № 3-4.

11. Калинченко Н. Ю., Тюльпаков А. Н. Дисгенезия гонад 46,XY, ассоциированная с вариантами в гене MAP3K1 // Проблемы Эндокринологии. 2020. № 6 (66). C. 59-64.

12. Калинченко Н.Ю. [и др.]. Редкий вариант врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие доминантно-негативной мутации в гене STAR // Проблемы Эндокринологии. 2018. № 3 (64). C. 157-159.

13. Колодкина А. А. [и др.]. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика трех случаев нарушения формирования пола 46XY, обусловленного дефицитом 5а-редуктазы II типа. // Проблемы Эндокринологии. 2010. № 3 (56). C. 34-40.

14. Колодкина А. А. [и др.]. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристики двух случаев нарушения формирования пола 46XY, обусловленного дефицитом 17р-гидроксистероид-дегидро-геназы 3-го типа // Проблемы Эндокринологии. 2011. № 3 (57). C. 25-30.

15. Меновщикова Л. Б. [и др.]. Синдром персистенции мюллеровых протоков у мальчика с синдромом непальпируемых яичек с двух сторон // Детская Хирургия. 2016. № 5 (20). C. 274-276.

16. Меновщикова Л. Б. [и др.]. Редкая форма нарушения формирования пола у мальчика с синдромом непальпируемых яичек с двух сторон (клинический случай) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017. № 1. C. 59-65.

17. Рыжкова О. П. [и др.]. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. 2019. № 2 (18). C. 3-23.

18. Тебиева И. С. [и др.]. Генетические аспекты врожденной дисфункции коры надпочечников в республике Северная Осетия - Алания // Медицинская генетика. 2019. № 6 (18). C. 11-20.

19. Тюльпаков А.Н. [и др.]. Два случая дефицита 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы (р450с17) // Проблемы Эндокринологии. 1998. № 6 (44). C. 39-43.

20. Тюльпаков А.Н. [и др.]. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика больных с недостаточностью Р450с17 (17а-гидроксилаза/17,20-лиаза) // Проблемы Эндокринологии. 2001. № 1 (47). C. 20-25.

21. Филатова А. Ю. [и др.]. Функциональное подтверждение патогенности варианта интронной последовательности гена PAX6 // Медицинская генетика. 2018. № 4 (17). C. 42-46.

22. ФМБА России База данных популяционных частот генетических вариантов населения Российской Федерации // 2025.

23. Черных В. Б. Аномалии половых хромосом при нарушениях формирования пола и репродукции человека 2015. C. 435.

24. Abaci A. [и др.]. Genotype-phenotype correlation, gonadal malignancy risk, gender preference, and testosterone/dihydrotestosterone ratio in steroid 5-alpha-reductase type 2 deficiency: a multicenter study from Turkey // Journal of Endocrinological Investigation. 2019. № 4 (42). C. 453-470.

25. Abaci A., £atli G., Berberoglu M. Gonadal malignancy risk and prophylactic gonadectomy in disorders of sexual development // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2015. № 9-10 (28). C. 10191027.

26. Achermann J. C. [и др.]. A mutation in the gene encoding steroidogenic factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans // Nature Genetics. 1999. № 2 (22). C. 125-126.

27. Achermann J. C. [и др.]. Gonadal determination and adrenal development are regulated by the orphan nuclear receptor steroidogenic factor-1, in a dose-dependent manner // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. № 4 (87). C. 1829-1833.

28. Adachi M. [и др.]. Spontaneous virilization around puberty in NR5A1-related 46,XY sex reversal: additional case and a literature review // Endocrine Journal. 2018. № 12 (65). C. 1187-1192.

29. Agha Z. [и др.]. Exome sequencing identifies three novel candidate genes implicated in intellectual disability // PloS One. 2014. № 11 (9). C. e112687.

30. Ahmed S. F. [и др.]. Society for Endocrinology UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development (Revised 2015) // Clinical Endocrinology. 2016. № 5 (84). C. 771-788.

31. Aiman J. [и др.]. Androgen insensitivity as a cause of infertility in otherwise normal men // The New England Journal of Medicine. 1979. № 5 (300). C. 223-227.

32. Allali S. [и др.]. Mutation analysis of NR5A1 encoding steroidogenic factor 1 in 77 patients with 46, XY disorders of sex development (DSD) including hypospadias // PloS One. 2011. № 10 (6). C. e24117.

33. Alos N. [h gp.]. A novel A10E homozygous mutation in the HSD3B2 gene causing severe salt-wasting 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in 46,XX and 46,XY French-Canadians: evaluation of gonadal function after puberty // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. № 5 (85). C. 1968-1974.

34. Amaral R. C. [h gp.]. Quality of life of patients with 46,XX and 46,XY disorders of sex development // Clinical Endocrinology. 2015. № 2 (82). C. 159-164.

35. Andersson H. C. [h gp.]. Adrenal insufficiency in Smith-Lemli-Opitz syndrome // American Journal of Medical Genetics. 1999. № 5 (82). C. 382-384.

36. Andersson S. [h gp.]. Deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism // Nature. 1991. № 6349 (354). C. 159-161.

37. Andersson S. [h gp.]. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996. № 1 (81). C. 130-136.

38. Andersson S., Moghrabi N. Physiology and molecular genetics of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases // Steroids. 1997. № 1 (62). C. 143-147.

39. Arlt W. [h gp.]. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study // Lancet (London, England). 2004. № 9427 (363). C. 2128-2135.

40. Arnold K. [h gp.]. The SWISS-MODEL workspace: a web-based environment for protein structure homology modelling // Bioinformatics (Oxford, England). 2006. № 2 (22). C. 195-201.

41. Ascoli M., Fanelli F., Segaloff D. L. The lutropin/choriogonadotropin receptor, a 2002 perspective // Endocrine Reviews. 2002. № 2 (23). C. 141-174.

42. Assump?ao J. G. [h gp.]. Novel mutations affecting SRY DNA-binding activity: the HMG box N65H associated with 46,XY pure gonadal dysgenesis and the familial non-HMG box R30I associated with variable phenotypes // Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). 2002. № 12 (80). C. 782-790.

43. Atger M. [h gp.]. Structure of the human luteinizing hormone-choriogonadotropin receptor gene: unusual promoter and 5' non-coding regions // Molecular and Cellular Endocrinology. 1995. № 2 (111). C. 113-123.

44. Auchus R. J. The backdoor pathway to dihydrotestosterone // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2004. № 9 (15). C. 432-438.

45. Auchus R. J. The uncommon forms of congenital adrenal hyperplasia // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity. 2022. № 3 (29). C. 263-270.

46. Auchus R. J., Miller W. L. Molecular modeling of human P450c17 (17alpha-hydroxylase/17,20-lyase): insights into reaction mechanisms and effects of mutations // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1999. № 7 (13). C. 1169-1182.

47. Audi L. [h gp.]. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Approaches to molecular genetic diagnosis in the management of differences/disorders of sex development (DSD): position paper of EU COST Action BM 1303 'DSDnet' // European Journal of Endocrinology. 2018. № 4 (179). C. R197-R206.

48. Avendaño A. [h gp.]. 5-a-Reductase type 2 deficiency: is there a genotype-phenotype correlation? A review // Hormones (Athens, Greece). 2018. № 2 (17). C. 197-204.

49. Bagheri-Fam S. [h gp.]. Loss of Fgfr2 leads to partial XY sex reversal // Developmental Biology. 2008. № 1 (314). C. 71-83.

50. Bagheri-Fam S. [h gp.]. FGFR2 mutation in 46,XY sex reversal with craniosynostosis // Human Molecular Genetics. 2015. № 23 (24). C. 6699-6710.

51. Baird P. N. [h gp.]. Constitutional mutations in the WT1 gene in patients with Denys-Drash syndrome // Human Molecular Genetics. 1992. № 5 (1). C. 301-305.

52. Baker B. Y. [h gp.]. Nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia: a new disorder of the steroidogenic acute regulatory protein with very late presentation and normal male genitalia // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006. № 12 (91). C. 4781-4785.

53. Baker B. Y. [h gp.]. Cholesterol binding does not predict activity of the steroidogenic acute regulatory protein, StAR // The Journal of Biological Chemistry. 2007. № 14 (282). C. 10223-10232.

54. Baker B. Y., Yaworsky D. C., Miller W. L. A pH-dependent molten globule transition is required for activity of the steroidogenic acute regulatory protein, StAR // The Journal of Biological Chemistry. 2005. № 50 (280). C. 41753-41760.

55. Baquedano M. S. [h gp.]. Unique Dominant Negative Mutation in the N-Terminal Mitochondrial Targeting Sequence of StAR, Causing a Variant Form of Congenital Lipoid Adrenal Hyperplasia // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013. № 1 (98). C. E153-E161.

56. Barbaro M. [h gp.]. Isolated 46,XY gonadal dysgenesis in two sisters caused by a Xp21.2 interstitial duplication containing the DAX1 gene // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. № 8 (92). C. 3305-3313.

57. Barbaro M. [h gp.]. Gene dosage imbalances in patients with 46,XY gonadal DSD detected by an in-house-designed synthetic probe set for multiplex ligation-dependent probe amplification analysis // Clinical Genetics. 2008. № 5 (73). C. 453-464.

