Нейропатия различных отделов нервной системы и механизмы ранозаживления на фоне изолированной гипергликемии у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Иванов Евгений Викторович

  • Иванов Евгений Викторович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2019, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
  • Специальность ВАК РФ14.03.03
  • Количество страниц 139
Иванов Евгений Викторович. Нейропатия различных отделов нервной системы и механизмы ранозаживления на фоне изолированной гипергликемии у крыс: дис. кандидат наук: 14.03.03 - Патологическая физиология. ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 2019. 139 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Евгений Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Степень разработанности проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна полученных результатов

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация результатов

Публикации

Личное участие

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Основные патологические факторы сахарного диабетаОшибка! Закладка не определена.

1.3. Моделирование сахарного диабета.........Ошибка! Закладка не определена.

1.3.1 Стрептозотоциновые модели сахарного диабета 1 типа Ошибка! Закладка не определена.

1.3.2 Аллоксановая модель сахарного диабета Ошибка! Закладка не определена.

1.3.3. Склонные к развитию диабета линии грызунов Ошибка! Закладка не определена.

1.3.4. Нейропатия в моделях сахарного диабета Ошибка! Закладка не определена.

1.5. Репарация кожи в норме и при сахарном диабете Ошибка! Закладка не определена.

1.5.1. Физиология репарации кожного покрова Ошибка! Закладка не определена.

1.5.2. Влияние сахарного диабета на состояние кожного покрова........Ошибка!

Закладка не определена.

1.5.3. Влияние гипергликемии на заживление раны Ошибка! Закладка не определена.

1.5.4. Молекулярно-клеточные изменения в коже при сахарном диабете

.................................................................................Ошибка! Закладка не определена.

1.5.5. Изменение фенотипов кератиноцитов при сахарном диабете......Ошибка!

Закладка не определена.

1.5.6. Влияние нервной системы на заживление ран и роль нейропатии в нарушении репарации кожи при сахарном диабете Ошибка! Закладка не определена.

1.6. Нейропатия при сахарном диабете..........Ошибка! Закладка не определена.

1.6.1. Патогенез диабетической нейропатии ....Ошибка! Закладка не определена.

1.6.2. Автономная нейропатия............................Ошибка! Закладка не определена.

1.6.3. Вариабельность ритма сердца и сахарный диабетОшибка! Закладка не определена.

1.6.4. Диабетическая ретинопатия.....................Ошибка! Закладка не определена.

1.7. Заключение.................................................Ошибка! Закладка не определена.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Содержание животных

2.2. Наркоз и дополнительная медикаментация

2.3. Протоколы исследования

2.4. Оценка параметров ВРС

2.5. Офтальмоскопическое и электроретинографическое исследование

2.6. Гистологическая обработка образцов кожи

2.7. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Предварительный эксперимент

3.2. Основный эксперимент. Общее состояние животных

3.3. Оценка состояния периферической нервной системы

3.3.1. Измерение болевой чувствительности

3.3.2. Оценка вариабельности ритма сердца

3.3.3. Оценка состояния ВНС на 42-е сутки после инъекции крысам ЦБ или стрептозотоцина в ЦБ

3.3.4. Исследование реакции на ХП на разные сроки опыта у крыс группы ЦБ и животных с СД

3.4. Результаты офтальмоскопического и ретинографического исследования

3.5. Динамика ранозаживления

3.5.1. Общая визуальная оценка процесса ранозаживления

3.6. Результаты патоморфологической оценки препаратов кожи крыс

3.7. Результаты иммуногистохимического исследования

3.7.1. Окрашивание антителами к цитокератину

3.7.2. Окрашивание антителами к цитокератину

3.7.3. Окрашивание антителами к р2-адренорецепторам

3.7.4. Окрашивание антителами к никотиновым ацетилхолиновым

рецепторам

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов

4.1. Гипергликемия как ключевой фактор модели

4.2. Проявления нейропатии...........................Ошибка! Закладка не определена.

4.3. Изменение механизмов заживления ран Ошибка! Закладка не определена.

4.4. Влияние диабетической нейропатии на репарацию кожи

4.5. Перспективы клинического применения результатов исследования ..............................................................................Ошибка! Закладка не определена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропатия различных отделов нервной системы и механизмы ранозаживления на фоне изолированной гипергликемии у крыс»

Актуальность темы

Сахарный диабет называют неинфекционной пандемией, с 1980 года численность больных от населения Земли возросла с 4,7% до 8,5% (WHO 2016), по текущим прогнозам скорость увеличения числа больных диабетом будет только возрастать.

Среди осложнений сахарного диабета отдельно стоят связанные с нарушениями репаративных процессов. Клинически чаще всего это проявляется в форме синдрома диабетической стопы (СДС). В следствие ангиопатии и/или нейропатии на коже дистальных участков конечностей развиваются длительное время незаживающие язвы, трудно поддающиеся лечению (A.L. Mendes, H.A. Miot, V. Haddad 2017). Механизмы нарушения репаративных процессов и ранозаживления при сахарном диабете плохо изучены. В последнее время были открыты новые процессы заживления ран, связанные с изменением фенотипа частично дифференцированных кератиноцитов. Интерес представляет возможное изменение фенотипа кератиноцитов и соотношения кератиноцитов различных типов в процессе заживления раны при сахарном диабете (T.N. Demidova -Rice, M.R. Hamblin, I.M. Herman 2012). При заживлении острых ран у людей в течение первых двух недель кератиноциты края раны преимущественно представлены мигрирующим фенотипом, экспрессирующим такие маркеры, как цитокератины 14 и 16 и в лидирующей части длинного «языка» заживления не экспрессирующих цитокератины 2 и 10. Кератиноциты в краях диабетических язв активно экспрессируют маркеры миграции, например, цитокератин 16 и по некоторым данным не экспрессируют цитокератины дифференцировки, однако, несмотря на это, не мигрируют для закрытия раневого дефекта (M.L. Usui и др. 2008).

Изменение фенотипов кератиноцитов в процессе заживления диабетической раны преимущественно описаны у людей. Полученные сведения не позволяют судить о ключевых механизмах, вызывающих данные эффекты. В экспериментальных моделях репарации кожи при диабете изменения экспрессии

цитокератинов показаны в одной работе и неполностью описаны (R.R. Ahmed и др. 2015). Вместе с тем, в современной литературе нет единого мнения относительно того, является ли гипергликемия основным фактором, вызывающим изменения в процессе заживления раны при сахарном диабете. J. Okano и соавт. показали, что у мышей гипергликемия ухудшает барьерные свойства кожи (J. Okano и др. 2016). Влияние гипергликемии на заживление раны, пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов в моделях сахарного диабета остается плохо изученным.

С другой стороны, существуют данные о влиянии изменений, происходящих в нервной системе на заживление ран при сахарном диабете. Нейропатия является одним из ключевых осложнений СД и может проявляться различными путями. На процесс заживления кожи могут влиять нарушения в сенсорном, моторном и автономном отделах нервной системы, как и нарушения в центральной нервной системе. Участие нервной системы в процессах репарации в принципе плохо изучено, прямая связь между диабетической нейропатией и репарацией кожи, реализуемая через непосредственное действие нейромедиаторов на кератиноциты, в литературе только предполагается (S. Generini и др. 2004; N. Xia и др. 2015; Y. Yiangou и др. 2002). Высокая гипергликемия считается одним из пусковых факторов развития нейропатии, однако, как и в случае с нарушениями репарации, она не отделена от других патологических факторов при моделировании заболевания (G.J. Biessels и др. 2014).

В данной работе выбрана модель стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета крыс, поскольку гипергликемия является в ней основным патологическим фактором при умеренной поддержке экзогенным инсулином (Y. Brito-Casillas, C. Melian, A.M. Wägner 2016).

Степень разработанности проблемы

Стрептозотоциновая модель сахарного диабета крысы является одной из наиболее изученных и воспроизводимых в исследованиях механизмов развития заболевания (A. Al-Achi, R. Greenwood 2001; N.A. Calcutt 2004; Z. Hajna и др. 2016; S. Lenzen 2008). В ряде работ использована длительная поддерживающая

инсулинотерапия, однако в немногих из них удалось достигнуть стабильного высокого уровня гипергликемии с длительным течением заболевания (G.E. Bestetti и др. 1987; N. Ho и др. 2012; M. Yono и др. 2005).

Диабетические язвы и заживление ран при сахарном диабете у больных людей и в моделях заболевания являются объектами исследований во многих работах. Тем не менее, молекулярно-клеточные механизмы протекающих нарушений изучены в меньшей степени. В стрептозотоциновых моделях сахарного диабета, как правило, показано замедленное ранозаживление и снижение клеточной пролиферации (C.O.-L. Yu и др. 2017; Z. Zheng и др. 2017). Процессы изменения фенотипов кератиноцитов относительно хорошо изучены для обычных раневых дефектов (I.M. Freedberg и др. 2001; J.D. Rotty, P.A. Coulombe 2012; M.L. Usui и др. 2005). Показано, что заживление диабетических ран связано с активацией кератиноцитов, однако степень изученности их фенотипического цикла при этом состоянии намного ниже, чем при репарации обычных раневых дефектов ( R.R. Ahmed и др. 2015; M.L. Usui и др. 2008).

