Новый метод построения 2-замещенных (2Z,4E)-5-арилпента-2,4-диенов и использование его в синтезе антибиотиков группы стробилуринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Поповский, Виктор Александрович

• Поповский, Виктор Александрович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Поповский, Виктор Александрович

Оглавление

Список сокращений

Введение

Стробилурины: структура, биологическая активность, синтез (Литературный обзор)

Структуры стробилуринов

Выделение и строение стробилуринов

Механизм действия стробилуринов

Синтетические аналоги стробилуринов

Методы синтеза стробилуринов

Обсуждение результатов

Обоснование выбора метода синтеза стробилуринов

Получение исходных соединений

Построение сопряжённой арилдиеновой системы связей С=С стробилуринов: синтез 2,5-дизамещённых (2£',4£)-пента-2,4-диеналей (11а-8)

Разработка методов стереоспецифической восстановительной трансформации формильной группы диеналей 1 \si-g в метальную

Депротекция арилдиеновых эфиров 10 а^ с сохранением конфигурации системы связей С^С

Трансформация (32,5£')-6-арил-3-метилгекса-3,5-диен-1-олов в отвечающие им метилкарбоксилаты 8. (Формальный синтез стробилуринов А, В и X)

Завершение полного синтеза стробилурина В

Экспериментальная часть

Выводы

Список литературы

Список сокращений

AIBN — азобисизобутиронитрил

DHP — дигидропиран

DMF (ДМФ) — N, N - диметилформамид

DMSO (ДМСО) — диметилсульфоксид

DIBAL-H — диизобутилалюминий гидрид

НМРТ — гексаметилфосфортриамид

НМРА (ГМФА) — гексаметилфосфорамид

LDA — диизопропиламид лития

NBS — N-бромсукцинимид

NMO — N-оксид морфолина

NMP — 1-метил-2-пирролидинон

PC С — хлорхромат пиридиния

PPTS — тозилат пиридиния

Ру — пиридин

TBAF — тетрабутиламмоний фторид

TBS — трет, -бутилдиметилсилил

THF (ТГФ) — тетрагидрофуран

ТНР — тетрагидропиранил

TMS — триметилсилил

TP АР— тетрапропиламмоний перрутинат

Ts — тозил

МТБЭ — метил трет, -бутиловый эфир Оксон (oxone) — 2KHS05'KHS04'K2S04

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый метод построения 2-замещенных (2Z,4E)-5-арилпента-2,4-диенов и использование его в синтезе антибиотиков группы стробилуринов»

Введение

Последнее столетие характеризуется высоким интересом к органическим веществам природного происхождения, что обусловлено высокой биологической активностью многих из них и широким спектром её проявления. Природные соединения, выделенные как из растительного, так и из животного материала, находят своё применение и в медицине, и в сельском хозяйстве, и в фундаментальных научных исследованиях. Открытие некоторых из них позволило по-новому взглянуть на взаимоотношения различных видов внутри биоценозов. Исследования различных природных соединений как белковой, так и небелковой природы неоднократно отмечались нобелевскими премиями, что подчёркивает их важность и то место, которые эти соединения занимают в современной науке.

При этом многие природные молекулы, имея сложные или необычные структуры, опережали возможности как физико-химических методов определения их строения, так и органического синтеза, являясь, таким образом, хорошим "раздражителем" для химиков различного профиля и прекрасным объектом для проверки новых синтетических и физико-химических методов.

Одним из примеров таких соединений являются стробилурины. Обнаруженные в середине 70-х годов первые представители этого нового класса природных соединений проявили уникальную биологическую активность, что сразу же сделало их интересными объектами для биологических и химических исследований. Эффективных и стереоселективных методов сборки (Е^-метилдиенового фрагмента, входящего в структуру стробилуринов, к тому времени известно не было.

Примерно в то же время, при выяснении роли полипренолов и долихолов в биосинтезе полисахаридов, возникла проблема стереоселективного создания интернальной 7-тризамещённой связи С=С. Эта

задача была решена несколькими новыми путями. Один из них, основанный на направленной кротоновой конденсации депротонированных иминов с альдегидами, был разработан в лаборатории полинепредельных соединений ИОХ РАН, и успешно применён для синтеза низкомолекулярных биорегуляторов группы полипренолов — долихолов и их модифицированных аналогов. Позже появились сообщения об использовании его в синтезах феромонов некоторых насекомых, содержащих (2)-изопреноидный фрагмент.

Цель данной диссертационной работы заключается в расширении границы применения этого метода и использования его в стереоселективном построении сопряжённой (£,2)-арил диеновой системы связей С=С, характерной, в том числе, и для стробилуринов, а также выполнение синтеза трёх представителей этой группы антибиотиков — стробилуринов А, В и X.

В соответствии с поставленной целью, литературный обзор диссертации посвящён рассмотрению структур, биохимических свойств и известных методов синтеза соединений группы стробилуринов. Обоснование нашего подхода к построению стробилуринов даётся в главе «Обсуждение результатов».

Стробилурины: структура, биологическая активность,

синтез (Литературный обзор)

Структуры стробилуринов

Стробилуриновые антибиотики, или просто стробилурины, — природные биологически активные соединения [1,2], являющиеся по своему химическому строению производными (ЗД5£)-6-арил-3-метилгекса-3,5-диеновой кислоты. К настоящему времени выделено 15 представителей этой группы соединений общей формулы 1, различающихся заместителями в ароматическом ядре.