58. Barbaro M. [h gp.]. Multigeneration Inheritance through Fertile XX Carriers of an NR0B1 (DAX1) Locus Duplication in a Kindred of Females with Isolated XY Gonadal Dysgenesis // International Journal of Endocrinology. 2012. (2012). C. 504904.

59. Barbosa A. S. [h gp.]. The same mutation affecting the splicing of WT1 gene is present on Frasier syndrome patients with or without Wilms' tumor // Human Mutation. 1999. № 2 (13). C. 146-153.

60. Bardoni B. [h gp.]. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal // Nature Genetics. 1994. № 4 (7). C. 497-501.

61. Barros B. A. [h gp.]. Complete androgen insensitivity syndrome and risk of gonadal malignancy: systematic review // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2021. № 1 (26). C. 19-23.

62. Bartter F. C., Forbes A. P., Leaf A. Congenital adrenal hyperplasia associated with the adrenogenital syndrome: an attempt to correct its disordered hormonal pattern // The Journal of Clinical Investigation. 1950. № 6 (29). C. 797.

63. Bashamboo A. [h gp.]. Human male infertility associated with mutations in NR5A1 encoding steroidogenic factor 1 // American Journal of Human Genetics. 2010. № 4 (87). C. 505-512.

64. Bashamboo A. [h gp.]. Mutations in the FOG2/ZFPM2 gene are associated with anomalies of human testis determination // Human Molecular Genetics. 2014. № 14 (23). C. 3657-3665.

65. Bashamboo A. [h gp.]. Anomalies in human sex determination provide unique insights into the complex genetic interactions of early gonad development // Clinical Genetics. 2017. № 2 (91). C. 143-156.

66. Bashamboo A., McElreavey K. Human sex-determination and disorders of sex-development (DSD) // Seminars in Cell & Developmental Biology. 2015. (45). C. 77-83.

67. Batch J. A. [h gp.]. Androgen receptor gene mutations identified by SSCP in fourteen subjects with androgen insensitivity syndrome // Human Molecular Genetics. 1992. № 7 (1). C. 497-503.

68. Batista R. L. [h gp.]. A recurrent synonymous mutation in the human androgen receptor gene causing complete androgen insensitivity syndrome // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017. (174). C. 14-16.

69. Batista R. L. [h gp.]. Androgen insensitivity syndrome: a review // Archives of Endocrinology and Metabolism. 2018. № 2 (62). C. 227-235.

70. Batista R. L. [h gp.]. Mobile DNA in Endocrinology: LINE-1 Retrotransposon Causing Partial Androgen Insensitivity Syndrome // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2019. № 12 (104). C. 63856390.

71. Batista R. L. Complete Androgen Insensitivity in Girls with Inguinal Hernias: A Serendipity Opportunity for Early Diagnosis // Journal of Investigative Surgery: The Official Journal of the Academy of Surgical Research. 2021. № 2 (34). C. 234-235.

72. Batista R. L. [h gp.]. Mild Androgen Insensitivity Syndrome: The Current Landscape // Endocrine Practice: Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2022. № 9 (28). C. 911-917.

73. Batista R. L., Mendonca B. B. Integrative and Analytical Review of the 5-Alpha-Reductase Type 2 Deficiency Worldwide // The Application of Clinical Genetics. 2020. (13). C. 83-96.

74. Batista R. L., Mendonca B. B. The Molecular Basis of 5a-Reductase Type 2 Deficiency // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2022. № 2-3 (16). C. 171-183.

75. Baxter R. M. [h gp.]. Exome sequencing for the diagnosis of 46,XY disorders of sex development // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2015. № 2 (100). C. E333-344.

76. Bergen J. A. van den [h gp.]. Analysis of variants in GATA4 and FOG2/ZFPM2 demonstrates benign contribution to 46,XY disorders of sex development // Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2020. № 3 (8). C.e1095.

77. Berkovitz G. D. [h gp.]. Clinical and pathologic spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation // Medicine. 1991. № 6 (70). C. 375-383.

78. Bernard P. [h gp.]. Human SRY inhibits beta-catenin-mediated transcription // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2008. № 12 (40). C. 2889-2900.

79. Berra M. [h gp.]. Recognition of 5a-reductase-2 deficiency in an adult female 46XY DSD clinic // European Journal of Endocrinology. 2011. № 6 (164). C. 1019-1025.

80. Bertelloni S. [h gp.]. 5a-Reductase-2 Deficiency: Clinical Findings, Endocrine Pitfalls, and Genetic Features in a Large Italian Cohort // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2016. № 1 (10). C. 28-36.

81. Berthezene F. [h gp.]. Leydig-cell agenesis: a cause of male pseudohermaphroditism // The New England Journal of Medicine. 1976. № 18 (295). C. 969-972.

82. Bianconi S. E. [h gp.]. Adrenal function in Smith-Lemli-Opitz syndrome // American Journal of Medical Genetics. Part A. 2011. № 11 (155A). C. 2732-2738.

83. Bianconi S. E. [h gp.]. Pathogenesis, Epidemiology, Diagnosis and Clinical Aspects of Smith-Lemli-Opitz Syndrome // Expert Opinion on Orphan Drugs. 2015. № 3 (3). C. 267-280.

84. Biason-Lauber A. [h gp.]. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene // American Journal of Human Genetics. 2009. № 5 (84). C. 658-663.

85. Biason-Lauber A., Schoenle E. J. Apparently normal ovarian differentiation in a prepubertal girl with transcriptionally inactive steroidogenic factor 1 (NR5A1/SF-1) and adrenocortical insufficiency // American Journal of Human Genetics. 2000. № 6 (67). C. 1563-1568.

86. Biglieri E. G., Herron M. A., Brust N. 17-hydroxylation deficiency in man // The Journal of Clinical Investigation. 1966. № 12 (45). C. 1946-1954.

87. Birk O. S. [h gp.]. The LIM homeobox gene Lhx9 is essential for mouse gonad formation // Nature. 2000. № 6772 (403). C.909-913.

88. Biswas M. G., Russell D. W. Expression cloning and characterization of oxidative 17beta- and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases from rat and human prostate // The Journal of Biological Chemistry. 1997. № 25 (272). C. 15959-15966.

89. Boehmer A. L. [h gp.]. Germ-line and somatic mosaicism in the androgen insensitivity syndrome: implications for genetic counseling // American Journal of Human Genetics. 1997. № 4 (60). C. 1003-1006.

90. Boehmer A. L. [h gp.]. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. № 12 (84). C. 4713-4721.

91. Boehmer A. L. M. [h gp.]. 17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase-3 Deficiency: Diagnosis, Phenotypic Variability, Population Genetics, and Worldwide Distribution of Ancient and de Novo Mutations1 // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999. № 12 (84). C. 4713-4721.

92. Bogani D. [h gp.]. Loss of mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 (MAP3K4) reveals a requirement for MAPK signalling in mouse sex determination // PLoS biology. 2009. № 9 (7). C. e1000196.

93. Bongiovanni A. M. The adrenogenital syndrome with deficiency of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase // The Journal of Clinical Investigation. 1962. № 11 (41). C. 2086-2092.

94. Boogers L. S. [h gp.]. Gonadal function and pathology in 17beta-HSD 3 and 5alpha-reductase deficiency // European Journal of Endocrinology. 2025. № 1 (192). C. 34-45.

95. Bose H. S. [h gp.]. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia // The New England Journal of Medicine. 1996. № 25 (335). C. 1870-1878.

96. Brook C. G. [h gp.]. Familial occurrence of persistent Mullerian structures in otherwise normal males // British Medical Journal. 1973. № 5856 (1). C. 771-773.

97. Brown T. R. [h gp.]. Deletion of the steroid-binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1988. № 21 (85). C. 8151-8155.

98. Brüggenwirth H. T. [h gp.]. Molecular Analysis of the Androgen-Receptor Gene in a Family with Receptor-Positive Partial Androgen Insensitivity: An Unusual Type of Intronic Mutation // The American Journal of Human Genetics. 1997. № 5 (61). C. 1067-1077.

99. Brutschy P. Hochgradige Lipoidhyperplasie beider Nebennieren mit herdformigen Kalkablagerungen bei einem Fall von Hypospadiasis penisscrotalis und doppelseitigem Kryptorchismus mit unechter akzessorischer Nebenniere am rechten Hoden (Pseudohermaphroditisms masculinus externus) // Frunkfurter Zeitschriff für Pathologie. 1920. (24). C. 203-240.

100. Bucher N. L., Mcgarrahan K. The biosynthesis of cholesterol from acetate-1-C14 by cellular fractions of rat liver // The Journal of Biological Chemistry. 1956. № 1 (222). C. 1-15.

101. Budde B. S. [h gp.]. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia // Nature Genetics. 2008. № 9 (40). C. 1113-1118.

102. Bullejos M., Koopman P. Delayed Sry and Sox9 expression in developing mouse gonads underlies B6-Y(DOM) sex reversal // Developmental Biology. 2005. № 2 (278). C. 473-481.

