Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием у детей: клинические, морфологические особенности и прогностическое значение иммуноархитектурных паттернов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сенченко Мария Анатольевна

• Сенченко Мария Анатольевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сенченко Мария Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Историческая справка

1.2. Эпидемиология

1.3. Происхождение ЬР-клеток

1.4. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП) и ЕВУ-инфекция

1.5. Особенности молекулярной генетики при НЛХЛП

1.6. Клиническая картина НЛХЛП на этапе первичной диагностики

1.7. Прогрессивная трансформация герминативных центров (ПТГЦ): место в структуре заболеваемости и особенности клинической картины

1.8. Ассоциация НЛХЛП и ПТГЦ

1.9. Особенности гистологической картины НЛХЛП

1.10. Особенности иммунофенотипа клеток лимфоцитарного преобладания при НЛХЛП

1.12. Типы иммуноархитектурных паттернов

1.13. Гистологическая картина и иммунофенотип ПТГЦ

1.14. Трудности дифференциальной диагностики НЛХЛП и ПТГЦ

1.15. Особенности прогноза при НЛХЛП и прогностическое значение

иммуноархитектурных паттернов

1.16. Трансформация НЛХЛП в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому

1.17. Терапевтические подходы при НЛХЛП

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Критерии формирования группы пациентов исследования

2.2. Гистологическое, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала при ПТГЦ и НЛХЛП с оценкой иммуноархитектурных паттернов

2.3. Оценка ассоциации ПТГЦ и НЛХЛП

2.4. Оценка клинической картины на момент манифестации заболевания

2.5. Первая линия терапии пациентов с НЛХЛП

2.6. Оценка ответа терапию

2.7. Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Частота встречаемости НЛХЛП в структуре лимфомы Ходжкина

3.2. Характер роста и особенности иммуноархитектурных паттернов НЛХЛП

3.3. Особенности морфологии и иммунофенотипа LP-клеток

3.4. Экспрессия LP-клетками IgD

3.5. Неиммунофлюоресцентная гибридизация in situ с зондом EBER

3.6. Особенности морфологии и иммунофенотипа реактивного микроокружения

3.7. Ассоциация НЛХЛП с ПТГЦ

3.9. Морфоиммунофенотипическая характеристика НЛХЛП при возникновении прогрессии, рецидива или рефрактерном течении заболевания

3.10. Морфоиммунофенотипическая характеристика рецидивирующих случаев НЛХЛП с ошибочной интерпретацией диагноза при первичной биопсии

3.11. Клиническая картина заболевания на момент манифестации в общей выборке пациентов с НЛХЛП

3.12. Ответ на первую линию терапии в общей выборке пациентов

3.13. Ответ на первую линию терапии при разных терапевтических подходах

3.14. Ответ на терапию в зависимости от наличия массивного поражения

3.15. Ответ на терапию в зависимости от экспрессии LP-клетками IgD

3.17. Показатели выживаемости

3.18. Сравнительная характеристика пациентов с типичными и атипичными паттернами

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием у детей: клинические, морфологические особенности и прогностическое значение иммуноархитектурных паттернов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП) - это В-клеточная лимфома [28, 86], которая исторически отнесена в группу Ходжкинских лимфом, несмотря на особенности клинического течения, лечения и прогноза, а также заметные морфологические, иммуногистохимические и генетические отличия от классической лимфомы Ходжкина (кЛХ).

Согласно данным мировой литературы распространенность НЛХЛП у детей составляет 810% от всех случаев лимфом Ходжкина (ЛХ) [28, 111] с двумя пиками заболеваемости, которые приходятся на младший школьный и подростковый возраст, однако, несмотря на это большая часть оригинальных исследований выполнена среди взрослого населения, тогда как среди детей исследования на данную тему единичны.

НЛХЛП проявляется индолентным увеличением периферических лимфатических узлов (л/у) и в большинстве случаев выявляется у детей на ранних стадиях 1-11 [43, 61, 77, 91, 109, 111]. Несмотря на более частое развитие рецидивов по сравнению с кЛХ, показатели пятилетней общей выживаемости (ОВ) при НЛХЛП выше чем при кЛХ и достигают 98-100% как среди взрослых пациентов так и среди детей [12, 84].

С учетом этого в настоящее время рассматривается возможность деэскалации терапии для пациентов с НЛХЛП, что позволит уменьшить не только острые побочные эффекты проводимой химио- и лучевой терапии (ЛТ), но и снизить риск развития отдаленных побочных эффектов при сохранении ее эффективности, что особенно актуально среди детей с НЛХЛП ввиду высокой ожидаемой продолжительности жизни.

Для пациентов со стадией I на сегодняшний день опциональным является применение хирургического лечения как основного в объеме эксцизионной биопсии л/у с дальнейшим динамическим наблюдением [75, 77, 81, 91]. Низкодозовая химиотерапия в объеме трех курсов СУР используется у детей со стадией II, а также при невозможности радикального удаления пораженного л/у у детей со стадией I [75].

В связи с уменьшением объема проводимой терапии крайне важным является выделение той группы детей, где такой щадящий подход является обоснованным. На сегодняшний день продолжается поиск прогностических факторов, которые в будущем могут стать критериями стратификационной шкалы риска, обеспечивающей наиболее рациональный подбор терапии. Одними из таких факторов могут стать иммуноархитектурный паттерн роста, определяемый при гистологическом исследовании, экспрессия клетками лимфоцитарного преобладания (ЬР-

клетками) иммуноглобулина класса D (IgD) при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании или массивное поражение л/у.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день выделено шесть иммуноархитектурных паттернов НЛХЛП [36], поиск прогностического значения которых продолжается. Подавляющее большинство исследований выполнено среди взрослых пациентов и направлено на выявление влияния паттернов на особенности клинической презентации заболевания и на характер ответа при проведении первой линии терапии [36, 41, 47, 114], тогда как работы, выполненные среди детей, единичны и представлены зарубежными авторами [93, 111].

В единичных работах в педиатрической практике был рассмотрен вопрос взаимосвязи атипичного паттерна, экспрессии LP-клетками IgD и массивного поражения л/у. В одном исследовании была отмечена частая ассоциация IgD-позитивных случаев НЛХЛП с атипичными паттернами при отсутствии влияния на частоту достижения полной ремиссии [111]. В другом исследовании было выявлено более частое возникновение массивного поражения л/у при атипичных паттернах, однако не были получены статистически значимые различия при сравнении с пациентами с типичными паттернами, также не была оценена частота достижения полной ремиссии при наличии массивного поражения л/у [93].

Кроме возможного прогностического значения гистологические паттерны при НЛХЛП ввиду разнообразия морфологической и иммуногистохимической картины, вызывают определенные трудности при дифференциальной диагностике с другими лимфопролиферативными заболеваниями или реактивными процессами л/у, гистологическая картина которых может быть крайне схожа: кЛХ, прогрессивная трансформация герминативных центров (ПТГЦ), реактивная фолликулярная гиперплазия, фолликулярная лимфома (ФЛ), богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами крупноклеточная В-клеточная лимфома (богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами КБКЛ). При ретроспективной оценке в 51% и 55% случаев НЛХЛП среди взрослых пациентов был установлен неправильный диагноз по данным зарубежных и отечественных авторов соответственно [1, 30]. Среди детей с НЛХЛП соответствующие данные отсутствуют. Высокая частота расхождения диагнозов связана с крайне редкой встречаемостью НЛХЛП как среди детей, так и взрослых, и соответственно низкой осведомленностью специалистов об особенностях гистологической картины заболевания, что обуславливает необходимость подробного описания морфологических и иммуногистохимических характеристик НЛХЛП в зависимости от типа паттерна.