1 о

\Стробил-хурины Замес^Ч тители А(1а) В(1Ь) С(1с) РКВД Н(1Ь) Х(1х)

X Н ОСНз о. он он ОСНз н

У н С1 н н 1 Л Н ОСНз

Заместители в более сложных стробилуринах:

О (lo)

Р(1р)

Отметим, что стробилурин Ь до настоящего времени не известен, однако в работе [3] описано выделение нового метаболита стробилуриновой серии, который авторы назвали 4-метоксистробилурином Ь и приписали ему структуру 21. Выполненный позднее [4] синтез соединения 21 и изучение его физико-химических характеристик позволили заключить, что описанное в работе [3] вещество не отвечает формуле 21, а является 4-метоксистробилурином К (2к) [5].

Были выделены и другие производные стробилуринов с заместителями в боковой цепи: 4-метоксистробилурины А [5] и Е [3] общей формулы 2 (замещение, как в 1а и 1е, соответственно) и 3-метиленгидроксистробилурины А [6] и в [7] общей формулы 3 (замещение, как в 1а и lg, соответственно).

осн.

о о

2 (замещение как в 1) 3

Интерес к этим соединениям вызван их способностью разобщать дыхательную цепь в живой клетке и благодаря этому подавлять рост и развитие различных паразитических грибов и некоторых бактерий [8, 9]. Исследование процесса клеточного дыхания с помощью стробилуринов привело к открытию ряда важных его особенностей [10].

Выделение и строение стробилуринов

Стробилурины были обнаружены в плодовых телах и культуральных жидкостях базидиомицетов в результате систематического исследования в рамках программы поиска новых антибиотиков, начатой в 1976 г. в ФРГ группой Т. Анке [11]. До сих пор базидиомицеты остаются основными продуцентами стробилуринов, хотя известен единственный представитель класса аскомицетов {Bolinea lútea) также биосинтезирующий стробилурины [12].

Простейшие стробилурины — А (1а) и В (lb) — были обнаружены в 1977 г [1]. Тогда же были определены их физико-химические свойства и фунгицидная активность in vitro против широкого набора различных мицелиальных грибов.

В ранних работах по определению молекулярной структуры стробилуринам А и В ошибочно приписывалась структура с Е— конфигурацией всех С=С-связей боковой цепи [2]. Отчасти это произошло из-за неверной трактовки спектральных данных. Так, наблюдаемый в спектре ЯМР 13С стробилурина А сигнал СН3-группы (8 23.9 м.д.) был

8

интерпретирован, как принадлежащий группе СН3 при (3£)-связи С=С, а необычная величина его химического сдвига объяснялась экранированием со стороны соседней енол-эфирной группы. Однако, годом позже, было показано, что сигнал с 5 23—25 м.д. характерен для СН3-группы 2-олефинов [13].

Только в 1984 г. при более детальном изучении спектральных данных была установлена правильная (ДД .¿^-конфигурационная последовательность кратных связей в молекуле 1а, которая была подтверждена и химическими методами, в том числе встречным синтезом [14]. В той же работе была установлена структурная идентичность углеродного скелета всех известных на тот момент стробилуринов. Позже, в 1990 году, было показано [12], что родоначальником стробилуринов является стробилурин А, который, образуясь, оказывается недостаточно стабильным и претерпевает дальнейшие изменения с образованием более сложных стробилуринов. Это обстоятельство также может служить доказательством структурной идентичности каркаса стробилуринов.

В процессе изучения стробилурина А немецкие исследователи обратили внимание на его большое сходство, как по физико-химическим, так и по биологическим свойствам, с антибиотиком муцидином, выделенным из гриба Оис1етат1е11а тиЫсНа в Чехословакии в 1969 г [15]. Последний, в отличие от стробилурина А, обладал оптической активностью. Позже чехословацкие ученые подтвердили идентичность стробилурина А и муцидина, признав ошибочным утверждение об оптической активности муцидина, которая была связана с наличием примеси в препарате [16]. Окончательная точка в этом вопросе была поставлена в 1986 г., когда идентичность препаратов была установлена их прямым спектроскопическим сравнением [17]. (ДД ^-Конфигурация триеновой системы всех последующих стробилуринов была доказана наличием в их спектрах ЯМР 'Н характерных сигналов протонов этой системы, совпадающих с таковыми в спектрах стробилуринов А и В. Таким образом, определение структур

9

стробилуринов свелось к определению положения и строения заместителей в ароматическом ядре.

Характер замещения ароматического ядра следует из картины расщепления сигналов ароматических протонов в спектрах ЯМР !Н. Строение заместителей было определено с использованием различных физико-химических методов (ИК-, ЯМР-, УФ-спектроскопия, масс-спектрометрия). Установление строения наиболее сложных стробилуринов потребовало использования более сложных методик ЯМР-спектроскопии (Ж)Е, НМВС, НМС>С). С их применением было показано, в частности, что приписанная ранее стробилурину Б структура 4а [18] не отвечает действительности, и правильной является диоксепановая структура Таким образом, оказалось, что стробилурины ОиБ идентичны по своему строению [19]. Аналогично была исправлена на диоксепановую 2к [20] первоначальная структура 4Ь [5] для метоксистробилурина К и установлены конфигурации стереоцентров стробилуринов в, I, и К [19].