103. Buonocore F. [h gp.]. Next-Generation Sequencing Reveals Novel Genetic Variants (SRY, DMRT1, NR5A1, DHH, DHX37) in Adults With 46,XY DSD // Journal of the Endocrine Society. 2019. № 12 (3). C. 2341-2360.

104. Burckhardt M.-A. [h gp.]. Human 3p-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency seems to affect fertility but may not harbor a tumor risk: lesson from an experiment of nature // European Journal of Endocrinology. 2015. № 5 (173). C. K1-K12.

105. Burgoyne P. [h gp.]. The Genetic Basis of XX-XY Differences Present before Gonadal Sex Differentiation in the Mouse [and Discussion] // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. 1995. (350). C. 253-60 discussion 260.

106. Call K. M. [h gp.]. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus // Cell. 1990. № 3 (60). C. 509-520.

107. Callier P. [h gp.]. Loss of function mutation in the palmitoyltransferase HHAT leads to syndromic 46,XY disorder of sex development by impeding Hedgehog protein palmitoylation and signaling // PLoS genetics. 2014. № 5 (10). C. e1004340.

108. Canto P. [h gp.]. Mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete pure gonadal dysgenesis // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. № 9 (89). C. 4480-4483.

109. Capel B. Vertebrate sex determination: evolutionary plasticity of a fundamental switch // Nature Reviews Genetics. 2017. № 11 (18). C. 675-689.

110. Carrie A. [h gp.]. A new member of the IL-1 receptor family highly expressed in hippocampus and involved in X-linked mental retardation // Nature Genetics. 1999. № 1 (23). C. 25-31.

111. Cassia Amaral R. [h gp.]. Quality of life in a large cohort of adult Brazilian patients with 46,XX and 46,XY disorders of sex development from a single tertiary centre // Clinical Endocrinology. 2015. № 2 (82). C. 274-279.

112. Cate R. L. [h gp.]. Isolation of the bovine and human genes for Mullerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells // Cell. 1986. № 5 (45). C. 685-698.

113. Chamberlin A. [h gp.]. Mutations in MAP3K1 that cause 46,XY disorders of sex development disrupt distinct structural domains in the protein // Human Molecular Genetics. 2019. № 10 (28). C. 1620-1628.

114. Chan A. O. K. [h gp.]. Diagnosis of 5a-reductase 2 deficiency: is measurement of dihydrotestosterone essential? // Clinical Chemistry. 2013. № 5 (59). C. 798-806.

115. Chang C. S., Kokontis J., Liao S. T. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors // Science (New York, N.Y.). 1988. № 4850 (240). C. 324-326.

116. Charlaftis N. [h gp.]. The MEKK1 PHD ubiquitinates TAB1 to activate MAPKs in response to cytokines // The EMBO journal. 2014. № 21 (33). C. 2581-2596.

117. Chen S. [h gp.]. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes // Nature. 2024. № 7993 (625). C. 92-100.

118. Cheng J. [h gp.]. Phenotype and molecular characteristics in 45 Chinese children with 5a-reductase type 2 deficiency from South China // Clinical Endocrinology. 2015. № 4 (83). C. 518-526.

119. Chmelar R. [h gp.]. Androgen receptor coregulators and their involvement in the development and progression of prostate cancer // International Journal of Cancer. 2007. № 4 (120). C. 719-733.

120. Chung B. C. [h gp.]. Human cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc: cDNA cloning, assignment of the gene to chromosome 15, and expression in the placenta // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1986. № 23 (83). C. 8962-8966.

121. Chung B. C. [h gp.]. Cytochrome P450c17 (steroid 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase): cloning of human adrenal and testis cDNAs indicates the same gene is expressed in both tissues // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1987. № 2 (84). C. 407-411.

122. Clark A. M., Garland K. K., Russell L. D. Desert hedgehog (Dhh) gene is required in the mouse testis for formation of adult-type Leydig cells and normal development of peritubular cells and seminiferous tubules // Biology of Reproduction. 2000. № 6 (63). C. 1825-1838.

123. Clark B. J. [h gp.]. The purification, cloning, and expression of a novel luteinizing hormone-induced mitochondrial protein in MA-10 mouse Leydig tumor cells. Characterization of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) // The Journal of Biological Chemistry. 1994. № 45 (269). C. 28314-28322.

124. Cohen-Haguenauer O. [h gp.]. Mapping of the gene for anti-müllerian hormone to the short arm of human chromosome 19 // Cytogenetics and Cell Genetics. 1987. № 1 (44). C. 2-6.

125. Cohen-Kettenis P. T. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex development // Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010. № 2 (24). C. 325-334.

126. Colvin J. S. [h gp.]. Male-to-female sex reversal in mice lacking fibroblast growth factor 9 // Cell. 2001. № 6 (104). C. 875-889.

127. Cools M. [h gp.]. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers // Endocrine Reviews. 2006. № 5 (27). C. 468-484.

128. Cools M. [h gp.]. Pubertal androgenization and gonadal histology in two 46,XY adolescents with NR5A1 mutations and predominantly female phenotype at birth // European Journal of Endocrinology. 2012. № 2 (166). C. 341-349.

129. Cools M., Looijenga L. Update on the Pathophysiology and Risk Factors for the Development of Malignant Testicular Germ Cell Tumors in Complete Androgen Insensitivity Syndrome // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2017. № 4 (11). C. 175-181.

130. Correa R. V. [h gp.]. A microdeletion in the ligand binding domain of human steroidogenic factor 1 causes XY sex reversal without adrenal insufficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. № 4 (89). C. 1767-1772.

131. Correa-Cerro L. S. [h gp.]. DHCR7 nonsense mutations and characterisation of mRNA nonsense mediated decay in Smith-Lemli-Opitz syndrome // Journal of Medical Genetics. 2005. № 4 (42). C. 350-357.

132. Correa-Cerro L. S., Porter F. D. 3beta-hydroxysterol Delta7-reductase and the Smith-Lemli-Opitz syndrome // Molecular Genetics and Metabolism. 2005. № 2 (84). C. 112-126.

133. Costa E. M. F. [h gp.]. DSD due to 5a-reductase 2 deficiency - from diagnosis to long term outcome // Seminars in Reproductive Medicine. 2012. № 5 (30). C. 427-431.

134. Croft B. [h gp.]. Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9 // Nature Communications. 2018. № 1 (9). C. 5319.

135. Danilovic D. L. S. [h gp.]. Height and bone mineral density in androgen insensitivity syndrome with mutations in the androgen receptor gene // Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation

253

between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2007. № 3 (18). C. 369-374.

136. De Grecchio L. Sopra un caso di apparenze virili in una donna // Il Morgagni. 1865. (7). C. 151-189.

137. De Vaal O. M. Genital intersexuality in three brothers, connected with consanguineous marriages in the three previous generations // Acta Paediatrica. 1955. № 1 (44). C. 35-39.

138. Deans R. [h gp.]. Timing of gonadectomy in adult women with complete androgen insensitivity syndrome (CAIS): patient preferences and clinical evidence // Clinical Endocrinology. 2012. № 6 (76). C. 894-898.

139. Dhir V. [h gp.]. Steroid 17alpha-hydroxylase deficiency: functional characterization of four mutations (A174E, V178D, R440C, L465P) in the CYP17A1 gene // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009. № 8 (94). C. 3058-3064.

140. Dixon Jones C. N. Double inguinal hernia in a hermaphrodite. // Medical Record. 1890. (38). C. 724-726.

141. Döhnert U., Wünsch L., Hiort O. Gonadectomy in Complete Androgen Insensitivity Syndrome: Why and When? // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2017. № 4 (11). C. 171-174.

142. Domenice S. [h gp.]. 46,XY Differences of Sexual Development nog peg. K. R. Feingold [h gp.]., South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000.

143. Domenice S. [h gp.]. Wide spectrum of NR5A1-related phenotypes in 46,XY and 46,XX individuals // Birth Defects Research. Part C, Embryo Today: Reviews. 2016. № 4 (108). C. 309-320.

144. Donadille B. [h gp.]. Human 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency associated with normal spermatic numeration despite a severe enzyme deficit // Endocrine Connections. 2018. № 3 (7). C. 395-402.

145. Drash A. [h gp.]. A syndrome of pseudohermaphroditism, Wilms' tumor, hypertension, and degenerative renal disease // The Journal of Pediatrics. 1970. № 4 (76). C. 585-593.

146. Dufort I. [h gp.]. Molecular cloning of human type 3 3 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase that differs from 20 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase by seven amino acids // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1996. № 2 (228). C. 474-479.

147. Eggers S. [h gp.]. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort // Genome Biology. 2016. № 1 (17). C. 243.

148. Elejalde B. R. [h gp.]. Tandem dup (1p) within the short arm of chromosome 1 in a child with ambiguous genitalia and multiple congenital anomalies // American Journal of Medical Genetics. 1984. № 4 (17). C. 723730.

149. El-Khairi R., Achermann J. C. Steroidogenic factor-1 and human disease // Seminars in Reproductive Medicine. 2012. № 5 (30). C. 374-381.

150. Elzaiat M., McElreavey K., Bashamboo A. Genetics of 46,XY gonadal dysgenesis // Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2022. № 1 (36). C. 101633.

151. Evans R. M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily // Science (New York, N.Y.). 1988. № 4854 (240). C. 889-895.