Кроме морфологических особенностей иммуноархитектурных паттернов при НЛХЛП еще одной из проблем на сегодняшний день является вопрос взаимосвязи и критериев дифференциальной диагностики ПТГЦ и НЛХЛП. ПТГЦ является реактивной, доброкачественной лимфаденопатией, которая может быть самостоятельным заболеванием, предшествовать, развиваться синхронно с НЛХЛП или возникать после перенесенной НЛХЛП. Распространенность ПТГЦ как самостоятельного заболевания или в ассоциации с НЛХЛП рассмотрена преимущественно в работах, выполненных среди взрослой популяции [14, 49, 107], среди детей представлены единичные исследования, выполненные на малой выборке пациентов [127].

Возможность синхронного возникновения и клинико-морфологическая схожесть ПТГЦ и НЛХЛП могут приводить к диагностическим ошибкам и соответственно к неправильному последующему ведению и лечению пациента, что обуславливает необходимость подробного рассмотрения и выделения морфологических критериев, позволяющих разграничить две нозологические формы при гистологическом исследовании.

Таким образом, ввиду редкой встречаемости и малой изученности НЛХЛП у детей, высокой частоты диагностических ошибок, деэскалации терапии и отсутствия возможности прогнозирования ответа на проводимую терапию, необходимо дальнейшее подробное описание морфоиммуногистохимических отличий НЛХЛП от других нозологических форм, в частности ПТГЦ, которая часто встречается у детей и может быть ассоциирована с НЛХЛП, изучение возможных прогностических факторов, которые в будущем позволят выделить группу детей с потенциальным неблагоприятным клиническим течением и ответом на терапию.

Цель исследования

Улучшение качества диагностики и прогнозирования течения НЛХЛП у детей за счет выявления особенностей клинической презентации и гистологической картины, а также факторов, влияющих на результаты лечения.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать частоту ассоциации ПТГЦ и НЛХЛП, морфологические и иммуногистохимические отличия НЛХЛП и ПТГЦ.

2. Сравнить гистологическую картину и тип паттерна НЛХЛП при инициальном исследовании и при повторной биопсии в случаях возникновения прогрессии, рецидива или рефрактерном течении заболевания.

3. Выявить взаимосвязь типа иммуноархитектурного паттерна с клинической презентацией НЛХЛП.

4. Выявить влияние типа паттерна на частоту достижения полной ремиссии, частоту развития неблагоприятного события: прогрессии, рефрактерного течения, рецидива, смерти.

5. Определить прогностическое значение экспрессии LP-клетками IgD и ее взаимосвязь с установленными паттернами.

6. Выявить прогностическое значение массивного поражения л/у и его взаимосвязь с установленными паттернами.

Научная новизна

Определена частота ассоциации (синхронного/метахронного развития) НЛХЛП и ПТГЦ у детей, которая составила 8,9% (п=8/90) и выделены основные гистологические и иммуногистохимические критерии ПТГЦ и НЛХЛП, которые могут быть полезными при дифференциальной диагностике двух представленных нозологических форм.

Проведена сравнительная оценка морфологических характеристик НЛХЛП при инициальном гистологическом исследовании и при развитии прогрессии/рецидива или рефрактерном течении заболевании. Выявлена тенденция к развитию склероза стромы, преобладанию диффузного паттерна роста со стиранием сети фолликулярных дендритных клеток (ФДК), уменьшению числа В-лимфоцитов и соответственно увеличению - Т-лимфоцитов, что обуславливает морфологическое разнообразие НЛХЛП.

Установлено влияние иммуноархитектурного паттерна с учетом минорной фракции на клиническую презентацию и ответ на проводимую терапию у детей. Статистически значимых различий при сравнении клинических характеристик (стадия, экстранодальное поражение, поражение селезенки, В-симптомы) в группах пациентов с типичными и атипичными паттернами выявлено не было за исключением массивного поражения л/у, которое статически значимо чаще встречалось у пациентов с атипичными вариантами ф=0,0024). Несмотря на выявление стойкой ассоциации массивного поражения с атипичными паттернами, было установлено что среди пациентов данной группы отмечается более короткий период от момента выявления первых признаков заболевания до момента постановки диагноза по сравнению с пациентами с типичными вариантами ф=0,037), что обуславливает более агрессивное клиническое течение среди пациентов с атипичными вариантами.

Среди пациентов с атипичными паттернами также отмечалась более низкая частота достижения полной ремиссии (р=0,0005) с высокой частотой развития неблагоприятного события: прогрессии, рецидива, рефрактерного течения, смерти (р=0,024).

Определена частота встречаемости массивного поражения л/у среди детей с НЛХЛП (п=12/63, 19,1%) и частота экспрессии ЬР-клетками !§;0 при ИГХ-исследовании (п=26/52, 50,0%), а также их взаимосвязь с паттернами и влияние на достижение полной ремиссии. Массивное поражение л/у и экспрессия ЬР-клетками !§;0 статистически значимо чаще определялись среди пациентов с атипичными паттернами (р=0,0024 и р=0,0003 соответственно).

Установлено влияние массивного поражения л/у на частоту достижения полной ремиссии. Полная ремиссия значимо чаще была достигнута среди пациентов без признаков массивного поражения (р=0,028). При этом ввиду стойкой ассоциации массивного поражения л/у с атипичными паттернами достоверно высказаться о влиянии именно массивного поражения л/у на частоту достижения полной ремиссии затруднительно, что требует дальнейшего изучения на большей выборке пациентов с применением мультифакторного анализа.

Не получены статистически значимые различия при сравнении частоты достижения полной ремиссии среди ^Б- и ^Б+ случаев (р=0,2325).

Практическая и теоретическая значимость работы

Предложены подходы к улучшению качества диагностики НЛХЛП у детей, в частности дифференциальной диагностики с ПТГЦ.

Определена частота встречаемости экспрессии ^Б ЬР-клетками при НЛХЛП, достигающая 50% случаев, и стойкая ассоциация позитивного ^Б-статуса с атипичными паттернами. ИГХ-исследование с анти-^Б при атипичных паттернах НЛХЛП может применяться как один из диагностических маркеров при дифференциальной диагностике с другими нозологическими формами.

Установлено неблагоприятное прогностическое значение атипичного паттерна при НЛХЛП у детей, в том числе при выявлении его в составе преобладающего типичного паттерна в виде минорной фракции. С учетом этого рекомендуется определение типа паттерна при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании с указанием всех фракций в заключении для выделения группы пациентов, у которых возможно неблагоприятное клиническое течение с плохим ответом на проводимую стандартную терапию. В будущем иммуноархитектурный паттерн может стать одним из критериев стратификационной шкалы риска при делении пациентов на терапевтические группы.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в патологоанатомическом отделении (заведующий отделением к.м.н. Коновалов Дмитрий Михайлович) Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрий Рогачева» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - д.м.н., профессор Новичкова Г.А.). Исследование имеет ретроспективный характер. При ИГХ-исследовании с анти-CD20, OCT2 во всех случаях был установлен иммуноархитектурный паттерн с последующим делением на две группы: типичные и атипичные варианты.

Исследование разделено на три части: описание морфологических особенностей ПТГЦ и НЛХЛП с определением частоты их ассоциации и последующим выделением дифференциально-диагностических критериев, определение особенностей клинической картины, ответа на проводимую терапию и риск развития неблагоприятного события (прогрессия, рецидив, рефрактерное течение, смерть) у детей при НЛХЛП в зависимости от типа иммуноархитектурного паттерна, определение взаимосвязи массивного поражения л/у, экспрессии IgD при ИГХ-исследовании с установленными паттернами и определение их влияния на частоту достижения полной ремиссии.

При сравнении особенностей клинической презентации на момент манифестации заболевания, частоты достижения полной ремиссии при первой линии терапии между группами паттернов использовался точный критерий Фишера, при сравнении показателей бессобытийной выживаемости -log-rank тест.

