Некоторые генетические и иммунологические механизмы развития гемокоагуляционных осложнений у пациентов с политравмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Доржеев, Владимир Владимирович

• Доржеев, Владимир Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Доржеев, Владимир Владимирович

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. Современные аспекты патогенеза гемокоагуляционных

осложнений (обзор литературы)..............................................................................................................13

1.1. Современные аспекты прогнозированя гемокоагуляционных нарушений....................................................................................................................................13

1.2. Молекулярно-генетические аспекты гемостаза 18

1.3. Заключение........................................................................................................................................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................33

2.1. Общая характеристика клинического материала............................................33

2.2. Методы исследования............................................................................................................33

2.2.1. Клинические методы исследования..............................................................35

2.2.2. Лабораторные методы исследования............................................................35

2.2.3. Методы статистической обработки результатов..............................40

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................41

3.1. Распространенность ЭЫР гена 1Ь- 2 (ТЗЗ(Ю), гена 1Ь- 10 (С819Т,

в 1082А)..................................................................................................................................................41

3.1.1. Распространенность мутаций 1Ь- 2 (Т330С)......................................41

3.1.2. Распространенность полиморфизма гена 1Ъ-10 (в 1082А)... 44

3.1.3. Распространенность полиморфизма гена 1Ь-10 (С819Т)... 47

3.1.4. Относительный риск возникновения тромботических осложнений у носителей аномальных аллельных вариантов генов 1Ь-2 (ТЗЗОО), гена 1Ь-10 (С819Т,

С1082А) при политравме......................................................................................50

3.1.5. Показатели концентрации цитокинов у пациентов с политравмой......................................................................................................................51

3.2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с политравмой......................................................................................................................................53

3.3. Распространенность протромботических мутаций: V фактора

Leiden 1691 А, протромбина G20210A, MTHFR С677Т............ 59

3.3.1. Распространенность SNP гена фактора V Leiden (Gl 691 А). 59

3.3.2. Распространенность SNP гена протромбина (G20210A) у больных с политравмой............................................ 63

3.3.3. Распространенность SNP гена метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у

пациентов с политравмой......................................................................66

3.3.4. Распространенность сочетаний протромботических

мутаций............................................................... 69

3.3.5. Относительный риск возникновения тромботических осложнений у носителей аномальных аллельных вариантов генов V фактора Leiden 1691 А, протромбина G20210A, MTHFR С677Т......................................... 70

3.3.6. Показатели гемостаза.............................................. 70

3 А. Регрессионная многофакторная модель................................ 73

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................... 78

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................. 93

ВЫВОДЫ.................................................................................... 94

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................. 96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................ 98

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые генетические и иммунологические механизмы развития гемокоагуляционных осложнений у пациентов с политравмой»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В последние годы отмечается рост травматизма. Так, в течение 2009 года лечебно-профилактическими учреждениями Министерства здравоохранения Российской Федерации зарегистрировано 13,07 млн. травм, отравлений и других последствий внешних факторов [99, 107, 142, 147, 149]. Среди причин смертности политравма занимает третье место, а в группе лиц моложе 40 лет - первое [3, 148]. Средний возраст больных с политравмой составляет 38,5 лет [1, 116, 233]. В группе мужчин 20-24 лет несчастные случаи являются причиной смерти в более чем 80% [71, 134]. Основными причинами множественных повреждений являются дорожно-транспортные происшествия, падения с высоты (в том числе и при суицидальных попытках), поездная и криминальная травмы. Политравма отличается особой тяжестью клинических проявлений, сопровождается значительным нарушением жизненно важных функций организма, трудностью диагностики и лечения, частым развитием осложнений, длительным периодом пребывания в стационаре, высокой инвалидизацией [2, 53, 64, 116, 122, 160, 192].

Тромбоэмболические осложнения при политравме встречаются в 40-77% случаев, и характеризуются скрытым клиническим течением, трудностью лечения и высокой летальностью [23, 70, 96, 134, 150, 151, 197, 203, 205].

Степень разработанности темы.

В настоящее время общепризнанна роль тромбофилий в возникновении осложнений и отягощении течения различных заболеваний [9, 12, 15, 21, 59, 61, 62, 67, 91, 150, 157, 161, 227, 232, 249]. Установлено, что большая часть хирургической патологии протекает на фоне нарушений в системах гемостаза и иммунитета [188, 202, 218, 228].. Состояние последних оказывает значительное влияние на течение заболеваний, эффективность лечения и исход. В свою очередь, травма и связанная с ней длительная иммобилизация больного, могут быть причиной вторичных тромбофилий [77, 146, 152, 153].

Течение травмы у больных с тромбофилиями зачастую сопровождается возникновением таких осложнений, как венозный тромбоз различных локализаций, тромбоэмболия легочной артерии, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, кровотечений. Травма является пусковым моментом для возникновения ферментного каскада системы гемостаза, и при этом у пациентов, страдающих тромбофилией, происходит срыв резервных возможностей организма, что неизбежно приводит к грубым патофизиологическим сдвигам [77, 230].

На сегодняшний день установлено несколько генетических дефектов, имеющих прямое или опосредованное отношение к нарушениям гемостаза, утяжеляющих течение основного заболевания [201, 212, 242]. Установлено, что около 70% всех случаев венозного тромбоза обусловлено генетическими факторами, т.е. наследственной предрасположенностью (тромбофилией), на фоне которой приобретенные факторы играют провоцирующую роль [5, 8, 9, 10, 12, 15, 16,61,90, 109, 175, 187].

Исследование популяционной частоты, этиологии и патогенеза наследственных тромбофилий активно изучается во всем мире, однако эта проблема мало освещена при травме [83, 102, 114, 117, 169, 174, 199, 205, 212, 231,240].

К сожалению, Забайкальская популяция людей в этом отношении является малоизученной. Под руководством Ю.А.Витковского выполнены популяционные исследования частоты протромботических мутаций FV (Leiden), мутаций в гене протромбина (G20210A), в гене MTHFR (С677Т) среди здоровых и больных сосудистыми заболеваниями головного мозга, инфекционными заболеваниями у детей, опухолями легких в этническом и возрастном аспектах [18, 19, 20, 98, 120, 144]. Однако эти исследования не коснулись больных с травмой. Поиск генетических и иммунологических критериев прогнозирования гемокоагуляционных нарушений у больных с политравмой позволит выделить группы риска и своевременно провести среди них тромбопрофилактику, существенно снижающую риск развития данных осложнений.

Травма является пусковым моментом системы гемостаза, и сопровождается выраженными сдвигами сосудисто-тромбоцитарного звена, свертывания крови и фибринолиза, которые во многих случаях приобретают признаки ДВС-синдрома [52, 53, 65, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81]. Известно, что между системами иммунитета и гемостаза существует тесная взаимосвязь, поэтому сдвиги в одной из них могут усугублять изменения в другой и, следовательно, усиливать патогенетические механизмы проявления заболеваний [28, 34, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81]. В связи с этим, возможно, что генетические аномалии системы гемостаза могут отражаться на тяжести течения травмы.

В связи с вышеизложенным, поиск генетических маркеров, определяющих особенности индивидуального реагирования защитных систем, вовлеченных в патогенез осложнений, является актуальной задачей для прогнозирования течения, профилактики гемокоагуляционных нарушений и исхода травмы.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить роль точечных полиморфизмов некоторых протромботических генов и

генов цитокинов в патогенезе тромбоэмболии при политравме у резидентов

Забайкальского края.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность SNP генов фактора V (Leiden) (Gl691 А), протромбина (G20210A), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (С677Т), IL-2 (T330G), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) у пациентов с политравмой и оценить риск развития тромбоэмболических осложнений у носителей различных аллельных вариантов указанных полиморфизмов.

2. Изучить концентрацию провоспалительных цитокинов TNFa, IL-lß, IL-8, TGFß, а также коагулологические показатели у пациентов с политравмой. Оценить особенности содержания IL-2 и IL-10 в зависимости от генотипов SNP генов IL-2 (T330G), IL-10 (Gl082А), IL-10 (С819Т) и наличия тромбоэмболии у пациентов с политравмой.

3. Исследовать лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных с политравмой в зависимости от генотипов SNP гена IL-2 (T330G), SNP гена ILIO (G1082A) при развитии тромбоэмболических осложнений.

4. Провести многофакторный регрессионный анализ и оценить значение изучаемых полиморфизмов, концентрации цитокинов, ЛТА, коагулологических показателей для прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений политравмы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлено, что носительство аллели G SNP гена IL-2 (T330G), аллели A SNP гена IL-10 (G 1082А) и аллели Т SNP гена IL-10 (С819Т) снижает риск развития тромбоэмболических осложнений при политравме.

Впервые обнаружено, что значения концентраций IL-2 и IL-10 зависят от полиморфизмов их генов. Наиболее значимым для повышения концентрации IL-2 является генотип Т/Т SNP гена IL-2 (T330G) при наличии осложнений, а для повышения уровня IL-10 - генотип А/А SNP гена IL-10 (G 1082А), генотип Т/Т SNP гена IL-10 (С819Т) у пациентов с неосложненным течением политравмы. При политравме повышается продукция провоспалительных цитокинов TNFa, IL-lß, IL-8, а также TGFß.