о

О. А^о. о

4а

4Ь

Строение многих стробилуринов было подтверждено встречным синтезом (см. далее).

Хронология выделения и основные продуценты стробилуринов указаны в табл. 1.

Таблица 1

Хронология открытия стробилуринов

Стробилурины Год выделения F[po,2jyijeHTí>ia)

аь), в 1977 Strobilurus tenacellus [1]

С 1983 Xerula langipes [21]

dc), f, 1986 Cuphellopsis anómala [ 18]

Е 1988 Crepidotus fulvotomentosus [22]

X 1983 Oudemansiella mucidia [23]

f2, g, н 1990 Bolinea lútea d) [12]

I 1999 Agaricus [19]

К 1999 Mycena tintinnabulum [19]

м 1998 Mycena species 96097 [24]

N 1999 Mycena ero cata [25]

0,р 2000 Mycena galericulata [26]

а) указаны только продуценты, в которых соответствующие стробилурины были обнаружены впервые; Ь) муцидин был обнаружен в 1969 году [15]; с) после пересмотра структуры выяснилось, что стробилурин Э идентичен стробилурину в [19]; единственный представитель аскомицетов, продуцирующий стробилурины.

Механизм действия стробилуринов

Первые опыты по изучению механизма действия стробилуринов показали, что эти соединения являются ингибиторами клеточного дыхания за счёт нарушения электронного транспорта в комплексе цитохромов Ьс/ митохондриальной мембраны [8, 27].

Дальнейшие исследования выявили, что стробилурины обратимо связывают центр окисления убигидрохинона (Qo-центр) в цитохроме b [28]. При этом убигидрохинон не теряет своей способности связываться с Q0-центром, но не может окисляться, что, по-видимому, происходит из-за конформационной перестройки цитохрома Ь. В результате возникает разрыв в передаче электронов по дыхательной цепи от цитохрома b к цитохрому cj, что оказывается фатальным для синтеза АТФ. При отсутствии главного источника энергии, участвующего во всех важных клеточных процессах, наступает гибель клетки.

Было выяснено также, каким образом сами продуценты стробилуринов защищаются от воздействия своих метаболитов. В работе [29] показано, что в месте действия стробилуринов в цитохромах у их продуцентов некоторые малые аминокислоты заменены на более объемные (аланин или треонин на изолейцин, аспарагин на аспарагиновую кислоту и т. п.). Благодаря этому затрудняется подход молекулы стробилурина к Q0-центру цитохрома Ь.

Изучение механизма действия стробилуринов способствовало дальнейшему пониманию структуры и функций соответствующего участка дыхательной цепи [10].

Различные стробилурины приблизительно одинаково высоко активны in vitro против большого набора грибов. Исключение составляют стробилурины Fi (lfi), активность которого существенно снижена [18], и N (In), который является единственным известным неактивным стробилурином [25].

Стробилурины сравнительно малотоксичны для млекопитающих. Так, в тесте с мышами LD5o (перорально) для стробилурина А, по разным источникам, составляет 500—825 мг/кг [22, 30]. При этом у них обнаружена антираковая активность, особенно высокая в случае стробилуринов G и Е [8, 11], а также антивирусная активность [8].

Синтетические аналоги стробилуринов

Стробилурины обладают редкой комбинацией благоприятных молекулярных и биологических свойств. Во-первых, некоторые из них имеют довольно простые (по сравнению с другими природными соединениями) структуры, и, во-вторых, проявляя высокую фунгицидную активность и обладая универсальным механизмом действия, они практически не токсичны для млекопитающих.

С другой стороны, полевые испытания стробилурина А выявили существенные недостатки его применения. Наиболее важные из них — это склонность триеновой системы стробилуринов к фотолитической и/или окислительной деградации [31], а также сложность их получения в промышленных масштабах.

Совокупность этих свойств позволяет рассматривать стробилурины как перспективную матрицу для получения их синтетических аналогов.

На ранних этапах исследований поиском эффективных аналогов стробилуринов занимались две компании (немецкая «BASF» и английская «Zeneca»).

После серии предварительных испытаний было установлено, что необходимым условием их фунгицидной активности является наличие Е-/3-метоксиакрилатного фрагмента. Поэтому первым шагом к стабилизации триеновой системы стало создание серий стильбенов 5 и дигидростильбенов

Представители обеих серий (при Х=Н) проявили активность, сопоставимую с таковой у стробилуринов в лабораторных тестах и

6.

5

6

значительно превышающую ее в полевых условиях [32, 33]. Однако стильбен сам обладает склонностью к фотоизомеризации ОС-связи с последующей внутримолекулярной циклизацией и образованием неактивного производного бифенила [31].

Дальнейшие исследования привели компанию «Zeneca» к созданию запатентованного фунгицида азоксистробина (azoxystrobin) (7) (ICI А 5504), успешно прошедшего все испытания и внедренного в сельское хозяйство [34,35].

о.

