Нейротрофические факторы нервной системы как индикаторы адаптации и повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии у новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Котий, Светлана Александровна

• Котий, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Котий, Светлана Александровна

Список сокращений 2

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 9

Роль нейротрофических факторов в патогенезе формирования постгипоксических изменений ЦНС

1.1. Актуальность проблемы перинатального гипоксического поражения головного мозга у детей. Факторы риска и особенности церебральных повреждений у детей различного гестационного возраста. 9

1.2. Исходы гипоксических поражений ЦНС у новорожденных (структурно-морфологические изменения в неонатальном периоде). 12

1.3. Методы диагностики гипоксического перинатального поражения головного мозга (ГШИ М). 19

1.4. Маркеры поражения ЦНС при ГППГМ в биологических жидкостях. 27-

Глава 2. Материалы и методы. Общая характеристика обследованных новорожденных и методов исследования 37-

Глава 3. Результаты исследований 47

3.1. Характеристика анамнестических данных женщин. 47

3.2. Клинико-лабораторная характеристика обследованных детей. 58-

Глава 4. Результаты иммуноферментного анализа сывороточного уровня нейротрофического фактора головного мозга

BDNF) и васкулоэндотелиального фактора роста

VEGF) у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС 83

4.1. Результаты иммуноферментного анализа BDNF. 83

4.2. Результаты иммуноферментного анализа VEGF. 104-

Глава 5. Корреляционные связи изучаемых факторов при различных структурных изменениях головного мозга, их прогностическая значимость 125-128 Заключение. 129-133 Выводы 134 Практические рекомендации 135 Список литературы 136

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ:

АД артериальное давление

AT антитело

АТФ аденозинтрифосфорная кислота

АФК активные формы кислорода

БСИ без структурных изменений

ВЖК внутрижелудочковое кровоизлияние

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

ГВ гестационный возраст

ГППГМ гипоксическое перинатальное поражение головного мозга

ГКБ городская клиническая больница

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ДНК дезоксинуклеиновая кислота

ДЦП детский церебральный паралич

ИВЛ искусственная вентиляция легких

КОС кислотно-основное состояние

КТ компьютерная томография

МКА молекула клеточной адгезии

НСБ нейроспецифический белок

НСГ нейросонография

ОПГ ЕРН- синдром (отек, протеинурия, гипертензия)

ПВЛ перивентрикулярная лейкомаляция

ПВО перивентрикулярная область

ПИВК пери-интравентрикулярное кровоизлияние

СГМ субэпендимальный герминативный матрикс

СДР синдром дыхательных расстройств

СЭК субэпендимальное кровоизлияние

УЗИ ультразвуковое исследование

ЧМТ черепно-мозговая травма

BDNF мозговой нейротрофический фактор brain derivated neurotrophic factor) DR 5 Death Receptor 5, TRAIL R2, TRICK 2, KILLER/DR рецептор смерти 5") GFAP Glial fibrillary acid protein (глиофибриллярный кислый протеин)

CNTF цилиарный нейротрофический фактор ciliary neurotrophic factor) hDR5 Human Death Receptor 5 (человеческий "рецептор смерти 5) hVEGF Human Vascular Endothelial Growth Factor (человеческий васкулоэндотелиальный фактор) MRI магнитно-резонансное исследование

NO оксид азота

NSE Neuron-specific enolase (нейронспецифическая енолаза)

Ра СОг парциальное давление СОг в артериальной крови

Ра С>2 парциальное давление кислорода в артериальной крови

S-100 специфический белок астроцитарной глии

TNF Tumor Necrosis Factor (фактор некроза опухоли ФНО)

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor васкулоэндотелиальный фактор роста) VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (рецептор васкулоэндотелиального фактора роста)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейротрофические факторы нервной системы как индикаторы адаптации и повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии у новорожденных»