Впервые выявлено, что у пациентов с политравмой на 3-й день повышается лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия. Наибольшая способность лимфоцитов вступать в контакт с тромбоцитами отмечена у носителей генотипов Т/Т SNP гена IL-2 (T330G), G/G SNP (Gl082А) при развитии тромбоэмболических осложнений политравмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования установлены новые данные о распространенности различных аллельных вариантов SNP генов фактора V (Leiden) (G1691A), протромбина (G20210A), MTHFR (С677Т), IL-2 (T330G), IL-10 (Gl082A), IL-10 (С819Т) у пациентов с политравмой и раскрыта их роль в патогенезе развития тромбоэмболических осложнений. Носительство аллели G SNP гена IL-2 (T330G), аллели A SNP гена IL-10 (G1082A) и аллели Т SNP гена IL-10 (С819Т) снижает риск развития тромбоэмболических осложнений политравмы.

Полученные результаты могут послужить основой для разработки новых подходов к оценке риска, профилактике, прогнозированию развития

тромбоэмболических осложнений политравмы. Выявленные сведения о наличии полиморфизмов SNP генов фактора V (Leiden) (G 1691 А), протромбина (G20210A), MTHFR (С677Т), IL-2 (T330G), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) могут быть включены в генетический паспорт индивидуумов, и совместно с другими полиморфизмами и исследованием J1TA, D-димеров и АЧТВ использоваться для оценки риска развития тромбоэмболических осложнений при политравме.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964, 2011 -поправки) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г. № 266. Данное диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «ЧГМА» от 20.01.2009 г. протокол № 5.

Работа основана на результатах лечения 114 пациентов в возрасте от 20 до 40 лет с политравмой, лечившихся в ГУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Читы.

Пациенты распределены на следующие группы:

I группа представлена 73 больными с неосложнённым течением политравмы.

II группа - 41 пациент с венозными тромбоэмболическими осложнениями политравмы (тромбоз сосудов нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, в т.ч. мелких ветвей).

Контрольную группу составили 100 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 40 лет.

Распределение групп больных по локализации и характеру повреждений осуществляли по шкале Abbreviated Injury Scale (AIS) и Injury Severity Score (ISS).

В данной работе использовались клинические, лабораторные (генетические, иммунологические гемостазиологические) и статистические методы исследования.

Объектом для исследования являлась цельная кровь и ее сыворотка/плазма; забор материала осуществляли однократно на 2-3 сутки после травмы.

Критерием включения в исследование была политравма с индексом ISS > 9. Исключали из исследования пациентов со злокачественными образованиями, острые воспалительными заболеваниями и хроническими в стадии обострения, женщин в период менструации и беременности, людей получавших предшествующую антикоагулянтную терапию.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Аллельные варианты SNP протромботических генов FV (Leiden) (G 1691 A), FII (G20210A), MTHFR (С677Т) повышают, а аллель G SNP гена IL-2 (T330G), аллель A SNP гена IL-10 (G 1082А) и аллель Т SNP гена IL-10 (С819Т) снижают риск развития тромбоэмболических осложнений политравмы.

2. При политравме значения концентрации IL-2 и IL-10 зависят от генотипа SNP гена IL-2 (T330G), SNP гена IL-10 (G 1082A), SNP гена IL-10 (С819Т) и наличия тромбоэмболии. Наиболее значимым для повышения концентрации IL-2 является генотип Т/Т полиморфизма гена IL-2 и наличие тромбоэмболических осложнений, а для повышения уровня IL-10 - генотип А/А полиморфизма гена IL-10 (G 1082А) и генотип Т/Т гена IL-10 (С819Т) при неосложненном течении политравмы. При политравме на 3-й день повышается лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия. Наибольшая способность лимфоцитов вступать в контакт с тромбоцитами проявляется у носителей генотипов Т/Т SNP гена IL-2 (T330G), G/G SNP (G1082A) при развитии тромбоэмболических осложнений.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы исследований доложены на I (учредительном) съезде травматологов-ортопедов Дальневосточного федерального округа «Травматология и ортопедия на Дальнем Востоке: достижения, проблемы, перспективы» (г. Хабаровск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, с элементами научной школы для молодежи, посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Я.Л. Цивьяна - «Инновационные аспекты научно-исследовательских разработок в области вертебрологии, травматологии и ортопедии, нейрохирургии, нейроонкологии» (Цивьяновские чтения) (Новосибирск, 2010), II Китайско-Российском конгрессе «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия» (КНР, Маньчжурия, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, с элементами научной школы для молодежи «Хирургические технологии лечения патологии позвоночника и суставов» посвященная 65-летию Новосибирского НИИТО (Цивьяновские чтения, Новосибирск, 2011), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения», (Ленинск-Кузнецкий, 2012), заседании научно-практического общества травматологов-ортопедов Забайкалья (Чита, 2013,2014).

Результаты диссертационной работы внедрены в работу травматологического отделения ГУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Читы.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр патологической физиологии, травматологии и ортопедии ГБОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, определённых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация содержит 123 страницы машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы (166 отечественных и 88 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты прогнозирования гемокоагуляционных

осложнений

Термин тромбоз (греч. Thromboo - свертываю) был введен еще Галеном более 4000 лет назад. Впервые же четкое представление о тромбозе как о внутрисосудистом свертывании крови, ведущем к закупорке кровеносного сосуда, было сформулировано Р. Вирховым (1859 г.). Согласно его триаде, тромбоз является следствием одного или комбинации трех основных факторов, к которым относят: повреждение сосудистой стенки, гиперкоагуляцию и венозный стаз.

Актуальность проблемы тромбоэмболических осложнений в травматологии не вызывает сомнений [68, 69, 70, 115, 118, 119, 121, 151]. Адекватное состояние системы гемостаза обеспечивается равновесным действием свёртывающих, противосвёртывающих и фибринолитических механизмов [121]. Известно, что в результате травмы происходит повреждение внутреннего слоя сосудистой стенки. В свою очередь, выделение большого количества тканевого фактора запускает процесс свёртывания крови [92, 121]. Дефект эндотелия может возникнуть и опосредованно, вследствие гипоксии. Повреждения тканей запускают механизм системной воспалительной реакции, при котором выделяющиеся оксиданты вызывают гибель клеток эндотелия [77, 121]. Массивные разрушения, возникающие при политравме, приводят к гиперкоагуляционному сдвигу системы гемостаза. Угроза развития венозных тромбоэмболических осложнений продолжает существовать достаточно длительное время, чему способствуют недостаточная подвижность больного в первые дни травматической болезни, а также различные сопутствующие заболевания, сопровождающиеся нарушениями в системе гемостаза [82, 84, 201].

На современном этапе общепризнана роль лейкоцитов в процессе нарушения реологических свойств крови. При различных патологических процессах увеличивается их адгезия к эндотелию, склонность образовывать коагрегаты с тромбоцитами и эритроцитами.

Существенную роль в развитии венозных тромбозов играют нарушения реологических свойств крови - повышение её вязкости, высокие показатели гематокрита, уровня гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов, резкое ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), повышение уровня фибриногена и др. [103, 105]. Сдвиги в тромбоцитарно-сосудистом взаимодействии, проявляющиеся в усилении адгезивности тромбоцитов и чувствительности их к механическому стрессу, опосредованные повышенным уровнем фактора Виллебранда и фибриногена, и связанные с кальцием, являются компонентами развития тромбозов [4, 101, 165].

К настоящему времени существует множество способов прогнозирования развития тромботических осложнений в хирургии. Так, известен способ, основанный на определении вязкости крови общего кровотока и сосудов дна матки, основанный на диагностике микроциркуляторных и гемореологических нарушений при доброкачественных опухолях в раннем послеоперационном периоде. Вязкость крови из сосудов дна матки сравнивают с вязкостью крови из общего кровотока и с нормальным показателем вязкости при заданной скорости течения крови. При повышении вязкости из сосудов матки и общего кровотока, по сравнению с нормой, прогнозируют угрозу тромбоэмболических осложнений, а при уменьшении значений вязкости крови из сосудов матки и общего кровотока, по сравнению с нормой - возможность возникновения геморрагических состояний. Однако, данный метод недостаточно точен, поскольку определяет только физические свойства крови (вязкость) и не учитывает показатели свёртывающей системы крови и микроциркуляторного русла, как основных параметров тромбообразования [104].

Известен метод прогнозирования срока возможного возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии в послеоперационном периоде [143]. Данный

способ основан на определении гемокоагуляционного потенциала. При этом анализируют показатели системы свёртывания крови, объема кровопотери и инфузионной терапии. С помощью формулы определяют время (Т) возможного начала развития тромбоэмболии лёгочной артерии (в часах).

Т = -0,81V + 0,03 - 0,13IV

№ , где Т - время возможного образования

тромбоэмболии лёгочной артерии, ч; V - объем инфузионной терапии, мл; W -

объем операционной кровопотери, мл; 1 - время рекальцификации плазмы, мин; [ -

протромбиновый индекс; £ - количество фибриногена, мг/л; а - возраст больного,

год.

