Обоснование персонифицированного подхода к ведению женщин с преждевременной недостаточностью яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аверкова Виктория Геннадьевна

• Аверкова Виктория Геннадьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Аверкова Виктория Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ С ПОЗИЦИИ СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДОВ К ВЕДЕНИЮ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Преждевременная недостаточность яичников как медицинская и социальная проблема

1.2 Качество жизни и удовлетворённость лечением пациенток с ПНЯ как интегральные показатели состояния здоровья и эффективности терапии

1.3 Современный взгляд на принципы заместительной гормональной терапии при ПНЯ

1.4 Фармакогенетика как часть персонализированной медицины

1.5 Перспективы фармакогенетического подхода у пациенток с ПНЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

Общеклинические методы

Специальные методы

Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка качества жизни и удовлетворённости лечением пациенток с ПНЯ, принимающих ЗГТ

3.2 Оценка тяжести симптомов эстрогенодефицита при ПНЯ на основании анкетирования. Разработка опросника POI-RS

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ ЭСТРАДИОЛА В СОСТАВЕ ЗГТ У ЖЕНЩИН С ПНЯ

4.1 Отбор участниц для проспективного исследования

4.2 Результаты применения высоких доз Е2 в составе ЗГТ у пациенток с ПНЯ

4.3 Математическая модель прогнозирования эффективности ЗГТ только с высокими дозами Е2 (не ниже 2мг в составе 0,1% трансдермального геля) у пациенток с ПНЯ

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

5.1 Анализ ассоциации молекулярно-генетических маркеров с эффективностью ЗГТ у пациенток с ПНЯ

5.2. Нежелательные явления на фоне ЗГТ у пациенток с ПНЯ и их связь с молекулярно-генетическими маркерами

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование персонифицированного подхода к ведению женщин с преждевременной недостаточностью яичников»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ) - это клинический синдром, характеризующийся высоким уровнем гонадотропинов, аменореей или олигоменореей и прогрессивным снижением уровня половых гормонов вследствие потери функциональной активности яичников у женщин до 40 лет [1-3]. Спонтанную ПНЯ относят к числу редких патологий, однако распространенность заболевания за последние 20 лет имеет тенденцию к увеличению и, согласно последним данным, составляет 3,5% взрослого женского населения [4,5].

ПНЯ и естественная менопауза имеют схожие патофизиологические черты и проявления, с чем долгое время был связан выбор одних и тех же подходов к их ведению в клинической практике [2]. Однако современный взгляд на проблему существенно изменился [3,6,7]. Результаты исследований показали, что женщины с ПНЯ испытывают более широкий спектр симптомов эстрогенодефицита. Длительность симптомов при этом не ограничена, а интенсивность не снижается с возрастом [8,9]. Кроме того, пациентки с ПНЯ сталкиваются с психотравмирующими факторами бесплодия, низкой самооценки и страхом перед преждевременным старением [10, 11]. Отсутствие полных данных о клинических проявлениях, которые значимо влияют на качество жизни (КЖ) женщин с ПНЯ, указывает на необходимость разработки и внедрения в практику специфических инструментов для их оценки [2, 12].

Консенсус экспертов достигнут сегодня и в том, что имеющиеся стратегии замещения гормонов у женщин с ПНЯ не всегда обеспечивают им высокое КЖ и успешно профилактируют возраст-ассоциированные заболевания, а дозы ЗГТ должны быть выше, чем те, которые назначают женщинам со своевременной менопаузой [2,3,13]. Однако проспективных исследований по эффективности и безопасности применения различных схем ЗГТ крайне мало. Перспективным для усовершенствования и персонификации алгоритмов ведения пациенток с ПНЯ представляется поиск молекулярно-генетических маркеров,

определяющих индивидуальную степень ответа на ту или иную ЗГТ, однако исследований по изучению данного вопроса среди пациенток с ПНЯ не проводилось.

Всем вышеизложенным объясняется актуальность выбранной темы научной работы.

Степень разработанности темы исследования

Недостаточное количество данных по изучению эффективности и безопасности применения высоких доз эстрогена, его пути введения и состава ЗГТ при ПНЯ связаны с отсутствием единой стратегии ведения данной патологии. Отсутствуют исчерпывающие данные о патофизиологии клинических проявлений ПНЯ, в том числе с учетом многофакторной природы психоэмоциональных симптомов, а также валидированные инструменты для оценки симптомов эстрогенодефицита. Применяющиеся в клинической практике принципы назначения ЗГТ основаны на опыте исследований, проведенных среди женщин старшего возраста со своевременной менопаузой. Не определены предикторы эффективности ЗГТ в группе молодых женщин с ПНЯ. Таким образом, в настоящее время существуют объективные причины для оптимизации подходов к ведению пациенток с ПНЯ.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения пациенток с ПНЯ на основании оценки симптомов эстрогенодефицита, показателей качества жизни, изучения гормонального профиля и молекулярно-генетических маркеров.

Задачи исследования

1. Провести оценку качества жизни и удовлетворённости лечением пациенток с ПНЯ, принимающих ЗГТ.

2. Изучить клинико-анамнестические данные, гормональные параметры у пациенток с ПНЯ, имеющих недостаточный эффект от стандартной дозы

эстрогенов в составе ЗГТ.

3. Оценить эффективность и безопасность применения высоких доз эстрогенов в составе ЗГТ у пациенток с ПНЯ.

4. Провести фармакогенетическое исследование системы детоксикации ксенобиотиков и определить значимые молекулярно-генетические предикторы эффективности ЗГТ и развития нежелательных лекарственных реакций у пациенток с ПНЯ.

5. На основании полученных данных разработать персонифицированный алгоритм ведения пациенток с ПНЯ.

Научная новизна

На популяции российских женщин с ПНЯ изучены симптомы эстрогенодефицита, гормональные параметры и показатели КЖ при применении различных доз и форм Е2 в составе ЗГТ. Разработан и применен Опросник оценки тяжести симптомов эстрогенодефицита у женщин с ПНЯ (англ.-Premature ovarian insufficiency Rating Scale, POI-RS), пройден первый этап его валидации. Впервые проведено фармакогенетическое исследование у женщин с ПНЯ и установлена ассоциация вариантных аллелей генов CYP1A1 A1506G (Ile462Val), 0382A (Thr461Asn), NAT2 C341T (Ile114Thr) и G590A (Arg197Gln) с эффективностью ЗГТ и развитием нежелательных явлений (НЯ) при ее применении. Разработан метод прогнозирования достижения целевых показателей клинической эффективности (ЦПКЭ) ЗГТ у пациенток с ПНЯ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены данные о структуре лекарственных препаратов (ЛП) ЗГТ, назначаемых пациенткам с ПНЯ, степени удовлетворенности лечением и эффективности ЗГТ. Теоретически обоснована и практически подтверждена необходимость анкетирования и определения уровня Е2 в крови на фоне ЗГТ у женщин с ПНЯ с целью оценки ее эффективности. Определены значимые молекулярно-генетические предикторы эффективности ЗГТ и развития НЯ у

пациенток с ПНЯ. Определены критерии ЦПКЭ ЗГТ у пациенток с ПНЯ с применением разработанного опросника POI-RS. Получены данные об эффективности и безопасности применения высоких доз Е2 в составе ЗГТ у пациенток с ПНЯ. На основании результатов исследования предложен алгоритм персонифицированного назначения ЗГТ и обоснована необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациенток с ПНЯ.

Методология и методы исследования

Были поэтапно изучены литературные данные, определены и сформулированы цели, задачи, дизайн исследования.

В ходе научной работы проведена оценка КЖ у 446 женщин: 223 с ПНЯ в возрасте от 18 до 44 лет и 223 женщины сопоставимого возраста с сохраненной функцией яичников. Проведен анализ удовлетворенности ЗГТ у женщин с ПНЯ. В последующем проведено проспективное исследование среди 83 пациенток, имеющих недостаточную эффективность стандартных доз Е2 в составе ЗГТ, с оценкой эффективности и безопасности применения высоких доз Е2 (0,1% гель Е2 1,5 мг + Р4 200 мг, 0,1% гель Е2 2,0 мг + Р4 200 мг).

В работе были использованы общеклинические и специальные методы обследования, к последним относилось фармакогенетическое исследование.