Положения, выносимые на защиту

1. ПТГЦ и НЛХЛП имеют схожие морфологические и иммуногистохимические характеристики и могут развиваться синхронно или метахронно, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики.

2. При развитии прогрессии, рецидива или рефрактерном течении заболевания может происходить смена иммуноархитектурного паттерна с переходом от нодулярного роста к диффузному со стиранием сети ФДК, уменьшением числа реактивных В-лимфоцитов с увеличением Т-лимфоцитов, развитием склероза стромы.

3. Пациенты с атипичным паттерном НЛХЛП или с минорной фракцией атипичного паттерна в составе типичного имеют более высокую частоту развития массивного поражения л/у, которое не связано с длительным периодом отсутствия лечения от момента появления первых признаков заболевания до постановки диагноза.

4. Пациенты с атипичным паттерном или с минорной фракцией атипичного паттерна в составе типичного характеризуются неблагоприятным клиническим течением заболевания, которое проявляется более низкой частотой достижения полной ремиссии с высокой вероятностью развития неблагоприятного события

5. Экспрессия LP-клетками IgD чаще встречается среди пациентов с атипичными паттернами, однако, не влияет на частоту достижения полной ремиссии.

6. У пациентов с массивным поражением л/у отмечается более низкая частота достижения полной ремиссии.

Внедрение результатов исследования

Результаты внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России. При оформлении патологоанатомического заключения в случаях НЛХЛП указывается тип паттерна с учетом всех фракций.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством пациентов в выборке и использованием современных методов лабораторных исследований. Результаты исследования статистически обработаны с применением актуальных методов биомедицинской статистики.

Результаты работы и ее основные положения обсуждены в патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева», на заседании «лимфомной группы» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» (г. Москва 2020г.), Школе-семинаре по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфом у детей (г. Москва, 2020г.), XIII юбилейном пленуме Российского общества патологоанатомов (г. Саратов, 2023г.), II ежегодном форуме региональной общественной организации «Московское региональное общество онкопатологов и онкогенетиков» (г. Москва 2023г.), Школе-семинаре по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфом у детей (г. Москва, 2023г.).

Материалы диссертационной работы опубликованы в виде тезисов в рамках IX Петербургского Международного Онкологического форума «Белые ночи 2023» (г. Санкт-Петербург, 2023г.), 17th International Conference on Malignant Lymphoma (г. Лугано, 2023г.), международного форума «Инновационная онкология» (г. Москва, 2023г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 1 учебно-методическое пособие и 7 научных работ, среди них 4 статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 121 странице и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 21 рисунками, 14 таблицами.

Участие автора в получении результатов исследования

Автор принимал участие в планировании настоящего исследования, поиске и анализе литературных источников по теме диссертации, постановке цели и задач исследования, оценивал особенности гистологического строения НЛХЛП с определением типа паттерна в каждом случае, собирал клиническую информацию по пациентам, проводил статистическую обработку и анализ полученных результатов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Историческая справка

Начиная с 1944 года, было предпринято большое количество попыток классифицировать ЛХ. Джексон и Паркер выделили три субтипа: парагранулема Ходжкина, гранулема Ходжкина и саркома Ходжкина [54].

По мере накопления данных и изучения морфологических особенностей ЛХ в классификации, предложенной Люком и Батлером в 1966г., было выделено уже шесть подтипов. На конференции, посвященной стадированию болезни Ходжкина, число подтипов было сокращено до четырех в результате объединения в один класс таких вариантов как нодулярный лимфогистиоцитарный и диффузный лимфогистиоцитарный, который получил название лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием [71].

В 1980-х годах были описаны важные клинические и иммунофенотипические различия между кЛХ и НЛХЛП, которые первоначально были отображены в Европейско-Американской классификации лимфом [45], а позже в 2001 году были приняты в классификации ВОЗ [55].

Начиная с 2001 года, классификация раздела «Лимфома Ходжкина» не претерпела существенных изменений и в последующем была представлена в 4-ом издании классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани, которые выходили в 2008 и 2017гг. [115, 116]. В ближайшем будущем планируется выход 5-го издания классификации ВОЗ [7], где раздел ЛХ остается неизменным, несмотря на многочисленные споры исследователей и попытки отнести НЛХЛП в группу зрелых В-клеточных лимфом на основании особенностей клиники, морфологии и иммунофенотипа.

1.2. Эпидемиология

По данным разных источников распространенность НЛХЛП варьирует от 3 до 10% от числа всех случаев ЛХ [16, 30, 56, 66, 79, 85]. В работах, выполненных среди детей, показана схожая частота встречаемости, которая также составляет 5-10% от всех случаев ЛХ по данным разных авторов с двумя пиками заболеваемости, которые приходятся на младший школьный и подростковый возраст [12, 111] . Среди детей и молодых взрослых в возрасте от 15 до 20 лет заболеваемость НЛХЛП составляет 5-8% среди всех случаев ЛХ [104, 108], тогда как среди детей препубертатного возраста заболеваемость возрастает до 10-20% [57, 82, 95].

Самый ранний возраст возникновения НЛХЛП, описанный в литературе - 2 года [81], медиана возраста возникновения заболевания среди детей варьирует в узких пределах и обычно

приходится на подростковый возраст 11-13 лет [11, 61, 93, 109]. В исследованиях, выполненных среди детей, отмечается заметное преобладание лиц мужского пола - 6,25 : 1 [43, 61, 77, 91, 93], тогда как среди взрослых обычно этот показатель не превышает 4 к 1 [30, 79, 84, 118].

По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) распространенность заболевания составляет 0.08 случаев на 100000 человек в год с учетом детского населения [79]. Данное исследование проведено среди населения США, поэтому истинная распространенность заболевания среди мирового населения неизвестна. Данные по частоте встречаемости НЛХЛП в России отсутствуют.

Ввиду редкой встречаемости заболевания большинство работ имеют ретроспективный характер и относительно небольшое количество пациентов в выборке. Проведение крупных проспективных исследований возможно только при совместном участии крупных центров. В работах, выполненных среди взрослых пациентов с НЛХЛП, наибольшая выборка представлена в исследовании немецкой группы по изучению ЛХ (GHSG), в которое вошли 423 человека с НЛХЛП за период с 1998 по 2010гг. [48].

Среди детей при анализе мировой литературе наибольшая выборка была представлена 183 пациентами с НЛХЛП. В мультицентровое, проспективное исследование были включены пациенты в возрасте до 22 лет за период с января 2006г. по ноябрь 2010г., среди которых 141 пациент был младше 16 лет. В представленное исследование были включены только пациенты со стадией I-IIA [11]. В остальных работах, выполненных среди детской популяции в возрасте до 18-21 года, количество пациентов варьировало от 7 до 60 и все они имели ретроспективный характер [12, 43, 58, 61, 81, 91, 93, 100, 111, 121].

Затрудняет оценку истинной распространенности НЛХЛП не только редкая встречаемость заболевания, но и высокая частота диагностических ошибок. В работах, выполненных как зарубежными, так и отечественными авторами было показано, что в 43% [10], 51% [30] и 55% [1] случаев НЛХЛП был установлен иной диагноз: кЛХ богатая лимфоцитами, ФЛ, реактивная фолликулярная гиперплазия, ПТГЦ, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКБКЛ), богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами КБКЛ и даже периферическая Т-клеточная лимфома. Среди детского населения данные, отражающие частоту расхождения диагнозов при поступлении материала на пересмотр в референс-центр, отсутствуют. Однако в двух работах, выполненных среди детей с установленным диагнозом НЛХЛП, при ретроспективном пересмотре материале с целью отбора пациентов для исследования, частота ошибочно выставленного диагноза составила 12,5%, 15,8%, 19,3% [12, 91, 93]. Была показана обратная ситуация: случаи, диагностированные как НЛХЛП, при пересмотре оказывались

другими нозологическими формами, такими как ПТГЦ, кЛХ, богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами КБКЛ и др.