Ч/

7 8

Параллельные исследования компании BASF, пошедшие по пути замены метоксиакрилатного фрагмента на метоксииминоацетатный, привели к появлению нового фунгицида, названного крезоксим-метилом {kresoxim-methyl) (8) (BAS 490F), также успешно внедренного в сельское хозяйство [36, 37].

Позже японская фирма «Shionogi» объявила о создании фунгицида метоминостробина (metominostrobin) (9) [38], тогда как швейцарская фирма Novartis предложила трифлоксистробин (trifluoxystrobin) (10) [39].

F,с

9 10

В последние несколько лет были запатентованы и допущены к использованию в сельском хозяйстве ещё некоторые представители синтетических аналогов стробилуринов, содержащие гетероциклические фрагменты, как, например, пикоксистробин (11) и пираклостробин (12) [40]:

Соединения (7—12) существенно превосходят по активности природные стробилурины в полевых испытаниях, обладают достаточной устойчивостью и разрешены к применению в сельском хозяйстве.

Методы синтеза стробилуринов

Высокая и своеобразная биологическая активность, низкое содержание в природных объектах, а также недостаточная изученность, послужили поводом для искусственного получения стробилуринов. Наиболее ранние синтетические работы посвящены простейшему из них — 1а. В 1984 году для его синтеза была предложена схема 1 [14].

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Поповский, Виктор Александрович

Выводы

1. По оригинальной схеме выполнен полный синтез стробилурина В (общий выход 5.5 % на 9 стадий) и формальный синтез стробилуринов А и X (общий выход 24 % и 13 %, соответственно, на 7 стадий).

2. На примере коричного альдегида и его 4-метокси- и З-метокси-4-хлорпроизводных впервые систематически изучена конденсация «,/?-непредельных альдегидов с алифатическими альдиминами. Показано, что в случае трет, -бутилиминов 4-гидроксибутаналя, содержащих Вп-, 4-МеОВп- и ТВБ-защитные группы, конденсация приводит с хорошим выходом и стереоселективностью > 98% к О-защищённым {2Е,АЕ)-5-арил-2-(2-гидроксиэтил)пента-2,4-диеналям (Аг = СбН5-, 4-МеО-С6Н4- и 3-МеО-4-С1-С6Н3-).

3. Найдены условия трансформации формильной группы указанных диеналей в метальную с 95%-ным сохранением конфигурации арилдиеновой системы связей С=С, что позволило построить арилдиеновый каркас целевых стробилуринов А, В и X.

4. Найдены эффективные методы депротекции Вп- и 4-МеО-Вп-защищённых арилдиеновых спиртов, а также способы последующего окисления указанных спиртов до отвечающих им кислот с более чем 98 %-ным сохранением конфигурации исходных соединений, что позволило завершить синтезы целевых стробилуринов А, В и X.

5. Разработанная методология построения (3^5£)-6-арил-3-метилгекса-3,5-диеновой системы связей С=С и способы трансформации функциональных групп, связанных с этой системой, минимально (< 5 %) затрагивающие конфигурацию этой системы, могут быть использованы в синтезах родственных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Поповский, Виктор Александрович, 2013 год

Список литературы

1. T. Anke, F. Oberwinkler, W. Steglich, G. Schramm. The strobilurins — new antifungal antibiotics from the basidiomycete Strobilurus tenacellus // J. Antibiotics, 1977, 30, № 10, p. 806 — 810.

2. G. Schramm, W. Steglich, T. Anke, F. Oberwinkler. Antibiotika aus Basidiomyceten III. Strobilurin A und B, antifimgische Stoffwechselprodukte aus Strobilurus tenacellus //Chem. Ber., 1978,111, № 8, p. 2779 — 2784.

3. K. Wood, D. Kau, S. Wrigley, R. Beneyto, D. Renno, A. Ainsworth, J. Penn, D. Hill, J. Killacky, P. Depledge. Novel beta-methoxyacrylates of the 9-methoxystrobilurin and oudesmansin classes produced by the basidiomycete Favolaschia pustulosa // J. Nat. Prod., 1996, 59, № 7, p. 646 — 649.

4. Y. Aiba, D.Hasegava, T. Marunouchi, K. Nagasawa, H. Uchiro, S. Kobayashi. Total synthesis and antifungal activity of 9-methoxystrobilurin L as the originally proposed 1,4-benzodioxan structure // Bioorg. Med. Chem. Letters, 2001,11, № 20, p. 2783 — 2786.

5. T. Anke, S. Zapf, A. Werle, D. Klostmeyer, B. Steffan, W. Steglich. 9-Methoxystrobilurins—A Link Between Strobilurins and Oudemansins // Angew. Chem., Int. Ed., 1995, 34, № 2, 196 — 198.

6. M. Engler, T. Anke, D. Klostermeyer, W. Steglich. Hydroxystrobilurin A, a New Antifungal ii-ß-Methoxyacrylate from a Pterula species II J. Antibiotics, 1995, 48, № 8, p. 884 — 885.

7. S. Backens, W. Steglich, J. Bauerle. Antibiotika aus Basidiomyceten, 28. Hydroxystrobilurin D, ein antifungisches Antibiotikum aus Kulturen von Mycena sanguinolenta (Agaricales) II Liebigs Ann. Chem., 1988, № 5, p. 405 — 409.