152. Fabbri H. C. [h gp.]. NR5A1 Loss-of-Function Mutations Lead to 46,XY Partial Gonadal Dysgenesis Phenotype: Report of Three Novel Mutations // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2016. № 4 (10). C. 191199.

153. Fan Y. S. [h gp.]. Localization of the human CYP17 gene (cytochrome P450(17 alpha)) to 10q24.3 by fluorescence in situ hybridization and simultaneous chromosome banding // Genomics. 1992. № 4 (14). C. 11101111.

154. Fekete E. Sexual abnormalities in an inbred strain of mice // Proc Soc Exp Biol Med. 1938. (38). C. 59-62.

155. Fernandez-Cancio M. [h gp.]. Mechanism of the Dual Activities of Human CYP17A1 and Binding to AntiProstate Cancer Drug Abiraterone Revealed by a Novel V366M Mutation Causing 17,20 Lyase Deficiency // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2018. № 2 (11). C. 37.

156. Ferrari M. T. M. [h gp.]. WT1 Pathogenic Variants are Associated with a Broad Spectrum of Differences in Sex Development Phenotypes and Heterogeneous Progression of Renal Disease // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2022. № 1 (16). C. 46-54.

157. Ferraz-de-Souza B., Lin L., Achermann J. C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1) and human disease // Molecular and Cellular Endocrinology. 2011. № 1-2 (336). C. 198-205.

158. Finelli P. [h gp.]. Disruption of friend of GATA 2 gene (FOG-2) by a de novo t(8;10) chromosomal translocation is associated with heart defects and gonadal dysgenesis // Clinical Genetics. 2007. № 3 (71). C. 195204.

159. Fisher A. D. [h gp.]. Gender identity, gender assignment and reassignment in individuals with disorders of sex development: a major of dilemma // Journal of Endocrinological Investigation. 2016. № 11 (39). C. 12071224.

160. Fluck C. E. [h gp.]. Mutant P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with and without Antley-Bixler syndrome // Nature Genetics. 2004. № 3 (36). C. 228-230.

161. Fluck C. E. [h gp.]. Why boys will be boys: two pathways of fetal testicular androgen biosynthesis are needed for male sexual differentiation // American Journal of Human Genetics. 2011. № 2 (89). C. 201-218.

162. Foster J. W. [h gp.]. Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene // Nature. 1994. № 6506 (372). C. 525-530.

163. Foster J. W. [h gp.]. Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene // Nature. 1994. № 6506 (372). C. 525-530.

164. French F. S. [h gp.]. Further evidence of a target organ defect in the syndrome of testicular feminization // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1966. № 5 (26). C. 493-503.

165. Fujieda K. [h gp.]. Spontaneous puberty in 46,XX subjects with congenital lipoid adrenal hyperplasia. Ovarian steroidogenesis is spared to some extent despite inactivating mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gene // The Journal of Clinical Investigation. 1997. № 6 (99). C. 1265-1271.

166. Fukazawa R. [h gp.]. Normal Y sequences in Smith-Lemli-Opitz syndrome with total failure of masculinization // Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 1992. № 6-7 (81). C. 570-572.

167. Garg V. [h gp.]. GATA4 mutations cause human congenital heart defects and reveal an interaction with TBX5 // Nature. 2003. № 6947 (424). C. 443-447.

168. Geissler W. M. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 // Nature Genetics. 1994. № 1 (7). C. 34-39.

169. Geller D. H. [h gp.]. The genetic and functional basis of isolated 17,20-lyase deficiency // Nature Genetics. 1997. № 2 (17). C. 201-205.

170. Gerster K., Biason-Lauber A., Schoenle E. J. Clinical follow-up of the first SF-1 insufficient female patient // Annales D'endocrinologie. 2017. № 3 (78). C. 156-161.

171. Gessler M., König A., Bruns G. A. The genomic organization and expression of the WT1 gene // Genomics. 1992. № 4 (12). C. 807-813.

172. Gierl M. S. [h gp.]. GADD45G Functions in Male Sex Determination by Promoting p38 Signaling and Sry Expression // Developmental Cell. 2012. № 5 (23). C. 1032-1042.

173. Gilbert-Dreyfus S., Sebaoun C. A., Belaisch J. Etude d'un cas familial d'androgynoidisme avec hypospadias grave, gynecomastie et hyperoestrogenie. // Annales D'endocrinologie. 1957. № 1 (18). C. 93-101.

174. Giordano S. J., Kaftory A., Steggles A. W. A splicing mutation in the cytochrome b5 gene from a patient with congenital methemoglobinemia and pseudohermaphrodism // Human Genetics. 1994. № 5 (93). C. 568-570.

175. Givens J. R. [h gp.]. Familial male pseudohermaphroditism without gynecomastia due to deficient testicular 17-ketosteroid reductase activity // The New England Journal of Medicine. 1974. № 18 (291). C. 938-944.

176. Gomes N. L. [h gp.]. Contribution of Clinical and Genetic Approaches for Diagnosing 209 Index Cases With 46,XY Differences of Sex Development // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2022. № 5 (107). C.e1797-e1806.

177. Gottlieb B. [h gp.]. The androgen receptor gene mutations database: 2012 update // Human Mutation. 2012. № 5 (33). C. 887-894.

178. Gottlieb B., Beitel L. K., Trifiro M. A. Somatic mosaicism and variable expressivity // Trends in genetics: TIG. 2001. № 2 (17). C. 79-82.

179. Granados A. [h gp.]. MAP3K1-related Gonadal Dysgenesis: Six new cases and review of the literature // American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics. 2017. № 2 (175). C. 253-259.

180. Gromoll J. [h gp.]. Male Hypogonadism Caused by Homozygous Deletion of Exon 10 of the Luteinizing Hormone (LH) Receptor: Differential Action of Human Chorionic Gonadotropin and LH // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000. № 6 (85). C. 2281-2286.

181. Guerrier D. [h gp.]. The persistent Müllerian duct syndrome: a molecular approach // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1989. № 1 (68). C. 46-52.

182. Gui B. [h gp.]. New insights into 5a-reductase type 2 deficiency based on a multi-centre study: regional distribution and genotype-phenotype profiling of SRD5A2 in 190 Chinese patients // Journal of Medical Genetics. 2019. № 10 (56). C. 685-692.

183. Gulia C. [h gp.]. Androgen insensitivity syndrome // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2018. № 12 (22). C. 3873-3887.

184. Guran T. [h gp.]. Revisiting Classical 3ß-hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Deficiency: Lessons from 31 Pediatric Cases // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2020. № 3 (105). C. dgaa022.

185. Gwin K. [h gp.]. Expanding the clinical spectrum of Frasier syndrome // Pediatric and Developmental Pathology: The Official Journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society. 2008. № 2 (11). C. 122-127.

186. Haber D. A. [h gp.]. Alternative splicing and genomic structure ofthe Wilms tumor gene WT1. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1991. № 21 (88). C. 9618-9622.

187. Hackett C. S., Strittmatter P. Covalent cross-linking of the active sites of vesicle-bound cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase // The Journal of Biological Chemistry. 1984. № 5 (259). C. 3275-3282.

188. Hammes A. [h gp.]. Two splice variants of the Wilms' tumor 1 gene have distinct functions during sex determination and nephron formation // Cell. 2001. № 3 (106). C. 319-329.

189. Han J. C. [h gp.]. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome // The New England Journal of Medicine. 2008. № 9 (359). C. 918-927.

190. Harley V. R. [h gp.]. DNA binding activity of recombinant SRY from normal males and XY females // Science (New York, N.Y.). 1992. № 5043 (255). C. 453-456.

191. Hart R. K. [h gp.]. HGVS Nomenclature 2024: improvements to community engagement, usability, and computability // Genome Medicine. 2024. № 1 (16). C. 149.

192. Hasegawa T. [h gp.]. Developmental roles of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) as revealed by StAR knockout mice // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 2000. № 9 (14). C. 1462-1471.

193. Hasemann C. A. [h gp.]. Structure and function of cytochromes P450: a comparative analysis ofthree crystal structures // Structure (London, England: 1993). 1995. № 1 (3). C. 41-62.

194. Hauffa B., Hiort O. P450 side-chain cleavage deficiency--a rare cause of congenital adrenal hyperplasia // Endocrine Development. 2011. (20). C. 54-62.

195. Hauffa B. P. [h gp.]. Congenital adrenal hyperplasia due to deficient cholesterol side-chain cleavage activity (20, 22-desmolase) in a patient treated for 18 years // Clinical Endocrinology. 1985. № 5 (23). C. 481-493.

196. Hawkins J. R. [h gp.]. Mutational analysis of SRY: nonsense and missense mutations in XY sex reversal // Human Genetics. 1992. № 4 (88). C. 471-474.

197. Hegesh E., Hegesh J., Kaftory A. Congenital methemoglobinemia with a deficiency of cytochrome b5 // The New England Journal of Medicine. 1986. № 12 (314). C. 757-761.

198. Heinlein C. A., Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: an overview // Endocrine Reviews. 2002. № 2 (23). C. 175-200.