Опираясь на собственные наблюдения, при поступлении материала на пересмотр в референс-центр у детей наиболее частыми входящими диагнозами также являются кЛХ, реактивная фолликулярная гиперплазия, ПТГЦ. Высокая частота диагностических ошибок определяет важность пересмотра гистологического материала в специализированных референс-лабораториях, а также необходимость дальнейшего изучения особенностей гистологической картины НЛХЛП с выделением различных морфоиммунофенотипических вариантов и их характеристик, что позволит улучшить качество патоморфологической диагностики.

1.3. Происхождение ЬР-клеток

Неопластическим субстратом для НЛХЛП являются ЬР-клетки, которые происходят из активных герминативных центров лимфоидных фолликулов [21, 24, 35, 80, 113, 119].

Герминальное происхождение неопластического субстрата при НЛХЛП было подтверждено при исследовании изолированных ЬР-клеток, в ходе которого было выявлено что они имеют перестроенные гены в вариабельной части тяжелой цепи иммуноглобулина, в которых также определяется продолжающаяся соматическая гипермутация [21].

Среди всей клеточной популяции ЬР-клетки, как правило, составляют не более 1% от всех клеток [65]. Весь остальной клеточный субстрат представлен реактивными лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками. Значительное преобладание реактивного инфильтрата над опухолевым субстратом связано с секрецией ЬР-клетками цитокинов и хемокинов [13, 72, 103], которые оказывают влияние на микроокружение. Такой же патогенетический механизм обуславливает клеточное разнообразие и при кЛХ. При этом редкое развитие В-симптомов при НЛХЛП по сравнению с кЛХ объясняется именно местным воздействием цитокинов и хемокинов в пределах л/у, что не приводит к развитию системных эффектов.

1.4. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП) и

ЕБУ-инфекция

Выявление вируса Эпштейн-Барр (EBV) не является редкостью при кЛХ, однако не характерно при НЛХЛП. В работе, выполненной среди детей с кЛХ, в 23% (n=68/301) случаев был выявлен РНК-транскрипт EBV в неопластических клетках.

EBV-позитивные случаи НЛХЛП единичны и представлены в литературе кейс-репортами или описанием серии случаев, в которые входят как взрослые, так и дети [40, 53, 98, 123]. В исследование под руководством A.R. Huppmann вошли 302 случая НЛХЛП, среди них у пяти из 145 детей был выявлен позитивный EBV статус [53]. Наиболее часто встречается II тип латенции (неопластические клетки позитивны с зондом EBER при неиммунофлюоресцентной гибридизации in situ (ISH) и позитивны с анти-LMPl при ИГХ-исследовании) [40]. При анализе представленных работ в части случаев отмечалось отсутствие экспрессии LP-клетками CD20 или отсутствие/слабая экспрессия CD79a, а также экспрессия в части случаев клетками CD30. Так для НЛХЛП характерно сохранение В-клеточной программы, что проявляется экспрессией LP-клетками CD20, CD79a, PAX-5, OCT2, при отсутствии экспрессии CD30 [116], описанные особенности иммунофенотипа являются нетипичными для НЛХЛП. Возможно, представленные случаи являются проявлениями кЛХ или EBV-позитивной ДКБКЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сенченко Мария Анатольевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Моиссева, Т.Н. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: принципы диагностики и лечения / Т.Н. Моиссева, Л.С. Аль-ради, А.М. Ковригина [и все] // Терапевтический архив. - 2015. - Vol. 87 (11). - P. 78-83. - doi: 10.17116/terarkh2015871178-83

2. Сенченко, М.А. Прогрессивная трансформация герминативных центров или нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием? Вопросы дифференциальной диагностики на примере клинического случая. / М.А. Сенченко, Д.С. Абрамов, Н.В. Мякова [и все] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Vol. 22 (1). - P. 156-164. - doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-156-164

3. Сенченко, М.А. Редкий случай нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием, развившейся через 5 лет после успешного лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. / М.А. Сенченко, Д.С. Абрамов, А.Е. Руднева. [и все] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2021. - Vol. 20 (1). - P. 162-167. - doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-162-167

4. Щуплецова, И.А. Клинико-патоморфологическое сопоставление различных иммуноморфологических подвариантов нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием на этапе первичной диагностики опухоли. / И.А Щуплецова, А.М. Ковригина, Т.Н. Моисеева [и все] // Клиническая онкогематология. - 2019. - Vol. 12 (2). -P. 185-193. - doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-185-193

5. Agbay, R. Bone Marrow Involvement in Patients with Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma / R. Agbay, S. Loghavi, Z. Zuo [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2018. - Vol. 42 (4). - P. 492-499. - doi: 10.1097/PAS.0000000000001005

6. Al-Mansour, M. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma / M. Al-Mansour, J. M. Connors, R.D. Gascoyne [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28 (5). - P. 793-799. - doi: 10.1200/JC0.2009.24.9516

7. Alaggio, R. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos [et al.] // Leukemia. - 2022. - Vol. 36 (7). - P. 1720-1748. - doi: 10.1038/s41375-022-01620-2

8. Aldrink, J. H. Surgeon concordance in the assessment of resectability for stage ia nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma / J. H. Aldrink, B. Appel, J.A. Kaplan [et al.] // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2018. - Vol. 40. - № 3. - P. 246-247.

9. Alebouyeh, M. Successful ambulatory treatment of Hodgkin's disease in Iranian children based on German-Austrian DAL-HD 85-90: Single institutional results / M. Alebouyeh, F. Moussavi, H. Haddad-Deylami [et al.] // Annals of Oncology. - 2005. - Vol. 16 (12). - P. 19361940. - doi: 10.1093/annonc/mdi401

10. Anagnostopoulos, I. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: Histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes / I. Anagnostopoulos, M.L. Hansmann, K. Franssila [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96 (5). -P. 1889-1899. - doi: 10.1182/blood.V96.5.1889

11. Appel, B.E. Impact of Low-Dose Involved-Field Radiation Therapy on Pediatric Patients With Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma Treated With Chemotherapy: A Report From the Children's Oncology Group / B. E. Appel, L. Chen, A. Buxton [et al.] // Pediatric blood & cancer. - 2012. - Vol. 59 (7). - P. 1284-1289. - doi: 10.1002/pbc.24258

12. Appel, B. E. Minimal treatment of low-risk, pediatric lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma: A report from the children's oncology group / B.E. Appel, L. Chen, A.B. Buxton [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34 (20). - P. 2372-2379. - doi: 10.1200/JC0.2015.65.3469

13. Atayar, C. Cytokine gene expression profile distinguishes CD4+/CD57+ T cells of the nodular lymphocyte predominance type of Hodgkin's lymphoma from their tonsillar counterparts / C. Atayar, S. Poppema, L. Visser [et al.] // Journal of Pathology. - 2006. -Vol. 208 (3). - P. 423-430. - doi: 10.1002/path.1894

14. Bailey, C. Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma in Progressive Transformation of Germinal Centers / C. Bailey, F. Jung, B. Addicks [et al.] // Case Reports in Otolaryngology. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-4. - doi: 10.1155/2017/5982168

15. Bakhirev, A.G. Fluorescence immunophenotyping and interphase cytogenetics (FICTION) detects BCL6 abnormalities, including gene amplification, in most cases of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / A.G. Bakhirev, M.A. Vasef, Q.Y. Zhang [et al.] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2014. - Vol. 138 (4). - P. 538-542. - doi:

10.5858/arpa.2012-0663-OA

16. Bazzeh, F. Comparing adult and pediatric Hodgkin lymphoma in the Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 1988 - 2005: an analysis of 21 734 cases / F. Bazzeh, R. Rawad, S. Howard [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2010. - Vol. 51 (12). - P. 21982207. - doi: 10.3109/10428194.2010.525724