Юшковым А.Г. (2008) разработан метод прогнозирования тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей [165], основанный на определении уровня микроциркуляторного кровотока в динамике до операции и в раннем послеоперационном периоде. Показано, что прогнозирование развития тромбоэмболических осложнений возрастает при повышении уровня фонового микроциркуляторного кровотока в послеоперационном периоде в проекции сосудистого пучка паховой области более 120% от дооперационного уровня, при снижении уровня фонового микроциркуляторного кровотока в средней трети бедра и средней трети голени более чем на 20% от дооперационного уровня, при снижении уровня фонового микроциркуляторного кровотока на первом пальце стопы более чем на 10% от дооперационного уровня; при снижении микроциркуляторного кровотока на оперируемой конечности в послеоперационном периоде при проведении пробы с задержкой дыхания более чем на 60% от дооперационного уровня; при отсутствии снижения максимального кровотока на оперируемой конечности в послеоперационном периоде при проведении постокклюзионной пробы, при уровне максимального кровотока после окклюзии ниже 6 мл/мин/100 г при постокклюзионной пробе, при достижении максимального кровотока после окклюзии на второй минуте, времени достижения максимального кровотока более 45 с в до- и

послеоперационном периодах, при среднем приросте максимального кровотока менее 0,5 в до- и послеоперационном периодах, при снижении времени полувосстановления в послеоперационном периоде более чем на 15% по сравнению с дооперационным уровнем. При этих условиях прогнозируют развитие тромбоэмболических осложнений. Данный способ основан на исследовании состояния кровенаполнения сосудистого русла, что является недостаточно точным, поскольку не учитывается состояние свёртывающей системы крови, как основного показателя тромбообразования [39, 104, 162].

Широко используется в клиниках способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений, основанный на определении показателя международного нормализованного отношения (MHO). Он является дополнительным способом представления результатов протромбинового теста, рекомендованный комитетом экспертов ВОЗ, Международным комитетом по изучению тромбозов и гемостаза и Международным комитетом по стандартизации в гематологии. MHO рассчитывается по формуле: INR (MHO) = (Протромбиновое время пациента / Нормальное среднее протромбиновое время)151, где ISI (International Sensitivity Index of thromboplastin), он же МИЧ (международный индекс чувствительности) - показатель чувствительности тромбопластина к снижению концентрации факторов протромбинового комплекса относительно международного стандарта тромбопластина. В норме Международное нормализованное отношение равно 1,0. Снижение MHO говорит о состоянии гиперкоагуляции и расценивается как риск тромбообразования [39]. Данный способ основан на исследовании одного показателя состояния свертывающей системы крови и не учитывает множество других показателей макроорганизма, например, состояние микрокровотока повреждённой конечности, важного для оценки системных и регионарных нарушений гемодинамики.

Известен способ раннего прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости [111], основанный на определении MHO и исследовании кровотока. Проводят исследование методом

лазерной доплеровской флоуметрии, с помощью которого определяют максимальную амплитуду колебаний миогенного, нейрогенного и дыхательного компонентов. Рассчитывают показатель Т по формуле: T=(MHOp/MHOd>((AmaxN-AmaxM/AmaxD)p /(AmaxN*AmaxM/AmaxD)d), где MHO - международное нормализованное отношение, AmaxN - максимальная амплитуда нейрогенного компонента, АтахМ - максимальная амплитуда миогенного компонента, AmaxD - максимальная амплитуда дыхательного компонента, р — указывает на значения после операции, d - на показатели до оперативного вмешательства. При значении Т<0,40 прогнозируют развитие тромбоэмболических осложнений. Однако данный способ не учитывает состояние системы фибринолиза [104].

С появлением новых данных о гемостазе появилась возможность выполнения «сложных» гемостазиограмм с исследованием функции тромбоцитов, антикоагулянтной и фибринолитической систем. Исследование гемостаза обогатилось благодаря эффективным техническим средствам, которые значительно расширили границы диагностики нарушений гемостаза, контроля профилактики и лечения этих нарушений [112, 165].

В крупных клиниках, как правило, имеется широкий спектр необходимых диагностических тестов, позволяющих выявить изменения свёртывающей системы крови. Однако, указанные тесты в большинстве случаев либо констатируют факт уже состоявшегося тромбоза [165], либо являются недостаточно точными, так как не учитывают многогранные взаимоотношения между различными системами организма, влияющие на развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [11, 77].

Широкое применение профилактических мероприятий в настоящее время, несомненно, снижает процент осложнений, но проблема ВТЭО, тем не менее, до конца не решена и требует дальнейших изысканий, так как на практике ситуация осложняется трудностями своевременной диагностики послеоперационных венозных тромбозов ввиду их скрытого течения [68, 69, 70, 121, 134, 150, 151, 203, 205].

Учитывая вышесказанное, необходимо продолжить исследование механизмов системы гемостаза и разработку на основе патогенетических взаимодействий различных систем организма, новых способов прогнозирования ВТЭО на этапе их доклинического развития, что позволит вносить необходимую коррекцию в лечение больных с патологией ОДА и предотвращать их развитие.

1.2. Молекулярно-генетическне аспекты гемокоагуляцнонных осложнений

(наследственные тромбофилии)

В течение XX века накапливались и приумножались знания о системе гемостаза и фибринолиза, что позволило к 60-80 гг. начать поиски предпосылок к возникновению тромбоза, в том числе и наследственного характера.

В последнее десятилетие прошлого века был достигнут значительный прогресс в изучении генетических аспектов семейных тромбофилий, проведено клонирование и дана полная характеристика свертывающих и фибринолитических белков. Наследственные факторы риска патологического тромбообразования выявляются у 30-50% пациентов с тромботическим состоянием [45].

Dahlbäck в 1993 году описал семейную тромбофилию, причиной которой являлась неспособность крови реагировать на активированный протеин С. Причиной был генетический дефект, отвечающий за формирование молекулы фактора свертывания V. Данная тромбофилия получила название «Резистентность к активированному протеину С» (APC-R), или болезнь фактора V (Leiden), по месту открытия. Удалось расшифровать ген дефектной молекулы, который кодировал замену аминокислоты аргинина на глютамин в положении 506.

С. Falkon и Р. Manucci в 1994 году выявили связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина. Позднее другие исследователи показали, что гипергомоцистеинемия повышает склонность к развитию тромбозов в 2,5 раза.

В 1996 году голландские ученые сообщили об открытии мутации гена, ответственного за формирование молекулы протромбина. Наличие

мутированного протромбина 20210А, приводящего к увеличению его содержания почти на 25%, позволило говорить о новом классе тромбофилий, возникающих за счет избытка в крови прокоагулянтов.

За последнее десятилетие существенный прогресс был достигнут в области изучения антифосфолипидного синдрома - аутоиммунного расстройства, характеризующегося образованием антител к белкам, связанным с фосфолипидами. Чаще всего ими бывают ß2- гликопротеин I (ß2-GpI) и протромбин.

Также к наследственным факторам тромбофилии относят: мутации ингибитора пути тканевого фактора, 536С/Т; дефекты тромбомодулина; мутации гена GPIIIa тромбоцитов.

Следует полагать, что известный к настоящему моменту перечень генетических дефектов, отвечающих за склонность к тромбозу, является далеко не полным. И новые исследования, ведущиеся во всем мире в этом направлении, помогут человечеству создать полную картину причин развития тромбоза.

Таким образом, на сегодня термин «наследственная тромбофилия» применяют для выделения группы людей с возникновением тромбозов в молодом возрасте, имеющих семейную предрасположенность к тромбообразованию, и у которых отсутствует какая-либо иная патология, способная стимулировать возникновение тромбозов [5, 6, 8, 9, 10, 12, 55, 56, 61, 113, 114, 168, 176].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Доржеев, Владимир Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян, В.В. Политравма. Неотложная помощь и транспортировка / В.В. Агаджанян. - Новосибирск : Наука, 2008. - 320 с.

2. Актуальность лечения больных с сочетанной травмой таза / М.В. Бубенко, В.В. Доржеев, A.B. Целюба, В.В. Самойлов // Травматология и ортопедия третьего тысячелетия : тез. междунар. конф. - Чита-Маньчжурия, 2008. - С. 32-33.

3. Анкин, Л.Н. Политравма (организационные, тактические и методологические проблемы) / Л.Н. Анкин. -М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 176 с.

4. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Деянов. — М. : Медицина, 1995. — 245 с.

5. Баркаган, З.С. Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора V к активированному протеину С / З.С. Баркаган, Л.Н. Цывкина, A.M. Мамаев . - 1997. - С. 39 - 41.

6. Баркаган, З.С. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам непрямогодействия / З.С. Баркаган, Е.И. Буевич, Е.А. Тимошенко. - 1995. - С. 50 - 52.

7. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

8. Баркаган, З.С. К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации тромбоцитов и гипергомоцистеинемии при тромбоишемических процессах / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, Г.И. Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. -№3(19). -С. 36-41.

9. Баркаган, З.С. Классификация основных видов гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 1 (1). — С. 21.

10. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. — 1996. - №3. - С. 5-15.

11. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. - 2005. - № 2. - С. 5-14.

12. Баркаган, З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2002. - № 1. - С. 6-7.