199. Heremans G. F., Moolenaar A. J., Gelderen H. H. van Female phenotype in a male child due to 17-alpha-hydroxylase deficiency // Archives of Disease in Childhood. 1976. № 9 (51). C. 721-723.

200. Heyningen V. van [h gp.]. Role for the Wilms tumor gene in genital development? // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1990. № 14 (87). C. 5383-5386.

201. Higuchi R., Krummel B., Saiki R. K. A general method of in vitro preparation and specific mutagenesis of DNA fragments: study of protein and DNA interactions // Nucleic Acids Research. 1988. № 15 (16). C. 73517367.

202. Hiort O. [h gp.]. Single strand conformation polymorphism analysis of androgen receptor gene mutations in patients with androgen insensitivity syndromes: application for diagnosis, genetic counseling, and therapy // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1993. № 1 (77). C. 262-266.

203. Hiort O. [h gp.]. Molecular genetic analysis and human chorionic gonadotropin stimulation tests in the diagnosis of prepubertal patients with partial 5 alpha-reductase deficiency // European Journal of Pediatrics. 1996. № 6 (155). C. 445-451.

204. Hiort O. [h gp.]. Homozygous disruption of P450 side-chain cleavage (CYP11A1) is associated with prematurity, complete 46,XY sex reversal, and severe adrenal failure // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. № 1 (90). C. 538-541.

205. Hiramatsu R. [h gp.]. A critical time window of Sry action in gonadal sex determination in mice // Development (Cambridge, England). 2009. № 1 (136). C. 129-138.

206. Hochberg Z. [h gp.]. Clinical, biochemical, and genetic findings in a large pedigree of male and female patients with 5 alpha-reductase 2 deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996. № 8 (81). C. 2821-2827.

207. Hornig N. C. [h gp.]. A Recurrent Germline Mutation in the 5'UTR of the Androgen Receptor Causes Complete Androgen Insensitivity by Activating Aberrant uORF Translation // PloS One. 2016. № 4 (11). C. e0154158.

208. Hornig N. C. [h gp.]. Identification of an AR Mutation-Negative Class of Androgen Insensitivity by Determining Endogenous AR Activity // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2016. № 11 (101). C. 4468-4477.

209. Hornig N. C., Holterhus P.-M. Molecular basis of androgen insensitivity syndromes // Molecular and Cellular Endocrinology. 2021. (523). C. 111146.

210. Hossain A., Saunders G. F. The Human Sex-determining Gene SRY Is a Direct Target of WT1 // Journal of Biological Chemistry. 2001. № 20 (276). C. 16817-16823.

211. Hu Y.-C., Okumura L. M., Page D. C. Gata4 is required for formation of the genital ridge in mice // PLoS genetics. 2013. № 7 (9). C. e1003629.

212. Huang G. [h gp.]. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism and risk of isolated hypospadias: results from a meta-analysis // Genetics and molecular research: GMR. 2015. № 1 (14). C. 1580-1588.

213. Hughes I. A. [h gp.]. Consensus statement on management of intersex disorders // Archives of Disease in Childhood. 2006. № 7 (91). C. 554-563.

214. Hughes I. A. [h gp.]. Androgen insensitivity syndrome // Seminars in Reproductive Medicine. 2012. № 5 (30). C. 432-442.

215. Idkowiak J. [h gp.]. A missense mutation in the human cytochrome b5 gene causes 46,XY disorder of sex development due to true isolated 17,20 lyase deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012. № 3 (97). C. E465-475.

216. Imbeaud S. [h gp.]. Molecular genetics of the persistent müllerian duct syndrome: a study of 19 families // Human Molecular Genetics. 1994. № 1 (3). C. 125-131.

217. Imbeaud S. [h gp.]. Insensitivity to anti-müllerian hormone due to a mutation in the human anti-müllerian hormone receptor // Nature Genetics. 1995. № 4 (11). C. 382-388.

218. Imbeaud S. [h gp.]. A 27 base-pair deletion of the anti-müllerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent müllerian duct syndrome // Human Molecular Genetics. 1996. № 9 (5). C. 1269-1277.

219. Imperato-McGinley J. [h gp.]. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism // Science (New York, N.Y.). 1974. № 4170 (186). C. 1213-1215.

220. Imperato-McGinley J. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism secondary to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: gender role change with puberty // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1979. № 3 (49). C. 391-395.

221. Ioutsi V. A. [h gp.]. Analysis of Serum Estrogens Using High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Coupled to Differential Ion Mobility Spectrometry // Journal of Analytical Chemistry. 2022. № 14 (77). C. 1760-1766.

222. Ito M., Yu R., Jameson J. L. DAX-1 inhibits SF-1-mediated transactivation via a carboxy-terminal domain that is deleted in adrenal hypoplasia congenita // Molecular and Cellular Biology. 1997. № 3 (17). C. 1476-1483.

223. Jäger R. J. [h gp.]. A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis-determining gene SRY // Nature. 1990. № 6300 (348). C. 452-454.

224. Jameson S. A., Lin Y.-T., Capel B. Testis development requires the repression of Wnt4 by Fgf signaling // Developmental Biology. 2012. № 1 (370). C. 24-32.

225. Jordan B. K. [h gp.]. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in humans // American Journal of Human Genetics. 2001. № 5 (68). C. 1102-1109.

226. Joseph D. B. [h gp.]. Genitourinary abnormalities associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome // The Journal of Urology. 1987. № 4 (137). C. 719-721.

227. Josso N. [h gp.]. Testicular anti-Müllerian hormone: history, genetics, regulation and clinical applications // Pediatric endocrinology reviews: PER. 2006. № 4 (3). C. 347-358.

228. Josso N., Briard M. L. Embryonic testicular regression syndrome: variable phenotypic expression in siblings // The Journal of Pediatrics. 1980. № 2 (97). C. 200-204.

229. Josso N., Clemente N null di TGF-beta Family Members and Gonadal Development // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 1999. № 6 (10). C. 216-222.

230. Josso N., Clemente N. di, Gouédard L. Anti-Müllerian hormone and its receptors // Molecular and Cellular Endocrinology. 2001. № 1-2 (179). C. 25-32.

231. Jost A. Recherches sur la différenciation sexuelle de l'embryon de lapin // Arch Anat Microsc Morphol Exp. 1947. (36). C. 271-315.

232. Jost A. A new look at the mechanisms controlling sex differentiation in mammals // The Johns Hopkins Medical Journal. 1972. № 1 (130). C. 38-53.

233. Kagimoto M. [h gp.]. Structural characterization of normal and mutant human steroid 17 alpha-hydroxylase genes: molecular basis of one example of combined 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase deficiency // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1988. № 6 (2). C. 564-570.

234. Kalfa N. [h gp.]. Molecular genetics of hypospadias and cryptorchidism recent developments // Clinical Genetics. 2019. № 1 (95). C. 122-131.

235. Känsäkoski J. [h gp.]. Complete androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic pseudoexon-activating mutation in the androgen receptor gene // Scientific Reports. 2016. № 1 (6). C. 32819.

236. Kathrins M., Kolon T. F. Malignancy in disorders of sex development // Translational Andrology and Urology. 2016. № 5 (5). C. 794-798.

237. Katoh-Fukui Y. [h gp.]. Cbx2, a polycomb group gene, is required for Sry gene expression in mice // Endocrinology. 2012. № 2 (153). C. 913-924.

238. Katsumata N. [h gp.]. Compound heterozygous mutations in the cholesterol side-chain cleavage enzyme gene (CYP11A) cause congenital adrenal insufficiency in humans // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. № 8 (87). C. 3808-3813.

239. Khanna M. [h gp.]. Localization of multiple human dihydrodiol dehydrogenase (DDH1 and DDH2) and chlordecone reductase (CHDR) genes in chromosome 10 by the polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization // Genomics. 1995. № 2 (25). C. 588-590.

240. Khattab A. [h gp.]. Pitfalls in hormonal diagnosis of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase III deficiency // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2015. № 5-6 (28). C. 623-628.

241. Kim C. J. [h gp.]. Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. № 3 (93). C. 696-702.

242. Kim Y. [h gp.]. Fgf9 and Wnt4 act as antagonistic signals to regulate mammalian sex determination // PLoS biology. 2006. № 6 (4). C. e187.

243. Kim Y. [h gp.]. Fibroblast growth factor receptor 2 regulates proliferation and Sertoli differentiation during male sex determination // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. № 42 (104). C. 16558-16563.

244. Klocker H. [h gp.]. Point mutation in the DNA binding domain of the androgen receptor in two families with Reifenstein syndrome // American Journal of Human Genetics. 1992. № 6 (50). C. 1318-1327.

245. Knebelmann B. [h gp.]. Anti-Müllerian hormone Bruxelles: a nonsense mutation associated with the persistent Müllerian duct syndrome // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1991. № 9 (88). C. 3767-3771.

246. Knower K. C. [h gp.]. Characterisation of urogenital ridge gene expression in the human embryonal carcinoma cell line NT2/D1 // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2007. № 2 (1). C. 114-126.

247. Köhler B. [h gp.]. Androgen insensitivity syndrome: somatic mosaicism of the androgen receptor in seven families and consequences for sex assignment and genetic counseling // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. № 1 (90). C. 106-111.