17. Biasoli, I. Fertility in female survivors of Hodgkin's lymphoma / I. Biasoli, S. Falorio, S. Luminari [et al.] // Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. - 2012. - Vol. 34 (1). -P. 48-53. - doi: 10.5581/1516-8484.20120014

18. Biasoli, I. Nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A long-term study and analysis of transformation to diffuse large B-cell lymphoma in a cohort of 164 patients from the adult lymphoma study group / I. Biasoli, A. Stamatoullas, V. Meignin [et al.] // Cancer. - 2010. -Vol. 116 (3). - P. 631-639. - doi: 10.1002/cncr.24819

19. Bose, S. Lymphocyte-predominant hodgkin disease: A comprehensive overview / S. Bose, C. Ganesan, M. Pant [et al.] // American Journal of Clinical Oncology: Cancer Clinical Trials. - 2013. - Vol. 36 (1). - P. 91-96. - doi: 10.1097/C0C.0b013e31820dbc2c

20. Boudova, L. Nodular lymphocyte - predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell / histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte - predominant Hodgkin lymphoma and T-cell / histiocyte-rich B-cell lymphoma / L. Boudova, E. Torlakovic, J. Delabie [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102 (10). - P. 3753-3758. -doi: 10.1182/blood-2003-02-0626

21. Braeuninger, A. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells / A. Braeuninger, R. Küppers, J. G. Strickler [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94 (17). - P. 9337-9342. - doi: 10.1073/pnas.94.17.9337

22. Braeuninger, A. B-cell development in progressively transformed germinal centers: Similarities and differences compared with classical germinal centers and lymphocyte-predominant Hodgkin disease / A. Braeuninger, W. Yang, H. Wacker [et al.] // Blood. - 2001. -Vol. 97 (3). - P. 714-719. - doi: 10.1182/blood.v97.3.714

23. Browne, P. The B-Cell Transcription Factors BSAP, Oct-2, and BOB.1 and the Pan-B-Cell Markers CD20, CD22, and CD79a Are Useful in the Differential Diagnosis of Classic Hodgkin Lymphoma / P. Browne, K. Petrosyan, A. Hernandez [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2003. - Vol. 120 (5). - P. 767-777. - doi: 10.1309/YCH8-DWUF-FQBK-GPVB

24. Brune, V. Origin and pathogenesis of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma as revealed by global gene expression analysis / V. Brune, E. Tiacci, I. Pfeil [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2008. - Vol. 205 (10). - P. 2251-2268. - doi: 10.1084/jem.20080809

25. Carbonnelle, A. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease and its differential diagnosis / A. Carbonnelle, R. Delarue, D. Canioni // Ann Pathol. - 2004 - Vol. 24 (2) - P.136-48 - doi: 10.1016/s0242-6498(04)93937-5.

26. Chow, L.M. Survival and late effects in children with hodgkin's lymphoma treated with MOPP/ABV and low-dose, extended-field irradiation / L.M. Chow, P.C. Nathan, D C. Hodgson [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24 (36). - P. 5736-5741. - doi: 10.1200/JCO.2006.05.6879

27. Churchill, H. R. Programmed death 1 expression in variant immunoarchitectural patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Comparison with CD57 and lymphomas in the differential diagnosis / H.R. Churchill, G. Roncador, R.A. Warnke [et al.] // Human Pathology. - 2010. - Vol. 41 (12). - P. 1726-1734. - doi: 10.1016/j.humpath.2010.05.010

28. Connors, J. M. Hodgkin lymphoma / J.M. Connors, W. Cozen, C. Steidl [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2020. - Vol. 6 (1). - doi: 10.1038/s41572-020-0189-6

29. Couronné, L. Refractory nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma transformed to T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma in an adolescent: Salvage therapy with allogeneic bone marrow transplantation / L. Couronné, P. Schneider, J. M. Picquenot [et al.] // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2008. - Vol. 30 (12). - P. 959-962. - doi: 10.1097/MPH.0b013e31818a9564

30. Diehl, V. Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from

the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. / V. Diehl, M. Sextro, J. Franklin [et al.]. - 1999. - Vol. 17 (3). - P. 776-783. - doi: 10.1200/JC0.1999.17.3.776

31. Donaldson, S.S. Final results of a prospective clinical trial with VAMP and low-dose involved-field radiation for children with low-risk Hodgkin's disease / S.S. Donaldson, M.P. Link, H.J. Weinstein // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25 (3). - P. 332-337. - doi. 10.1200/JC0.2006.08.4772

32. Eichenauer, D.A. Histopathological growth patterns in patients with advanced nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma treated within the randomized HD18 study: a report from the German Hodgkin Study Group / D.A. Eichenauer DA, I. Bühnen, S. Kreissl [et al.] // Br J Haematol. - 2022. - Vol. 196 (1). - P. 99-104. - doi: 10.1111/bjh.17770

33. Eichenauer, D.A. Current treatment options for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. / D.A. Eichenauer, A. Engert // Curr Opin Oncol. - 2021. - Vol. Sep 1;33(5) - P. 395-399 - doi: 10.1097/CTO.0000000000000774.

34. Eichenauer, D.A. R-CHOP in NLPHL: who should receive it? / D.A. Eichenauer, A. Engert - 2017. - Vol. 130 (4). - P. 387-389. doi: 10.1182/blood-2017-05-786301

35. Falini, B. Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease / B. Falini, B. B. Bigerna, L. Pasqualucci [et al.] // Blood. -1996. - Vol. 87 (2). - P. 465-471 - doi: .

36. Fan, Z. Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation / Z. Fan, Y. Natkunam, E. Bair [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2003. - Vol. 27 (10). - P. 1346-1356. - doi: 10.1097/00000478-200310000-00007

37. Fanale, M.A. Encouraging activity for R-CHOP in Advanced Stage Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma / M.A. Fanale, C.Y. Cheah, A. Rich [et al.] // Blood. - 2017. -Vol. Jul 27;130 (4). - P. 472-477 - doi: 10.1182/blood-2017-02-766121

38. Farrell, K. The molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma / K. Farrell, R. F. Jarrett // Histopathology. - 2011. - Vol. 58 (1). - P. 15-25. - doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03705.x

39. García-Cosío, M. Analysis of transcription factor OCT.1, OCT.2 and BOB.1 expression using tissue arrays in classical Hodgkin's lymphoma / M. García-Cosío, A. Santón, P. Martín [et al.] // Modern Pathology. - 2004. - Vol. 17 (12). - P. 1531-1538. - doi: 10.1038/modpathol .3800227

40. Gerhard-Hartmann, E. Epstein-Barr virus infection patterns in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / E. Gerhard-Hartmann, K. Jöhrens, L.M. Schinagl [et al.] // Histopathology. - 2022. - Vol. 80 (7). - P. 1071-1080. - doi: 10.1111/his.14652

41. Gloghini, A. Immunoarchitectural patterns in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Pathologic and clinical implications / A. Gloghini, A. Bosco, M. Ponzoni [et al.] // Expert Review of Hematology. - 2015. - Vol. 8 (2). - P. 217-223. - doi: 10.1586/17474086.2015.991388

42. Green, D.M. Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin's disease in childhood or adolescence / D.M. Green, A. Hyland, Andrew, M.P. Barcos [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - Vol. 18 (7). - P. 1492-1499. - doi: 10.1200/JC0.2000.18.7.1492

43. Hall, G. W. Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - A Children's Cancer and Leukaemia Group report / G.W. Hall, N. Katzilakis, C.R. Pinkerton // British Journal of Haematology. - 2007. - Vol. 138 (6). - P. 761-768. - doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06736.x

44. Hansmann, M. L. Progressive transformation of germinal centers with and without association to Hodgkin's disease / M.L. Hansmann, C. Fellbaum, P.K. Hui [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 1990. - Vol. 93 (2). - P. 219-226 - doi: 10.1093/ajcp/93.2.219.