8. J. Clough. The strobilurins, oudemansins, and myxothiazols, fungicidal derivatives of /?-methoxyacrylic acid II Nat. Prod. Rep, 1993, 10, № 6, p. 565 — 574.

9. В. В. Захарычев, Л. В. Коваленко. Ингибиторы клеточного дыхания -природные соединения группы стробилурина и их синтетические аналоги // Успехи химии, 1998, 67, № 6, р. 595 — 605.

10. U. Brandt, U. Haase, Н. Schägger, G. von Jagow. In: Wege zu neuen Produkten und Verfahren der Biotechnologie, DECHEMA Monographien, Vol. 129 (Eds. : T.Anke, U.Onken), VCH, Weinheim, 1993, p. 27.

11.H. Sauter, W. Steglich, T. Anke. Strobilurins: Evolution of a New Class of Active Substances II Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, № 10, p. 1328 — 1349.

12. A. Fredenhagen, A. Kuhn, H. Peter. Strobilurins F, G and H, three new antifungal metabolites from bolinea lutea. I. Fermentation, isolation and biological activity II J. Antibiotics, 1990, 43, № 6, p. 655 — 660.

13. А. С. Шашков, H. Я. Григорьева, И. M. Аврутов, А. В. Семеновский, В. Н. Одиноков, В. К. Игнатюк, Г. А. Толстиков. Установление конфигурации ациклических изопреноидов методом спектроскопии ЯМР 13С // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1979, № 2, с. 388 — 391.

14. Т. Anke, G. Schramm, В. Schwaige, В. Steffen, W. Steglich. Antibiotika aus Basidiomyceten XX. Synthese von Strobilurin A und Revision der Stereochemie der natürlichen Strobilurine // Liebigs Ann. Chem., 1984, № 9, p. 1616— 1625.

15. V. Musilek, J. Cerna, V. Sasek, M. Semerdzieva, M. Vondracek. Antifungal Antibiotic of the Basidiomycete Oudemansiella mucidia И Folia Microbiol, 1969, 14, p. 377 — 387.

16. P. Sedmera, V. Musilek, F. Nerud, M. Vondracek. Mucidin: its identity with strobilurin All J. Antibiotics, 1981, 34, № 8, 1069 — 1071.

17. G. von Jagow, G. W. Gribble, B. L. Trumpower. Mucidin and strobilurin A are identical and inhibit electron transfer in the cytochrome bcl complex of the mitochondrial respiratory chain at the same site as myxothiazol // Biochemistry, 1986, 25, №4, p. 775 —780.

18. W. Weber, T. Anke, M. Bross, W. Steglich. Strobilurin D and Strobilurin F: Two New Cytostatic and Antifungal (£)-/?-Methoxyacrylate Antibiotics from Cyphellopsis anomala //Planta Med., 1990, 56, № 5, p. 446 — 450.

19. V. Hellwig, J. Dasenbrock, D. Klostermeyer, S. Kroiss, T. Sindlinger, P. Spiteller, B. Steffan, W, Steglich, M. Engler-Lohr, S. Semar, T. Anke. New benzodioxepin type strobilurins from basidiomycetes. Structural revision and determination of the absolute configuration of strobilurin D and related /?-methoxyacrylate antibiotics // Tetrahedron, 1999, 55, № 33, p. 10101 — 10118.

20. G. M. Nicholas, J. W. Blunt, A. L. J. Cole, M. H. G. Munro. Investigation of the New Zealand basidiomycete Favolaschia calocera: Revision of the structures of 9-methoxystrobilurins K and L, strobilurin D, and hydroxy strobilurin D // Tetrahedron Lett., 1997, 38, № 42, p. 7465 — 7468.

21. T. Anke, H. Besl, U. Mocek, W. Steglich. Antibiotics from basidiomycetes. XVIII. Strobilurin C and oudemansin B, two new antifungal metabolites from xerula species (agaricales) // J. Antibiotics, 1983, 36, № 6, p. 661 —666.

22. W. Weber, T. Anke, B. Steffan, W. Steglich. Antibiotics from basidiomycetes. XXXII. Strobilurin E: A new cytostatic and antifungal (E)-P~ methoxyacrylate antibiotic from Crepidotus fulvotomentosus peck // J. Antibiotics, 1990, 43, №2, p. 207-212.

23. M. Vondracek, J. Voncrackova, P. Sedmera, V. Musilek. Another Antibiotic From The Basidiomycete Oudemansiella mucida II Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, № 5, p. 1508— 1512.

24. M. Daferner, T. Anke, V. Hellwig, W, Steglich, O. Sterner. Strobilurin M, Tetrachloropyrocatechol and Tetrachloropyrocatechol Methyl Ether: New Antibiotics from a Mycena Species II J. Antibiotics, 1998, 51, № 9, p. 816 — 822.

25. M. Buchanan, W. Steglich, T. Anke. Strobilurin N and Two Metabolites Related to Chorismic Acid from the Fruit Bodies of Mycena crocata (Agaricales) // Z Naturforsch., 1999, 54c, № 7-8, p. 463 — 468.

26. N. Hosokawa, I. Momose, R. Sekizawa, H. Naganawa, H. Iinuma, T. Takeuchi, S. Matsui. New Strobilurins O and P from a Mushroom //J. Antibiotics, 2000, 53, № 3, p. 297 — 300.