Различные проявления нейропатии хорошо изучены в моделях сахарного диабета. Во многих работах показано приоритетное развитие автономной нейропатии, проявляющееся снижением вариабельности ритма сердца, однако четко не прослежена связь между гипергликемией и нарушениями ВРС ( K.H. Chon и др. 2014; C.L. Stables, R.L. Glasser, E.L. Feldman 2013). Известно, что в экспериментальных моделях сахарного диабета блокирование ß-адренорецепторов замедляет заживление ран, но точные механизмы влияния нервной системы на репарацию не изучены (B. Romana-Souza, J.S. Santos, A. Monte-Alto-Costa 2009).

Цель исследования

Определить влияние нейропатии на репарацию раневого дефекта у крыс в модели стрептозотоцинового сахарного диабета с длительной стойкой гипергликемией

Задачи исследования

1) Опираясь на собственные и литературные данные, разработать модификацию модели стрептозотоцинового сахарного диабета крысы с устойчивой длительной (66 суток) гипергликемией, приводящей к развитию нейропатии

2) У бодрствующих крыс методом измерения вариабельности ритма сердца оценить развитие автономной формы диабетической нейропатии на фоне длительной гипергликемии.

3) Оценить развитие диабетической нейропатии сенсорного отдела нервной системы у крыс методами электроретинографии, офтальмоскопии и измерения температурной чувствительности

4) Изучить динамику и морфологические признаки заживления раневого дефекта у крыс на фоне диабетической нейропатии

5) Изучить проявления нейропатии в виде изменения плотности рецепторов к медиаторам автономной нервной системы в эпидермисе совместно с фенотипическими изменениями кератиноцитов в процессе репарации раны у крыс в модели сахарного диабета

Научная новизна полученных результатов

В данной работе показано, что нейропатия при сахарном диабете связана с клеточными механизмами репарации кожи. Впервые в стрептозотоциновой модели сахарного диабета крысы изучены процессы фенотипической дифференциации покоящихся и мигрирующих кератиноцитов. Впервые показано, что гипергликемия в стрептозотоциновой модели сахарного диабета крысы приводит к снижению вариабельности ритма сердца, при этом изменения состояния рецепторного аппарата клеток кожи, подвергающихся вегетативной регуляции, и иннервации сердца затрагивают различные отделы автономной нервной системы. Разработана модель сахарного диабета, существенно отличающаяся от описанных в литературе благодаря изолированному характеру высокой гипергликемии, удерживаемой несмотря на введение поддерживающих доз инсулина. В изученные

сроки не было обнаружено значимых изменений болевой чувствительности, что также ранее не описано в литературе.

Суммируя вышесказанное, можно отметить, что в целом в данной работе впервые показано, что выраженная нейропатия с преимущественным поражением автономной нервной системы затрагивает процесс регенерации кожи, однако не вызывает нарушения окончательного заживления ран.

Теоретическая и практическая значимость работы

В проведенном исследовании показано, что гипергликемия приводит к нейропатии вегетативного и в существенно меньшей степени сенсорного отдела нервной системы. При этом нарушаются механизмы репарации раны, но полнота заживления значимо не изменяется. Эти данные идут в разрез с современной концепцией патогенеза сахарного диабета, в которой гипергликемия является одним из ведущих патологических факторов. Впервые получены данные о связи между влияниями нервной системы на кератиноциты и нарушениями клеточных процессов активации клеток в процессе реэпителизации при сахарном диабете.

Полученные результаты указывают на необходимость поиска другого фактора, оказывающего воздействие на состояние нервной системы при сахарном диабете, вероятно большую роль могут играть метаболические и иммунологические механизмы. Подтверждено, что снижение ВРС является одним из первых проявлений диабетической нейропатии, чему уделяется значительное внимание как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях.

Результаты работы будут использованы в научной и педагогической практике факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, в том числе в преподавании предмета патологическая физиология, подготовке аспирантов на кафедре физиологии и общей патологии. На основе данной работы будут проведены дальнейшие исследование механизмов развития диабетической нейропатии и нарушения репарации кожи, как доклинические, так и клинические.

Методология и методы исследования

Данная работа основана на моделировании сахарного диабета однократной инъекцией стрептозотоцина в дозе 65 мг/кг крысам линии Wistar и последующем моделировании раневого дефекта на коже животных. Были использованы следующие методы: динамическое наблюдение, ежедневное взвешивание, измерение концентрации глюкозы и кетоновых тел в крови, запись ЭКГ с оценкой ВРС, оценка болевой чувствительности методом отдергивания хвоста, окулография, электроретинография, патоморфологическое исследование с окрашиванием гематоксилином и эозином, иммуногистохимия, световая микроскопия, статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту

1) В модели стрептозотоцинового сахарного диабета крысы под действием длительной стойкой гипергликемии развивается выраженная автономная нейропатия, ее проявления различаются в сердце и коже

2) Различные компоненты сенсорного отдела нервной системы по-разному реагируют на действие гипергликемии в модели стрептозотоцинового сахарного диабета: температурная чувствительность не нарушается, но проведение во внутренних слоях сетчатки ухудшается на фоне ишемии

3) Нейропатия в модели сахарного диабета крысы замедляет репарацию кожи, нарушает клеточные механизмы реэпителизации, но не препятствует окончательному заживлению раны

Степень достоверности

Работа проведена на самцах крыс линии Wistar, имеющих необходимые ветеринарные свидетельства и полученных из сертифицированного вивария. В работе использована достаточная выборка лабораторных животных. Базовая модель сахарного диабета хорошо изучена и описана в литературе и считается адекватно приближенной к клиническому заболеванию. В проведении

исследования использованы сертифицированные приборы с низкой величиной погрешности, методики отработаны.

Апробация результатов

Результаты данного исследования были представлены на VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием "Сахарный диабет - пандемия XXI века" (Москва, Россия, 28 февраля - 3 марта 2018 года), на конгрессе Diabetic Foot Study Group of the EASD 15th Scientific Meeting (Берлин, Германия, 28-30 октября 2018 года) и на конференции «Актуальные проблемы биомедицины 2018» (Санкт-Петербург, Россия, 12-13 апреля 2018 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие

Автор принял участие в выполнении всех этапов исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки исследования, списка сокращений, списка использованной литературы, включающего 210 публикаций, в том числе 27 на русском языке и 183 на английском языке. Диссертация включает в себя 35 рисунков и 4 таблицы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1. Введение

Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний на Земле, по данным ВОЗ в 2014 году на планете им страдали 422 млн человек по сравнению со 108 млн в 1980 году. При этом доля больных СД от общей популяции взрослых людей увеличилась с 4,7% до 8,5% (WHO 2016). По прогнозам к 2040 году число больных диабетом достигнет 640 млн человек. В РФ в 2016 году по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом 4 млн человек были больны СД 2 типа и 255 тыс. СД 1 типа. За период с 2013 г. по 2016 г. распространенность сахарного диабета возросла, а смертность снизилась на 6,6% для СД 1 типа и на 3,6% для СД 2 типа (И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова 2017). Еще большее число людей находятся в состоянии предиабета: по данным исследования NATION СД2 был диагностирован у 5,4% пациентов, а предиабет - у 19,3% (И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.Р. Галстян 2016). Социально-экономическая значимость сахарного диабета не поддается сомнению. Борьба с сахарным диабетом находится в фокусе медицинского сообщества в течение последних десятилетий (И.И. Дедов, М.В. Шестакова 2013). Несмотря на растущее количество исследований, посвященных поиску механизмов патогенеза сахарного диабета и путей его лечения, в большинстве случаев заболевание приводит к развитию угрожающих жизни осложнений, инвалидизации и летальному исходу (WHO 2016).

Осложнения сахарного диабета затрагивают все органы и системы человека. Процессы репарации при СД замедляются, нарушается восстановление тканей и органов в процессе нормального обновления и после повреждений. Наибольшее явное клиническое значение имеет нарушение репарации кожи, крайней формой которого является синдром диабетической стопы (СДС) (J.Z.M. Lim, N.S.L. Ng, C. Thomas 2017). В клинической практике выделяют две формы СДС: ангиопатическую и нейропатическую, отличающиеся своими проявлениями и ключевыми патогенетическими механизмами. Однако в обоих случаях на коже

дистальных отделов нижних конечностей формируются длительно незаживающие язвы, прогрессирующие с развитием тяжелых осложнений (A.L. Mendes, H.A. Miot, V. Haddad 2017). Два подтипа СДС изучены в различной степени. Патогенез ангиопатических осложнений в основных своих аспектах известен, существуют определенные подходы к лечению осложнений такого типа. В тоже время нейропатические диабетические язвы плохо изучены, как и нарушения репарации при сахарном диабете в целом.