Участницы подписывали информированное согласие на перед началом исследования. Научная работа была одобрена Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №4 от 07 февраля 2019 г.). протокол исследования был зарегистрирован в международной базе QinicalTrials.gov (№ ЖГ05737329).

На основании результатов одномоментного и проспективного исследования сформулированы основные выводы.

Положения, выносимые на защиту 1. Применение стандартных доз трансдермального или перорального Е2 в составе ЗГТ не позволяет достичь высоких показателей КЖ и удовлетворенности лечением у большинства пациенток с ПНЯ.

Использование опросников, разработанных для женщин со своевременной менопаузой, не отражает широкий спектр симптомов эстрогенодефицита у молодых женщин с ПНЯ, что наряду с отсутствием активного выявления симптомов связано с недооценкой тяжести их состояния.

2. Оценка ЦПКЭ ЗГТ у женщин с ПНЯ должна включать анкетирование с применением специфического опросника POI-RS и определение уровня Е2 в крови. Применение стандартных доз Е2 в составе ЗГТ позволяют достичь ЦПКЭ ЗГТ у 30%, при увеличении дозы Е2 в 2 раза — у 98% пациенток с ПНЯ. Предикторами отсутствия/низкой эффективности ЗГТ являются исходная степень эстрогенодефицита и носительство А-аллеля гена СУР1А1 С1382А (1295) (ГЪг46^п).

3. Применение высоких доз Е2 в составе ЗГТ не связано с возникновением СНЯ в течение трех лет наблюдения. Общая ожидаемая частота НЯ не превышает 15%, молекулярно-генетическим предиктором которых являются носительство гаплотипа CG по вариантам гена ЫАТ2 C341T (11е114ТЬг) и G590A (Arg197Gln).

Личный вклад автора

Автор научного исследования участвовал в выборе его концепции, цели, разработке дизайна, провел анализ данных научных публикаций по теме исследования. Автор непосредственно участвовал в ведении пациенток, обследовании и выборе метода терапии, сборе образцов биологического материала. Автором была произведена статистическая обработка данных, подготовка материалов для научных публикаций по теме исследования и написание диссертационной работы.

Степень достоверности результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным объемом выборки участниц (п=446), использованием в работе

современных методов диагностики, результатами статистической обработки полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 4 и 5 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Апробация работы

Результаты научной работы были обсуждены на межклинической конференции в отделении гинекологической эндокринологии 3.09.2024 года и на заседании апробационной комиссии ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 16.09.2014 (протокол №4). Результаты исследования были доложены на 19th IMS World Congress in Melbourne 2024, The 14th European Congress on Menopause and Andropause (2023), XXX Всероссийском Конгрессе c международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы», представлены на The 20th World Congress of Gynecological Endocrinology (ISGE 2024).

Внедрение результатов исследования в практику

Рекомендации и алгоритм ведения пациенток, разработанные на основании полученных в ходе исследования результатов, применяют в ходе практической деятельности в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования используют при подготовке материалов научных выступлений и лекций. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 7 — в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста. Содержит введение, 6 глав, посвященных описанию материалов и методов, результатам исследования и их обсуждению, выводы, практические рекомендации, библиографический список используемой литературы, приложения 1 и 2. Диссертационная работа иллюстрирована 31 рисунком и 33 таблицами. Список литературы содержит 238 источников, в том числе 14 отечественных и 224 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ С ПОЗИЦИИ СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДОВ К ВЕДЕНИЮ И ОЦЕНКИ

КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Преждевременная недостаточность яичников как медицинская и

социальная проблема

Преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ) в настоящее время рассматривают как патологический симптомокомплекс, который диагностируют у женщин до 40 лет с наличием олигоменореи/аменореи в течение 4-6 и более месяцев и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >25 МЕ/л [1-3]. Данное состояние, впервые названное «яичниковая аменорея», было описано в 1920 году КтсИ R.A. при обследовании 17-летней девушки [14].

По оценкам специалистов, распространённость ПНЯ различается между странами с низкими и высоким индексами человеческого развития, однако имеет общую тенденцию увеличиваться [4]. За последние 5 лет были проведены два крупных метаанализа, по данным которых глобальная распространенность ПНЯ увеличилась с 1% до 3,5%-3,7% взрослого женского населения [4,5].

Научный интерес к проблеме растет, что связано в первую очередь с последствиями негативного влияния ПНЯ на жизнь и здоровье женщин [5,15]. Доказано, что женщины как с ятрогенной, так и со спонтанной ПНЯ имеют более высокие риски смертности от всех причин, чем женщины со своевременной менопаузой [16,17]. В метаанализе 2021г с более чем 300 тысяч участниц разница была значимой в группах ПНЯ и естественной менопаузы с учетом (скорректированное НК 1,10; 95% ДИ 1,01-1,21; р=0,034) и без учета (скорректированный ОР 1,34; 95% ДИ 1,08-1,66; р=0,007) интервала наблюдения [7]. В метаанализе Мика и соавторов 2016 года было показано, что у женщин, переживших раннюю или преждевременную менопаузу, существенно увеличены риски смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в отличии от женщин со своевременной менопаузой [18]. В работе корейских авторов с участием более 1млн. женщин были получены результаты,

что при ПНЯ повышен риск ишемического инсульта и инфаркта миокарда в сравнении с менопаузой, наступившей после 45 лет [17]. Женщины с ПНЯ из-за ранней потери эстрогенов подвержены высокому риску метаболических нарушений, дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и преждевременному развитию атеросклероза [19-21]. Было установлено, что у женщин в пременопаузе с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) уровень Е2 в крови значительно снижен по сравнению с контрольной группой здоровых женщин [22].

Большинство проведенных исследований продемонстрировали, что ЗГТ при ятрогенной и спонтанной ПНЯ положительно влияет на параметры кардиометаболического здоровья. Так, в Датском обсервационном исследовании количество зарегистрированных случаев ИБС у женщин с ПНЯ, которые когда-либо принимали ЗГТ, было в три раза меньше, чем у женщин, не получавших лечения [23]. В когортном исследовании с использованием данных биобанков Великобритании было показано, что риск ССЗ снижен у тех женщин с ПНЯ, которые непрерывно принимали ЗГТ [24]. Однако оптимальные дозы, режимы и пути введения препаратов ЗГТ при ПНЯ для предотвращения ССЗ до сих пор не были обозначены. В работе Л.А. Марченко и соавторов ЗГТ имела целый ряд положительных эффектов в отношении сердечно-сосудистого здоровья и в целом снижала риск ССЗ [25].

Негативным влиянием эстрогенодефицита на здоровье костно-мышечной системы при ПНЯ обусловлен повышенный риск остеопороза у пациенток [26, 27]. Общая распространённость остеопороза при ПНЯ варьирует от 5% до 25% [26,28]. В двух крупных когортных исследованиях распространенность остеопороза была значимо выше в группе ПНЯ по сравнению с женщинами, менопауза которых наступила после 50 лет [29,30]. Распространённость низкой МПК (ниже ожидаемой возрастной нормы) при ПНЯ в отдельных исследованиях варьировала от 13% до 85% [31,32]. Положительное влияние экзогенных эстрогенов на МПК при различных эстрогендефицитных состояниях хорошо известно. В начале 2023 года Бразильские ученые

опубликовали данные систематического обзора по изучению влияния гормональной терапии на показатели МПК у женщин с ПНЯ [26]. Важными результатами исследования явились: значимо более низкие показатели МПК у пациенток с ПНЯ в сравнении со здоровыми женщинами; перерыв в приеме ЗГТ более, чем на 12 месяцев, связан с существенной потерей МПК; регулярный прием ЗГТ в стандартных дозах (100мкг Е2 трансдермально) обеспечивает стабильные показатели МПК у пациенток с ПНЯ с исходно нормальными ее значениями, но не позволяет восполнить потерю МПК при исходно сниженных показателях [33]. Авторы сделали вывод, что для восполнения потери МПК, произошедшей до начала ЗГТ, вероятно, необходимы более высокие дозы эстрогенов.