Актуальность. Гипоксия и ее воздействие на растущий мозг находятся в центре внимания исследователей в течение многих десятилетий. Гипоксические повреждения головного мозга занимают ведущее место в структуре перинатальной патологии нервной системы у новорожденных детей, несмотря на это, их патогенгез и этиология остаются во многом неясны (4, 6, 8, 71, 178, 271). Перинатальная асфиксия является одной из основных причин перинатальной смертности, составляя от 20 до 50% в ее структуре (16, 30, 32, 53, 54, 57). Развивающийся мозг новорожденного чрезвычайно чувствителен к воздействию гипоксии, которая не только вызывает очаговые повреждения мозговой ткани, но и задерживает развитие сосудистой системы, нарушает клеточную дифференциацию.

Существенный прорыв в изучении молекулярных механизмов функционирования мозга в условиях нормы и патологии осуществлен лишь в последний годы, благодаря успехам молекулярной генетики и нейрохими (1923, 61, 77, 222). В 1993-2005 годы на эксперементальных животных обнаружены нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и показана их роль в гипоксическом поражении мозга и восстановительных процессах (85, 94, 112, 118,129,146).

Известно, что гипоксия плода может наступать в результате нарушения транспорта кислорода на разных его этапах: уменьшении маточного кровотока, нарушении функции плаценты, изменениях в пуповине и при заболевании плода. При этом начинают функционировать компенсаторно-приспособительные механизмы системы мать - плацента - плод, повышающие устойчивость плода к недостатку кислорода. Независимо от причины кислородной недостаточности под ее влиянием в организме плода происходит комплекс изменений гомеостаза, ведущим из которых является перестройка метаболизма, гемо- и лимфоциркуляции, включая микроциркуляторное русло

13, 73)). Ряд изменений является компенсаторными, другие - патологическим проявлением кислородной недостаточности (64, 71). Прогноз жизни и здоровья плода во многом зависит от сроков появления, длительности и интенсивности внутриутробной гипоксии (7, 66).

Конечным исходом цепи патологических метаболических реакций является гибель нейронов и глиальных клеток. Первая волна потери нейронов отмечается непосредственно во время острой гипоксии-ишемии. Вторая волна значительно пролонгирована во времени, то есть развивается после прекращения гипоксии и обеспечивается следующими механизмами: глутаматный каскад, секреция цитокинов, активация воспалительных клеток, повышение внутриклеточной концентрации ионов Са++, апоптоз, свободнорадикальная цитотоксичность, недостаточность нейротрофных факторов (125, 165, 168, 171, 178).

Состояние метаболизма мозга конкретного индивидуума определяет* степень обратимости повреждения мозговых структур в результате перенесенной гипоксии и объясняет резко различающиеся по степени тяжести двигательные и когнитивные дефекты у детей, наличие или отсутсьтвие симптоматической эпилепсии при, казалось бы, равной, степени асфиксии у разных детей(55, 66, 68, 99, 103, 211, 233).

В настоящее время большой научно-практический интерес представляет изучение компенсаторных механизмов, влияющих на течение и исходы гипоксии мозга у детей, в частности определение состояния системы трофической защиты мозга при гипоксических поражениях головного мозга в неонатальном периоде с помощью имму но ферментного метода. В экспериментальных работах доказано (186, 193, 196,202, 205, 239, 243), что именно балланс в системе трофических и ростовых факторов обеспечивает сохранение ткани мозга в критические периоды, предохраняя ее от повреждающего действия деструктивных агентов.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящей работы, ее цели и задачи.

Цель работы. Изучить изменения, возникающие в системе трофических факторов мозга новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и асфиксию при рождении, для определения их как возможных индикаторов адаптации и степени гипоксических повреждений головного мозга.

Задачи исследования.

1. Проанализировать гинекологический и акушерский анамнез матерей, выделить факторы риска, влияющие на развитие гипоксических поражений мозга у новорожденных.

2. Провести клинический анализ перинатальных гипоксических повреждений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста.

3. Изучить концентрацию BDNF и VEGF у новорожденных различного гестационного возраста в норме и при тяжелом гипоксическом поражении мозга на протяжении первого месяца жизни и провести клинико-биохимические параллели.