Среди патогенетических факторов репаративных повреждений и нейропатии долгое время ключевым считается гипергликемия, как основа большинства осложнений СД, в том числе ангиопатии и нейропатии. Вместе с тем, патогенез нейропатии представляется несколько более сложным, поскольку включает в себя множество изменений в метаболических и регуляторных системах (C.-J. Wang и др. 2011). В целом при сахарном диабете гипергликемия не является единственным первичным следствием недостатка инсулина, поскольку его действие распространяется также на пролиферацию и липидный обмен клеток. Влияние же нейропатии на репарацию кожных покровов остается до конца неизученным, поскольку даже принципиальная роль нервной системы в заживлении ран до конца не установлена. Исследование этих процессов требует использования патофизиологических моделей с отдельным выделенным патологическим звеном. Наиболее изученной и воспроизводимой является модель стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета крысы, которая, фактически, отражает сахарный диабет 1 типа с преимущественной ролью гипергликемии в качестве повреждающего фактора (И.Г. Гвазава и др. 2018; В.К. Мазо и др. 2016; И.В. Озерова и др. 2017).

1.2. Основные патологические факторы сахарного диабета

В патогенезе сахарного диабета и его осложнений выделяют ряд ключевых факторов, общих для двух типов СД и наблюдаемых в разных органах. К их числу относят полиольный путь, накопление конечных продуктов гликозилирования, гексозаминовый путь, активацию протеинкиназы С, поли-АДФ-рибозополимеразы и продукцию свободных радикалов. Высокая концентрация глюкозы вызывает

неферментативное гликозилирование аминокислот, нуклеиновых кислот и липидов с образованием конечных продуктов гликозилирования. К ним относятся пентозидин, малоновый диальдегид, карбоксиэтилпирол, карбоксиметиллизин (Y. -C. Chang, W.-C. Wu 2013). Полиольный путь активизируется в клетках, несущих инсулиннезависимые транспортеры глюкозы и, в связи с этим, страдающих от ее избытка. Глюкоза превращается в сорбитол и фруктозу, при этом истощаются запасы восстановительных эквивалентов, что нарушает протекание других метаболических процессов и синтез антиоксидантов. Экспрессия ключевого фермента полиольного пути - альдозоредуктазы - увеличивается во многих клетках при сахарном диабете (S.Z. Safi и др. 2014). Гексозаминовый метаболический путь так же активируется для утилизации избыточного количества глюкозы. С его помощью из нее синтезируется UDP-N-ацетилгексозамин, который используется для образования гликолипидов и гликопротеинов. Его избыток приводит к модификации мембранных белков, изменению активности ферментов и каналов. Фермент PARP (поли-АДФ-рибозополимераза) при развитии сахарного диабета активирует РКС и гексозаминовый путь, способствует продукции свободных радикалов, активирует воспаление (T.-T. Wan и др. 2015).

Свободные радикалы - активные формы кислорода и азота с неспаренными электронами, запускающие цепные реакции перекисного окисления липидов, окисляющие белки и нуклеиновые кислоты. Основные причины повышенной продукции свободных радикалов при сахарном диабете - гликозилирование ферментов дыхательной цепи, сниженный антиоксидантный профиль и гиперлипидемия (K. Rehman, M.S.H. Akash 2017). Оксидативный стресс, таким образом, тесно связан с другими типичными патологическими процессами сахарного диабета, в частности - с конечными продуктами гликозилирования и активацией поли-АДФ-рибозополимеразы (S. Cellek и др. 2004; C. Figueroa-Romero, M. Sadidi, E.L. Feldman 2008). Еще одной причиной нарушения баланса оксидантов и антиоксидантов является воспаление. Многие иммунные клетки способны синтезировать свободные радикалы и при развитии диабета они активируются, усугубляя оксидативный стресс (D. Zhao, J. Yang, L. Yang 2017).

Несмотря на обширные свидетельства роли свободных радикалов в развитии сахарного диабета, многочисленные исследования использования антиоксидантов в терапии сахарного диабета показали их эффективность в экспериментальных, но не клинических испытаниях (D. Abdali, S.E. Samson, A.K. Grover 2015; A.B. Oyenihi и др. 2015).

1.3. Моделирование сахарного диабета

Для изучения механизмов развития сахарного диабета 1 и 2 типов и поиска новых лекарственных средств для его терапии используют многочисленные модели, генетические и фармакотоксические (Р.А. Клесов и др. 2014; И.В. Озерова и др. 2017). Наибольшую популярность благодаря своей относительной простоте и изученности получили стрептозотоциновые модели сахарного диабета грызунов, которые позволяют изучать как СД1, так и СД2 при выборе правильного режима введения препарата и дополнительных воздействующих факторов (A. Al -Awar и др. 2016; J.E. Bowe и др. 2014; Y. Brito-Casillas, C. Melian, A.M. Wägner 2016).

1.3.1 Стрептозотоциновые модели сахарного диабета 1 типа

Стрептозотоцин (СТЗ) - антибиотик, обладающей селективным токсическим действием по отношению к ß-клеткам поджелудочной железы. Он является аналогом нитрозомочевины с остатком молекулы гексозы, который позволяет стрептозотоцину проникать в клетки через транспортер ГЛЮТ2 (В.Б. Писарев и др. 2009). Основное повреждающее действие он оказывает на ß -клетки поджелудочной железы, однако также страдают гепатоциты и клетки почечных канальцев, экспрессирующие этот переносчик (Ю.Р. Согуйко, Ю.Я. Кривко, Е.Н. Крикун 2013). Токсическое действие СТЗ связано с его алкилирующими свойствами по отношению к ДНК и индукцией синтеза свободных радикалов (S. Lenzen 2008). Однократная инъекция стрептозотоцина приводит к гибели значительного количества ß-клеток, в результате чего развивается стойкая и длительная гипергликемия. При этом метаболические и аутоиммунные факторы не оказывают влияния на течение заболевания (Л.А. Можейко, Н.К. Соколов 2014; А.В. Смирнов и др. 2015). После введения стрептозотоцина уже в первые 2-4 часа концентрация глюкозы в крови растет на фоне снижения количества инсулина. ß -

клетки микроскопически характеризуются вакуолизацией, дилатацией ЭПР, уменьшением количества гранул и набуханием митохондрий. Через 4-8 часов после инъекции можно наблюдать гипогликемию. В некоторых случаях она может быть столь тяжелой, что наступает летальный исход из-за истощения запасов гликогена. Действие токсина вызывает массовое вымывание инсулина из гранул ß -клеток, в результате чего и происходит гипогликемия. Через 12-48 часов после введения стрептозотоцина наступает длительная устойчивая гипергликемия, связанная с необратимой гибелью ß-клеток (S. Lenzen 2008). Эффект стрептозотоцина зависит от дозировки. У крыс введение до 40 мг/кг вещества вызывает спонтанно обратимую гипергликемию, введение 50 мг/кг - 60 мг/кг -стабильную гипергликемию, которая может быть вылечена коротким курсом инсулина, дозы выше 60 мг/кг вызывают необратимые изменения, которые не исчезают после проведения инсулинотерапии (A. Ar'Rajab, B. Ahren 1993). ß-клетки островков Лангерганса крысы обладают способностью к регенерации, и умеренные дозы стрептозотоцина, таким образом, не способны вызвать сахарный диабет. Более того, повышение концентрации глюкозы на 5-10 ммоль/л способствует регенерации ß-клеток если большая их часть остается сохранной (Y. Cheng и др. 2017). Дозы стрептозотоцина выше 65 мг/кг вызывают сахарный диабет, не отличающийся по уровню глюкозы и инсулина в крови (G. Tancrede, S. Rousseau-Migneron, A. Nadeau 1983). В процедуре введения стрептозотоцина существует множество деталей, влияющих на стабильность вещества и, в конечном итоге, на тяжесть сахарного диабета. Значение имеют возраст животных, время суток при введении, температура и рН растворителя, длительность и температура хранения сухого вещества. Из-за этого можно предполагать, что результаты исследований, сильно выбивающихся из общей канвы, могут быть обусловлены ошибками в методике создания модели стрептозотоцинового диабета (М.А. Ковалева и др. 2004; М.А. Ковалева и др. 2018).