27. J. Subik, M. Behun, V. Musilek. Antibiotic mucidin, a new antimycin Alike inhibitor of electron transport in rat liver mitochondria // Biochem. Biophis. Res. Commun., 1974, 57, № 1, p. 17 — 22.

28. R. Mansfield, T. Wiggins. Photoaffmity labelling of the ß-methoxyacrylate binding site in bovine heart mitochondrial cytochrome bcx complex // Biochem. Biophys Acta, 1990,1015, № 1, p. 109 — 115.

29. P. Kraiczy, U. Haase, S. Gencic, S. Flindt, T. Anke, U. Brandt, G. von Jagow. The Molecular Basis for the Natural Resistance of the Cytochrome bc} Complex from Strobilurin-Producing Basidiomycetes to Center QP Inhibitors // Eur. J. Biochem., 1996, 235, № 1-2, p. 54 — 63.

30. M. Vondracek, J. Capkova, J. Slechta, A. Benda, V. Musilek, J. Cudlin. Verfahren zur Herstellung eines neuen fungiziden Antibiotikums // Patent CS 136495 (1967).

31. J. Clough, P. de Fraine, T. Fräser, C. Godfrey. Fungicidal ß-Methoxyacrylates: From Natural Products to Novel Synthetic Agricultural Fungicides II ACSSymp. Ser., 1992, 504, p. 372 — 383.

32. A. Schirmer, S. Karbach, E. Pommer, E. Ammermann, W. Steglich, B. Schwaige, T. Anke. Vinylstilbene derivatives as fungicides // EP 203606 (1986); CA, 106: 101890c (1987).

33. A. Schirmer, S. Karbach, E. Pommer, E. Ammermann, W. Steglich, B. Schwaige, T. Anke. Preparation of acrylic acid derivatives as fungicides // EP 229974 (1987); CA, 107: 193008t (1987).

34. J. M. Clough, C. R. A. Godfrey. Azoxystrobin, a novel broad-spectrum systemic fungicide // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi, 1999, 57, № 4, p. 346 — 350.

35. J. M. Clough, C. R. A. Godfrey, I. Streeting, R. Cheetham. Preparation of 2-[[(phenoxy)pyrimidinyloxy]phenyl]-3-methoxypropenoates as agrochemical fungicides // EP 382375 (1990); CA, 114: 81870f (1991).

36. E. Ammermann, G. Lorenz, K. Scheberger, B. Wenderoth, H. Sauter, C. Rentzea. BAS490F — a broad-spectrum fungicide with a new mode of action // Brighton Crop Prot. Conf. — Pests Dis., 1992,1, p. 403 — 410.

37. B. Wenderoth, C. Rentzea, E Ammermann, E.-H. Pommer, W. Steglich, T. Anke. Preparation of oxime ether fungicides // EP 253213 (1988); CA, 108: 182217e (1988).

38. Y. Hayase, T. Kataoka, M. Masuko, M. Niikawa, M. Ichinari, H. Takenaka, T. Takahashi, Y. Hayashi, R. Takeda. Phenoxyphenyl Alkoxyiminoacetamides. New Broad-Spectrum Fungicides // ACS Symp. Ser., 1995, 584, p. 343 — 353.

39. P. Margot, F. Huggenberger, J. Amrein, B. Weiss. CGA 279202: a new broad-spectrum strobilurin fungicide // Brighton Crop Prot. Conf. — Pests Dis., 1999, 2, p. 375 — 382 (1998).

40. D. Bartlett, J. Clough, J. R. Godwin, A. Hall, M. Hamer, B. Parr-Dobrzanski. The strobilurin fungicides // Pest Manag. Sei.,2002, 58, № 7, p. 649 — 662.

41. K. Beautement, J. M. Clough. Stereocontrolled syntheses of strobilurin A and its (9£)-isomer // Tetrahedron Lett., 1987, 28, № 4, p. 475 — 478.

42. M. Sutter. First total synthesis of strobilurin B // Tetrahedron Lett., 1989, 30, №40, p. 5417 — 5420.

43. G. Bertram, A. Scherer, W. Steglich, W. Weber, T. Anke. Total synthesis of (±)-strobilurin E // Tetrahedron Lett., 1996, 37, № 44, p. 7955 — 7958.

44. S. Kroiss, W. Steglich. Total syntheses of the strobilurins G, M, and N // Tetrahedron, 2004, 60, № 22, p. 4921 — 4929.

45. H. Meister. Darstellung und Hydrolyse von 4-Halogenmethylen-l,3-dioxolanen // Liebigs Ann. Chem., 1969, 724, № 1, p. 128 — 136 (1969).

46. A. Still. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles // Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, № 6, p. 508 — 524.

47. R. Coleman, X. Lu. Total synthesis of strobilurin В using a hetero-bis-metallatedpentadiene linchpin // Chem. Comm., 2006, № 4, p. 423 — 425.

48. N. Miyaura, A. Suzuki. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds // Chem. Rev., 1995, 95, № 7, p. 2457 — 2483.

49. A. Suzuki. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995-1998 // J. Organomet. Chem., 1999, 576, № 1-2, p. 147 — 168.

50. D. G. Brooke, J. C. Morris. Total synthesis of hydroxystrobilurin A via Stille coupling // Tetrahedron Lett., 2008, 49, № 15, p. 2414 — 2417.