248. Kohsaka T. [h gp.]. Exon 9 mutations in the WT1 gene, without influencing KTS splice isoforms, are also responsible for Frasier syndrome // Human Mutation. 1999. № 6 (14). C. 466-470.

249. Kok R. C. [h gp.]. Isolated 17,20-lyase deficiency due to the cytochrome b5 mutation W27X // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010. № 3 (95). C. 994-999.

250. Kossack N. [h gp.]. Mutations in a novel, cryptic exon of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor gene cause male pseudohermaphroditism // PLoS medicine. 2008. № 4 (5). C. e88.

251. Kouri C. [h gp.]. Oligogenic analysis across broad phenotypes of 46,XY differences in sex development associated with NR5A1/SF-1 variants: findings from the international SF1next study // EBioMedicine. 2025. (113). C. 105624.

252. Kreidberg J. A. [h gp.]. WT-1 is required for early kidney development // Cell. 1993. № 4 (74). C. 679-691.

253. Kremer H. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutation of the luteinizing hormone receptor gene // Nature Genetics. 1995. № 2 (9). C. 160-164.

254. Kuznetsova E. [h gp.]. DSD 46,XY and Serum Steroid Profile Ambiguity due to Combined 17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase/21-Hydroxylase Deficiencies. 54th Annual Meeting of the ESPE Abstract Book // Hormone Research in Paediatrics. 2015. № Suppl 1 (84). C. 205.

255. Kwok C. [h gp.]. Mutations in SOX9, the gene responsible for Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal // American Journal of Human Genetics. 1995. № 5 (57). C. 1028-1036.

256. Ladjouze A. [h gp.]. Genotype, Mortality, Morbidity, and Outcomes of 3ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency in Algeria // Frontiers in Endocrinology. 2022. (13). C. 867073.

257. Lala D. S., Rice D. A., Parker K. L. Steroidogenic factor I, a key regulator of steroidogenic enzyme expression, is the mouse homolog of fushi tarazu-factor I // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1992. № 8 (6). C. 1249-1258.

258. Larrea F. [h gp.]. Gynecomastia as a familial incomplete male pseudohermaphroditism type 1: a limited androgen resistance syndrome // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1978. № 6 (46). C. 961970.

259. Latronico A. C. [h gp.]. Brief report: testicular and ovarian resistance to luteinizing hormone caused by inactivating mutations of the luteinizing hormone-receptor gene // The New England Journal of Medicine. 1996. № 8 (334). C. 507-512.

260. Laue L. [h gp.]. A nonsense mutation of the human luteinizing hormone receptor gene in Leydig cell hypoplasia // Human Molecular Genetics. 1995. № 8 (4). C. 1429-1433.

261. Le Caignec C. [h gp.]. 46,XY gonadal dysgenesis: evidence for autosomal dominant transmission in a large kindred // American Journal of Medical Genetics. Part A. 2003. № 1 (116A). C. 37-43.

262. Le Caignec C. [h gp.]. Complete sex reversal in a WAGR syndrome patient // American Journal of Medical Genetics. Part A. 2007. № 22 (143A). C. 2692-2695.

263. Ledig S. [h gp.]. Array-CGH analysis in patients with syndromic and non-syndromic XY gonadal dysgenesis: evaluation of array CGH as diagnostic tool and search for new candidate loci // Human Reproduction (Oxford, England). 2010. № 10 (25). C. 2637-2646.

264. Lee H. G., Kim C. J. Classic and backdoor pathways of androgen biosynthesis in human sexual development // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2022. № 2 (27). C. 83-89.

265. Lee Y. S. [h gp.]. Phenotypic variability in 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency and diagnostic pitfalls // Clinical Endocrinology. 2007. № 1 (67). C. 20-28.

266. Leopold Ein männlicher Scheinzwitter (Pseudohermaphroditismusmasculiuus externus). // Arch. f. Gynek. 1875. (8). C. 487-500.

267. Leung M. T. [h gp.]. Isolated 17,20-Lyase Deficiency in a CYB5A Mutated Female With Normal Sexual Development and Fertility // Journal of the Endocrine Society. 2020. № 2 (4). C. bvz016.

268. Lim H. N. [h gp.]. Evidence that longer androgen receptor polyglutamine repeats are a causal factor for genital abnormalities // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001. № 7 (86). C. 3207-3210.

269. Lin D. [h gp.]. Normal genes for the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc, in congenital lipoid adrenal hyperplasia // The Journal of Clinical Investigation. 1991. № 6 (88). C. 1955-1962.

270. Lin D. [h gp.]. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis // Science (New York, N.Y.). 1995. № 5205 (267). C. 1828-1831.

271. Lin L. [h gp.]. Heterozygous missense mutations in steroidogenic factor 1 (SF1/Ad4BP, NR5A1) are associated with 46,XY disorders of sex development with normal adrenal function // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. № 3 (92). C. 991-999.

272. Lin L., Achermann J. C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2008. № 4-5 (2). C. 200-209.

273. Liu Q., Yin X., Li P. Clinical, Hormonal, and Genetic Characteristics of 5a-Reductase Type 2 Deficiency in 103 Chinese Patients // Endocrine Practice: Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2022. № 9 (28). C. 859-866.

274. Loch Batista R. [h gp.]. Psychosexual Aspects, Effects of Prenatal Androgen Exposure, and Gender Change in 46,XY Disorders of Sex Development // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2019. № 4 (104). C. 1160-1170.

275. Loeff D. S. [h gp.]. Surgical and genetic aspects of persistent mullerian duct syndrome // Journal of Pediatric Surgery. 1994. № 1 (29). C. 61-65.

276. Loke J. [h gp.]. Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/p-catenin signaling // Human Molecular Genetics. 2014. № 4 (23). C. 1073-1083.

277. Looijenga L. H. J. [h gp.]. Tumor risk in disorders of sex development (DSD) // Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007. № 3 (21). C. 480-495.

278. Louren?o D. [h gp.]. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency // The New England Journal of Medicine. 2009. № 12 (360). C. 1200-1210.

279. Louren?o D. [h gp.]. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. № 4 (108). C. 1597-1602.

280. Lu N. Z. [h gp.]. International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors // Pharmacological Reviews. 2006. № 4 (58). C. 782-797.

281. Lubahn D. B. [h gp.]. The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in prostate // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1988. № 12 (2). C. 1265-1275.

282. Lubahn D. B. [h gp.]. Sequence of the intron/exon junctions of the coding region of the human androgen receptor gene and identification of a point mutation in a family with complete androgen insensitivity. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1989. № 23 (86). C. 95349538.

283. Lubs H. A., Vilar O., Bergenstal D. M. Familial male pseudohermaphrodism with labial testes and partial feminization: endocrine studies and genetic aspects // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1959. (19). C. 1110-1120.

284. Lucas-Herald A. [h gp.]. The Long-Term Outcome of Boys With Partial Androgen Insensitivity Syndrome and a Mutation in the Androgen Receptor Gene // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2016. № 11 (101). C. 3959-3967.

285. Luo X., Ikeda Y., Parker K. L. A cell-specific nuclear receptor is essential for adrenal and gonadal development and sexual differentiation // Cell. 1994. № 4 (77). C. 481-490.

286. Lyon M. F., Hawkes S. G. X-linked gene for testicular feminization in the mouse // Nature. 1970. № 5264 (227). C. 1217-1219.

287. Maatouk D. M. [h gp.]. Stabilization of beta-catenin in XY gonads causes male-to-female sex-reversal // Human Molecular Genetics. 2008. № 19 (17). C. 2949-2955.

288. Machado A. Z. [h gp.]. Absence of inactivating mutations and deletions in the DMRT1 and FGF9 genes in a large cohort of 46,XY patients with gonadal dysgenesis // European Journal of Medical Genetics. 2012. № 12 (55). C. 690-694.

289. Mader S. [h gp.]. Three amino acids of the oestrogen receptor are essential to its ability to distinguish an oestrogen from a glucocorticoid-responsive element // Nature. 1989. № 6212 (338). C. 271-274.

290. Maharaj A. [h gp.]. Predicted Benign and Synonymous Variants in CYP11A1 Cause Primary Adrenal Insufficiency Through Missplicing // Journal of the Endocrine Society. 2019. № 1 (3). C. 201-221.

291. Mahtani M. M. [h gp.]. An 18-locus linkage map of the pericentromeric region of the human X chromosome: genetic framework for mapping X-linked disorders // Genomics. 1991. № 4 (10). C. 849-857.

292. Maimoun L. [h gp.]. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5a-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011. № 2 (96). C. 296-307.

293. Majdic G. [h gp.]. Knockout mice lacking steroidogenic factor 1 are a novel genetic model of hypothalamic obesity // Endocrinology. 2002. № 2 (143). C. 607-614.

294. Makretskaya N. [h gp.]. High carrier frequency of a nonsense p.Trp230* variant in HSD3B2 gene in Ossetians // Frontiers in Endocrinology. 2023. (14). C. 1146768.

295. Makretskaya N. [h gp.]. High carrier frequency of a splicing c.589G>A variant in the SRD5A2 gene among Buryats. Abstracts of the ESPE 61 Annual Society Meeting // Hormone Research in Paediatrics. 2023. № Suppl. 4 (96). C. P1-577.