Бесплодие для женщин с ПНЯ является одним из самых травмирующих последствий болезни [11,34,35]. Dani Singer в своей работе, посвящённой преодолению психологических последствий ПНЯ, обозначил, что этот диагноз имеет самые глубокие последствия для психоэмоционального благополучия молодой женщины. С ПНЯ связана стигматизация, которая, наряду с симптомами эстрогенодефицита и беспокойством о будущем, негативно влияет на способность формировать и поддерживать отношения, особенно с близкими людьми [36]. Хотя у небольшого процента женщин с ПНЯ сохраняется возможность спонтанной беременности [37], а в арсенале современной медицины имеются некоторые успехи в улучшении параметров оставшегося овариального резерва [38], все же основным методом преодоления бесплодия при ПНЯ является использование донорских яйцеклеток в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [39, 40]. Потенциальное положительное влияние ЗГТ на вероятность спонтанной беременности связано с подавлением выработки ФСГ и имитацией нормального гормонального профиля, поэтому важным является назначение адекватных доз экзогенных гормонов [1].

Психоэмоциональные последствия бесплодия, стигмы преждевременного старения и менопаузы у пациенток с ПНЯ тесно связаны с нарушениями в

сексуальной сфере [41]. Это подтверждает исследование Турецких авторов, в котором отсутствовали различия в сексуальном функционировании у женщин с нормальной функцией яичников и женщин с ПНЯ, не знающих о своем диагнозе [42]. Однако, сексуальная дисфункция имеет сложные причинно-следственные связи с другими проявлениями заболевания. В недавнем обсервационном исследовании с использованием валидированных опросников DIVA (Day-toDay Impact of Vaginal Aging Questionnaire, опросник ежедневного влияния вагинального старения) и FSFI (The Female Sexual Function Index, Индекс женской сексуальности) авторы показали, что симптомы со стороны мочеполового тракта оказывают значимое негативное влияние на сексуальное функционирование и качество жизни (КЖ) женщин с ПНЯ [43]. Колебания уровня половых гормонов и гипоэстрогения самостоятельно могут оказывать негативное влияние на сексуальную функцию [2,3]. В двух последовательных работах Бразильских авторов ПНЯ была ассоциирована с почти трехкратным увеличением риска сексуальной дисфункции по сравнению со здоровыми сверстницами, главным образом за счет низкого уровня сексуального желания и возбуждения [44,45]. Требуются хорошо спланированные дополнительные исследования по изучению и анализу сексуальных нарушений у женщин со спонтанной ПНЯ. Основной проблемой при этом эксперты называют отсутствие специализированных инструментов оценки тяжести симптомов сексуальной дисфункции в данной когорте пациенток [3].

В целом, симптомы, потенциально связанные с дефицитом половых гормонов при ПНЯ, крайне разнообразны. По сообщению Allshouse AA. и коллег, можно выделить порядка 150 уникальных симптомов, ассоциированных с ПНЯ, интенсивность которых не снижается со временем в отличии от своевременной менопаузы [8]. Однако также, как с сексуальной функцией, сегодня отсутствуют специфические опросники для оценки тяжести симптомов эстрогенодефицита и их влияния на параметры КЖ.

1.2 Качество жизни и удовлетворённость лечением пациенток с ПНЯ как интегральные показатели состояния здоровья и эффективности терапии

Изучение показателей КЖ, связанного со здоровьем (Health-Related Quality of Life (HRQoL)), стало своеобразным трендом современной медицины [46]. Наблюдается развитие «пациент-ориентированного» подхода, который включает, наряду с оценкой HRQoL, получение «обратной связи» от пациента об удовлетворенности лечением [47,48]. В настоящее время изучение этих субъективных параметров соответствует определенным стандартам (в том числе с использованием валидированных анкет с различными характеристиками), которые учитывают также соотношение полученных результатов с объективными параметрами лечения (например, лабораторными данными) [52,53].

Существует множество определений понятия КЖ. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) предлагает определять КЖ в контексте положения человека в обществе согласно его культурным представлениям и ценностям, а также соответствие этого положения личным ожиданиям [56]. HRQoL - это понятие, которое демонстрирует оценку человеком качества его жизни, функционирования, психологического и физического благополучия [47].

Последние 50 лет ознаменовались ростом количества публикацией, посвященных HRQoL, до более чем 50 000 статей в год. Несмотря на это, работ по оценке HRQoL у женщин с ПНЯ, крайне мало. В 2019 году в журнале «Quality of Life Research» был опубликован первый систематический обзор и метаанализ, результаты которого показали, что ПНЯ имеет существенное отрицательное влияние на все домены HRQoL [58]. Позже Корейские авторы продемонстрировали, что HRQoL женщин с ПНЯ ниже, чем у женщин со своевременной менопаузой, особенно по показателям субъективной оценки состояния здоровья и психологического благополучия [59]. По данным систематического обзора и метаанализа 2024 года, женщины с ПНЯ имеют более высокий риск тревожности (ОШ = 3,74; 95% ДИ: 1,78-7,87), депрессии (ОШ = 1,61; 95% ДИ: 1,11-2,33) и низких показателей КЖ (ОШ = 2,55, 95% ДИ:

1,63-3,97) по сравнению со сверстницами из группы контроля [60]. Следует отметить, что в приведенных выше исследованиях, не был проведен анализ влияния различных схем и доз препаратов ЗГТ на показатели КЖ.

Сложными представляются взаимосвязи между HRQoL и ЗГТ у женщин с ПНЯ. С одной стороны, регулярный прием ЗГТ имеет цель обеспечить пациенткам высокий уровень КЖ. В то же время, удовлетворенность лечением и параметры КЖ, связанные с ним прямо или косвенно, крайне важны для формирования приверженности к ЗГТ [61,62]. Факторы, которые, по данным литературы, наиболее часто влияют на удовлетворенность лечением, связаны с качеством коммуникации врача и пациента: эмпатия, сочувствие и степень внимания со стороны врача, опыт неформального общения, психологическое состояние пациента во время приема [54]. Британские ученые провели исследование, в котором были изучены параметры качества оказания медицинской помощи пациенткам с ПНЯ. Более 50% участниц исследования считали, что получили недостаточный объем информации о своем заболевании, а основным источником информации для них был интернет. Половина участниц отмечали существенное негативное влияние ПНЯ на самооценку и психоэмоциональное состояние, которые потребовали обращения к профильному специалисту [34]. E. Mann и коллеги показали, что психосоциальное функционирование у женщин с ПНЯ снижено по сравнению с женщинами со своевременной менопаузой, также, как показатели КЖ и удовлетворенности оказанной им медицинской помощи [55].

Изучение показателей HRQoL имеет большие перспективы у пациенток с ПНЯ ввиду необходимости длительной ЗГТ и психологической поддержки. В то же время, имеются значительные сложности для оценки HRQoL из-за разнообразия симптомов и их влияния на молодых трудоспособных женщин, [3,63]. В настоящее время исследования с оценкой HRQoL и удовлетворенности лечением могут стать основой для разработки усовершенствованных алгоритмов ведения пациенток с ПНЯ, особенно с учетом сохраняющейся неопределённости относительно выбора оптимальной ЗГТ и стратегий

консультирования.

1.3 Современный взгляд на принципы заместительной гормональной

терапии при ПНЯ

В отличии от женщин со своевременной менопаузой, потребности гормональной терапии у пациенток с ПНЯ выходят за рамки купирования симптомов эстрогенодефицита [2,6,7]. Молодые женщины с ПНЯ нуждаются в истинном «замещении» недостающих гормонов до возраста естественной менопаузы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о пользе ЗГТ для защиты костной, сердечно-сосудистой и других систем организма, а также для снижения рисков ранней заболеваемости и смертности [24,65,66]. Однако в литературе имеются крайне ограниченные данные относительно эффективности и безопасности различных схем ЗГТ у женщин с ПНЯ, а подходы к назначению терапии часто совпадают с теми, которые применяют у женщин, менопауза которых наступила в возрасте старше 45 лет [2,3,67,68].

В 2024 году эксперты целого ряда научных сообществ опубликовали документ, где были изложены основные принципы ЗГТ у пациенток с ПНЯ [3]:

1. Целями ЗГТ должны быть: замещение недостающих гормонов, максимальное приближение к физиологическим эндокринологическим параметрам. Дозы ЗГТ, необходимые для эффективного купирования вазомоторных симптомов и поддержания МПК, могут различаться, поэтому эксперты рекомендуют ориентироваться на целевые показатели уровня Е2 в крови, характерного для здоровых женщин репродуктивного возраста (приблизительно 200-400пмоль/л).