4. Выявить влияние конценрации BDNF и VEGF на формирование структурных постгипоксических повреждений головного мозга, выявить корреляционную зависимость между уровнем исследуемых антигенов в сыворотке крови и характером изменений на нейросонографии: кровоизлияние, лейкомаляция или сочетанное поражение.

5. Провести сравнительный клинико-биохимический анализ значимости изменений уровня BDNF и VEGF в сыворотке крови для прогнозирования церебральных гипоксических поражений и оценки клинических исходов в неонатальном периоде.

Научная новизна. Изучение роли васкулоэндотелиальнлго фактора роста и нейротрофического фактора головного мозга ранее проводилось только у эксперементальных животных. И только впервые в настоящей работе, совместно с ' Г.С.Голосной («Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных», 2005 год) осуществлено исследование указанных факторов в крови у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и асфиксию различной степени тяжести.

Показано, что в норме у новорожденных в сыворотке крови присутствует все из исследуемых факторов: BDNF и VEGF.

Выявлена связь сывороточного уровня VEGF с наличием гестоза у матери во время беременности, что свидетельствует об угнетении васкулогенеза у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию.

Изменение конценрации VEGF и BDNF уже на первой неделе жизни позволяет с большой вероятностью прогнозировать формирование структурных изменений головного мозга.

Практическое значение работы.

Уточнены ранние клинические проявления тяжелых гипоксических повреждений головного мозга у детей различного гестационного возраста, что I является важным для тактики коррекционных мероприятий.

Изучены иммунобиохимические маркеры повреждения нервной ткани при тяжелой перинатальной гипоксии (BDNF и VEGF). Их определение в сыворотке крови в первые дни жизни ребенка и на протяжении периода новорожденности объективизирует степень тяжести структурных изменений головного мозга и является важным для прогноза неврологических нарушений, а также может быть использовано в качестве критерия прогноза «выжил-умер».

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику здравоохранения, используются на клинических базах (отделения реанимации, интенсивной терапии, отделение патологии новорожденных и кабинета катамнеза детского корпуса ГКБ №7), в учебном процессе кафедры нервных болезней с курсом "Эпилептологии" ФУВ педиатрического факультета РГМУ федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы. Официальная апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры нервных болезней педиатрического факультета и кафедры биохимии РГМУ 07.10.2005г. Номер государственной регистрации темы: 01200106222.

Основные положения и результаты исследования представлены в материалах X конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2004); III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2004); Международной научно-технической конференции «Наука и образование-2005», (Мурманск, 2005); X конгресса педиатров (Москва, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в центральных медицинских журналах.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Котий, Светлана Александровна

Выводы.

1. Изучены клинические проявления перинатальных гипоксических повреждений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста. Показана определенная специфичность синдромов в зависимости от степени зрелости нервной системы.

2. Определены нормальные значения BDNF и VEGF в сыворотке крови у новорожденных. Нормальная концентрация исследуемых факторов: BDNF = 2,5±1,7 мкг/л; VEGF= 193,47±59,03 мкг/л.

3. У новорожденных, перенсших гипоксию и не имеющих структурных изменений головного мозга, установлен повышенный синтез нейротрофических факторов: BDNF в 2-3 раза и VEGF в 1,5-2 раза, что свидетельствуют о хороших адаптационных возможностях нервной системы.

4. Установлены корреляционные связи между низким уровнем VEGF и BDNF в сыворотке крови и развитием структурного постгипоксического дефекта. Прогностически неблагоприятным является снижение уровня VEGF в сыворотке крови к концу первой недели жизни и снижение BDNF в первые сутки жизни до следовых значений.

5. Наличия гестоза у беременной женщины имеет прямую корреляционную зависимость с низкий уровнем VEGF в сыворотке крови в 1-е сутки жизни у новорожденного, что является фактором высокого риска перинатального гипоксического повреждения мозга.