296. Malek E. G., Salameh J. S., Makki A. Kennedy's disease: an under-recognized motor neuron disorder // Acta Neurologica Belgica. 2020. № 6 (120). C. 1289-1295.

297. Manuylov N. L. [h gp.]. The regulation of Sox9 gene expression by the GATA4/FOG2 transcriptional complex in dominant XX sex reversal mouse models // Developmental Biology. 2007. № 2 (307). C. 356-367.

298. Manuylov N. L. [h gp.]. Conditional ablation of Gata4 and Fog2 genes in mice reveals their distinct roles in mammalian sexual differentiation // Developmental Biology. 2011. № 2 (353). C. 229-241.

299. Mares L. [h gp.]. Molecular genetic analysis of AKR1C2-4 and HSD17B6 genes in subjects 46,XY with hypospadias // Journal of Pediatric Urology. 2020. № 5 (16). C. 689.e1-689.e12.

300. Martens J. W. [h gp.]. A homozygous mutation in the luteinizing hormone receptor causes partial Leydig cell hypoplasia: correlation between receptor activity and phenotype // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1998. № 6 (12). C. 775-784.

301. Martin C. A case of hermaphroditismus // The Brit. Gynaec. Journ. 1894. (10). C. 35-37.

302. Mason J. I. [h gp.]. Regulation of expression of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenases of human placenta and fetal adrenal // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1993. № 1-6 (47). C. 151-159.

303. Matise T. C. [h gp.]. A second-generation combined linkage physical map of the human genome // Genome Research. 2007. № 12 (17). C. 1783-1786.

304. Matson C. K. [h gp.]. DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis // Nature. 2011. № 7358 (476). C. 101-104.

305. Mazen I. [h gp.]. Identification of NR5A1 Mutations and Possible Digenic Inheritance in 46,XY Gonadal Dysgenesis // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2016. № 3 (10). C. 147-151.

306. McElreavey K. [h gp.]. Loss of sequences 3' to the testis-determining gene, SRY, including the Y pseudoautosomal boundary associated with partial testicular determination // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996. № 16 (93). C. 8590-8594.

307. McPhaul M. J. [h gp.]. Molecular basis of androgen resistance in a family with a qualitative abnormality of the androgen receptor and responsive to high-dose androgen therapy // The Journal of Clinical Investigation. 1991. № 4 (87). C. 1413-1421.

308. Melo K. F. S. [h gp.]. An unusual phenotype of Frasier syndrome due to IVS9 +4C>T mutation in the WT1 gene: predominantly male ambiguous genitalia and absence of gonadal dysgenesis // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. № 6 (87). C. 2500-2505.

309. Mendonca B. B. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism due to nonsalt-losing 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: gender role change and absence of gynecomastia at puberty // Journal of Steroid Biochemistry. 1987. № 6 (28). C. 669-675.

310. Mendonca B. B. [h gp.]. Mutation in 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II associated with pseudohermaphroditism in males and premature pubarche or cryptic expression in females // Journal of Molecular Endocrinology. 1994. № 1 (12). C. 119-122.

311. Mendonca B. B. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5alpha-reductase 2 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management // Medicine. 1996. № 2 (75). C. 64-76.

312. Mendonca B. B. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management // Medicine. 2000. № 5 (79). C. 299-309.

313. Mendonca B. B. Gender assignment in patients with disorder of sex development // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity. 2014. № 6 (21). C. 511-514.

314. Mendonca B. B. [h gp.]. Steroid 5a-reductase 2 deficiency // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2016. (163). C. 206-211.

315. Mendonca B. B. [h gp.]. 46,XY disorder of sex development (DSD) due to 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017. № Pt A (165). C. 79-85.

316. Mendonca B. B. [h gp.]. 46,XY disorder of sex development (DSD) due to 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017. (165). C. 79-85.

317. Mendonca B. B. [h gp.]. Reprint of «Steroid 5a-reductase 2 deficiency» // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017. № Pt A (165). C. 95-100.

318. Meyer-Bahlburg H. F. L. [h gp.]. Gender Assignment, Reassignment and Outcome in Disorders of Sex Development: Update of the 2005 Consensus Conference // Hormone Research in Paediatrics. 2016. № 2 (85). C. 112-118.

319. Migale R., Neumann M., Lovell-Badge R. Long-Range Regulation of Key Sex Determination Genes // Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation. 2021. № 5-6 (15). C. 360-380.

320. Migeon B. R. [h gp.]. Studies of the locus for androgen receptor: localization on the human X chromosome and evidence for homology with the Tfm locus in the mouse // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1981. № 10 (78). C. 6339-6343.

321. Miller W. L. Congenital adrenal hyperplasia // The New England Journal of Medicine. 1986. № 20 (314). C. 1321-1322.

322. Miller W. L. Molecular biology of steroid hormone synthesis // Endocrine Reviews. 1988. № 3 (9). C. 295318.

323. Miller W. L. Congenital lipoid adrenal hyperplasia: the human gene knockout for the steroidogenic acute regulatory protein // Journal of Molecular Endocrinology. 1997. № 3 (19). C. 227-240.

324. Miller W. L. Why nobody has P450scc (20,22 desmoslase) deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. № 4 (83). C. 1399-1400.

325. Miller W. L. The syndrome of 17,20 lyase deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012. № 1 (97). C. 59-67.

326. Miller W. L. Disorders in the initial steps of steroid hormone synthesis // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017. № Pt A (165). C. 18-37.

327. Miller W. L. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Rare defects in adrenal steroidogenesis // European Journal of Endocrinology. 2018. № 3 (179). C. R125-R141.

328. Minegishi T. [h gp.]. Cloning and sequencing of human LH/hCG receptor cDNA // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1990. № 3 (172). C. 1049-1054.

329. Misrahi M. [h gp.]. Comparison of immunocytochemical and molecular features with the phenotype in a case of incomplete male pseudohermaphroditism associated with a mutation of the luteinizing hormone receptor // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997. № 7 (82). C. 2159-2165.

330. Miyamoto N. [h gp.]. Defects of urogenital development in mice lacking Emx2 // Development (Cambridge, England). 1997. № 9 (124). C. 1653-1664.

331. Moisan A. M. [h gp.]. New insight into the molecular basis of 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: identification of eight mutations in the HSD3B2 gene eleven patients from seven new families and comparison of the functional properties of twenty-five mutant enzymes // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. № 12 (84). C. 4410-4425.

332. Mongan N. P. [h gp.]. Androgen insensitivity syndrome // Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015. № 4 (29). C. 569-580.

333. Moniot B. [h gp.]. Male specific expression suggests role of DMRT1 in human sex determination // Mechanisms of Development. 2000. № 1-2 (91). C. 323-325.

334. Moniot B. [h gp.]. The PGD2 pathway, independently of FGF9, amplifies SOX9 activity in Sertoli cells during male sexual differentiation // Development (Cambridge, England). 2009. № 11 (136). C. 1813-1821.

335. Morohashi K. [h gp.]. A common trans-acting factor, Ad4-binding protein, to the promoters of steroidogenic P-450s // The Journal of Biological Chemistry. 1992. № 25 (267). C. 17913-17919.

336. Morris J. M. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1953. № 6 (65). C. 1192-1211.

337. Morris J. M., Mahesh V. B. Further observations on the syndrome, «testicular feminization» // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1963. (87). C. 731-748.

338. Mueller R. F. The Denys-Drash syndrome // Journal of Medical Genetics. 1994. № 6 (31). C. 471-477.

339. Mukherjee S. [h gp.]. The in vivo role of androgen receptor SUMOylation as revealed by androgen insensitivity syndrome and prostate cancer mutations targeting the proline/glycine residues of synergy control motifs // The Journal of Biological Chemistry. 2012. № 37 (287). C. 31195-31206.

340. Muroya K. [h gp.]. Sex-determining gene(s) on distal 9p: clinical and molecular studies in six cases // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. № 9 (85). C. 3094-3100.

341. New M. I. Male pseudohermaphroditism due to 17 alpha-hydroxylase deficiency // The Journal of Clinical Investigation. 1970. № 10 (49). C. 1930-1941.

342. Nordenskjold A., Ivarsson S. A. Molecular characterization of 5 alpha-reductase type 2 deficiency and fertility in a Swedish family // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. № 9 (83). C. 32363238.

343. Nowakowski H., Lenz W. Genetic aspects in male hypogonadism // Recent Progress in Hormone Research. 1961. (17). C. 53-95.

344. Nusslein-Volhard C., Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila // Nature. 1980. № 5785 (287). C. 795-801.

345. Oakes M. B. [h gp.]. Complete androgen insensitivity syndrome--a review // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 2008. № 6 (21). C. 305-310.

346. Ono H. [h gp.]. Partial androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic mutation creating an alternative splice acceptor site of the AR gene // Scientific Reports. 2018. (8).

347. Opitz J. M. [h gp.]. Pseudovaginal perineoscrotal hypospadias // Clinical Genetics. 1972. № 1 (3). C. 1-26.

348. Opitz J. M. RSH/SLO («Smith-Lemli-Opitz») syndrome: historical, genetic, and developmental considerations // American Journal of Medical Genetics. 1994. № 4 (50). C. 344-346.