- Молодым женщинам с ПНЯ обычно требуются более высокие дозы ЗГТ, чем женщинам с менопаузой после 45 лет ввиду их физиологических потребностей и дозозависимых эффектов ЗГТ

- Применение трансдермальных форм эстрогенов позволяет избежать ряд побочных эффектов при пероральном приеме препаратов (в частности, протромботического эффекта)

Следует отметить, что в зарубежных исследованиях наиболее часто применяют дозы Е2 (так называемая «физиологическая» схема лечения) 75-100 мкг в составе накожного пластыря, или 3-4 дозы 0,06% трансдермального геля Е2, а также пероральные формы эстрогенов (2-4 мг / день). В рекомендациях IMS 2020г было отмечено, что указанные дозы позволяют достичь относительно физиологических уровней Е2 в крови (200-400 пмоль/л), и их можно применять у женщин с ПНЯ с нормальным ИМТ ввиду отсутствия у них высокого риска тромбозов [2]. В РФ вышеуказанные дозы Е2 считают высокими, и в настоящее время их применение возможно «не по показаниям» (off-label) [68]. Системной ЗГТ может быть не достаточным для купирования симптомов ГУМС у пациенток с ПНЯ, поэтому добавление в стандартную схему низких доз эстрогенов интравагинально является приемлемой практикой [2, 69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аверкова Виктория Геннадьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency / L. Webber, M. Davies, R. Anderson, J. Bartlett [ et al.] // Human Reproduction. - 2016. - Vol.31, N 5. - P.926-937.

2. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper /N. Panay [et al.] // Climacteric. - 2020. - Vol. 23, N 5. - P.426-446.

3. Premature ovarian insufficiency: new data and updated guidance / N Panay, R Anderson, A Bennie, M Cedars [ et al.] // Human Reproduction. - 2024. - Vol. 39, Issue Supplement_1, July. - deae108.122.

4. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition / JL Luborsky [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2003. - N18.-P. 199-206.

5. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis / M. Li, Y. Zhu, J. Wei [ et al.] // Climacteric. - 2023. - Vol.26, N. -P.95-102.

6. Saioa, Torrealday Premature Ovarian Insufficiency an update on recent advances in understanding and management / Saioa Torrealday, Pinar Kodaman Lubna Pa // Version 1. F1000Res. 2017; 6: 2069.

7. Meta-analysis: Early Age at Natural Menopause and Risks for All-Cause and Cardiovascular Mortality / L. Huan, X. Deng, M. He [ et al.] // Bio Medicine research international. - 2021. - P. 6636856.

8. Allshouse, AA. Evidence for prolonged and unique amenorrhea-related symptoms in women with premature ovarian failure/primary ovarian insufficiency / A. A. Allshouse, AL. Semple, NF. Santoro // Menopause. - 2015. - Viol.22, N. - P.166-174.

9. Gibson-Helm, M. Symptoms, health behavior and understanding of menopause therapy in women with premature menopause / M. Gibson-Helm, H. Teede, A. Vincent // Climacteric. - 2014. -Vol.17, N 6. - P.666-673.

10. McDonald, IR. Health-related quality of life in women with primary ovarian insufficiency: a scoping review of the literature and implications for targeted interventions

/ IR. McDonald, CK. Welt, AA. Dwyer // Human Reproduction. - 2022. - Nov 24;37(12). - P.2817-2830.

11.Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников / А. А. Позднякова, Н. А. Жахур, М. Б. Ганичкина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - N 7. - C.26-32.

12. Chon, SJ. Premature Ovarian Insufficiency: Past, Present, and Future / SJ. Chon, Z. Umair, MS. Yoon // Front Cell Dev Biology. - 2021. - Vol. 10, N 9. - P.672890.

13. Premature menopause: a comprehensive understanding of psychosocial aspects / A. A. Deeks, M. Gibson-Helm, H. Teede [ et al.] //Climacteric: the journal of the International Menopause Society. - 2011. - N14. - P. 565-572.

14. Albright, F. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair / F. Albright, PH. Smith, R. Fraser // Am J Med Sci. - 1942. - N 204. - P. 625648.

15. A qualitative study of work and early menopause: 'On-the job' experiences and career trajectories / AJ. Vincent, K. Johnston-Ataata, J. Flore, R. Kokanovic [ et al.] //. Maturitas. -2024. - N182. - P.107920.

16. Fenton, AJ. Premature ovarian insufficiency: Pathogenesis and management / AJ. Fenton // J Midlife ^alto. - 2015. - Vol.6, N 4. - P. 147-153.

17. Association Between Premature Menopause and Cardiovascular Diseases and All-Cause Mortality in Korean Women/ GB. Lee, GE. Nam, W. Kim, B. Han [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2023. - e030117.

18. Association of Age at Onset of Menopause and Time Since Onset of Menopause Weit Cardiovascular Outcomes, Intermediate Vascular Traits, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis / T. Muka, C. Oliver-Williams, S. Kunutsor, JS. Laven [ et al.] // JAMA. Cardiology. - 2016. - N 1. - P.767-776.

19. Metabolic differences in women with premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis / WY. Cai, X. Luo, W. Wu, J. Song [ et al.] // Journal of ovarian research. - 2022. - N15. - P. 109.

20. Jin, J. Prevalence of metabolic syndrome and its components in Chinese women with premature ovarian insufficiency / J. Jin, X. Ruan, L. Hua [ et al.] // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2023. - N 39. - P. 2254847.

21. The risk of long-term cardiometabolic disease in women with premature or early menopause: A systematic review and meta-analysis / J. Liu, X. Jin, W. Liu [et al.] // Front Cardiovascular Medicine. - 2023. - Vol.21, N 10. -P.1131251.

22. Estradiol concentrations in premenopausal women with coronary heart disease / H. Hanke, S. Hanke, O. Ickrath, K. Lange [ et al.] // Coronary artery disease. - 1997. - N 8. - P. 511-515.

23. The association between early menopause and risk of ischaemic heart disease: influence of Hormone Therapy/ E. Lokkegaard, Z. Jovanovic, BL. Heitmann, N. Keiding [ et al.] // Maturitas -2006. - N53. - P. 226-233.

24. Association of Premature Natural and Surgical Menopause Weicth Incident Cardiovascular Disease / MC. Honigberg, SM. Zekavat, K. Aragam, P. Finneran [ et al.] // Jama. -2019. - N 322. - P. 2411-2421

25. Bone mineral density in estrogen-deficient young women / VB. Popat, KA. Calis, VH. Vanderhoof [ et al.] // J Clinical Endocrinology Metabolism. - 2009. - N 94. -P.2277-2283.

26. Musculoskeletal Health in Premature Ovarian Insufficiency / N. Samad, HH. Nguyen, PR. Ebeling [ et al.] // Part Two: Bone. Seminars in reproductive medicine. -2020. - N 38. - P. 289-301.

27. Impact of hormone therapy on the bone density of women with premature ovarian insufficiency: A systematic review / GPO. Costa, ES. Ferreira-Filho, RDS. Simoes, JM. Soares-Junior // Maturitas. - 2023. - Vol.167. - P.105-112.

28. Impact of Hormonal Replacement Therapy on Bone Mineral Density in Premature Ovarian Insufficiency Patients / A. Podfigurna, M. Maciejewska-Jeske, M. Nadolna, P. Mikolajska-Ptas [ et al.] // Journal of clinical medicine. - 2020. - N9.

29. The association between primary ovarian insufficiency and osteoporosis in the

Canadian Longitudinal Study on Aging /AK. Shea, A. Buwembo, A. Mayhew, N. Sohel [ et al.] // Menopause. - 2021. - N28. - P. 693-698.

30. Xu, X. Age at natural menopause and development of chronic conditions and multimorbidity: results from an Australian prospective cohort / X. Xu, M. Jones, GD. Mishra // Human reproduction (Oxford, England). - 2020. - N 35. - P. 203-211.

31. Severity and pattern of bone mineral loss in endocrine causes of osteoporosis as compared to age-related bone mineral loss / D. Dutta, P. Dharmshaktu, A. Aggarwal, K. Gaurav [ et al.] // Journal of postgraduate medicine. - 2016. - N62. - P. 162-169.

32. . Abnormal Trabecular Bone Score, Lower Bone Mineral Density and Lean Mass in Young Women Weithc Premature Ovarian Insufficiency Are Prevented by Oestrogen Replacement / N. Samad, HH. Nguyen, H. Hashimura, J. Pasco [ e al.] //Frontiers in endocrinology. - 2022. - N 13. - P. 860853.