45. Harris, N.L. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group / N.L. Harris, E.S. Jaffe, H. Stein [et al.] // Blood. - 1994. - Vol. 84. - № 5. - P. 1361-1392.

46. Hartmann, S. Nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma and T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma - Endpoints of a spectrum of one disease? / S. Hartmann, C. Döring, C. Jakobus [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8 (11). - e78812 - doi: 10.1371/journal.pone.0078812.

47. Hartmann, S. Histopathological features and their prognostic impact in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma - a matched pair analysis from the German

Hodgkin Study Group (GHSG) / S. Hartmann, D.A. Eichenauer, A. Plütschow [et al.] // British Journal of Haematology. - 2014. - Vol. 167. - № 2. - P. 238-242. - doi: 10.1111/bjh.12997

48. Hartmann, S. The prognostic impact of variant histology in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A report from the German Hodgkin Study Group (GHSG) / S. Hartmann, D.A. Eichenauer, A. Plütschow [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122 (26). - P. 42464252 - doi: 10.1182/blood-2013-07-515825

49. Hartmann, S. Immunoarchitectural patterns of progressive transformation of germinal centers with and without nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / S. Hartmann, R. Winkelmann, R A. Metcalf [et al.] // Human Pathology. - 2015. - Vol. 46 (11). - P. 16551661. - doi: 10.1016/j.humpath.2015.07.006

50. Herbeck, R. B-cell transcription factors Pax-5, Oct-2, BOB.1, Bcl-6, and MUM1 are useful markers for the diagnosis of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / R. Herbeck, M. Giubelan, E. Lazär [et al.] // Romanian Journal of Morphology and Embryology. -2011. - Vol. 52 (1). - P. 69-74.

51. Hicks, J. Progressive transformation of germinal centers: Review of histopathologic and clinical features / J. Hicks, C. Flaitz // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2002. - Vol. 65 (3). - P. 195-202. - doi: 10.1016/s0165-5876(02)00176-3

52. Huang, Z.S. Mediastinal Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma Achieved by Endoscopic Transesophageal Cryobiopsy. Respiration. / Z.S. Huang, D. Zhou, J. Zhang [et al.] - Respiration. - 2022. - Vol. 101(2) -P.190-194 - doi: 10.1159/000518598

53. Huppmann, A.R. EBV may be expressed in the LP cells of nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma (NLPHL) in both children and adults / A.R. Huppmann, A. Nicolae, G.W. Slack [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2014. - Vol. 38 (3). -P. 316-324. - doi: 10.1097/PAS.0000000000000107

54. Jackson, H. Jr. Hodgkin's disease; clinical diagnosis. / H. Jr. Jackson, Parker F. Jr. // N Engl J Med. - 1946. - Vol. 234 (2). - P. 37-41. - doi: 10.1056/nejm194601102340201

55. Jaffe, E.S. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein [et al.] - 2001. - IARC Press: Lyon, France

56. Jemal, A. Cancer Statistics , 2010 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol. 60 (5). - P. 277-300. - doi: 10.3322/caac.20073

57. Josting, A. Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for Hodgkin's disease: A report from the German Hodgkin's Lymphoma Study Group / A. Josting, S. Wiedenmann, J. Franklin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21 (18). - P. 3440-3446 - doi: 10.1200/JC0.2003.07.160

58. Karayalcin, G. Lymphocyte predominant Hodgkin disease: Clinico-pathologic features and results of treatment -The Pediatric Oncology Group experience / G. Karayalcin, F.G. Behm, P.W. Gieser [et al.] // Medical and Pediatric Oncology. - 1997. - Vol. 29 (6). - P. 519-525. -doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199712)29:6<519::aid-mpo1>3.0.co;2-n

59. Khoury, J.D. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. / J.D. Khoury, E. Solary, O. Abla [et al.] // Leukemia. - 2022. - jul;36 (7) - P.1703-1719 - doi: 10.1038/s41375-022-01613-1

60. Kiil, K. A high number of IgG4-positive plasma cells rules out nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / K. Kiil, J. Bein, B. Schuhmacher [et al.] // Virchows Archiv. - 2018. - Vol. 473 (6). - P. 759-764 - doi: 10.1007/s00428-018-2460-8.

61. Klekawka, T. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Experience of Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group / T. Klekawka, W. Balwierz, A.Brozyna [et al.] // Pediatric Hematology and Oncology. - 2021. - Vol. 38 (7). - P. 609-619. - doi: 10.1080/08880018.2021.1894278.

62. Kojima, M. Progressive transformation of germinal centers: A clinicopathological study of 42 Japanese patients / M. Kojima, S. Nakamura, T. Motoori [et al.] // International Journal of Surgical Pathology. - 2003. - Vol. 11 (2). - P. 101-107. - doi: 10.1177/106689690301100205

63. Körholz, D. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease: Evolution in the tradition of the DAL/GPOH studies / D. Körholz, A. Claviez, D. Hasenclever [et al.] // Klinische Padiatrie. - 2004. - Vol. 216 (3). - P. 150-156. - doi: 10.1055/s-2004-822627

64. Kreuser, E.D. Reproductive and endocrine gonadal capacity in patients treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease / E.D. Kreuser, N. Xiros, W.D. Hetzel [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 1987. - Vol. 113 (3). - P. 260-266. - doi: 10.1007/BF00396383

65. Küppers, R. The biology of Hodgkin's lymphoma / R. Küppers // Nature Reviews Cancer. - 2009. - Vol. 9 (1). - P. 15-27. - doi: 10.1038/nrc2542

66. Laurent, C. Prevalence of common non-hodgkin lymphomas and subtypes of hodgkin lymphoma by nodal site of involvement / C. Laurent, C. Do, P.A. Gourraud [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94 (25). - P. e987. - doi: 10.1097/MD.0000000000000987

67. Lewis, G.D. Cardiovascular Toxicities of Radiation Therapy / G.D. Lewis, A. Farach // Methodist Debakey Cardiovasc. - 2019. - Vol. 15 (4). - P.274-281 - doi: 10.14797/mdcj-15-4-274.

68. Lim, K.H. Pathogenetic importance and therapeutic implications of NF-kB in lymphoid malignancies / K. H. Lim, Y. Yang, L. M. Staudt // Immunological Reviews. - 2012. - Vol. 246 (1). - P. 359-378. - doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01105.x

69. Lim, M.S. Pathological findings in human autoimmune lymphoproliferative syndrome / M.S. Lim, S.E. Straus J.K. Dale [et al.] // American Journal of Pathology. - 1998. - Vol. 153 (5).

- P. 1541-1550. - doi: 10.1016/S0002-9440(10)65742-2

70. Lister, T.A. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. / T. A. Lister, D. Crowther, S.B. Sutcliffe [et al.] // J Clin Oncol. - 1989. - Vol. 7 (11). - P. 1630-1636. - doi: 10.1200/JCO.1989.7.11.1630

71. Lukes, R.J. The Pathology and Nomenclature of Hodgkin's Disease / R.J. Lukes, J.J. Butler // Cancer research. - 1966. - Vol. 26 (6). - P. 1063-83.

72. Maggio, E. Chemokines, cytokines and their receptors in Hodgkin's lymphoma cell lines and tissues / E. Maggio, A. van den Berg, A., A. Diepstra [et al.] // Annals of Oncology. - 2002.

- Vol. 13 (1). - P. 52-56. - doi: 10.1093/annonc/13.s1.52.

73. Marafioti, T. Hodgkin and Reed-Sternberg cells represent an expansion of a single clone originating from a germinal center B-cell with functional immunoglobulin gene rearrangements

but defective immunoglobulin transcription / T. Marafioti, M. Hummel, H.D. Foss [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 95 (4). - P. 1443-1450. - doi: 10.1182/blood.V95.4.1443.004k55.