349. Orekhova A. S. [h gp.]. A Novel Mutation in the Critical P-Box Residue of Steroidogenic Factor-1 Presenting with XY Sex Reversal and Transient Adrenal Failure // Hormone Research in Paediatrics. 2018. № 6 (89). C. 450-454.

350. O'Shaughnessy P. J., Baker P. J., Johnston H. The foetal Leydig cell-- differentiation, function and regulation // International Journal of Andrology. 2006. № 1 (29). C. 90-95; discussion 105-108.

351. Painter T. S. Studies in mammalian spermatogenesis. II. The spermatogenesis of man // Journal of Experimental Zoology. 1923. № 3 (37). C. 291-336.

352. Palmer M. S. [h gp.]. Genetic evidence that ZFY is not the testis-determining factor // Nature. 1989. № 6252 (342). C. 937-939.

353. Parker K. L., Schedl A., Schimmer B. P. Gene interactions in gonadal development // Annual Review of Physiology. 1999. (61). C. 417-433.

354. Parker K. L., Schimmer B. P., Schedl A. Genes essential for early events in gonadal development // Cellular and molecular life sciences: CMLS. 1999. № 6-7 (55). C. 831-838.

355. Parks G. A. [h gp.]. Pubertal Boy with the 3p-Hydroxy steroid Dehydrogenase Defect // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. № 1 (33). C. 269-278.

356. Parlak M. [h gp.]. Try235Phe homozygous mutation of the steroid 5-a reductase type 2 (SRD5A2) gene in a Turkish patient // Annals of Saudi Medicine. 2014. № 3 (34). C. 254-256.

357. Paz-Y-Mino C. [h gp.]. Positive association of the androgen receptor CAG repeat length polymorphism with the risk of prostate cancer // Molecular Medicine Reports. 2016. № 2 (14). C. 1791-1798.

358. Pearlman A. [h gp.]. Mutations in MAP3K1 Cause 46,XY Disorders of Sex Development and Implicate a Common Signal Transduction Pathway in Human Testis Determination // American Journal of Human Genetics. 2010. № 6 (87). C. 898-904.

359. Pearson G. [h gp.]. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocrine Reviews. 2001. № 2 (22). C. 153-183.

360. Pelletier J. [h gp.]. Germline mutations in the Wilms' tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome // Cell. 1991. № 2 (67). C. 437-447.

361. Penning T. M. The aldo-keto reductases (AKRs): Overview // Chemico-Biological Interactions. 2015. (234). C. 236-246.

362. Perez G. [h gp.]. The UCSC Genome Browser database: 2025 update // Nucleic Acids Research. 2025. № D1 (53). C. D1243-D1249.

363. Pérez-Palacios G. [h gp.]. Inherited male pseudohermaphroditism due to gonadotropin unresponsiveness // Acta Endocrinologica. 1981. № 1 (98). C. 148-155.

364. Peterson R. E. [h gp.]. Male pseudohermaphroditism due to multiple defects in steroid-biosynthetic microsomal mixed-function oxidases. A new variant of congenital adrenal hyperplasia // The New England Journal of Medicine. 1985. № 19 (313). C. 1182-1191.

365. Pettersson G., Bonnier G. Inherited Sex-Mosaic In Man // Hereditas. 1937. (23). C. 49-69.

366. Picard J. Y. [h gp.]. Cloning and expression of cDNA for anti-müllerian hormone // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1986. № 15 (83). C. 5464-5468.

367. Picard J. Y., Josso N. Purification of testicular anti-Müllerian hormone allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of yield and purification factor // Molecular and Cellular Endocrinology. 1984. № 1 (34). C. 23-29.

368. Picard J.-Y., Josso N. Persistent Müllerian duct syndrome: an update // Reproduction, Fertility, and Development. 2019. № 7 (31). C. 1240-1245.

369. Poirier D. Recent advances in the development of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors // Steroids. 2025. (213). C. 109529.

370. Pop R. [h gp.]. Screening of the 1 Mb SOX9 5' control region by array CGH identifies a large deletion in a case of campomelic dysplasia with XY sex reversal // Journal of Medical Genetics. 2004. № 4 (41). C. e47.

371. Porter F. D. Smith-Lemli-Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management // European journal of human genetics: EJHG. 2008. № 5 (16). C. 535-541.

372. Prader A., Anders G. J. [On the genitics of congenital lipoid hyperplasia of the adrenals] // Helvetica Paediatrica Acta. 1962. (17). C. 285-289.

373. Prader A., Gurtner H. P. [The syndrome of male pseudohermaphrodism in congenital adrenocortical hyperplasia without overproduction of androgens (adrenal male pseudohermaphrodism)] // Helvetica Paediatrica Acta. 1955. № 4 (10). C. 397-412.

374. Prader A., Siebenmann R. E. [Adrenal insufficiency in congenital lipoid hyperplasia of the adrenals] // Helvetica Paediatrica Acta. 1957. № 6 (12). C. 569-595.

375. Qiao J., Han B. Diseases caused by mutations in luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor Elsevier, 2019.C. 69-89.

376. Qiu W. [h gp.]. Crystal structures of the multispecific 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: critical androgen regulation in human peripheral tissues // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 2004. № 7 (18). C. 1798-1807.

377. Quigley C. A. [h gp.]. Androgen Receptor Defects: Historical, Clinical, and Molecular Perspectives* // Endocrine Reviews. 1995. № 3 (16). C. 271-321.

378. Raju T. N. The Nobel chronicles. 1950: Edward Calvin Kendall (1886-1972); Philip Showalter Hench (18961965); and Tadeus Reichstein (1897-1996) // Lancet (London, England). 1999. № 9161 (353). C. 1370.

379. Raymond C. S. [h gp.]. Evidence for evolutionary conservation of sex-determining genes // Nature. 1998. № 6668 (391). C. 691-695.

380. Raymond C. S. [h gp.]. A region of human chromosome 9p required for testis development contains two genes related to known sexual regulators // Human Molecular Genetics. 1999. № 6 (8). C. 989-996.

381. Raymond C. S. [h gp.]. Dmrt1, a gene related to worm and fly sexual regulators, is required for mammalian testis differentiation // Genes & Development. 2000. № 20 (14). C. 2587-2595.

382. Reifenstein E. C. Hereditary familial hypogonadism // Proceedings. American Federation for Clinical Research. 1947. (3). C. 86.

383. Rheaume E. [h gp.]. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene // Nature Genetics. 1992. № 4 (1). C. 239-245.

384. Riccardi V. M. [h gp.]. Chromosomal imbalance in the Aniridia-Wilms' tumor association: 11p interstitial deletion // Pediatrics. 1978. № 4 (61). C. 604-610.

385. Rice D. A. [h gp.]. A shared promoter element regulates the expression of three steroidogenic enzymes // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 1991. № 10 (5). C. 1552-1561.

386. Richard N. [h gp.]. Identification by array-Comparative Genomic Hybridization (array-CGH) of a large deletion of luteinizing hormone receptor gene combined with a missense mutation in a patient diagnosed with a 46,XY disorder of sex development and application to prenatal diagnosis // Endocrine Journal. 2011. № 9 (58). C. 769-776.

387. Richards S. [h gp.]. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2015. № 5 (17). C. 405-424.

388. Riskin A. [h gp.]. The approach to a neonate with a possible prenatal diagnosis of androgen insensitivity syndrome // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2006. № 12 (19). C. 1437-1443.

389. Ris-Stalpers C. [h gp.]. Aberrant splicing of androgen receptor mRNA results in synthesis of a nonfunctional receptor protein in a patient with androgen insensitivity // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1990. № 20 (87). C. 7866-7870.

390. Rosa S. [h gp.]. P450c17 deficiency: clinical and molecular characterization of six patients // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. № 3 (92). C. 1000-1007.

391. Rosewater S., Gwinup G., Hamwi G. J. Familial gynecomastia // Annals of Internal Medicine. 1965. (63). C. 377-385.

392. Rösler A., Kohn G. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: studies on the natural history of the defect and effect of androgens on gender role // Journal of Steroid Biochemistry. 1983. № 1B (19). C. 663-674.

393. Rousseau-Merck M. F. [h gp.]. Localization of the human luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) to chromosome 2p21 // Cytogenetics and Cell Genetics. 1990. № 1-2 (54). C. 77-79.

394. Rubtsov P. [h gp.]. A novel homozygous mutation in CYP11A1 gene is associated with late-onset adrenal insufficiency and hypospadias in a 46,XY patient // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009. № 3 (94). C. 936-939.

395. Rubtsov P. [h gp.]. Partial deficiency of 17a-hydroxylase/17,20-lyase caused by a novel missense mutation in the canonical cytochrome heme-interacting motif // European Journal of Endocrinology. 2015. № 5 (172). C. K19-25.

396. Rudigier L. J. [h gp.]. Ex vivo cultures combined with vivo-morpholino induced gene knockdown provide a system to assess the role of WT1 and GATA4 during gonad differentiation // PLoS ONE. 2017. № 4 (12).

397. Russell A. J. [h gp.]. Mutation in the human gene for 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II leading to male pseudohermaphroditism without salt loss // Journal of Molecular Endocrinology. 1994. № 2 (12). C. 225237.