33. Cruz-Jentoft, AJ. Sarcopenia / AJ. Cruz-JentoftJ, AA., Sayer // Lancet. - 2019. - N 393. - P. 2636-2646.

34. The silent grief: psychosocial aspects of premature ovarian failure / D. Singer, E. Mann, MS. Hunter, J. Pitkin [ et al.] // Climacteric. - 2011. - Vol. 14, N 4. - P. 428-437.

35. Psychosocial Vulnerability, Resilience Resources, and Coping with Infertility: A Longitudinal Model of Adjustment to Primary Ovarian Insufficiency / MA. Driscoll, MC. Davis, LS. Aiken, EW. Yeung [ et al.] // Ann Behav Medicine. - 2016. - Vol.50, N 2. - P.272-284.

36. Singer, D. Managing the psychological sequelae of POI / D. Singer // Post Reproduction Health. - 2019. - Vol.25, N 3. - P. 150-155.

37. Long-term outcome of ovarian function in women with intermittent premature ovarian insufficiency / A. Bachelot, C. Nicolas, M. Bidet, J. Dulon [ et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2017. - Vol.86, N 2. - P.223-228.

38. Впервые в России: роды двойней у пациентки с преждевременной недостаточностью яичников после выполнения одноэтапного хирургического метода активации функции яичников / Л. В. Адамян, В. О. Дементьева, А. В. Асатурова, А. А. Степанян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - N 10. - C.

42-47.

39. Family building after diagnosis of premature ovarian insufficiency: a cross-sectional survey in 324 women / S. Cambray, S. Dubreuil, I. Tejedor [ et al.] // European J Endocrinology. - 2023. - Mar 2;188(3). -lvad018.

40. Денисова, В.М. Преждевременная недостаточность яичников: генетические причины и тактика ведения пациенток (обзор литературы) / В. М. Денисова, М. И. Ярмолинская, К. А. Закураева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2021. - Т. 70, № 3. - С. 75-91.

41. Perceptions and experiences of women with premature ovarian insufficiency about sexual health and reproductive health / S. Moukhah, B. Ghorbani, Z. Behboodi-Moghadam [ et al.] // BMC women's health. - 2021. - N 21. - P. 54.

42. The Role of Premature Ovarian Failure Awareness in Female Sexual Functions and Distress / S. Aydin, S. Ate§, C. Arioglu Aydin [ et al.] // J Sex Marital Therapy. -2017. - May 19;43(4). - P.354-360.

43. Sexual function and quality of life in women with idiopathic premature ovarian insufficiency / A. Gosset, JM. Claeys, E. Huyghe [ et al.] // J Sex Medicine. - 2023. - N 20. - P. 626-632.

44. de Almeida, DM. Sexual function of women with premature ovarian failure / DM. de Almeida, CL. Benetti-Pinto, MY. Makuch // Menopause. - 2011. - N 18. - P. 262266.

45. Role of the different sexuality domains on the sexual function of women with premature ovarian failure / CL. Benetti-Pinto, PM. Soares, HP. Giraldo [ et al.] // J Sex Medicine. - 2015. - Vol.12, N 3. - P.685-689.

46. Kharroubi, SA. Editorial: Health-related quality of life in health care. / SA. Kharroubi, I. Elbarazi // Front Public Health. - 2023. - Vol. 2, N 11. - P.1123180.

47. Kaplan, RM. Health-Related Quality of Life Measurement in Public Health / RM. Kaplan, RD. Hays // Annu Rev Public Health. - 2022. - Vol. 5, N 43. - P.355-373.

48. Chiolero, A. Improving treatment satisfaction to increase adherence / A. Chiolero, M. Burnier, V. Santschi // J Human Hypertens. - 2016. - Vol. 30, N 5. - P.295-

49. Shikiar, R. Satisfaction with medication: an overview of conceptual, méthodologie, and regulatory issues / R. Shikiar, AM. Rentz // Value Health. - 2004. -Mar-Apr;7(2). - P. 204-215.

50. Patient satisfaction with treatment of otitis externa: development of an instrument and its relations to clinical outcomes / R. Shikiar, M. Halpern, M. Mc Gann [ et al.] //Clinical Therapy. - 1999. - N21. - P. 1091-1094.

51. Wilson, IB. Linking clinical variables with health-related quality of life: conceptual model of patient outcomes / IB. Wilson PD., Cleary // JAMA. - 1995. -N 27.

- P.59-65.

52. Patient-reported experience with patient-reported outcome measures in adult patients seen in rheumatology clinics / BR. Lapin, R. Honomichl, N. Thompson, S. Rose [ et al.] // Qual Life Res. - 2021. - Vol.30, N 4. - P. 1073-1082.

53. Dermatologist demographics and patient satisfaction: A single-center survey study / M. Nakamura, NF. Briones, T. Thy Do, MP. Couper [ et al.] // International J Womens Dermatology. - 2020. - May 28;6(4). - P. 290-293.

54. Харитонов, С.В. Факторы формирования удовлетворенности больных медицинской помощью / С. В. Харитонов, Н. П. Лямина, В. П. Зайцев // Клиническая медицина. - 2020. - Т. 98, N 2. - C. 98-105.

55. Psychosocial adjustment in women with premature menopause: a cross-sectional survey / E. Mann, D. Singer, J. Pitkin, N. Panay [ et al.] // Climacteric. - 2012. -Vol.15, N5. - P.481-489.

56. Which chronic conditions are associated with better or poorer quality of life? / MA. Sprangers, EB. de Regt, F. Andries, HM. van Agt [ et al.] // J Clinical Epidemiology.

- 2000. - Vol. 53, N 9. - P.895-907.

57. Polypharmacy and Health-Related Quality of Life/Psychological Distress Among Patients Weitch Chronic Disease / L. Van Wilder, B. Devleesschauwer, E. Clays, P. Pype [ et al.] // Prev Chronic Dis. - 2022. - Vol. 18, N 19. -E50.

58. Health-related quality-of-life among patients with premature ovarian

insufficiency: a systematic review and meta-analysis / XT. Li, PY. Li, Y. Liu, HS. Yang [et al.] // Qual Life Res. - 2020. - Vol.29, N. - P. 19-36.

59. Cho, OH. Comparison of quality of life and related factors according to premature menopause using the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (2014-2017) / OH. Cho, KH. Hwang // Korean J Women Health Nurs. - 2020. - Jun 30;26(2). - P. 131-140.

60. Premature Ovarian Insufficiency Is Associated with Increased Risk of Depression, Anxiety, and Poor Life Quality: A Systematic Review and Meta-analysis / Y. Tian, X. Zhang, Z. Xin, CR. Li [ et al.] // Alpha Psychiatry. - 2024. - Mar 1 ;25(2). - P.132-141.

61. Dunbar-Jacob, J. Schlenk E. Patient adherence to treatment outcomes. In: Baum A, Revenson T, Singer J, eds., Handbook of Health Psychology. Mahwah (NJ): Erlbaum. - 2001.

62. How to Implement Adherence-Promoting Programs in Clinical Practice? A Discrete Choice Experiment on Physicians' Preferences / S. Müller, T. Ziemssen, C. Diehm, T. Duncker [et al.] // Patient Prefer Adherence. - 2020. - Vol. 14, N 14. - P.267-276.

63. Sexuality in premature ovarian insufficiency / RE. Nappi [et al.] // Climacteric: the journal of the International Menopause Society. - 2019. - N 22. - P. 289-295.

64. Evaluation and Management of Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Adults / RV. Kanj, NA. Ofei-Tenkorang, M. Altaye [ et al.] // Journal of pediatric and adolescent gynecology. - 2018. - N31. - P. 13-18.

65. Hormone therapy in women with premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis / CR. Gonfalves [et al.] // Reproductive biomedicine online. -2022. - N 44. - P. 1143-1157.

66. Estrogen-based hormone therapy in women with primary ovarian insufficiency: a systematic review / N. Burgos, D. Cintron, P. Latortue-Albino, V. Serrano [ et al.] // Endocrinology. - 2017. - N 58. -P. 413-425.

67. Baber, RJ. IMS Recommendations on women's midlife health and menopause

hormone therapy / RJ. Baber, N. Panay, A. Fenton // IMS Writing Group. Climacteric. -2016. - Vol. 19, N 2. - P. 109-150.

68. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины». - М. -2021.

69. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society // Menopause. - 2020. - Vol. 27, N 9. - P.976-992.

70. Knowledge and attitudes of health professionals regarding menopausal hormone therapies / L. Yeganeh, J. Boyle, H. Teede [ et al.] // Climacteric: the journal of the International Menopause Society. - 2017. - N 20. - P. 348-355.

71. HRT for women with premature ovarian insufficiency: a comprehensive review / L. Webber [et al.] // Human Reproduction Open. - 2017. - N 2. -hox007. Published 2017 Jul 12.

72. Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turner syndrome / H. Guttmann, Z. Weiner, E. Nikolski [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2001. - N 54. - P.159-164.

73. . Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover / PM. Crofton, N. Evans, LE. Bath [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2010. - N 73. - P.707-714.

74. Cardiovascular effects of physiological and standard sex steroid replacement regimens in premature ovarian failure / JP. Langrish [et al.] // Hypertension. - 2009. - N 53. - P. 805-811.

75. Upton, CE. Premature ovarian insufficiency: the need for evidence on the effectiveness of hormonal therapy / CE. Upton, JP. Daniels, MC. Davies // Climacteric. -2021. - Vol.24, N 5. - P.453-458.

76. Dinger, J. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives / J. Dinger, T. Do Minh, K. Heinemann // Contraception. - 2016. - N 94. -P. 328-339.

77. Prospective controlled cohort study on the safety of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate (2.5mg) and 17p-oestradiol (1.5mg) (PRO-

E2 study): risk of venous and arterial thromboembolism / S. Reed, C. Koro, J. DiBello, K. Becker [ et al.] // European J Contraceptive Reproduction Health Care. - 2021. - N 26. -P. 439-446.

78. Hamoda, H. British Menopause Society tools for clinicians: Progestogens and endometrial protection / H. Hamoda // Post reproductive health. - 2022. - N28. - P. 40-46.

79.Personalized medicine: clinical pharmacologist's opinion. / D.A. Sychev, G. N. Shuev, E. S. Torbenkov [ et al.] // Consilium Medicum. - 2017. - Vol. 19, N 1. - P. 61-68.

80. Blobel, B. Translational medicine meets new technologies for enabling personalized care / B. Blobel // Stud Health Technol Inform. - 2013. -N 189. - P. 8-231.

81. Стратегия научно-технологического развития России до 2035 года утверждена указом президента РФ.

82. Mini, E. Pharmacogenetics: implementing personalized medicine / E. Mini, S. Nobili // Clinical Cases Miner Bone Metabolism. - 2009. - Vol. 6, N 1. - P. 17-24.

83. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская [и др.] // Биомедицина. - 2007. - No 1. - С. 29-47.

84. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. / ZW. Zhou, XW. Chen, KB. Sneed, YX. Yang [ et al.] // Drugs. - 2015. - Vol.75, N 6. -P.589-631.

85. Chenchula, S. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care / S. Chenchula, S. Atal, CRS. Uppugunduri // Pharmacogenomics J. - 2024. - Mar 15;24(2). - P.9.

86. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients / M. Pirmohamed [et al.] // BMJ. - 2004. - Jul 3;329(7456). - P.15-19.

87. URL: https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-simvastatin-andslco1b1/

88. Osanlou, O. Pharmacogenetics of adverse drug reactions / O. Osanlou, M. Pirmohamed, AK. Daly // Adv Pharmacol. - 2018. -N 83. - P.155-190.

89. Drug label annotations. https://www.pharmgkb.org/labelAnnotations

90. Implementing genomic medicine in the clinic: the future is here / TA. Manolio [et al.] // Genetic Medicine. - 2013. - N 15. - P.258-267, Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic. Nature. - 2015. - N.526. - P. 343-350.

91. Validation of a Large Custom-Designed Pharmacogenomics Panel on an Array Genotyping Platform / NY. Tang, X. Pei, D. George, L. House, K. Danahey [ et al.] // J Appl Lab. Medicine. - 2021. - Nov 1;6(6). - P.1505-1516.

92. Mental Health Prescribers' Perceptions on the Use of Pharmacogenetic Testing in the Management of Depression in the Middle East and North Africa Region / S. Aboelbaha, M. Zolezzi, O. Abdallah [ et al.] // Pharmgenomics Pers Medicine. - 2023. -May. - Vol. 30, N 16. - P.503-518.

93. PharmaKU: A Web-Based Tool Aimed at Improving Outreach and Clinical Utility of Pharmacogenomics / SE. John, AM. Channanath, P. Hebbar, R. Nizam [ et al.] // J Pers Medicine. - 2021. - Mar 16;11(3). - P.210.

94. Lauschke, V.M. Pharmacogenomic Biomarkers for Improved Drug Therapy-Recent Progress and Future Developments / V. M. Lauschke, L. Milani, M. Ingelman-Sundberg // AAPS J. - 2017. - N 20. - P.4.

95. Pharmacogenomic phase transition from personalized medicine to patient-centric customized delivery / A. Radhakrishnan, G. Kuppusamy, S. Ponnusankar [ et al.] // Pharmacogenomics J. - 2020. - Vol.20, N 1. - P. 1-18.

96. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes / K. Zhou, C. Bellenguez. C.C.A., Spencer, A. J. Bennett [ et al.] // Nature Genetics. - 2011. - N 43. - P.117-120.

97. The missing association: sequencing-based discovery of novel SNPs in VKORC1 and CYP2C9 that affect warfarin dose in African Americans / MA. Perera, E. Gamazon, LH. Cavallari, SR. Patel, S. Poindexter [ et al.] //Clinical Pharmacology Therapy. - 2011. - Vol. 89, N 3. - P.408-415.

98. Asiimwe, IG. Ethnic Diversity and Warfarin Pharmacogenomics / IG. Asiimwe, M. Pirmohamed // Front Pharmacology. - 2022. - Vol.4N 13. - P.866058.

99. Лукина С. Н. Эффективность терапии угрожающего выкидыша при

полиморфизме генов детоксикации ксенобиотиков: Дис... канд. мед. наук. - М,2016.

- 109 С.

100. Aromatase (CYP19) gene variants influence ovarian response to standard gonadotrophs stimulation / LA. Lazaros, EG. Hatzi, NV. Xita [et al.] // J Assist Reproduction Genetics. - 2012. - Vol.29, N 2. - P.203-209.

101. Pharmacogenetics of Ovarian Response / B. Lledo, J.A. Ortiz, J. Llacer, [ et al.] // Pharmacogenomics. - 2014. - Vol. 15 N 6. - P. 885-893.

102. Impact of ABCG2 and ABCB1 Polymorphisms on Imatinib Plasmatic Exposure: An Original Work and Meta-Analysis / C. Dalle Fratte, J. Polesel, S. Gagno, B. Posocco [ et al.] //International J Molecular Sci. - 2023. - Feb 7;24(4). - P.3303.

103. Pharmacokinetics in Pharmacometabolomics: Towards Personalized Medication / J. Jian, D. He, S. Gao, X. Tao [ et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2023.

- Nov 7;16(11). - P.1568.

104. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society // Menopause. - 2022. - Jul 1;29(7). - P.767-794.

105. Global Consensus Statement on menopausal hormone therapy / TJ. de Villiers ML Gass, CJ. Haines [ et al.] // Maturitas. - 2013. - N 74. - P.391-392.

106. Tisdale, JE, Miller DA, eds. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists; 2018

107. Сычев, Д.А. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций / Д. А. Сычев, М. С. Черняева, О. Д. Остроумова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2022. - Т. 10, N 1. - C. 48-64.

108. A Pharmacogenomic Dissection of a Rosuvastatin-Induced Rhabdomyolysis Case Evokes the Polygenic Nature of Adverse Drug Reactions / CA. Calderon-Ospina M. Hernandez-Somerson, AM. Garcia, A. Mejia, C. Tamayo-Agudelo [ et al.] // Pharmgenomics Pers Medicine. - 2020. - Vol.2, N 13. - P.59-70.

109. Stanczyk, FZ. Metabolism of endogenous and exogenous estrogens in women. / FZ. Stanczyk // J Steroid Biochem Molecular Biology. - 2024. - N 242. - P.106539.