51. S. Caddick, V. M. Delisser, V. E. Doyle, S. Khan, A. G. Avent, S. Vile. Studies toward the synthesis of natural and unnatural dienediynes 1. Approaches to a functionalised bicyclic ring system // Tetrahedron, 1999, 55, № 9, p. 2737-2754.

52. H. Я. Григорьева, И. M. Аврутов, О. А. Пинскер, О. Н Юдина, А. И. Луценко, А. М. Моисеенков. Направленная альдольная конденсация как стереоселективный путь синтеза Z-тризамещённых олефинов // Изв. АН. СССР. Сер. хим., 1985, № 8, с. 1824 — 1835.

53. Н. Я. Григорьева, О. А. Пинскер. Новый метод синтеза линейных фунционализированных (2)-изопреноидов и их 2,3-дигидропроизводных // Успехи химии, 1994, 63, № 2, с. 117 — 191.

54. Н. Я. Григорьева, В. В. Веселовский А. М. Моисеенков. Синтез полипренолов — мембранно-активных участников биосинтеза углеводсодержащих биополимеров клеточной стенки (обзор) // Хим. фарм. журнал, 1987, 21, № 7, с. 845 — 854.

55. О. А. Пинскер, П. Г. Циклаури, Н. Я. Григорьева. Высокостереоселективный синтез полового феромона жуков Callosobruchus analis II Изв. АН СССР. Сер. хим., 1999, № 7, с. 1385 — 1387.

56. Н. Я. Григорьева, П. Г. Циклаури. Синтезы феромонов насекомых, относящихся к группе (2)-тризамещённых олефинов // Успехи химии, 2000, 69, № 7, с. 624 — 640.

57. К. Я. Бурштейн, Н. Я. Григорьева. Квантовохимическое изучение механизма Д£-изомеризации а,/?-дизамещённых «^-непредельных альдегидов И Изв. АН. СССР. Сер. хим., 1982, № 2, с. 449 — 451.

58. Е. J. Corey, K.J. Achiva. A method for deoxygenation of allylic and benzylic alcohols II J. Org. Chem., 1969, 34, № 11, p. 3667 — 3668.

59. M. W. Rathke, A. Lindert. Reaction of lithium N-isopropylcyclohexylamide with esters. Method for the formation and alkylation of ester enolates // J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, № 9, p. 2318 — 2320.

60. F. Claudi, G. Giorgioni, A. D. Stefano, M. P. Abbracchio, A. M. Paoletti, W. Baduini. Synthesis and pharmacological characterization of 2-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)ethylamine and N,N-dialkyl derivatives as dopamine receptor ligands II J. Med. Chem., 1992, 35, № 23, p. 4408 — 4414

61. Препаративная органическая химия / Под ред. Н. С. Вульфсона. Пер. с польск. М.: ГХИ, 1959, с. 888 [Preparatyka organiczna. W. Polaczkowa, Warszawa, 1954].

62. D. Nauduri, G. B. S. Reddy. Antibacetrials and Antimycotics: Part 1: Synthesis and Activity of 2-Pyrazoline Derivatives // Chem. Pharm. Bull, 1998, 46, № 8, p. 1254— 1260.

63. R. L. Nongkhlaw, R. Nongrum, B. Myrboh. Synthesis of substituted hexa-3,5-dienoic acid methyl esters from conjugated dienones // Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, № 11, p. 1300 — 1303.

64. И. H. Назаров, С. M. Макин, Б. К. Крупцов. Конденсация ацеталей, кеталей и ортоэфиров с простыми виниловыми эфирами. Синтез /?-алкоксиальдегидов и а,/?-ненасыщенных альдегидов II ЖОХ, 1959, 29, № 11, с. 3683 —3691.

65. С. М. Макин, Г. А. Ермакова, О. А. Шаврыгина, А. П. Плешкова, В. Н. Вознесенский. Химия ненасыщенных эфиров. XL VII. Синтез и исследование и-метоксифенилполиеновых альдегидов, их ацеталей и алкоксиацеталей IIЖОрХ, 1979, 15, № 9, с. 1852 — 1856.

66. P. G. McDougal, J. G. Rico, Y.I. Oh, B. D. Condon. A convenient procedure for the monosilylation of symmetric l,n-diols // J. Org. Chem., 1986, 51, № 17, p. 3388 — 3390.

67. C. Garcia, T. Martin, V. Martin. (3-Hydroxy-y-lactones as Chiral Building Blocks for the Enantioselective Synthesis of Marine Natural Products // J. Org. Chem., 2001, 66, № 4, p. 1420 — 1428.

68. E. L. Eliel, V. G. Badding, M. N. Rerick. Reduction with Metal Hydrides. XII. Reduction of Acetals and Ketals with Lithium Aluminum Hydride-Aluminum Chloride // J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, № 12, p. 2371 — 2377.

69. R. Baudouy, Ph. Prince. Synthese stereoselective d'une composante de la pheromone sexuelle de "l'ecaille rouge de californie": l'acetate d'isopropenyl-6 methyl-3 decadiene-3,9-yle (3Z,6tf) // Tetrahedron, 1989, 45, № 7, p. 2067 — 2074.