74. Mathas, S. Hodgkin lymphoma: Pathology and biology / S. Mathas, S. Hartmann, R. Küppers // Seminars in Hematology. - 2016. - Vol. 53 (3). - P. 139-147. - doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.05.007

75. Mauz-Körholz, C. Pediatric Nodular Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma: Treatment Recommendations of the GPOH-HD Study Group / C. Mauz-Körholz, T. Lange, D. Hasenclever [et al.] // Klinische Padiatrie. - 2015. - Vol. 227 (6-7). - P. 314-321. - doi: 10.1055/s-0035-1559664

76. Mauz-Körholz, C. Pediatric hodgkin lymphoma / C. Mauz-Körholz, M L. Metzger, K.M. Kelly [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33 (27). - P. 2975-2985. - doi: 10.1200/JCO.2014.59.4853

77. Mauz-Körholz, C. Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma / C. Mauz-Körholz, S. Gorde-Grosjean, D. Hasenclever [et al.] // Cancer. -2007. - Vol. 110 (1). - P. 179-185. - doi: 10.1002/cncr.22762

78. Mauz-Körholz, C. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: The GPOH-HD-2002 study / C. Mauz-Körholz, D. Hasenclever, W. Dörffel [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28 (23). - P. 3680-3686. - doi: 10.1200/JCO.2009.26.9381

79. Morton, L.M. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 / L.M. Morton, S.S. Wang, S.S Devesa [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107 (1). -P. 265-276. - doi: 10.1182/blood-2005-06-2508

80. Mottok, A. Somatic hypermutation of SOCS1 in lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma is accompanied by high JAK2 expression and activation of STAT6 / A. Mottok, C. Renné, K. Willenbrock [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110 (9). - P. 3387-3390. - doi: 10.1182/blood-2007-03-082511

81. Murphy, S.B. Results of little or no treatment for lymphocyte-predominant Hodgkin disease in children and adolescents / S.B. Murphy, E.R. Morgan, H.M. Katzenstein [et al.] //

Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2003. - Vol. 25 (9). - P. 684-687. - doi: 10.1097/00043426-200309000-00003

82. Nachman, J.B. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy / J.B. Nachman, R. Sposto, P. Herzog [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2002. - Vol. 20 (18). - P. 3765-3771. - doi: 10.1200/JC0.2002.12.007

83. Nam-Cha, S.H. PD-1, A follicular T-cell marker useful for recognizing nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / S.H. Nam-Cha, G. Roncador, L. Sanchez-Verde [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2008. - Vol. 32 (8). - P. 1252-1257. - doi: 10.1097/PAS.0b013e318165b0d6

84. Nogová, L. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: A comprehensive analysis from the german Hodgkin study group / L. Nogová, T. Reineke, C. Brillant [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26 (3). - P. 434-439. - doi: 10.1200/JC0.2007.11.8869

85. Nogová L. Biology, clinical course and management of nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma. / L. Nogová, T. Rudiger, A. Engert // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. - 2006. - P. 266-272. - doi: 10.1182/asheducation-2006.1.266

86. Ohno, T. Clonality in Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease / T. Ohno, JA. Stribley, G. Wu. [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol. 337 (7). -P. 459-466. - doi: 10.1056/NEJM199708143370704

87. Osborne, B.M. Progressive transformation of germinal centers: comparison of 23 pediatric patients to the adult population. / B.M. Osborne BM, J.J. Butler, M.V. Gresik. // Mod Pathol. - 1992. - Vol. Mar;5(2). - P.135-140.

88. Osborne, B.M. Clinical implications of progressive transformation of germinal centers. / B.M. Osborne, J.J. Butler // Am J Surg Pathol. - 1984. - Vol. Oct;8(10). - P. 725-733. - doi: 10.1097/00000478-198410000-00001

89. Özkan, M.C. Progressive Transformation of Germinal Centers: Single-Center Experience of 33 Turkish Patients / M.C. Özkan, N. Özsan, M. Hekimgil [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. - 2016. - Vol. 16. - P. S149-S151. - doi: 10.1016/j.clml.2016.03.010

90. Panjwani, P. Bone marrow involvement in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma occurs in tumors with a variant pattern / P. Panjwani, S. Epari, M. Sengar [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2015. - Vol. 56 (1). - P. 236-238. - doi: 10.3109/10428194.2014.916802

91. Pellegrino, B. Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: Therapeutic abstention after initial lymph node resection - A study of the French Society of Pediatric Oncology / B. Pellegrino, M.J. Terrier-Lacombe, O. Oberlin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21 (15). - P. 2948-2952. - doi: 10.1200/JC0.2003.01.079

92. Prakash, S. IgD positive L&H cells identify a unique subset of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / S. Prakash, T. Fountaine, M. Raffeld [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2006. - Vol. 30 (5). - P. 585-592. -doi: 10.1097/01.pas.0000194741.87798.45

93. Prasad, M. Unfavorable presentation but comparable outcome : Presentation and outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma from India / M. Prasad, G. Narula, G. Chinnaswamy [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2018. - Vol. Oct;65 (10). - P. 1-7. - doi: 10.1002/pbc.27288

94. Pugliese, N. Rituximab-Containing Risk-Adapted Treatment Strategy in Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma : 7-years Follow-Up / N. Pugliese, M. Picardi, R.D. Pepa. [et al.] // Cancers (Basel) - 2021. - Vol. 13 (8):1760 - doi: 10.3390/cancers13081760

95. Punnett, A. Hodgkin Lymphoma Across the Age Spectrum: Epidemiology, Therapy, and Late Effects / A. Punnett, R.W. Tsang, D. C. Hodgson // Seminars in Radiation Oncology. -2010. - Vol. 20 (1). - P. 30-44. - doi: 10.1016/j.semradonc.2009.09.006

96. Re, D. Oct-2 and bob-1 deficiency in hodgkin and reed sternberg cells / D. Re, M. Müschen, T. Ahmadi [et al.] // Cancer Research. - 2001. - Vol. 61(5). - P. 2080-2084.

97. Renné, C. Molecular cytogenetic analyses of immunoglubulin loci in nodular lymphocyte predominant hodgkin's lymphoma reveal a recurrent IGH-BCL6 juxtaposition / C.

Renne, J.I. Martin-Subero, M.L. Hansmann [et al.] // Journal of Molecular Diagnostics. - 2005. -Vol. 7(3). - P. 352-356. - doi: 10.1016/S1525-1578(10)60564-8

98. Rosenfeldt, M.T. A case of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with unexpected EBV-latency type / M.T. Rosenfeldt, E.M. Hartmann, C. Leng [et al.] // Annals of Hematology. - 2021. - Vol. 100(10). - P. 2635-2637. - doi: 10.1007/s00277-020-04174-4

99. Sadanand, A. A single-center retrospective review of pediatric cases of progressive transformation of germinal centers / A. Sadanand, A. Aljudi, D.J. Bergsagel. [et al.] - 2023. -Vol. 70(6). - P. 1-5. - doi: 10.1002/pbc.30283

100. Sandoval, C. Lymphocyte-predominant Hodgkin Disease in children / C. Sandoval, L. Venkateswaran, C. Billups [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. - 2002. - Vol. May;24(4) - doi: 10.1097/00043426-200205000-00010

101. Sato, Y. Association between IgG4-related disease and progressively transformed germinal centers of lymph nodes / Y. Sato, D. Inoue, N. Asano [et al.] // Modern Pathology. -2012. - Vol. 25(7). - P. 956-967. - doi: 10.1038/modpathol.2012.54

102. Schellong, G. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. / G. Schellong, R. Pötter, J. Brämswig [et al.] // Clin Oncol. -1999. - Vol. 17(12). - P. 3736-44. - doi: 10.1200/JC0.1999.17.12.3736