110. Almazroo, OA. Drug Metabolism in the Liver / OA. Almazroo, MK. Miah, R. Venkataramanan // Clinical Liver Dis. - 2017. - Vol.21, N 1. - P. 1-20.

111. . Estrogen metabolism genotypes, use of long-term hormone replacement therapy and risk of postmenopausal breast cancer / JZ. Cerne, S. Novakovic, S. Frkovic-Grazio, M. Pohar-Perme [ et al.] // Oncology Reproduction. - 2011. - Vol. 26, N 2. -P.479-485.

112. Combined COMT and GST genotypes and hormone replacement therapy associated breast cancer risk / K. Mitrunen [ et al.] // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol.12, N 1. - P.67-72.

113. The cytochrome P4501A1 gene polymorphisms and endometriosis: a metaanalysis / W. Fan, Z. Huang, Z. Xiao, S. Li [ et al.]. // J Assist Reproduction Genetics. -2016. - Vol.33, N 10. - P.1373-1383.

114. Chen, Y. Potential Positive Association between Cytochrome P450 1A1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: a Meta-Analysis / Y. Chen, S. Mo, D. Nai // Ann Hum Genetics. - 2017. - Vol.81, N 4. - P.161-173.

115. Genetic architecture of mammographic density as a risk factor for breast cancer: a systematic review / A. Khorshid Shamshiri, M. Alidoust, M. Hemmati Nokandei, A. Pasdar [ et al.] // Clinical Transl Oncology. - 2023. - Vol.25, N 6. - P.1729-1747.

116. Influence of SULT1A1 genetic variation on age at menopause, estrogen levels, and response to hormone therapy in recently postmenopausal white women / A. M. Moyer, M. de Andrade, R. M. Weinshilboum [ et al.] // Menopause. -2016. - Vol. 23, N 8. -P.863-869.

117. Genes associated with serum estrone, estrone conjugates, and androstenedione concentrations in postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer / T. M. Dudenkov, JN. Ingle, A. Buzdar [et al.] // J Clinical Oncology. - 2014. -Vol. 32 (15_suppl). - P.593.

118. Genetic Variation and Hot Flashes: A Systematic Review /CJ. Crandall, AL. Diamant, M. Maglione, RC. Thurston [ et al.] // J Clinical Endocrinology Metabolism. -2020. - Dec 1;105(12). -e4907-57.

119. Lessons learned from the Women's Health Initiative trials of menopausal hormone therapy / JE. Rossouw, JE. Manson, AM. Kaunitz [ et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2013. - Vol.121, N 1. - P.172-176.

120. Effect of hormone metabolism genotypes on steroid hormone levels and menopausal symptoms in a prospective population-based cohort of women experiencing the menopausal transition / TR. Rebbeck, HI. Su, MD. Sammel, H. Lin [ et al.] // Menopause. - 2010. - Vol. 17, N 5. - P. 1026-1034.

121. The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS): what have we learned? / VM. Miller, F. Nafttolin, S. Asthana, DM. Black [ et al.] // Menopause. - 2019. - Vol.26, N 9. - P.1071-1084.

122. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women / RC. Armamento-Villareal, N. Napoli, Y. Klug [ et al.] // Bone.

- 2004. - Vol.35, N 3. - P.682-688.

123. Effect of CYP1A1 gene polymorphisms on estrogen metabolism and bone density /N. Napoli [et al.] // J Bone Miner Res. - 2005. - Vol.20, N 2. - P.232-239.

124. Incidence of Mutations in the ALPL, GGPS1, and CYP1A1 Genes in Patients Weith Atypical Femoral Fractures / P. Peris, E. González-Roca, SC. Rodríguez-García, M. Del Mar López-Cobo[ et al.] // JBMR Plus.- 2018. - Jun 22;3(1). - P.29-36.

125. Functional Characterization of a GGPPS Variant Identified in Atypical Femoral Fracture Patients and Delineation of the Role of GGPPS in Bone-Relevant Cell Types / N. Roca-Ayats, PY. Ng, N. Garcia-Giralt, M. Falcó-Mascaró [ et al.] // J Bone Miner Res. - 2018. - Vol.33, N 12. - P.2091-2098.

126. Unveiling the Role of Hormonal Imbalance in Breast Cancer Development: A Comprehensive Review / S. Satpathi, SS. Gaurkar, A. Potdukhe [ et al.] // Cureus. - 2023.

- Jul 11;15(7). -e41737.

127. Umamaheswaran, G. Distribution of genetic polymorphisms of genes encoding drug metabolizing enzymes & drug transporters - a review with Indian perspective / G. Umamaheswaran, DK. Kumar, C. Adithan // Indian J Medicine Res. -2014. - Vol.139, N 1. - P.27-65.

128. Rendic, SP. Human Family 1-4 cytochrome P450 enzymes involved in the metabolic activation of xenobiotic and physiological chemicals: an update / SP. Rendic, FP. Guengerich // Arch Toxicology. - 2021. - Vol.95, N 2. - P.395-472.

129. New insights of CYP1A in endogenous metabolism: a focus on single nucleotide polymorphisms and diseases / Lu Jian, Shaang Xuyang, Weiguo Zhong, Yuan Xu [ ET AL.] // Acta Pharmaceutica Sinica B, - 2020. -Vol. 10, Issue 1. - P. 91-104.

130. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women / RC. Armamento-Villareal, N. Napoli, T. Klug [ et al.] // Bone.

- 2004. - Vol.35, N 3. - P.682-688.

131. Mescher, M. Modulation of CYP1A1 metabolism: From adverse health effects to chemoprevention and therapeutic options / M. Mescher, T. Haarmann-Stemmann // Pharmacology Therapy. - 2018. - N187. - P. 71-87.

132. Estrogen metabolism by conjugation / R. Raftogianis, C. Creveling, R. Weinshilboum [ et al.]// J Natl Cancer Inst Monogr. -2000. -N 27. - P. 113-124.

133. Pharmacogenomics: A Genetic Approach to Drug Development and Therapy. / R. Qahwaji, I. Ashankyty, NS. Sannan, MS. Hazzazi [ et al.] // Pharmaceuticals (Basel).

- 2024. - Jul 13;17(7). - P. 940.

134. The factor structure of the SF-36 health survey in 10 countries: results from the IQOLA Project / J. Ware, M. Kosinski, B. Gandek [et al.] // J. Clinical Epidemiology.

- 1998. - Vol. 51, N 11. - P. 1159-1165

135. Watkins, B. Issues and Challenges Weith Integrating Patient-Reported Outcomes in Clinical Trials Supported by the National Cancer Institute-Sponsored Clinical Trials Networks / B. Watkins // J. Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, N 32. -P. 5051-5057.

136. Development and preliminary validation of the Menopause Symptoms Treatment Satisfaction Questionnaire (MS-TSQ)/ CD. Hill, SE. Fehnel, JD. Bobula, H. Yu [ et al.] // Menopause. - 2007. - Vol.14, N 6. - P.1047-1055.

137. Validity and cultural equivalence of the standard Greene Climacteric Scale in Hong Kong / RQ. Chen [ et al.] // Menopause. - 2010. - Vol.17, N 3. - P.630-635.

138. An exploration of factors affecting the quality of life of women with primary ovarian insufficiency: a qualitative study / S. Golezar, Z. Keshavarz, F. Ramezani Tehrani [ et al.] // BMC Womens Health. - 2020. - Aug 5;20(1). - P. 163.

139. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management / SS. Faubion, CL. Kuhle, LT. Shuster [ et al.] //Climacteric. - 2015. - Vol.18, N 4. - P.483-491.

140. SD Sullivan Hormone replacement therapy in young women with primary ovarian insufficiency and early menopause / SD Sullivan, PM Sarrel, Nelson LM. // Fertility Sterility. -2016. - Vol. 106, N 7. - P.1588-1599.

141. Stuenkel, CA. Ovarian Insufficiency: Clinical Spectrum and Management Challenges / CA. Stuenkel // J Womens Health (Larchmt). - 2024. - Vol.33, N 4. - P.397-406.

142. Benetti-Pinto, CL. Quality of life in women with premature ovarian failure / CL. Benetti-Pinto, DM. de Almeida, MY. Makuch // Gynecology Endocrinology. - 2011.

- Vol.27, N 9. - P.645-649.