Во многих исследованиях после инъекции стрептозотоцина не проводится поддерживающая инсулинотерапия. При этом данные по смертности животных в значительной степени разнятся, многие авторы не указывают смертность в своих

статьях, кроме того, она зависит от дозы введенного стрептозотоцина. Концентрация глюкозы в крови животных может превышать 50 ммоль/л в течение суток, объем диуреза увеличивается многократно, животные быстро истощаются. В большинстве работ длительность экспериментального стрептозотоцинового сахарного диабета составляет от 1,5 до 3 месяцев, чего для развития отложенных осложнений сахарного диабета может быть недостаточно (A. Al -Awar и др. 2016). В нескольких исследованиях сроки наблюдения крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом составили от 6 до 18 месяцев, однако, к сожалению, в описывающих их статьях представлена ограниченная информация о состоянии животных на протяжении этих длительных сроков (S.A. Moore и др. 1980; E.N. Obineche и др. 2001; E.N. Su и др. 2000). В наиболее длительном эксперименте с полным дожитием крыс после введения стрептозотоцина в дозе 50 мг/кг авторы зафиксировали три фазы изменений. В первую увеличивалась и поддерживалась гипергликемия, появились первые признаки диабетических осложнений. Она продолжалась до 40 недель и сопровождалась максимальной смертностью животных в период с 28-й по 40-ю неделю. Во вторую фазу уровень глюкозы в крови медленно возвращался к нормальному значению (до 90-й недели) и в третью фазу сохранялась нормогликемия. Исследование было посвящено проявлениям ретинопатии, которая, несмотря на восстановление нормогликемии, прогрессировала у большей части животных экспериментальной группы на протяжение всей жизни (E.N. Su и др. 2000). Согласно литературным данным, даже относительно высокие дозы стрептозотоцина не приводят к полному прекращению синтеза инсулина. 50-60 мг СТЗ вызывают снижение концентрации инсулина в крови на 50%. Не известно, связан ли остаточный инсулин с выжившими ß-клетками или гормональной активностью диффузной эндокринной системы. Более того, через несколько месяцев после введения 65-75 мг СТЗ у крыс линий Wistar и Sprague-Dawley существенно возрастает чувствительность рецепторов к инсулину и его захват тканями мозга. При общем снижении массы на 25% в течение 3 месяцев вес почек увеличивается, а печени, сердца, простаты и яичек -уменьшается. По литературным данным концентрация холестерола и свободных

жирных кислот в плазме крови при длительном течении стрептозотоцинового сахарного диабета увеличивается в среднем на 30% (A. Al-Achi, R. Greenwood 2001). H. Kojma и соавт. в 4 моделях сахарного диабета крыс и мышей обнаружили в печени, жировой ткани, селезенке, костном мозге и тимусе клетки, положительно окрашиваемые антителами к проинсулину и инсулину. В печени, жировой ткани и костном мозге мышей, у которых зеленый флуоресцентный белок был соединен с промотором гена проинсулина, флуоресцирующие клетки появлялись уже через трое суток после индукции гипергликемии. Во всех экспериментах контрольные грызуны не экспрессировали инсулин в этих органах. Трансплантация костного мозга показала, что большая часть инсулин-продуцирующих клеток происходит именно из этого органа (H. Kojima и др. 2004).

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Евгений Викторович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артемова Е.В. и др. Механизмы нейрогуморальной регуляции клеточного цикла кератиноцитов при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 5. С. 366374.

2. Болеева Г.С. Нарушение симпатической нейропередачи в артериях кожи у крыс с инсулин-зависимым сахарным диабетом // Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4 Естественно -математические и технические науки. 2012. № 3 (106).

3. Валеева Ф.В., Шайдуллина М.Р. Диагностика диабетической автономной кардиальной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2009. № 4. С. 56-60.

4. Гвазава И.Г. и др. Патогенез сахарного диабета 1 типа и экспериментальные модели на лабораторных грызунах // Acta Naturae. 2018. Т. 1. № 36. С. 25-35.

5. Дедов И.И., Смирнова О.М. Диабетическая ретинопатия : современные проблемы ( взгляд диабетолога ) // Сахарный диабет. 2008. № 3. С. 4-7.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально -значимыми заболеваниями 2007 - 2012 годы» // Сахарный Диабет. 2013. Т. Спецвыпуск. С. 2-48.

7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. 2017. Т. 20. № 1. С. 13-41.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 2. С. 104-112.

9. Иванов Е.В. и др. Механизмы ранозаживления у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом // Проблемы Эндокринологии. 2018. Т. 64. № 5. С. 292-298.

10. Клесов Р.А. и др. Оптимизация биомодели сахарного диабета 1 типа // Биомедицина. 2014. № 4.

11. Клочихина Е.М. и др. Электрическая активность сетчатки у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2018. Т. 21. № 5. С. 356-363.

12. Ковалева М.А. и др. Возрастные особенности формирования стрептозотоцин -индуцированного диабета у крыс // Международный вестник ветеринарии. 2004. № 4. С. 90-96.

13. Ковалева М.А. и др. Моделирование на животных «диабетической стопы» на фоне экспериментального стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета // Международный журнал экспериментального образования. 2016. № 7. С. 47-51.

14. Ковалева М.А. и др. Рекомендации по проведению тестирования диабетогенной активности стрептозотоцина // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. Т. 1. № 3. С. 90-95.

15. Кресюн Н.В. Нейродегенеративные изменения сетчатой оболочки глаз крыс со стрептозотоциновым диабетом в различных условиях экспериментального лечения // Запорожский медицинский журнал. 2014. Т. 85. № 4. С. 21-25.

16. Мазо В.К. и др. Стрептозотоциновые модели сахарного диабета // Вопросы питания. 2016. Т. 85. № 4. С. 14-21.

17. Можейко Л.А., Соколов Н.К. Сравнительное изучение структурно-функциональных изменений панкреатических островков при экспериментальном сахарном диабете // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2014. № 2. С. 89-92.

18. Озерова И.В. и др. Современное состояние проблемы моделирования сахарного диабета // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017. Т. 80. № 12. С. 35-43.

19. Онучина Е.Л. и др. Нарушения ритма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. 2008. Т. 1. С. 25-27.

20. Островская Р.У. и др. Антидиабетические свойства низкомолекулярных миметиков BDNF зависят от характера активации пострецепторных сигнальных

путей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т. 164. № 12. С. 701-705.

21. Пальчикова Н.А. и др. Гормонально-биохимичские особенности аллоксановой и стрептозотоциновой моделей экспериментального диабета // Бюллетень СО РАМН. 2013. Т. 33. № 6. С. 18-24.

22. Писарев В.Б. и др. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на В-клетки островков Лангерганса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. Т. 148. № 12. С. 700-702.

23. Смирнов А.В. и др. Количественная характеристика патоморфологических изменений в эндокринной части поджелудочной железы крыс при моделировании экспериментального стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2015. № 4.

24. Согуйко Ю.Р., Кривко Ю.Я., Крикун Е.Н. Ультраструктурные особенности печени крыс в норме и при экспериментальном сахарном диабете на поздних этапах протекания // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2013. Т. 4. № 147. С. 19-22.

25. Спасов А.А. и др. Моделирование сахарного диабета типа 2 у крыс на высокожировой диетес индукцией стрептозотоцином // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2017. Т. 61. № 1.

26. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В. Колебания частоты сердцебиений: спектральный анализ // Вестник аритмологии. 2002. № 26. С. 10-21.

27. Энвер кызы Джафарова Р. Сравнительное исследование различных моделей аллоксан-индуцированного сахарного диабета // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. 94. № 6. С. 915-919.

28. Abdali D., Samson S.E., Grover A.K. How Effective Are Antioxidant Supplements in Obesity and Diabetes? // Med. Princ. Pract. 2015. VOL. 24. № 3. P. 201-215.

29. Ahamed Seyd P.T., Joseph P.K., Jacob J. Automated Diagnosis of Diabetes Using Heart Rate Variability Signals // J. Med. Syst. 2012. VOL. 36. № 3. P. 1935-1941.

30. Ahlborg G., Lundberg J.M. Exercise-induced changes in neuropeptide Y, noradrenaline and endothelin-1 levels in young people with type I diabetes. // Clin. Physiol. 1996. VOL. 16. № 6. P. 645-55.

31. Ahmed R.R. et al. Up-regulation of Hsp72 and keratin16 mediates wound healing in streptozotocin diabetic rats // Biol. Res. 2015. VOL. 48. № 1. P. 54.

32. Ahsan H. Diabetic retinopathy - Biomolecules and multiple pathophysiology // Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev. 2015. VOL. 9. № 1. P. 51-54.

33. Al-Achi A., Greenwood R. A Brief Report on Some Physiological Parameters of Streptozocin-Diabetic Rat // Drug Dev. Ind. Pharm. 2001. VOL. 27. № 5. P. 465-468.

34. Al-Awar A. et al. Experimental Diabetes Mellitus in Different Animal Models. // J. Diabetes Res. 2016. VOL. 2016. P. 9051426.

35. Albers J.W., Pop-Busui R. Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Emerging Treatments, and Subtypes // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014. VOL. 14. № 8. P. 473.

36. Aleixandre de Artinano A., Miguel Castro M. Experimental rat models to study the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. 2009. VOL. 102. № 09. P. 1246.