103. Schmitz, R. Pathogenesis of classical and lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / R. Schmitz, J. Stanelle, M.L. Hansmann [et al.] // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2009. - Vol. 4. - P. 151-174. - doi: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092209

104. Schwartz, C.L. Special issues in pediatric Hodgkin's disease / C. L. Schwartz // European Journal of Haematology, Supplement. - 2005. - Vol. 75(66). - P. 55-62. - doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00456.x

105. Schwarzer, R. Notch is an essential upstream regulator of NF-kB and is relevant for survival of Hodgkin and Reed-Sternberg cells / R. Schwarzer, B. Dörken, F. Jundt // Leukemia. -2012. - Vol. 26 (4). - P. 806-813. - doi: 10.1038/leu.2011.265

106. Seliem, R.M. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) with CD30-positive lymphocyte-predominant (LP) cells / Seliem, R.M., J.A. Ferry, R.P. Hasserjian

[et al.] // Journal of Hematopathology. - 2011. - Vol. 4(3). - P. 175-181. - doi: 10.1007/s12308-011-0104-x

107. Shaikh, F. Progressive transformation of germinal centers in children and adolescents: an intriguing cause of lymphadenopathy / F. Shaikh, B.Y. Ngan, S. Alexander [et al.] // Pediatric blood & cancer. - 2013. - Vol. 60(1). - P. 26-30. - doi: 10.1002/pbc.24234

108. Shankar, A.G. Does histology influence outcome in childhood Hodgkin's disease? Results from the United Kingdom Children's Cancer Study Group / A.G. Shankar, S. Ashley, M. Radford [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 15(7). - P. 2622-2630. - doi: 10.1200/Jœ.1997.15.7.2622

109. Shankar, A.G. Treatment outcome after low intensity chemotherapy [CVP] in children and adolescents with early stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma - An Anglo-French collaborative report / A.G. Shankar, G.W. Hall, S. Gorde-Grosjean [et al.] // European Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 48(11). - P. 1700-1706. - doi: 10.1016/j.ejca.2011.10.018

110. Shankar, A.G. Relapsed or poorly responsive nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents - a report from the United Kingdom's Children's Cancer and Leukaemia Study Group / A.G. Shankar, A.A. Kirkwood, S. Depani [et al.] // British Journal of Haematology. - 2016. - Vol. 173(3). - P. 421-431. - doi: 10.1111/bjh.13979

111. Shankar, A.G. Childhood and Adolescent nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - A review of clinical outcome based on the histological variants / A.G. Shankar, A.A. Kirkwood, G.W. Hall [et al.] // British Journal of Haematology. - 2015. - Vol. 171(2). -P. 254-262. - doi: 10.1111/bjh.13540

112. Shankar, A.G. Advanced stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents: clinical characteristics and treatment outcome - a report from the SFCE & CCLG groups / A.G. Shankar, G. Roques, A.A. Kirkwood [et al.] // British Journal of Haematology. - 2017. - Vol. 177(1). - P. 106-115. - doi: 10.1111/bjh.14518

113. Shankar A.G. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents - a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options / A.G. Shankar, S. Daw // British Journal of Haematology. - 2012. - Vol. 159(3). - P. 288-298. - doi: 10.1111/bjh.12055

114. Shet, T. A simplified scoring system to document variant patterns in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / T. Shet, P. Panjwani, S. Epari [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2015. - Vol. 56(6). - P. 1651-1658. - doi: 10.3109/10428194.2014.961013

115. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. IARC: Lyon, France / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris [et al.] - 2008.

116. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th ed.; IARC: Lyon, France / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris [et al.] -2017.

117. Tebbi, C.K. Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: A Pediatric Oncology Group (POG) study / C.K. Tebbi, N. Mendenhall, W.B. London [et al.] // Pediatric Blood and Cancer. - 2006.

- Vol. 46 (2). - P. 198-202. - doi: 10.1002/pbc.20546

118. Tsai, H.K. Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma / H.K. Tsai, P.M. Mauch // Seminars in Radiation Oncology. - 2007. - Vol. 17(3). - P. 184-189. - doi: 10.1016/j.semradonc.2007.02.004

119. Uherova, P. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: An immunophenotypic reappraisal based on a single-institution experience / P. Uherova, R. Valdez, C.W. Ross [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2003. - Vol. 119(2). - P. 192198. - doi: 10.1309/38RK-238F-CDCH-5R22

120. Van den Berg, H. Treatment of Hodgkin's disease in children with alternating mechlorethamine, vincristine, procarbazine, and prednisone (MOPP) and adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) courses without radiotherapy / H. Van den Berg, W. Stuve, H. Behrendt // Medical and Pediatric Oncology. - 1997. - Vol. 29(1). - P. 23-27. - doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199707)29:1<23::aid-mpo4>3.0.co;2-u

121. Van Grotel, M. High relapse rate in children with non-advanced nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma (NLPHL or nodular paragranuloma) treated with chemotherapy only / M. Van Grotel, K.H. Lam, R. de Man [et al.] // Leukemia and Lymphoma.

- 2006. - Vol. 47(8). - P. 1504-1510. - doi: 10.1080/10428190600573291

122. Venkataraman, G. CD15-expressing nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma / G. Venkataraman, M. Raffeld, S. Pittaluga [et al.] // Histopathology. - 2011. -Vol. 58(5). - P. 803-805. - doi: 10.1111/j .1365-2559.2011.03829.x

123. Wang, S. Epstein-Barr virus-positive nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / S. Wang, L.J. Medeiros, Z.Y. // Annals of Diagnostic Pathology. - 2014. -Vol. 18(4). - P. 203-209. - doi: 10.1016/j.anndiagpath.2014.03.007

124. Wiedenmann, S. Workshop on the relationship between nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma and T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma / S. Wiedenmann, T. Rüdiger, R.D. Gascoyne [et al.] // Annals of Oncology. - 2002. - Vol. 13(1). - P. 44-51. - doi: 10.1093/annonc/13.s1.44

125. Wilder, R.B. European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-predominant Hodgkin disease / R.B. Wilder, P.J. Schlembach, D. Jones [et al.] // Cancer. - 2002. - Vol. 94(6).

- P. 1731-1738. - doi: 10.1002/cncr.10404

126. Willman, K.Y. Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. / K.Y. Willman, R.S. Cox, S.S. Donaldson. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1994. - Vol. 28(1).

- P. 85-92. - doi: 10.1016/0360-3016(94)90144-9.

127. Wills, C. Chronic Generalized Lymphadenopathy in a Child—Progressive Transformation of Germinal Centers (PTGC) / C. Wills, K. Mercer, J. Malysz [et al.] // Children.

- 2022. - Vol. 9(2). - doi: 10.3390/children9020214

128. Wlodarska, I. Frequent occurrence of BCL6 rearrangements in nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma but not in classical Hodgkin lymphoma / I. Wlodarska, P. Nooyen, B. Maes [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 101(2). - P. 706-710. - doi: 10.1182/blood-2002-05-1592

129. Xing, K.H. Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: A matched pair outcome analysis / K.H. Xing, J.M. Connors, A. Lai [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123(23). - P. 3567-3573. - doi: 10.1182/blood-2013-12-541078

130. Younes, S. Pitfalls in the diagnosis of nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma: Variant patterns, borderlines and mimics / S. Younes, R.B. Rojansky, J.R. Menke [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13(12). - P. 1-17. - doi: 10.3390/cancers13123021

131. Zhen, Z. Effect of chemotherapy alone with adult chemotherapy regimens on prognosis of children and adolescents with Hodgkin's disease / Z. Zhen, X. Guo, J. Zhu [et al.] // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 46(7). - P. 667-673. - doi: 10.1093/jjco/hyw051