13. Беловолова, P.A. Особенности иммунного статуса и возможности иммунокоррекции при посттравматических воспалительных осложнениях у больных с открытыми переломами нижней челюсти / P.A. Беловолова, Н.В. Новосядлая, C.B. Новгородский // Йммунология. - 2002. - № 5. - С. 287-293.

14. Беловолова, P.A. Посттравматические нарушения механизмов неспецифической резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета и их коррекция : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16 / Беловолова Розалия Александровна. - М., 1992. - 36 с.

15. Березовский, Д.П. Молекулярно-генетические основы тромбофилий / Д.П. Березовский, В.В. Внуков, И.В. Корниенко // Гематология и трансфузиология. -2008. -№ 6. -С. 36-41.

16. Бертина, P.M. Молекулярные основы наследственных тромбофилий / P.M. Бертина//ВестникРАМН. - 1997. - № 1.-С. 15 -23.

17. Блокировка интерлейкинов 4 и 10 изменяет гемостатические свойства лимфоцитов / Ю.А. Витковский [и др.] // Иммунология. — 1999. — № 5. — С. 20-23.

18. Богданов, И.Г. Иммунологические и генетические критерии прогнозирования гемокоагуляционных нарушений в раннем послеоперационном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Богданов Илья Геннадьевич. - Чита, 2006, —20 с.

19. Богданова, A.C. Содержание цитокинов у детей с нарушениями гемостаза / A.C. Богданова, И.Г. Богданов, Н.А.Мироманова // Тез.докл. I съезда физиологов. - Сочи, 2005. - С. 190.

20. Богданова, A.C. Гемостазиологнческие и иммунологические особенности у детей с врожденными пороками развития и тромбофилиями : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Богданова Анна Сергеевна. - Чита, 2006. — 20 с.

21. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. - 2002. - № 5. - С. 4-8.

22. Бокарев, И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. - 1991. - № 9. — С. 11-17.

23. Бялик, Е.И. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пострадавших с политравмой прямыми оральными антикоагулянтами / Е.И. Бялик, М.Н. Семенова, JI.O. Межебицкая //17 обучающий курс SICOT : тезисы (Москва, 1416 мая 2012) [Электронный ресурс]. - М., 2012. - Электрон, опт. диск (DVD-Rom).-С. 31.

24. Варфоломеев, А.Р. Патофизиологические механизмы биорегулирующей терапии при экстремальных состояниях : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16 / Варфоломеев Ахмед Романович. - Чита, 1999. - 40 с.

25. Витковский, Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - № 1. - С. 15-28.

26. Витковский, Ю.А. Влияние интерлейкина-1 на способность лимфоцитов выделять факторы, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2002. — Т. 88, № 4. —С. 468—475.

27. Витковский, Ю.А. Влияние интерлейкина 2 на бластную трансформацию лимфоцитов in vitro / Ю.А Витковский, A.B. Солпов // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии : сборник науч -практ. тр. — Чита, 1998. —С. 134- 135.

28. Витковский, Ю.А. Влияние свертывания крови и фибринолиза на содержание субпопуляций лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов / Ю.А.

Витковский, Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2001. — № 4. — С. 21 -23.

29. Витковский, Ю.А. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Медицинская иммунология. — 2002. - Т. 4, № 2. — С.135 - 136.

30. Витковский, Ю.А. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия в норме и патологи / Ю.А. Витковский, A.B. Солпов, М.А. Аветисян // XXII Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова : тез. докл. — М. ; Волгоград, 2013. —С. 102-103.

31. Витковский, Ю.А. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, A.B. Солпов, Б.И. Кузник // I съезд физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс). — Сочи, 2005. — С. 299.

32. Витковский, Ю.А. Модуляция лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия интерлейкином- 2 / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) : сборник науч. тр. - Чита, 1999. - Вып. 2. — С. 32 -34.

33. Витковский, Ю.А. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Медицинская иммунология. - 2006. - № 5-6. - С. 745-752.

34. Витковский, Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.17, 14.00.16 / Витковский Юрий Антонович. -Чита, 1997. - 34 с.

35. Витковский, Ю.А. Тромбоциты усиливают адгезию лимфоцитов к экстрацеллюлярному матриксу / Ю.А. Витковский, A.B. Солпов, Б.И. Кузник // XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова : сборник науч. тр. -М., 2007. —С. 178- 179.

36. Витковский, Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 35-37.

37. Витковский, Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // XVIII съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова : сборник науч. тр. - Казань, 2001. — С. 319.

38. Влияние интерлейкинов lß, 2, 10 и 16 на взаимодействие лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов с экстрацеллюлярным матриксом / Ю.А. Витковский [и др.] // Иммунология. — 2006. — С. 141 — 143.

39. Гаранина, E.H. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени / E.H. Гаранина, H.A. Авдеева // Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. -№ 6. - С. 23-25.

40. Гемостаз : в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М. : Ньюдиамед, 2005. - Т. 3. - С. 9-147.

41. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева [и др.] // Медицинский академический журнал. -2003.-Т. 3. -С. 28-34.

42. Дальбэк, Б. Лабораторная диагностика факторов генетического риска развития тромбоза / Б. Дальбэк // Вестник РАМН. - 1997. - № 1. - С. 23-27.

43. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 3. - С. 20-35.

44. Дисфункция эндотелия / под ред. H.H. Петрищева. - СПб., 2003. - 184 с.

45. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин // М.; Тверь : Триада, 2005. - 227 с.

46. Доржеев, В.В. Наследственные тромбофилии у больных с политравмой / В.В. Доржеев, Ю.А. Витковский // Хирургические технологии лечения патологии позвоночника и суставов : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием с элементами научной школы для молодежи, посвящ. 65-летию Новосибирского НИИТО (Цивьяновские чтения) [Электронный ресурс]. -Новосибирск, 2011. - 1 электрон, опт. диск. - С. 130-131.

47. Доржеев, В.В. Полиморфизм генов фактора V Лейден (Gl691 А), протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у больных с

тромбоэмболическими осмложнениями при политравме в Забайкальском крае [Электронный ресурс] / В.В. Доржеев, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник, 2014. - № 2. - С. 60-63. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv2

48. Доржеев, В.В. Прогнозирование гемокоагуляционных осложнений у больных с политравмой / В.В. Доржеев, A.M. Мироманов, Ю.А. Витковский // Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия : материалы II Китайско-Российского конгр. (Чита-Маньчжурия, 22-26 мая 2011 г.).-Чита.-2011.-С. 26-27.

49. Доржеев, В.В. Прогнозирование и лечение тромбоэмболических осложнений у больных с политравмой / В.В. Доржеев, A.M. Мироманов, Ю.А. Витковский // Травматология и ортопедия на Дальнем Востоке: достижения, проблемы, перспективы : материалы I (учредительного) съезда травматологов-ортопедов Дальневосточного федерального округа. - Хабаровск, 2009. - С. 78-79.

50. Доржеев, В.В. Прогнозирование тромбоэмболических осложнений у больных с политравмой / В.В. Доржеев // Инновационные аспекты научно-исследовательских разработок в области вертебрологии, травматологии и ортопедии, нейрохирургии, нейроонкологии : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием с элементами научной школы для молодежи, посвящ. 90-летию со дня рождения заслуж. деят. науки РСФСР проф. Я.Л.Цивьяна (Цивьяновские чтения). - Новосибирск, 2010. - С. 124-125.

51. Доржеев, В.В. Содержание IL-1B, IL-2, IL-8, IL-10 и TNFA у пациентов с политравмой [Электронный ресурс] / В.В. Доржеев // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 4. - С. 132-135. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv2

52. Ерюхин, И.А. Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия / И.А. Ерюхин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1998. - № 1. -С 85-91.

53. Ерюхин, И.А. Хирургические инфекции : практическое руководство // И.А. Ерюхин, Б.Р. Гельфанд, С.А. Шляпников. - М.: Литера, 2006. - 736 с.

54. Зубаиров, Д.А. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.А. Зубаиров. - Казань : Фэн. - 2000. - 368 с.

55. Зубаиров, Д.М. Врожденная тромбофилия / Д.М. Зубаиров // Соросовский образовательный журнал. - 1997. - № 8. - С. 33 - 37.

56. Зубаиров, Д.М. Тромбофилия / М.Д. Зубаиров // Казанский медицинский журнал. - 1996. - № 1. - С. 2 - 5.

57. Зыкова, Е.С. Новые аллель-специфические праймеры для обнаружения мутаций Leiden в экзоне 10 гена фактора V при тромбофилиях / Е.С. Зыкова, Л.И. Патрушев, А.Л. Каюшин // Биоорганическая химия. - 1997. - Т. 23, № 3. -С. 205-210.

58. Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией фактора V свертывания крови (фактор V Leiden) / Л.П. Папаян, В.А. [и др.] // Терапевтический архив. - 2001. - № 7. - С. 47-51.

59. Иммунологические критерии прогнозирования развития гнойно-воспалительных осложнений у детей с множественными и сочетанными травмами опорно-двигательного аппарата / Е.Г. Плигина [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2000. - № 2. - С. 49-54.