37. Al-Rejaie S.S. et al. Naringenin neutralises oxidative stress and nerve growth factor discrepancy in experimental diabetic neuropathy // Neurol. Res. 2015. VOL. 37. № 10. P. 924-933.

38. Ar'Rajab A., Ahren B. Long-term diabetogenic effect of streptozotocin in rats. // Pancreas. 1993. VOL. 8. № 1. P. 50-7.

39. Arboleda-Velasquez J.F. et al. From pathobiology to the targeting of pericytes for the treatment of diabetic retinopathy. // Curr. Diab. Rep. 2015. VOL. 15. № 2. P. 573.

40. Arroyo-Carmona R.E. et al. Heart Rate Variability as Early Biomarker for the Evaluation of Diabetes Mellitus Progress. // J. Diabetes Res. 2016. VOL. 2016. P. 8483537.

41. Balakumar M. et al. Benefits of early glycemic control by insulin on sensory neuropathy and cataract in diabetic rats. // Indian J. Exp. Biol. 2013. VOL. 51. № 1. P. 56-64.

42. Behl T., Kaur I., Kotwani A. Implication of oxidative stress in progression of diabetic retinopathy // Surv. Ophthalmol. 2016. VOL. 61. № 2. P. 187-196.

43. Behl T., Kotwani A. Exploring the various aspects of the pathological role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in diabetic retinopathy // Pharmacol. Res. 2015. VOL. 99. P. 137-148.

44. Berlanga-Acosta J. et al. Chronic wounds with emphasis in diabetic foot ulcers. // Biomed Res. Int. 2014. VOL. 2014. P. 890352.

45. Bestetti G.E. et al. Continuous subtherapeutic insulin counteracts hypothalamopituitary-gonadal alterations in diabetic rats. // Diabetes. 1987. VOL. 36. № 11. P. 1315-9.

46. Biessels G.J. et al. Phenotyping animal models of diabetic neuropathy: a consensus statement of the diabetic neuropathy study group of the EASD (Neurodiab). // J. Peripher. Nerv. Syst. 2014. VOL. 19. № 2. P. 77-87.

47. Bisognano J.D. et al. Myocardial-directed overexpression of the human beta-adrenergic receptor in transgenic mice. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. VOL. 32. № 5. P. 817-30.

48. Bitar M.S. Insulin and glucocorticoid-dependent suppression of the IGF-I system in diabetic wounds // Surgery. 2000. VOL. 127. № 6. P. 687-695.

49. Boulton A.J.M. Diabetic neuropathy and foot complications // Handbook of clinical neurology. , 2014. P. 97-107.

50. Bowe J.E. et al. METABOLIC PHENOTYPING GUIDELINES: Assessing glucose homeostasis in rodent models // J. Endocrinol. 2014. VOL. 222. № 3. P. G13-G25.

51. Brito-Casillas Y., Melian C., Wagner A.M. Study of the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus through animal models // Endocrinol. y Nutr. 2016. VOL. 63. № 7. P. 345-353.

52. Bruhn-Olszewska B. et al. Molecular factors inVolved in the development of diabetic foot syndrome. // Acta Biochim. Pol. 2012. VOL. 59. № 4. P. 507-13.

53. Bufan Yang B., Chon K.H. Assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy in type I diabetic mice // 2011 Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. : IEEE, 2011. P. 6560-6563.

54. Burvin R., Armoni M., Karnieli E. In vivo insulin action in normal and streptozotocin-induced diabetic rats. // Physiol. Behav. 1994. VOL. 56. № 1. P. 1-6.

55. Calcutt N.A. Modeling Diabetic Sensory Neuropathy in Rats // Pain Research. New Jersey: Humana Press, 2004. P. 055-066.

56. Callaghan B.C. et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments // Lancet Neurol. 2012. VOL. 11. № 6. P. 521-534.

57. Cellek S. et al. Synergistic action of advanced glycation end products and endogenous nitric oxide leads to neuronal apoptosis in vitro: A new insight into selective nitrergic neuropathy in diabetes // Diabetologia. 2004. VOL. 47. № 2. P. 331-339.

58. Chang Y.-C., Wu W.-C. Dyslipidemia and Diabetic Retinopathy // Rev. Diabet. Stud. 2013. VOL. 10. № 2-3. P. 121-132.

59. Chao C.Y.L., Zheng Y.-P., Cheing G.L.Y. Epidermal Thickness and Biomechanical Properties of Plantar Tissues in Diabetic Foot // Ultrasound Med. Biol. 2011. VOL. 37. № 7. P. 1029-1038.

60. Cheng Y. et al. Mild hyperglycemia triggered islet function recovery in streptozotocin-induced insulin-deficient diabetic rats // J. Diabetes Investig. 2017. VOL. 8. № 1. P. 44-55.

61. Chon K.H. et al. A novel quantitative method for diabetic cardiac autonomic neuropathy assessment in type 1 diabetic mice. // J. Diabetes Sci. Technol. 2014. VOL. 8. № 6. P. 1157-67.

62. Communal C. et al. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. // Circulation. 1998. VOL. 98. № 13. P. 1329-34.

63. Courteix C. et al. Daily insulin treatment relieves long-term hyperalgesia in streptozocin diabetic rats. // Neuroreport. 1996. VOL. 7. № 12. P. 1922-4.

64. Cowell R.M., Russell J.W. Nitrosative Injury and Antioxidant Therapy in the Management of Diabetic Neuropathy // J. Investig. Med. 2004. VOL. 52. № 1. P. 33-44.

65. Cunha-Vaz J., Ribeiro L., Lobo C. Phenotypes and biomarkers of diabetic retinopathy // Prog. Retin. Eye Res. 2014. VOL. 41. P. 90-111.

66. Demidova-Rice T.N., Hamblin M.R., Herman I.M. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: normal and

chronic wounds: biology, causes, and approaches to care. // Adv. Skin Wound Care. 2012. VOL. 25. № 7. P. 304-314.

67. Ebneter A., Zinkernagel M.S. Novelties in Diabetic Retinopathy. // Endocr. Dev. 2016. VOL. 31. P. 84-96.

68. Erbas O. et al. Oxytocin provides protection against diabetic polyneuropathy in rats // Neurol. Res. 2017. VOL. 39. № 1. P. 45-53.

69. Erbas T. et al. Scintigraphic evaluation of left ventricular function and correlation with autonomic cardiac neuropathy in diabetic patients. // Cardiology. 1992. VOL. 81. № 1. P. 14-24.

70. Erbas T. et al. Plasma big-endothelin levels, cardiac autonomic neuropathy, and cardiac functions in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. // Clin. Cardiol. 2000. VOL. 23. № 4. P. 259-63.

71. Farah V. de M.A. et al. Autonomic modulation of arterial pressure and heart rate variability in hypertensive diabetic rats. // Clinics (Sao Paulo). 2007. VOL. 62. № 4. P. 477-82.

72. Felten S.Y. et al. Effects of streptozotocin diabetes on the noradrenergic innervation of the rat heart: a longitudinal histofluorescence and neurochemical study. // Brain Res. Bull. 1982. VOL. 8. № 6. P. 593-607.

73. Figueroa-Romero C., Sadidi M., Feldman E.L. Mechanisms of disease: The oxidative stress theory of diabetic neuropathy // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008. VOL. 9. № 4. P. 301-314.

74. Fong D.S. et al. Diabetic Retinopathy // Diabetes Care. 2004. VOL. 27. № 10.

75. Fox A. et al. Critical evaluation of the streptozotocin model of painful diabetic neuropathy in the rat. // Pain. 1999. VOL. 81. № 3. P. 307-16.

76. Franca da Silva A.K. et al. Application of Heart Rate Variability in Diagnosis and Prognosis of Individuals with Diabetes Mellitus: Systematic Review // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2016. VOL. 21. № 3. P. 223-235.

77. Frank R. Diabetic retinopathy and systemic factors // Middle East Afr. J. Ophthalmol. 2015. VOL. 22. № 2. P. 151.

78. Freedberg I.M. et al. Keratins and the keratinocyte activation cycle // J. Invest. Dermatol. 2001. VOL. 116. № 5. P. 633-40.

79. Fujimaki S., Kuwabara T. Diabetes-Induced Dysfunction of Mitochondria and Stem Cells in Skeletal Muscle and the Nervous System // Int. J. Mol. Sci. 2017. VOL. 18. № 10. P. 2147.

80. Furman B.L. Streptozotocin-Induced Diabetic Models in Mice and Rats // Current Protocols in Pharmacology. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2015. P. 5.47.1-5.47.20.

81. Generini S. et al. Topical Application of Nerve Growth Factor in Human Diabetic Foot Ulcers. A Study of Three Cases // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2004. VOL. 112. № 09. P. 542-544.

82. Gheibi S., Kashfi K., Ghasemi A. A practical guide for induction of type-2 diabetes in rat: Incorporating a high-fat diet and streptozotocin // Biomed. Pharmacother. 2017. VOL. 95. P. 605-613.