70. A. H. F. Lee, A. S, C. Chan, T. Li. Synthesis of 5-(7-hydroxyhept-3-enyl)-l,2-dithiolan-3-one 1-oxide, a core functionality of antibiotic leinamycin // Tetrahedron, 2003, 59, № 6, p 833 — 839.

71. T. Onoda, R. Shirai, Y. Koiso, S. Iwasaki. Synthetic study on curacin A: A novel antimitotic agent from the cyanobacterium Lyngbya majuscula II Tetrahedron, 1996, 52, № 46, p. 14543 — 14562.

72. E. J. Corey, D. Enders, M. Bock. A simple and highly effective route to a,/^-unsaturated aldehydes // Tetrahedron Lett., 1976,1, № 1, p. 7 — 10.

73. H. Я. Григорьева, О. H. Юдина, О. А. Пинскер, Е. Д. Даева, А. М. Моисеенков. Синтез трет.-бутиламина Z, Z-трисгомофарнезаля // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1990, № 1, с. 97 — 107.

74. N. Ya. Grigorieva, I. М. Avrutov, А. V. Semenovsky. Novel approach to the stereoselective synthesis of polyprenols via directed aldol condensation. Preparation of heptaprenols cotttcctOH // Tetrahedron Lett., 1983, 24, № 49, p. 5531 —5534.

75. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика, физико-химические свойства,

методики, библиография. Пер. с англ. М.: Мир, 1976, с. 284. [A. J. Gordon, R.

94

A. Ford, The Chemist's Companion, a Handbook of Practical Date, Techniques and References, A Wiley-Interscience Publication, Wiley and Sons, New York— London—Sydney—Toronto, 1972, p. 257].

76. H. Я. Григорьева, E. П. Прокофьев, А. В. Семеновский. Термодинамический контроль в стереоспецифическом синтезе трехзамещённых олефинов II ДАН СССР, 1979, 245, № 2, с. 366 — 370.

77. D. J. Hart, W. P. Hong, L. Y. Hsu. Total synthesis of (±)-lythrancepine II and (±)-lythrancepine III // J. Org. Chem., 1987, 52, № 21, p. 4665 — 4673

78. U. Schmidt, R. Meyer, V. Leitenberger, H. Griesser, A. Lieberknecht. Total Synthesis of the Biphenomycins. III. Synthesis of Biphenomycin В // Synthesis, 1992, № 10, p. 1025 — 1030.

79. M. E. Jung, M. A. Lyster. Quantitative dealkylation of alkyl ethers via treatment with trimethylsilyl iodide. A new method for ether hydrolysis // J. Org. Chem., 1977, 42, № 23, p. 3761 — 3764.

80. T. Oriyama, M. Kimura, M. Oda, G. Koga. Tin(II) Bromide - Acetyl Bromide: A Mild and Efficient Reagent for Direct Conversion of Alcohol Benzyl Ethers into Acetates // Synlett, 1993, № 6, p. 437 — 440.

81. T. Akiyama, H. Hirofuji, S. Ozaki. A1C130151 - N,N-dimethylaniline: A new benzyl and allyl ether cleavage reagent // Tetrahedron Lett., 1991, 32, № 10, p. 1321 — 1324.

82. E. J. Corey, G. Schmidt. Useful procedures for the oxidation of alcohols involving pyridinium dichromate in approtic media // Tetrahedron Lett., 1979, 20, № 5, p. 399 — 402.

83. L. Schmieder-van de Vondervoort, S. Bouttemy, J. M. Padron, J. Le Bras, J. Muzart. Chromium Catalyzed Oxidation of (Homo-)Allylic and (Homo-)Propargylic Alcohols with Sodium Periodate to Ketones or Carboxylic Acids // Synlett, 2002, № 2, p 243 — 246.

84. C. McDonald, H. Holcomb, K. Kennedy, E. Kirkpatrick, T. Leathers, P. Vanemon. The N-iodosuccinimide-mediated conversion of aldehydes to methyl esters II J. Org. Chem., 1989, 54, № 5, p. 1213 — 1215.

85. M. Frigerio, М. Santagostino, S. Sputore. A User-Friendly Entry to 2-Iodoxybenzoic Acid (IBX) // J. Org. Chem., 1999, 64, № 12, p. 4537 — 4538.

86. M. A. Lapitskaya, L. L. Vasiljeva, К. K. Pivnitsky. o-Iodoxybenzoic acid in dimethylformamide as a convenient reagent for the oxidation of alcohols to aldehydes and ketones // Mendeleev Commun., 2008,18, № 6, p. 309-311.

87. Г. А. Лапицкий, С. M. Макин, Г. М. Дымшакова. Химия ненасыщенных эфиров. XIX. Синтез октатриен-2,4,6-диовой-1,8 кислоты и некоторых её производных // ЖОХ, 1964, 34, № 8, 2564 — 2566.

88. Е. Dalcanale, F. Montanari. Selective oxidation of aldehydes to carboxylic acids with sodium chlorite-hydrogen peroxide // J. Org. Chem., 1986, 51, № 4, p. 567 — 569.

89. B. S. Bal, E. Wayne, JR. Childers, H. W. Pinnick. Oxidation of a,jB-unsaturated aldehydes // Tetrahedron, 1981, 37, № 11, p. 2091 — 2096.