60. Капустин, С.И. Использование ПЦР для выявления мутации Arg (506) Gin в коагуляционном факторе V, обуславливающей АПР-резистентность при венозных тромбозах / С.И. Капустин, В.А. Кобилянская, Л.П. Папаян // Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний : материалы II Всерос. науч.-практ. конф. (Москва, 20-22 янв. 1998 г.).-М., 1998.-С. 129- 130.

61. Капустин, С.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Капустин Сергей Игоревич. -СПб., 2007.-61 с.

62. Карпенко, Л.А. Диагностика и комплексное лечение флеботромбозов и тромбоэмболий легочных артерий, обусловленных гематогенными тромбофилиями / Л.А. Карпенко, З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина // Сборник

статей III конференции ассоциации флебологов России. - Ростов-н/Д., 2001. -С. 216-217.

63. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. - М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2007. - 800 с.

64. Клинико-патофизиологическая характеристика периода реабилитации боевых травм / В.Ю. Шанин [и др.] // Проблемы реабилитации. - 1999. - № 1. - С. 36-42.

65. Клиническая эффективность и безопасность первичной профилактики тромботических осложнений после ортопедических операций / Т.В. Кулинчик [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2012. - № 3. - С. 39-47.

66. Клиническое значение и особенности определения D-димера у амбулаторных больных / Т.В. Вавилова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2009. -№ 11.-С. 42-46.

67. Козловская, Н. Л. Тромбофилические состояния / Н. Л. Козловская // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12(1). - С. 74 - 79.

68. Копенкин, С.С. Профилактика венозных тромбозов и легочных эмболий в ортопедии / С.С. Копенкин // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - № 2.-С. 38-42.

69. Копенкин, С.С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии: новые возможности / С.С. Копенкин // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2010. - № 1. - С. 1-4.

70. Копенкин, С.С. Современные подходы к профилактике тромбозов : Российские клинические рекомендации / С.С. Копенкин // 17 обучающий курс SICOT : тез. докл. (Москва, 14-16 мая 2012 г.) [Электронный ресурс]. - М., 2012. - Электрон, опт. диск (DVD-Rom). - С. 61-62.

71. Котельников, Г.П. Травматическая болезнь // Г.П. Котельников, И.Г. Труханова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

72. Кузник, Б.И. Адгезивные молекулы и лейкоцитарно- тромбоцитарные взаимодействия / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, A.B. Солпов // Вестник гематологии. — 2006. — Т.2, № 2. — С. 42 - 55.

73. Кузник, Б.И. Единая гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. —

2004. —№4. —С. 13-19.

74. Кузник, Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. -

2005.-№2.-С. 3-16.

75. Кузник, Б.И. Иммунный ответ и система гемостаза / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. -Барнаул, 2000. - С. 119-127.

76. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, В.Н. Васильев, H.H. Цыбиков. — М. : Медицина, 1989. — 320 с.

77. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии // Б.И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010.-832 с.

78. Кузник, Б.И. Общая гематология. Гематология детского возраста / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. - Ростов н/Д., 2007. - 575 с.

79. Кузник, Б.И. Реактанты острой фазы как показатели тяжести ДВС-синдрома / Б.И. Кузник, Г.Б. Будажабон // Клиника и лабораторная диагностика предтромбоза и тромботических состояний. - СПб., 1992. - С. 27-37.

80. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. - Чита : Поиск, 2000. - 290 с.

81. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. - М. : Вузовская книга, 2004. - 336 с.

82. Лебедев, В.Ф. Инфекционные осложнения тяжелой травмы : достижения и проблемы / В.Ф. Лебедев // Военно-медицинский журнал. - 2001. - № 10. - С. 40-45.

83. Лейн, Д.А. Наследственные тромбофилии: перспективы на будущее / Д.А. Лейн // Вестник РАМН. - 1997. - № 1. - С. 47 - 50.

84. Лещенко, И.Г. Прогнозирование инфекционных осложнений при тяжелых травмах / И.Г. Лещенко, Б.Н. Софронов, И.И. Дочкин // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1997. - № 7. - С. 4-8.

85. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой / А. В. Говорин [и др.] // Анестезиология и реаниматология. — 2008. — № 3. — С. 69 - 71.

86. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных с переломами длинных трубчатых костей и хроническим остеомиелитом / A.M. Мироманов [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — № 1. — С. 29 - 32.

87. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных стенокардией / C.B. Жеребцова [и др.] // Медицинская иммунология. — 2007. — № 2-3. — С. 330.

88. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с осложненным течением переломов длинных трубчатых костей / A.M. Мироманов [и;.др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 4. - С. 103-104.

89. Любин, A.B. Агрегация тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при электротравме в эксперименте / A.B. Любин, A.B. Солпов, К.Г. Шаповалов // Дальневосточный медицинский журнал - 2012. — № 1. — С. 112 -115.

90. Макацария, А.Д. Тромбофилиии противотромботическая терапия в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О Бицадзе. — М. : Триада X, 2003. — 905 с.

91. Мануччи, П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилий / П.М. Мануччи // Вестник РАМН. - 1997. - № 1. - С. 29 - 31.

92. Матвеева, Н.Ю. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава / Н.Ю. Матвеева, H.A. Еськин // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. — 2002. - № 2. - С. 54-57.

93. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятый пересмотр : в 3 т. - М. : Медицина, 1995. Т. 1, Ч. 2. - 634 с.

94. Мироманов, A.M. Показатели TGF a, TGF ßl у больных с сочетанной травмой и открытыми переломами / A.M. Мироманов, A.B. Бусоедов, В.В. Доржеев // Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей : Всерос. юбилейная науч.-практ. конф. - М., 2008. - С. 59.

95. Мироманов, A.M. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание цитокинов у больных с открытыми переломами длинных трубчатых костей / A.M. Мироманов, Ю.А. Витковский // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 1.-С. 104-108.

96. Мироманов, A.M. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при повреждениях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата / A.M. Мироманов, В.В. Доржеев // Многопрофильная больница : проблемы и решения : мат. XVI Всерос. науч.-практ. конф. ( Ленинск-Кузнецкий, 6-7 сент. 2012 г.). -Кемерово : ООО Примула, 2012. - С. 87.

97. Мироманов, A.M. Состояние некоторых показателей цитокинов у больных с открытыми переломами длинных костей конечностей и их диагностическая значимость / A.M. Мироманов, A.B. Бусоедов, В.В. Доржеев // Забайкальский' -мед. вестник, 2008. - Спец. вып. - Чита, 2008. - С. 64-65.

98. Мироманова, H.A. Особенности иммунитета и гемостаза при некоторых инфекционных заболеваниях, отягощенных и неотягощенных тромбофилией: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Мироманова Наталья Анатольевна. - Чита, 2006. — 20 с.

99. Миронов, С.П. Состояние ортопедо-травматологической службы в Российской Федерации и перспективы внедрения инновационных технологий в травматологии и ортопедии / С.П. Миронов // Вестник травматологии и ортопедии. -2010. -№ 4. - С. 10-13.

100. Михалевич, И.М. Регрессионный анализ (использование в медицинских исследованиях с применением ППП Statistica) : пособие для врачей / И.М. Михалевич. - Иркутск : РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2012. - 32 с.

101. Мищенко, В. П. Физиология системы гемостаза / В. П. Мищенко, И. В. Мищенко. - Полтава, 2003. - 124 с.

102. Молекулярно-генетична д1агностика спадкових чинниюв тромбофши: мутацш GI691A гена FV та G20210A гена FI, алельного пол1морф1зму 675 4G/5G гена PAI-1 / Г.В. Макух [и др.] // Лабораторна д1агностика. - 2012. - № 1, -С. 32-38.

103. Мурашева, З.М. Изменения лейкоцитарного индекса интоксикации у больных панкреатитом / З.М. Мурашева, А.Е. Новосельцева // Вестн. хир. -1988. -№3,- С. 40-44.

104. Нарушения в системе гемостаза при тяжелых ранениях и травмах : диагностика и лечение // Е.К. Гуманенко [и др.]. - СПб : Фолиант, 2006. - 96 с.

105. Новиков, B.C. Иммунофизиология экстремальных состояний / B.C. Новиков, B.C. Смирнов. - СПб. : Наука, 1995. - 172 с.

106. Новые данные об иммунном механизме регуляции системы гемостаза / Ю.А. Витковский [и др.] // I съезд физиологов СНГ : науч. тр. (Сочи, Дагомыс 19-23 сент.). - Сочи, 2005. - Т. 1. - С. 290.

107. Ортопедия : национальное руководство / под ред. С.П. Миронова, Г.П. Котельникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 840 с.

108. Папаян, Л.П. Новое представление о процессе свертывания крови : Система гемостаза / Л.П. Папаян // Система гемостаза / под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 17-26.

109. Папаян, Л.П. Особенности диагностики тромбофилий / Л.П. Папаян // Лаборатория. - 2000. - № 3. - С. 12-13.

110. Папаян, Л.П. Современные представления о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 2.-С. 11-17.

111. Патент № 2367350 Российская Федерация, МПК А61В8/06. Способ раннего прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости / Ю.С. Ханина [и др.] ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия. - № 2008108565/14 ; заявл. 04.03.2008 ; опубл. 20.09.2009, Бюл. № 26. - 5 с.