83. Goyal B., Mehta A. Diabetic cardiomyopathy // Hum. Exp. Toxicol. 2013. VOL. 32. № 6. P. 571-590.

84. Griffiths T.W., Griffiths C.E., Voorhees J.J. Immunopathogenesis and immunotherapy of psoriasis. // Dermatol. Clin. 1995. VOL. 13. № 4. P. 739-49.

85. Guo G. et al. Local insulin and the rapid regrowth of diabetic epidermal axons // Neurobiol. Dis. 2011. VOL. 43. № 2. P. 414-421.

86. Hajna Z. et al. Modeling long-term diabetes and related complications in rats // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2016. VOL. 78. P. 1-12.

87. Harsdorf R. von, Li P.F., Dietz R. Signaling pathways in reactive oxygen species-induced cardiomyocyte apoptosis. // Circulation. 1999. VOL. 99. № 22. P. 2934-41.

88. Hashimoto M. et al. Investigation on diabetic autonomic neuropathy assessed by power spectral analysis of heart rate variability in WBN/Kob rats. // J. Electrocardiol. 2001. VOL. 34. № 3. P. 243-50.

89. Hendrick A.M., Gibson M. V., Kulshreshtha A. Diabetic Retinopathy // Prim. Care Clin. Off. Pract. 2015. VOL. 42. № 3. P. 451-464.

90. Hiramatsu N. et al. Evaluation of Retinal Function in Streptozotocin-induced Diabetic Rats by Using the Electroretinography and Immunohistochemistry Methods // Yakugaku Zasshi. 2017. VOL. 137. № 9. P. 1169-1175.

91. Ho N. et al. Depressive phenotypes evoked by experimental diabetes are reversed by insulin // Physiol. Behav. 2012. VOL. 105. № 3. P. 702-708.

92. Howarth F.C. et al. Long-term effects of streptozotocin-induced diabetes on the electrocardiogram, physical activity and body temperature in rats // Exp. Physiol. 2005. VOL. 90. № 6. P. 827-835.

93. Huang X., Yang Z. Resistin's, obesity and insulin resistance: the continuing disconnect between rodents and humans // J. Endocrinol. Invest. 2016. VOL. 39. № 6. P. 607-615.

94. Irlbeck M., Zimmer H.G. Functional responses of the left and right heart of diabetic rats to alpha- and beta-adrenergic receptor stimulation. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1996. VOL. 31 Suppl. P. S79-86.

95. Istenes I. et al. Heart rate variability is severely impaired among type 2 diabetic patients with hypertension. // Diabetes. Metab. Res. Rev. 2014. VOL. 30. № 4. P. 30512.

96. Iwai-Kanai E. et al. alpha- and beta-adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes. // Circulation. 1999. VOL. 100. № 3. P. 305-11.

97. Jelicic Kadic A. et al. Changes in epidermal thickness and cutaneous innervation during maturation in long-term diabetes // J. Tissue Viability. 2014. VOL. 23. № 1. P. 712.

98. Jenkins A.J. et al. Biomarkers in Diabetic Retinopathy // Rev. Diabet. Stud. 2015. VOL. 12. № 1-2. P. 159-195.

99. Ji Z.-H. et al. Diphenyleneiodonium Mitigates Bupivacaine-Induced Sciatic Nerve Damage in a Diabetic Neuropathy Rat Model by Attenuating Oxidative Stress // Anesth. Analg. 2017. VOL. 125. № 2. P. 653-661.

100. Jiang C.K. et al. TGF beta promotes the basal phenotype of epidermal keratinocytes: transcriptional induction of K#5 and K#14 keratin genes. // Growth Factors. 1995. VOL. 12. № 2. P. 87-97.

101. Johansen N.J., Tripovic D., Brock J.A. Streptozotocin-induced diabetes differentially affects sympathetic innervation and control of plantar metatarsal and mesenteric arteries in the rat // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2013. VOL. 304. № 2. P. H215-H228.

102. Kahn J.K. et al. Radionuclide assessment of left ventricular diastolic filling in diabetes mellitus with and without cardiac autonomic neuropathy. // J. Am. Coll. Cardiol. 1986. VOL. 7. № 6. P. 1303-9.

103. Karayannis G. et al. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: clinical implications // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. VOL. 10. № 6. P. 747-765.

104. Kellogg A.P. et al. Effects of cyclooxygenase-2 gene inactivation on cardiac autonomic and left ventricular function in experimental diabetes. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. VOL. 296. № 2. P. H453-61.

105. Khandoker A.H., Jelinek H.F., Palaniswami M. Heart rate variability and complexity in people with diabetes associated cardiac autonomic neuropathy // 2008 30th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. : IEEE, 2008. P. 4696-4699.

106. Kim L.R. et al. Sympathetic denervation impairs epidermal healing in cutaneous wounds. // Wound Repair Regen. 1998. VOL. 6. № 3. P. 194-201.

107. King A., Bowe J. Animal models for diabetes: Understanding the pathogenesis and finding new treatments // Biochem. Pharmacol. 2016. VOL. 99. P. 1-10.

108. Klement J.F. et al. IkappaBalpha deficiency results in a sustained NF-kappaB response and severe widespread dermatitis in mice. // Mol. Cell. Biol. 1996. VOL. 16. № 5. P. 2341-9.

109. Kojima H. et al. Extrapancreatic insulin-producing cells in multiple organs in diabetes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. VOL. 101. № 8. P. 2458-63.

110. Komine M. et al. Inflammatory versus proliferative processes in epidermis. Tumor necrosis factor alpha induces K6b keratin synthesis through a transcriptional complex

containing NFkappa B and C/EBPbeta. // J. Biol. Chem. 2000. VOL. 275. № 41. P. 32077-88.

111. Komine M., Freedberg I.M., Blumenberg M. Regulation of epidermal expression of keratin K17 in inflammatory skin diseases. // J. Invest. Dermatol. 1996. VOL. 107. № 4. P. 569-75.

112. Kondo K. et al. Characteristic patterns of circadian variation in plasma catecholamine levels, blood pressure and heart rate variability in Type 2 diabetic patients. // Diabet. Med. 2002. VOL. 19. № 5. P. 359-65.

113. Kou Z.-Z. et al. Alterations in the neural circuits from peripheral afferents to the spinal cord: possible implications for diabetic polyneuropathy in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats // Front. Neural Circuits. 2014. VOL. 8. P. 6.

114. Kraja A.T. et al. Trends in metabolic syndrome and gene networks in human and rodent models. // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2008. VOL. 8. № 3. P. 198-207.

115. Kreiner G. et al. Myocardial m-[123I]iodobenzylguanidine scintigraphy for the assessment of adrenergic cardiac innervation in patients with IDDM. Comparison with cardiovascular reflex tests and relationship to left ventricular function. // Diabetes. 1995. VOL. 44. № 5. P. 543-9.

116. Kunkemoeller B., Kyriakides T.R. Redox Signaling in Diabetic Wound Healing Regulates Extracellular Matrix Deposition // Antioxid. Redox Signal. 2017. VOL. 27. № 12. P. 823-838.

117. Lam D. et al. RAGE-dependent potentiation of TRPV1 currents in sensory neurons exposed to high glucose // PLoS One. 2018. VOL. 13. № 2. P. e0193312.

118. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes // Diabetologia. 2008. VOL. 51. № 2. P. 216-226.

119. Lenzen S. Animal models of human type 1 diabetes for evaluating combination therapies and successful translation to the patient with type 1 diabetes // Diabetes. Metab. Res. Rev. 2017. VOL. 33. № 7. P. e2915.

120. Lessard J.C. et al. Keratin 16 regulates innate immunity in response to epidermal barrier breach. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. VOL. 110. № 48. P. 19537-42.

121. Li C. et al. Topical Application of Insulin Accelerates Vessel Maturation of Wounds by Regulating Angiopoietin-1 in Diabetic Mice // Int. J. Low. Extrem. Wounds. 2015. VOL. 14. № 4. P. 353-364.

122. Lim J.Z.M., Ng N.S.L., Thomas C. Prevention and treatment of diabetic foot ulcers // J. R. Soc. Med. 2017. VOL. 110. № 3. P. 104-109.

123. Ling L., Goeddel D. V. T6BP, a TRAF6-interacting protein inVolved in IL-1 signaling. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000. VOL. 97. № 17. P. 9567-72.

124. Long M. et al. An Essential Role of NRF2 in Diabetic Wound Healing // Diabetes. 2016. VOL. 65. № 3. P. 780-793.

125. Ly A. et al. Early Inner Retinal Astrocyte Dysfunction during Diabetes and Development of Hypoxia, Retinal Stress, and Neuronal Functional Loss // Investig. Opthalmology Vis. Sci. 2011. VOL. 52. № 13. P. 9316.