<

112. Патент № 2432573, РФ, МПК G01N 33/48, А61В 8/04. Способ прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений при переломах длинных трубчатых костей / A.M. Мироманов, H.A. Мироманова, A.A. Герасимов [и др.] ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия. - № 2010103248 ; заявл. 01.02.2010 ; опубл. 27.10.2011, Бюл. № 30. - 9 с.

113. Патрушев, Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза / Л. И. Патрушев // Биохимия. - 2002. - № 1. - С. 40-56.

114. Патрушев, Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л.И. Патрушев // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т.6, № З.-С. 181-185.

115. Первый опыт клинического применения дабигатрана этексилата (прадакса) в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов после протезирования крупных суставов / В.В. Доржеев [и др.] // Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия : материалы II Китайско-Российского конгр. (Чита-Маньчжурия, 22-26 мая 2011 г.). - Чита, 2011.-С. 25-26.

116. Политравма. Септические осложнения // В.В. Агаджанян [и др.]. -Новосибирск : Наука, 2005. - 391 с.

117. Поширеншсть генетичних чинниюв тромбофши серед пащент1в i3 тромбозами / Л.Б. Чорна та [mini] // Одеський медичний журнал. - 2014. - № 5 (145).-С. 54-58.

118. Профилактика и лечение осложнений у больных с тяжелой политравмой / М.В. Бубенко [и др.] // Забайкальский мед. вестник, 2008. - Спец. вып. - Чита, 2008. — С. 32-33. (соавторы В.В. Самойлов, A.A. Лаврентьева, В.В. Доржеев).

119. Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений у больных с политравмой / М.В. Бубенко [и др.] // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН. - 2008. - №3. - Иркутск, 2008. -С.59-60. (соавторы В.В. Доржеев, В.В. Самойлов, A.A. Лаврентьева).

120. Распространенность мутации фактора V (Лейден) на территории Забайкалья / И.Г. Богданов [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 1. — С. 33-35.

121. Российские клинические рекомендации : профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии // Травматология и ортопедия России. - 2012. - № 1, Прил. - С. 1-24.

122. Селезнев, С.А. Сочетанная механическая травма : учеб.-метод. пособие / С.А. Селезнев. - СПб., 2002. - 25 с.

123. Сенников, C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 22-27.

124. Сидякова, Е.В. Содержание провоспалительных цитокинов и экспрессия тканевого фактора моноцитами периферической крови у больных костным панарицием и остеомиелитом длинных трубчатых костей / Е.В. Сидякова, A.M. Мироманов, Ю.А. Витковский // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 6.-С. 52-55.

125. Сизоненко, В.А. Биорегулирующая терапия у больных с сочетанной политравмой / В.А.Сизоненко, В.В. Доржеев, A.M. Мироманов // Повреждения при дорожно-транспортных происшествиях и их последствия: нерешенные вопросы, ошибки и осложнения : сборник тез. докл. II Московского междунар. конгр. травматологов и ортопедов (Москва, 24-25 марта, 2011). - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.-С. 98.

126. Симбирцев, A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 1998. - № 3. - С. 9-17.

127. Симбирцев, A.C. Клиническое применение препаратов цитокинов / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2004. - № 4. - С. 247-251.

128. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 9-16.

129. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев //Физиология и патология иммунной системы. — 2004. — № 10. — С. 39.

130. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система защитных реакций организма /

A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 3. — С. 917.

131. Смирнов, B.C. Состояние иммунной системы при механической и термической травме / B.C. Смирнов // Иммунодефицитные состояния / под ред.

B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин. - СПб. : Фолиант, 2000. - С. 369-392.

132. Содержание в крови TGFa и TGFßl у больных с механической и термической травмой / К.Г. Шаповалов, В.В. Доржеев [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии имени Н.Н.Приорова. - 2008. - № 4. - С. 71-73.

133. Содержание цитокинов в жидкости пузырей, крови и субпопуляции лимфоцитов при местной холодовой травме / К.Г. Шаповалов [и др.] // Иммунология. — 2008. — № 3. — С. 170-172.

134. Соколов, В.А. Множественные и сочетанные травмы // В.А. Соколов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 512 с.

135. Солпов, A.B. Влияние про- и противовоспалительных цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / A.B. Солпов // Забайкальский медицинский вестник. — 2002. — № 1. — С. 14-17.

136. Солпов, A.B. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / А.В.Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 1. - С. 126129.

137. Солпов, A.B. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.13 / Солпов Алексей Владимирович. - Чита, 2005, —24 с.

138. Состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при раке гортани / Ю.А. Витковский [и др.] // Медицинская иммунология. — 2007. — Т. 9, № 6. — С. 653 - 659.

139. Состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитрной адгезии при пневмонии / Ю.А. Витковский [и др.] // Терапевтический архив. — 2009. — Т. 81, № 3. — С. 40- 43.

140. Состояние иммунитета, гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарно-эритроцитарных взаимоотношений при диффузном токсическом зобе / Б.И. Кузник [и др.] // Гемостазиология. - 2012. - № 1. - С. 3-14.

141. Состояние лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных ишемической болезнью сердца / Б.И. Кузник [и др.] // Гемостазиология. - 2012. - № 1. - С. 15-18.

142. Состояние травматолого-ортопедической помощи населению Российской Федерации / С.П. Миронов [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2007. - № 3. - С. 3-10.

143. Способ прогнозирования срока возможного возникновения тромбоэмболии легочной артерии после операции : заявка на изобретение, Российская Федерация / Н.Д. Клочков. - № 2004138349 ; дата подачи 27.12.2004.

144. Страмбовская, H.H. Первичные тромбофилии среди жителей г. Улан-Удэ, больных ишемическим нарушением мозгового кровообращения. : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Страмбовская Наталия Николаевна. - Чита, 2007. — 20 с.

145. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии // Б.И. Кузник [и др.]. - Новосибирск : Наука, 2008. - 311 с.

146. Травма : воспаление и иммунитет / Н.М. Калинина [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 28-35.

147. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2009 году : сборник / под ред. С.П. Миронова. - М. : Телер, 2010. - 86 с.

148. Травматическая болезнь и ее осложнения / под. ред. С.А. Селезнева и др. -СПб. : Политехника, 2004. - 414 с.

149. Травматология : национальное руководство / под ред. Г.П. Котельникова, С.П. Миронова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1104 с.

150. Тромбоэмболические осложнения у пожилых пациентов с переломами шейки бедра при различных методах анестезии / C.B. Власов [и др.] // Политравма. -2007. -№3.- С. 43-48.

151. Тромбоэмболия легочной артерии : руководство / под ред. С.Н. Терещенко. -М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2010. - 96 с.

152. Труханова, И.Г. Различия изменений функционирования иммунной системы у больных травматической болезнью при консервативном и оперативном лечении переломов / И.Г. Труханова // Иммунология. - 2004. - № 2. - С.103-109.

153. Усмонхонов, O.A. Особенности иммунного статуса в реабилитационном периоде при сочетанной травме / O.A. Усмонхонов, П.С. Джалилов, У.В. Ибрагимов // Паллиатив. Медицина и реабилитация. - 2000. - № 1-2. - С. 86.

154. Фрейндлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейндлин. -СПб. : Наука, 1998.- 111 с.

155. Хаитов, P.M. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие клетки иммунной системы / P.M. Хаитов, В.М. Минько, A.A. Ярилин // Успехи современной биологии. — 2005. — № 4. — С. 348 -359.

156. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. — М.: ВИНИТИ РАН, 2001. —223 с.

157. Хирургическая тактика при сочетанной травме черепа и нижних конечностей / А.Г. Сувалян [и др.] // Вестник травматологии, ортопедии им. H.H. Приорова.

- 1999.-№3.-С. 11-16.

158. Цыбиков, H.H. Материалы по взаимосвязи иммуногенеза и гемостаза в эксперименте : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Цыбиков Намжил Нанзатович.

- Л., 1984. - 40 с.

159. Цыбиков, H.H. Мононуклеарные фагоциты - связующее звено между иммуногенезом, гемостазоми фибринолизом / H.H. Цыбиков // Успехи физиологических наук. — 1983. — № 4. — С. 114 - 123.

160. Чеснокова, И.Г. Изменения в иммунной системе при травматической болезни (клинико-патогенетическое, прогностическое значение и коррекция) / И.Г. Чеснокова // Иммунология. - 2000. - № 6. - С. 39-42.

161. Широков, Е. А. Диагностика и лечение коагулопатических синдромов при ишемическом инсульте / Е. А. Широков // Журнал, неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 1991. - №7. - С.23 - 24.

162. Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови : пер. с англ. / Ф.Дж. Шиффман. -М. : БИНОМ, 2007. - 448 с.

163. Шмелева, В.М Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 4(4). - С. 26 - 29.

164. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия как значимый фактор развития артериальных и венозных тромбозов в северо-западном регионе России / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 1(9). - С. 154 - 158.

165. Юшков, А.Г. Оценка риска и прогнозирование тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.22 / Юшков Антон Геннадьевич. - Иркутск, 2008. - 108 с.

166. Ярилин, А.А. Основы иммунологии : учебник / А.А. Ярилин - М. : Медицина, 1999. - 608 с.

167. A functional integrin ligand on the surface of platelets: intercellular adhesion molecule- 2 / T.G. Diacovo [et al.] // J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 94. — P. 1243-1251.

168. Adams, J. The thrombospondin family / J. Adams, J. Lawler // Curr. Biol. — 1993. — № 3. —P. 188-190.

169. Alarson - Segovia Donato Inherited activated protein С resistens in a patient with familial primary antiphospholipid syndrome / Alarson - Segovia Donato, Ruiz — Arquelles Guillermo // J. Rheumatol. - 1996. - № 12.-C. 2162-2165.

170. Aljurf, M. Emerging role of gamma/delta T- cells in health and disease / M. Aljurf, A. Ezzat, O. Musa // Blood Rev. — 2002. — Vol. 16. — P. 203-206.

171. Alteration of monocyte function following major injury / E. Faist [et al.] // Arch. Surg. - 1998.-Vol. 123, № 3. -P. 287-292.

172. Association of endotoxemia and production of antibodies against endotoxins after multiple injuries / K. Buttenschoen [et al.] // J. Trauma. - 2000. - Vol. 48, № 5. - P. 918-923.

173.Behdad, A. Evaluation of Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) Score as Predictor of Mortality in Trauma Patients / A. Behdad, M. Hosseinpour // Eur. J. Trauma. - 2006. - Vol. 32, - № 5. - P. 464-467.

174. Bertina Roger, M. Faktor V Leiden and other coagulation factor mutations affecting thrombotic risk / M. Bertina Roger // Clin. Chem. - 1997. - № 9. - P. 1678 - 1683.

175.Bick, R.L. Disseminated intravascular coagulation: Objective clinical and laboratory diagnosis, treatment and assessment of theoretic response / R.L. Bick // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 1996. - Vol. 22, № 1. - P. 66-68.

176. Blandero, J. Novel family-based approaches to genetic risk in thrombosis / J. Blandero, J. Williams, I. Almasy // Thromb. Haemost. - 2003. - № 7. - P. 1391-1397.

177. Blom Interaction between hyperhomocysteinemia mutated methylonetetrohydrofolatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilia factor S in recurrent venous thrombosis / B. Miranda [et al.] // Thromb. Haemost. - 2002. -Vol.4. - P.723-728.

178. Browder, T. The hemostatic system as a regularor of angiogenesis / T. Browder, J. Folkman, S. Pirie-Shepherd // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 1521-1524.

179. Brühl, M.L. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo / M.L. Brühl, K. Stark, A. Steinhart // Journal of Experimental Medicine Home. — 2012. — Vol. 209, № 4. — P. 819 -835.

180. The C677T mutation of the 5, 10 - methylenetetrahydropholate reductase gene (MTHFR) and moderate hyperhomocysteiemia in young thrombophilic patients / F.P. Mancini. [et al.] // Hemostasis, Inflam and Cardiovase Pisease : Fibrinolysis Symp. (Ulm, May 3-4). - 1996. - P. 33.

181. CD4+ lymphocytes require platelet for adhesion to immobilized fibronectin in flow: Role of ßl (CD29) - ß2 (CD18) related integrins and non- integrin receptors / B. Shenkman [ et al.] // Cellular Immunology. — 2006. — № 242 (1). — P. 52-59.

182. Changes in blood lymphocyte populations after multiple trauma : association with posttraumatic complications / T. Menges [et al.] // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27, №4.-P. 733-740.

183. Changes in granulocyte colony-stimulating factor concentration in patients with trauma and sepsis / H. Tanaka [et al.] // J. Trauma. - 1996. - Vol. 40, № 5. - P. 718725.

184. Christersson, C Tissue factor and IL8 production by P- selectin- dependent platelet- monocyte- aggregates in whole blood involves phosphorylation of Lyn and is inhibited by ILIO / C. Christersson, M. Johnell, A. Siegbah // J. Thromb. Haemost. — 2008. — № 6. — P. 986-994.

185. Clarke, S.R. The critical role of CD40/CD40L in the CD4- dependent generation of CD8+ T cell immunity/ S.R. Clarke // J. Leukoc. Biol. — 2000. — Vol. 67. — P. 607-614.

186. D-dimer as a risk factor for deep vein thromosis: The Leiden thrombophilia study / C.M. Astrid [et al.] // Thromb. Haemost. - 2002. - №1. - P.47-51.

187. Dahlback, B. Molecular recognition in the protein C anticoagulant pathway / B. Dahlback, B.O. Villoutreix // Thromb. Haemost. - 2003. - 1(7). - P. 1525-1534.

188. Delire, M. Immune disorders after severe injury / M. Delire // Ann. Biol. Clin. (Paris) - 1998. - Vol. 46, № 4. - P. 272-275.

189. Depressed interferon gamma production and monocyte HLA-DR expression after severe injury / D.H. Livingston [et al.] // Arch. Surg. - 1988. - Vol. 123, № 11. - P. 1309-1312.

190. The depression of T-lymphocytes after trauma / A.R. Bauer [et al.] // Amer. J. Surg. - 1988.-Vol. 136.-P. 674-680.

191. Does liberation of interleukin-12 correlate with the clinical course of polytraumatized patients? / M. Wick [et al.] // Chirurg. - 2000. -Vol. 71, № 9. - P. 1126-1131.

192. Driscol, P.A. Trauma todays problems, tomorrows, answers / P.A. Driscol // Injury the British Journal of Accident Sufgery. - 1992. - Vol. 23, № 3. - P.151-157.

193. Early cytokine response to multiple injury / B.A. Foex [et al.] // Injury. - 1993. -Vol. 24, №6.-P. 373-376.

194. Effects of accidental trauma on cytokine and endotoxin production / R.C. Hoch [et al.] // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21, № 6. - P. 839-845.

195. Effects of (Pre-) analytical variables on activated Protein C resistance determined via a thrombin generation-based assay / J. Curvers [et al.] // Thromb Haemost. -2002. - № 3. - P. 483-492.

196. Enhenforth, S. APC-Resistenz und venose Thrombophiliei Molekular - genetische Pravalenzstudie in der deutschen Bevölkerung / S.Enhenforth, S. Klinke, M.von Depke Prondzinski //Dtsch. med. Wochenschr. - 1999. - № 25-26. - P. 783-787.

197. Eriksson, B. Dabigatran etexilate : pivotal trials for venosus thromboembolism prophylaxis after hip or knee arthroplasty / B. Eriksson, R. Friedman // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2009. - № 15. - P. 25-31.

198. Evidence of a founder effect for the protein C gene 3363 inserted C mutation in thrombophilic pedigrees of French, Origin / R. Coutare [et al.] // Thromb Haemost. -2001.-№4.-P. 1000-1006.

199. Factor II G20210A and Factor V Gl691A gene mutations and peripheral arterial occlusive disease / W. Renner [et al.] // Thromb. Haemost. - 2000. - № 1. - P. 20-22.

200. Fosse, E. Alterations in T-helper and T-suppressor lymphocyte populations after multiple injuries / E. Fosse, J.H. Trumpy, A. Skulberg // Injury. - 1987. - Vol. 18, № 3.-P. 199-202.

201. Galster, H. The pre- and postsurgical activation of coagulation and thromboembolic risk for different risk groups / H. Galster, G. Kolb, A. Konrytorz // Thrombosis Research.-2000.-Vol. 1000.-P. 381-388.

202. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism : the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / W.H. Geerts // Chest. -2004. - Vol. 126, № 3. - P. 338-400.

203. Haas, S. Deep vein thrombosis. Beyond the operating table / S. Haas // Orthopedics. - 2000. - Vol. 23. - № 6. - P. 629-632.

204. Hawrylowich, C.M. Platelet-derived interleukin-1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production / C.M. Hawrylowich, G.L. Howells, M. Feldmann // J. Exp. Med. - 1991. - Vol. 174. (4). - P. 785-790.

205. Heit, J.A. Prevention of venous thromboembolism: Sixth American college of chest physician consensus conference on antithrombotic therapy / J.A. Heit, G.P. Clagett // Chest. - 2001. — Vol. 119.-P. 1325-1755.

206. Hellmann, E.A. Knowledge and educational needs of individuals with the factor V Leiden mutation / E.A. Hellmann, N.D. Leslie, S. Moll // Thromb Haemost. - 2003. -№11. -P.2335-2339.

207. Ibrilio, C.G. Predictive index in extremity severe trauma / C.G. Ibrilio, C.M. Vladimir, G.M. Ernesto // Third annual international conference : abstract booc (Cuba ; Havana, 26-29 September 2004). - Havana, 2004. - SICOT / SIROT, 2004. -P. 288.

208. Immunologic changes and infection in severely injured patients / W. Glinz [et al.] // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1989. - № 11. - P. 354-360.

209. Immunosuppression caused by surgery and severe trauma / M. Holch [et al.] // Helv. Chir. Acta. - 1989.-Vol. 56, № 1-2.-P.121-124.

210. Influence of interleukin 4 and 10 on haemostasis / A. Solpov [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - Suppl. : XVII Congress of the ISTH (Washington D.C. August 14-21) : abstr. — 1999. - P. 110.

211. Interleukin-10 is associated with the development of sepsis in trauma patients / R.M. Sherry [et al.] // J. Trauma. - 1996. - Vol. 40, № 4. - P. 613-616.