126. Ma S. et al. Transcriptional control of K5, K6, K14, and K17 keratin genes by AP-1 and NF-kappaB family members. // Gene Expr. 1997. VOL. 6. № 6. P. 361-70.

127. Mabe A.M., Hoover D.B. Remodeling of cardiac cholinergic innervation and control of heart rate in mice with streptozotocin-induced diabetes. // Auton. Neurosci. 2011. VOL. 162. № 1-2. P. 24-31.

128. Margolis D.J. et al. Diabetic neuropathic foot ulcers: the association of wound size, wound duration, and wound grade on healing. // Diabetes Care. 2002. VOL. 25. № 10. P. 1835-9.

129. May O., Arildsen H. Long-term predictive power of heart rate variability on all-cause mortality in the diabetic population // Acta Diabetol. 2011. VOL. 48. № 1. P. 5559.

130. McEwen T.A., Sima A.A. Autonomic neuropathy in BB rat. Assessment by improved method for measuring heart-rate variability. // Diabetes. 1987. VOL. 36. № 3. P. 251-5.

131. Mendes A.L., Miot H.A., Haddad V. Diabetes mellitus and the skin. // An. Bras. Dermatol. 2017. VOL. 92. № 1. P. 8-20.

132. Mohammad G., Siddiquei M.M., Abu El-Asrar A.M. Poly (ADP-Ribose) Polymerase Mediates Diabetes-Induced Retinal Neuropathy // Mediators Inflamm. 2013. VOL. 2013. P. 1-10.

133. Moore K. et al. Impact of the Controlled Release of a Connexin 43 Peptide on Corneal Wound Closure in an STZ Model of Type I Diabetes // PLoS One. 2014. VOL. 9. № 1. P. e86570.

134. Moore S.A. et al. A quantitative comparison of motor and sensory conduction velocities in short- and long-term streptozotocin- and alloxan-diabetic rats. // J. Neurol. Sci. 1980. VOL. 48. № 1. P. 133-52.

135. Murphy J.E., Robert C., Kupper T.S. Interleukin-1 and cutaneous inflammation: a crucial link between innate and acquired immunity. // J. Invest. Dermatol. 2000. VOL. 114. № 3. P. 602-8.

136. Nanney L.B. et al. Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. // J. Invest. Dermatol. 1990. VOL. 94. № 6. P. 742-8.

137. Noor S., Zubair M., Ahmad J. Diabetic foot ulcer—A review on pathophysiology, classification and microbial etiology // Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev. 2015. VOL. 9. № 3. P. 192-199.

138. Obineche E.N. et al. Morphological Changes in the Rat Kidney Following Long-Term Diabetes // Arch. Physiol. Biochem. 2001. VOL. 109. № 3. P. 241-245.

139. Obrosova I.G. et al. Role of nitrosative stress in early neuropathy and vascular dysfunction in streptozotocin-diabetic rats // Am. J. Physiol. Metab. 2007. VOL. 293. № 6. P. E1645-E1655.

140. Okano J. et al. Hyperglycemia Induces Skin Barrier Dysfunctions with Impairment of Epidermal Integrity in Non-Wounded Skin of Type 1 Diabetic Mice // PLoS One. 2016. VOL. 11. № 11. P. e0166215.

141. Okoduwa S.I.R. et al. Appropriate Insulin Level in Selecting Fortified Diet-Fed, Streptozotocin-Treated Rat Model of Type 2 Diabetes for Anti-Diabetic Studies // PLoS One. 2017. VOL. 12. № 1. P. e0170971.

142. Oliveira F.S. et al. Ultrastructural and morphometric alterations in the aortic depressor nerve of rats due to long term experimental diabetes: Effects of insulin treatment // Brain Res. 2013. VOL. 1491. P. 197-203.

143. Oyenihi A.B. et al. Antioxidant Strategies in the Management of Diabetic Neuropathy // Biomed Res. Int. 2015. VOL. 2015. P. 1-15.

144. Pacher P. et al. Role of nitrosative stress and peroxynitrite in the pathogenesis of diabetic complications. Emerging new therapeutical strategies. // Curr. Med. Chem. 2005. VOL. 12. № 3. P. 267-75.

145. Paladini R.D. et al. Onset of re-epithelialization after skin injury correlates with a reorganization of keratin filaments in wound edge keratinocytes: defining a potential role for keratin 16. // J. Cell Biol. 1996. VOL. 132. № 3. P. 381-97.

146. Pepper A.R. et al. Diabetic rats and mice are resistant to porcine and human insulin: flawed experimental models for testing islet xenografts // Xenotransplantation. 2009. VOL. 16. № 6. P. 502-510.

147. Pichu S. et al. Role of biomarkers in predicting diabetes complications with special reference to diabetic foot ulcers // Biomark. Med. 2017. VOL. 11. № 4. P. 377-388.

148. Premkumar L.S., Pabbidi R.M. Diabetic Peripheral Neuropathy: Role of Reactive Oxygen and Nitrogen Species // Cell Biochem. Biophys. 2013. VOL. 67. № 2. P. 373383.

149. Rajan S.K., Gokhale S.M. Cardiovascular function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus: a study using noninvasive methods. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. VOL. 958. P. 425-30.

150. Rauschmayr T., Groves R.W., Kupper T.S. Keratinocyte expression of the type 2 interleukin 1 receptor mediates local and specific inhibition of interleukin 1-mediated inflammation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. VOL. 94. № 11. P. 5814-9.

151. Rehman K., Akash M.S.H. Mechanism of Generation of Oxidative Stress and Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus: How Are They Interlinked? // J. Cell. Biochem. 2017. VOL. 118. № 11. P. 3577-3585.

152. Rivera A.L. et al. Loss of Breathing Modulation of Heart Rate Variability in Patients with Recent and Long Standing Diabetes Mellitus Type II. // PLoS One. 2016. VOL. 11. № 11. P. e0165904.

153. Romana-Souza B., Nascimento A.P., Monte-Alto-Costa A. Propranolol improves cutaneous wound healing in streptozotocin-induced diabetic rats // Eur. J. Pharmacol. 2009. VOL. 611. № 1-3. P. 77-84.

154. Romana-Souza B., Santos J.S., Monte-Alto-Costa A. в-1 and в-2, but not a-1 and a-2, adrenoceptor blockade delays rat cutaneous wound healing // Wound Repair Regen.

2009. VOL. 17. № 2. P. 230-239.

155. Rotty J.D., Coulombe P.A. A wound-induced keratin inhibits Src activity during keratinocyte migration and tissue repair. // J. Cell Biol. 2012. VOL. 197. № 3. P. 381-9.

156. Roy B., Ghatak S. Nonlinear methods to assess changes in heart rate variability in type 2 diabetic patients. // Arq. Bras. Cardiol. 2013. VOL. 101. № 4. P. 317-27.

157. Saburo K., Hiroshi K., Toshihiro M. The role of sympathetic catecholaminergic nerves in wound healing. // Burns. Incl. Therm. Inj. 1982. VOL. 9. № 2. P. 135-41.

158. Safi S.Z. et al. Molecular Mechanisms of Diabetic Retinopathy, General Preventive Strategies, and Novel Therapeutic Targets // Biomed Res. Int. 2014. VOL. 2014. P. 1-18.

159. Sanyal S.N., Arita M., Ono K. Inhomogeneous derangement of cardiac autonomic nerve control in diabetic rats. Diabetes Res Clin Pract. 56(3): 173-80 // 2002.

160. Schindler C., Darnell J.E. Transcriptional Responses to Polypeptide Ligands: The JAK-STAT Pathway // Annu. Rev. Biochem. 1995. VOL. 64. № 1. P. 621-652.

161. Schmidt R.E. et al. Experimental rat models of types 1 and 2 diabetes differ in sympathetic neuroaxonal dystrophy. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2004. VOL. 63. № 5. P. 450-60.

162. Scholte A.J.H.A. et al. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes and no symptoms of coronary artery disease: comparison of 123I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and heart rate variability. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.

2010. VOL. 37. № 9. P. 1698-705.

163. Schuelert N. et al. Electrophysiological characterization of spinal neurons in different models of diabetes type 1- and type 2-induced neuropathy in rats // Neuroscience. 2015. VOL. 291. P. 146-154.

164. Scognamiglio R. et al. Myocardial dysfunction and abnormal left ventricular exercise response in autonomic diabetic patients. // Clin. Cardiol. 1995. VOL. 18. № 5. P. 276-82.

165. Semeraro F. et al. Diabetic Retinopathy: Vascular and Inflammatory Disease // J. Diabetes Res. 2015. VOL. 2015. P. 1-16.

166. Shinoda K. et al. Early electroretinographic features of streptozotocin-induced diabetic retinopathy // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2007. VOL. 35. № 9. P. 847-854.

167. Shizukuda Y. et al. beta-adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. // Am. J. Physiol. 1998. VOL. 275. № 3 Pt 2. P. H961-8.