212. Janker, R. The prothrombin G20210A mutation - a common cause of thrombophilia? / R. Janker, Ul. Nowak — Gottl // Laboratoriums medizin. - 1998. - № 9.-P. 473-482.

213. Kalafatis, M. Factor V (Leiden) and thrombophilia / M. Kalafatis, G. Mam Kenneth // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vask. Bid. - 1997. - № 4. - P. 620-627.

214. Kantorova, I. Cytokine levels in patients with multiple injuries / I. Kantorova, P. Svoboda, J. Ochmann//Cas. Lek. Cesk. - 1995.-Vol. 134, №2.-P. 49-52.

215. Kuznik, B. Immune mechanisms of the hemostatic system regulation / B. Kuznik, N. Tsybikov, Yu. Vitkovsky // Thrombosis and Haemostasis. - 1997. — Suppl. : Abstracts of XVIth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis ( Florence, Italy). - P. 111.

216. Kuznik, B.I. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostasis / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov 11 Hematol. Rev. — 1996. — Vol. 7, Part 2. — P. 4370.

217. Lalor, P. Adhesion of flowing leukocytes to immobilized platelets / P. Lalor, G.B. Nash //Br. J. Haematol. — 1995. — Vol. 89. — P. 725-732.

218. Lefer, A.M. Platelets: unindicated coconspirators in inflammatory tissue injury / A.M. Lefer // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87. — P. 1077-1078.

219. The levels of serum interleukins in the children with trauma / H.L. Yilmaz [et al.] // UIus Travma Derg. - 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 224-228.

220. Li, N. Efficient flow cytometric assay for platelet-leukocyte aggregates in whole blood using fluorescence signal triggering / N. Li, A.H. Goodall, P. Hjemdahl // Cytometry. — 1999. —Vol. 35,—P. 154-161.

221. Li, N. Platelet- lymphocyte cross-talk / N. Li // J. Leukoc. Biol. — 2008. Vol. 83.

— №5. —P. 1069-78.

222. Li, N. Platelet-lymphocyte conjugation differs between lymphocyte subpopulations / N. Li, Q. Ji, P. Hjemdahl // J. Thromb. Haemost. — 2006. — № 4.

— P. 874-881.

223. Liberation of interleukin 12 (IL12) after trauma and polytrauma / M. Koller [et al.] // Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd. - 1998. - Vol. 115, Suppl. 1. - P. 453-456.

224. Lymphocyte- platelet adhesion in IL2 therapy of patient with laryngeal carcinoma / Yu.Vitkovsky [ et al.] // Journal of Leukocyte Biology. — 2001. — P. 66.

225. Lymphocyte- Platelet Crosstalk in Graves' Disease / B I. Kuznik [et al.] // American Journal of the Medical Sciences. — 2014. — Vol. 347, № 3. — P. 206 -210.

226. Major injury induces increased production of interleukin-10 in human granulocyte fractions / M. Koller [et al.] // Langenbecks Arch. Surg. - 1998. - Vol. 383, № 6. - P. 460-465.

227. Manucci, P.M. The measurement of multifactorial thrombophilia / P.M. Mannucci // Thromb. Haemost. - 2002. - №1. - P. 1-2.

228. The Mark Coventry Award : Prevention of readmission for venous thromboembolism after total knee arthroplasty / V.D.Jr Pellegrini [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2006. - Vol. 452. - P. 21-27.

229. Mayor injury induces increased production of interleukin-10 by cells of the immune system with a negative impact on resistance to infection / A. Lyons [et al.] // Ann. Surg. - 1997. - Vol. 226, № 4. - P. 450-458.

230. Mechanisms of immunosuppression associated with severe nonthermal traumatic injuries in man : production of interleukin 1 and 2 / M.L. Rodrick [et al.] // J. Clin. Immunol. - 1996. - Vol. 6, № 4. - P. 310-318.

231. Molecular mechanism for hereditary protein C deficiency in two Chinese families with thrombosis /R.-F. Zhou [et al.] // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 11541156.

»

232. O'Shaughnessy, D. Hemostasis and Thrombosis / D. O'Shaughnessy, M. Maris, D. Lilierap. - Blackwall Publishing, 2008. - 225 p.

233. Ostern, H. Unfallchirurgie in Deutschland Bilanz und Persperniven / H. Ostern, J. Prodst // Springer. - 1997. - P. 642.

234. Osterud, B. A global view on the role of monocytes and platelets in atherogenesis / B. Osterud // Thromb. Res. — 1997. — № 85. — P. 1- 22.

235. The participation of gamma/delta and alfa/beta T- lymphocytes in coagregates forming with platelets in patients with coronary artery disease / A. Solpov [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. — 2013.— Suppl. : XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis ( Amsterdam, June29 — July 4). — Abstr. PO 369.

236. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix under flow conditions: Role of platelet aggregation, integrins, and non- integrin receptors / A. Solpov [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. — 2006. — № 95. — P. 815-821.

237. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix: role of CD40 ligand and P- selectin glycoprotein ligand / A. Solpov [et al.] // Thromb. Haemost. — 2004. — № 4. — P.25-27.

238. Platelets Promote CD4+ Lymphocyte Adhesion to Extracellular Matrix and Fibronectin Under Flow: Role of Integrins, CD40 Ligand and P- Selectin Glycoprotein Ligand- 1 / N. Savion [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2005. — № 3. — Suppl. 1. — P. 929.

239. Platelets Promote CD4+ Lymphocyte Adhesion Under Flow Conditions: Role of Platelet Aggregation. Integrins and Non- Integrin Receptors / B. Shenkman [et al.] // Clinical Immunology. — 2006. — № 119. — Suppl. 118.

240. The prothrombin 20209 C-T mutation in Jewish-Moroccan Caucasians: molecular-analysis of gain-of-function of 3| end processing / S. Danckward [et al.] // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4. - P. 1078-1085.

241. Prothrombin G20210A gene mutation and laurther prothrombotic risk factors in childhood thrombophilia / R. Junker [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vask. Biol. - 1999. - № 10. - P. 2568-2572.

242. The prothrombin gene variant 2021 OA in venous and arterial thromboembolism / V. Vicente [et al.] // Haematologica. - 1999. - Vol. 84. - P. 29.

243. Severe trauma leads to damaged signal transduction with inhibited secretion of cytokines / A. Oberholzer [et al.] // Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd. -1998.-Vol. 115, Suppl. 1.-P. 39-41.

244. Solpov, A. Influence of monocyte on lymphocyte- platelet adhesion / A. Solpov // Thrombosis and Haemostasis. — 2003. — Suppl. — CD 060.

245. Solpov, A. Role of collagen in platelet- dependent CD4+ T cell adhesion / A. Solpov, B. Shenkman, Yu. A.Vitkovsky // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007. — Suppl. : PW-300.

246. Solpov, A. The participation of gamma/delta and alfa/betta T- lymphocytes in coagregates form- ing with platelets / A. Solpov, Yu. Vitkovsky, P. Tereshkov // Thrombosis research : Abstr. of the 22nd ICT (Nice, France, 6- 9 October). - 2012. -CO 177.

247. Status of platelet-lymphocyte aggregation in circulating blood of patients with type 1 diabetes with and without diabetic nephropathy / Yu.Vitkovsky [et al.] // IMAJ The Israel Medical Association Journal. — 2008. — Vol. 10. —№10. — P. 691-694.

248. Svoboda, P. Dynamics of interleukin 1,2, and 6 and tumor necrosis factor alpha in multiple trauma patients / P. Svoboda, I. Kantorova, J. Ochmann // J. Trauma. -1994. - Vol. 36, № 3. - P. 336-340.

249. Tanaka, K. Recent Advances in Thrombosis and Hemostasis // K. Tanaka, E.V. Davie. - Springer, 2008. - 640 p.

250. Vitkovsky, Y. Phenomenon of lymphocyte-platelet rosette forming / Y. Vitkovsky, B. Kuznik, A. Solpov // Immunology (Russian). — 1999. — № 4. — P. 35-37.

251. Vitkovsky, Yu. Cytokine influence on lymphocyte- platelet adhesion / Yu. Vitkovsky, B. Kuznik, A. Solpov // Thrombosis and Haemostasis. — 2001. — Suppl. — P. 2711.

252. Vitkovsky, Yu. Interleukin 2 influence on platelet- lymphocyte adhesion / Yu. Vitkovsky, A. Solpov, B. Kuznik // Thrombosis and Haemostasis. — 1999. - Suppl. : Abstr. XVII Congress of the ISTH. (Washington D.C. August 1999). — P. 141-142.

253. Vitkovsky, Yu. Role of interleukin- 2 in lymphocytes rosette formation with platelet / Yu. Vitkovsky, B. Kuznik, A. Solpov // Platelets : Symposium. Ma'ale Hachamisha. - Israel, 2000. — P. 32.

254. Vitkovsky, Yu. The blocking of interleukins 4 and 10 changes haemostatic properties of lymphocytes / Yu. Vitkovsky, B. Kuznik, A. Solpov // Abstracts of the 15th International Congress on Thrombosis (Antalya, Turkey October 1998). -Antalya, 1998. —P. 524.