168. Sifuentes-Franco S. et al. The Role of Oxidative Stress, Mitochondrial Function, and Autophagy in Diabetic Polyneuropathy // J. Diabetes Res. 2017. VOL. 2017. P. 1-15.

169. Singh K. et al. Adrenergic regulation of cardiac myocyte apoptosis // J. Cell. Physiol. 2001. VOL. 189. № 3. P. 257-265.

170. Sone H. et al. Disease model: hyperinsulinemia and insulin resistance. Part A-targeted disruption of insulin signaling or glucose transport. // Trends Mol. Med. 2001. VOL. 7. № 7. P. 320-2.

171. Souza B.R. et al. Sympathetic denervation accelerates wound contraction but delays reepithelialization in rats. // Wound Repair Regen. 2005. VOL. 13. № 5. P. 498-505.

172. Souza N.M. et al. Dynamics of heart rate variability analysed through nonlinear and linear dynamics is already impaired in young type 1 diabetic subjects // Cardiol. Young. 2016. VOL. 26. № 07. P. 1383-1390.

173. Spallone V. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management // Diabetes. Metab. Res. Rev. 2011. VOL. 27. № 7. P. 639-653.

174. Stables C.L., Glasser R.L., Feldman E.L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy: Insights from animal models // Auton. Neurosci. 2013. VOL. 177. № 2. P. 74-80.

175. Su E.N. et al. Continued progression of retinopathy despite spontaneous recovery to normoglycemia in a long-term study of streptozotocin-induced diabetes in rats. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2000. VOL. 238. № 2. P. 163-73.

176. Szabadfi K. et al. Neuropeptides, Trophic Factors, and Other Substances Providing Morphofunctional and Metabolic Protection in Experimental Models of Diabetic Retinopathy. , 2014. P. 1-121.

177. Tadic M. et al. Left atrial phasic function and heart rate variability in asymptomatic diabetic patients // Acta Diabetol. 2017. VOL. 54. № 3. P. 301-308.

178. Tahrani A.A. et al. Cutaneous structural and biochemical correlates of foot complications in high-risk diabetes. // Diabetes Care. 2012. VOL. 35. № 9. P. 1913-8.

179. Tancrede G., Rousseau-Migneron S., Nadeau A. Long-term changes in the diabetic state induced by different doses of streptozotocin in rats. // Br. J. Exp. Pathol. 1983. VOL. 64. № 2. P. 117-23.

180. Tappia P.S. et al. Role of oxidative stress in catecholamine-induced changes in cardiac sarcolemmal Ca2+ transport. // Arch. Biochem. Biophys. 2001. VOL. 387. № 1. P. 85-92.

181. Tarvainen M.P. et al. Complexity of heart rate variability in type 2 diabetes - effect of hyperglycemia // 2013 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). : IEEE, 2013. P. 5558-5561.

182. Tellechea A. et al. Increased skin inflammation and blood vessel density in human and experimental diabetes. // Int. J. Low. Extrem. Wounds. 2013. VOL. 12. № 1. P. 411.

183. Tessari F. et al. Effects of long-term diabetes and treatment with gangliosides on cardiac sympathetic innervation: a biochemical and functional study in mice. // J. Diabet. Complications. 2008. VOL. 2. № 1. P. 34-7.

184. Thayer J.F., Yamamoto S.S., Brosschot J.F. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors // Int. J. Cardiol. 2010. VOL. 141. № 2. P. 122-131.

185. Tomic-Canic M. et al. Epidermal signal transduction and transcription factor activation in activated keratinocytes. // J. Dermatol. Sci. 1998. VOL. 17. № 3. P. 167-81.

186. Troyanovsky S.M., Leube R.E., Franke W.W. Characterization of the human gene encoding cytokeratin 17 and its expression pattern. // Eur. J. Cell Biol. 1992. VOL. 59. № 1. P. 127-37.

187. Uekita K., Tobise K., Onodera S. Enhancement of the cardiac beta-adrenergic system at an early diabetic state in spontaneously diabetic Chinese hamsters. // Jpn. Circ. J. 1997. VOL. 61. № 1. P. 64-73.

188. Usui M.L. et al. Morphological evidence for the role of suprabasal keratinocytes in wound reepithelialization. // Wound Repair Regen. 2005. VOL. 13. № 5. P. 468-79.

189. Usui M.L. et al. Keratinocyte Migration, Proliferation, and Differentiation in Chronic Ulcers From Patients With Diabetes and Normal Wounds // J. Histochem. Cytochem. 2008. VOL. 56. № 7. P. 687.

190. Varga O. et al. Contribution of animal models to the understanding of the metabolic syndrome: a systematic overview // Obes. Rev. 2010. VOL. 11. № 11. P. 792-807.

191. Wakuta M. et al. Delayed Wound Closure and Phenotypic Changes in Corneal Epithelium of the Spontaneously Diabetic Goto-Kakizaki Rat // Investig. Opthalmology Vis. Sci. 2007. VOL. 48. № 2. P. 590.

192. Wallengren J., Chen D., Sundler F. Neuropeptide-containing C-fibres and wound healing in rat skin. Neither capsaicin nor peripheral neurotomy affect the rate of healing. // Br. J. Dermatol. 1999. VOL. 140. № 3. P. 400-8.

193. Wan T.-T. et al. Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy. // Biomed. Pharmacother. = Biomédecine pharmacothérapie. 2015a. VOL. 74. P. 145-7.

194. Wan T.-T. et al. Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy // Biomed. Pharmacother. 2015b. VOL. 74. P. 145147.

195. Wang C.-J. et al. Molecular changes in diabetic foot ulcers // Diabetes Res. Clin. Pract. 2011. VOL. 94. № 1. P. 105-110.

196. Wang Y. et al. Risk of ventricular arrhythmias after myocardial infarction with diabetes associated with sympathetic neural remodeling in rabbits. // Cardiology. 2012. VOL. 121. № 1. P. 1-9.

197. WHO. Global report on diabetes. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204871/9789241565257_eng.pdf //

2016. VOL. 978. P. 92-4.

198. Xia N. et al. Human mesenchymal stem cells improve the neurodegeneration of femoral nerve in a diabetic foot ulceration rats // Neurosci. Lett. 2015. VOL. 597. P. 8489.

199. Xuan Y., Wang Y., Xue M. In rats the duration of diabetes influences its impact on cardiac autonomic innervations and electrophysiology. Auton Neurosci. 189:31-6. // 2015.

200. Yiangou Y. et al. Molecular forms of NGF in human and rat neuropathic tissues: decreased NGF precursor-like immunoreactivity in human diabetic skin. // J. Peripher. Nerv. Syst. 2002. VOL. 7. № 3. P. 190-7.

201. Yono M. et al. Effect of insulin treatment on tissue size of the genitourinary tract in BB rats with spontaneously developed and streptozotocin-induced diabetes // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 2005. VOL. 372. № 3. P. 251-255.

202. Yu C.O.-L. et al. The characterization of a full-thickness excision open foot wound model in n5-streptozotocin (STZ)-induced type 2 diabetic rats that mimics diabetic foot ulcer in terms of reduced blood circulation, higher C-reactive protein, elevated inflammation, and re // Exp. Anim. 2017. VOL. 66. № 3. P. 259-269.

203. Zhang C. et al. Protective factors in diabetic retinopathy: focus on blood-retinal barrier. // Discov. Med. 2014. VOL. 18. № 98. P. 105-12.

204. Zhang W.X. et al. Diabetic autonomic neuropathy in BB rats and effect of ARI treatment on heart-rate variability and vagus nerve structure. // Diabetes. 1990. VOL. 39. № 5. P. 613-8.

205. Zhao B. et al. Diabetes-induced Central Neuritic Dystrophy and Cognitive Deficits Are Associated with the Formation of Oligomeric Reticulon-3 via Oxidative Stress // J. Biol. Chem. 2013. VOL. 288. № 22. P. 15590-15599.

206. Zhao D., Yang J., Yang L. Insights for Oxidative Stress and mTOR Signaling in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury under Diabetes // Oxid. Med. Cell. Longev.

2017. VOL. 2017. P. 1-12.

207. Zheng Z. et al. Sympathetic Denervation Accelerates Wound Contraction but Inhibits Reepithelialization and Pericyte Proliferation in Diabetic Mice // J. Diabetes Res. 2017. VOL. 2017. P. 1-12.

208. Zhou Y.-K. et al. High glucose upregulates CYP24A1 expression which attenuates the ability of 1,25(OH)2D3 to increase NGF secretion in a rat Schwann cell line RSC96 // Mol. Cell. Endocrinol. 2015. VOL. 404. P. 75-81.

209. Ziegler D. et al. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients // Acta Diabetol. 2015a. VOL. 52. № 1. P. 65-72.

210. Ziegler D. et al. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients // Acta Diabetol. 2015b. VOL. 52. № 1. P. 65-72.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.