143. Anderson, DJ. Cross-cultural comparisons of health-related quality of life in Australian and Japanese midlife women: tche Australian and Japanese Midlife Women's Health Study /DJ. Anderson, T. Yoshizawa // Menopause. - 2007. - Vol. 14, N 4. - P.697-707.

144. Jenkinson, C. Short form 36 (SF36) health survey questionnaire: normative data for adults of working age / C. Jenkinson, A. Coulter, L. Wright // BMJ. - 1993. - May 29;306(6890). - P. 1437-1440.

145. Mishra, G. Norms for the physical and mental health component summary scores of the SF-36 for young, middle-aged and older Australian women / G. Mishra, MJ. Schofield // Qual Life Res. - 1998. - Vol.7, N 3. - P.215-220.

146. The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people / F. Salaffi, M. Carotti, S. Gasparini, M. Intorcia [ et al.] / /Health Qual Life Outcomes.

- 2009. - Vol.18, N 7. - P.25.

147. Women with spontaneous 46XX primary ovarian insufficiency (hypergonadotropic hypogonadism) have lower per- ceived social support than control women / SA. Orshan, JL. Ventura, SN. Covington, VH. Vanderhoof [ et al.] // Fertility Sterility. - 2009. - N 92. - P. 688-693.

148. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure / AA. Groff, SN. Covington, LR. Halverson, OR. Fitzgerald [ et al.] // Fertility Sterility. - 2005. - Vol. 83, N 6. - P.1734-1741.

149. Graziottin, A. Menopause and sexuality: key issues in premature menopause and beyond / A. Graziottin // Ann N Y Acad Sci. - 2010. -N1205. - P.254-261.

150. Coffe, Y S. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome: a comparison with the general population using the Polycystic Ovary Syndrome Questionnaire (PCOSQ) and the Short Form-36 (SF-36) / S. Coffey, G. Bano, HD. Mason // Gynecology Endocrinology. - 2006.- Vol.22, N 2.- P. 80-86.

151. Which chronic conditions are associated with better or poorer quality of life? / MA. Sprangers, EB. de Regt, F. Andries, HM. van Agt [ et al.] // J Clinical Epidemiology.

- 2000. - Vol.53, N 9. - P.895-907.

152. Liao, KL. Premature menopause and psychological well-being / KL. Liao, N. Wood, GS. Conway / J Psychosom Obstetrics Gynecology. - 2000. - Vol. 21, N 3. - P.167-174.

153. Clayton, AH. Depression or menopause? Presentation and management of major depressive disorder in perimenopausal and postmenopausal women. Prim Care Companion / AH. Clayton, PT. Ninan // J Clinical Psychiatry. - 2010. - Vol.12, N 1. -PCC.08r00747.

154. Maclaran, K. Current concepts in premature ovarian insufficiency / K. Maclaran, N. Panay // Womens Health (Lond). - 2015. - Vol. 11, N 2. - P. 169-182.

155. Shyness, social anxiety, and impaired self-esteem in Turner syndrome and premature ovarian failure / PJ. Schmidt, GM. Cardoso, JL. Ross, N. Haq [ et al.] // JAMA.

- 2006. - N 295. - P.1374-1376.

156. Treatment satisfaction, unmet needs, and new treatment expectations for

vasomotor symptoms due to menopause: women's and physicians' opinions / BJ. DePree, A. Shiozawa, J. Kim, Y. Wang [ et al.] // Menopause. -2024. -Sep 1;31(9). - P.769-780.

157. Menopausal symptoms in women with premature ovarian insufficiency: prevalence, severity, and associated factors / Y. Huang, T. Qi, L. Ma, D. Li [ et al.] // Menopause. - 2021. Jan 15;28(5). - P.529-537.

158. Symptoms, health behavior and understanding of menopause therapy in women with premature menopause / Gibson-Helm [et al.] //. Climacteric. - 2014. - N 17.

- P. 666-673.

159. The Menopause Transition: Signs, Symptoms, and Management Options / N. Santoro, C. Roeca, BA. Peters [ et al.] // J Clinical Endocrinology Metabolism. - 2021. -Vol.106, N 1. - P.1-15.

160. Deecher, DC. K. Understanding the pathophysiology of vasomotor symptoms (hot flushes and night sweats) that occur in perimenopause, menopause, and postmenopause life stages / DC. Deecher, K. Dorries //Arch Womens Ment Health. - 2007.

- Vol.10, N 6. - P.247-257.

161. Thurston, RC. Vasomotor symptoms: natural history, physiology, and links with cardiovascular health / RC. Thurston // Climacteric. - 2018. - Vol.21, N 2. - P.96-100.

162. Kim, MJ. Vasomotor and physical menopausal symptoms are associated with sleep quality / MJ. Kim, G. Yim, HY. Park // PLoS One. - 2018. - Feb 20;13(2). -: e0192934.

163. Kahn, M. Sleep and emotions: bidirectional links and underlying mechanisms. / M. Kahn, G. Sheppes, A. Sadeh // International J Psychophysiology. - 2013. - Vol. 89, N 2. - P.218-228.

164. Vasomotor and depression symptoms may be associated with different sleep disturbance patterns in postmenopausal women / E. Vousoura, AC. Spyropoulou, KL. Koundi, C. Tzavara [ et al.] // Menopause. - 2015. - Vol.22, N 10. - P.1053-1057.

165. Nocturnal hot flashes: relationship to objective awakenings and sleep stage transitions / M. T. Bianchi. S., Kim, T. Galvan, D.P. White [ et al.] // J. Clinical. Sleep

Medicine. -2016. - N 12. - P.1003-1009.

166. Genitourinary syndrome of menopause: a systematic review on prevalence and treatment / N. Mili, SA. Paschou, A. Armeni, N. Georgopoulos [ et al.] // Menopause. -2021. - Mar 15;28(6). - P.706-716.

167. Dyspareunia and lubrication in premature ovarian failure using hormonal therapy and vaginal health / PC. Pacello, DA. Yela, S. Rabelo, PC. Giraldo [ et al.] // Climacteric. - 2014. - Vol.17, N 4. - P.342-347.

168. . Sexual function in young women with spontaneous 46XX primary ovarian insufficiency / SN. Kalantaridou, VH. Vanderhoof, KA. Calis, EC. Corrigan [ et al.] // Fertility Sterility. - 2008. - N 90. - P. 1805 -1811.

169. Serum androgen profiles in women with premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis / M. Soman, LC. Huang, WH. Cai [et al.] // Menopause. - 2019. - Vol.26, N 1. - P.78-93.

170. Assessing menopausal symptoms among healthy middle aged women with the Menopause Rating Scale / P. Chedraui, W. Aguirre, L. Hidalgo [ et al.] // Maturitas. -2007. - Jul 20;57(3). - P.271-278.

171. A symptomatic approach to understanding women's health experiences: a cross-cultural comparison of women aged 20 to 70 years / L. Dennerstein, P. Lehert, PE. Koochaki, A. Graziottin [ et al.] // Menopause. - 2007. - N14. - P.688-696.

172. Ishizuka, B. Cross-sectional community survey of menopause symptoms among Japanese women / B. Ishizuka, Y. Kudo, T. Tango // Maturitas. - 2008. - N61. -P.260-267.

173. Armodafinil for fatigue associated with menopause: an open-label trial / F. Meyer, MP. Freeman, L. Petrillo, M. Barsky [ et al.] // Menopause. - 2016. - Vol.23, N 2. - P.209-214.

174. Symptoms of menopause - global prevalence, physiology and implications. / P. Monteleone, G. Mascagni, A. Giannini, AR. Genazzani [ et al.] // Nat Rev Endocrinology. -2018. - Vol. 14, N 4. - P.199-215.

175. Objective cognitive performance is related to subjective memory complaints

in midlife women with moderate to severe vasomotor symptoms. / L. L. Drogos [et al.] // Menopause. - 2013. -N 20. - P. 10.

176. Short- and long-term health consequences of sleep disruption / G. Medic, M. Wille, M. E. Hemels // Nat. Sci. -2017. - Sleep 9. - P. 151-161.

177. Effect of Estradiol on Neurotrophin Receptors in Basal Forebrain Cholinergic Neurons: Relevance for Alzheimer's Disease / A. Kwakowsky, MR. Milne, HJ. Waldvogel [ ET AL.] // Faull RL. International J Molecular Sci. - 2016. - Dec 17;17(12). - P.2122.

178. Impact of Healthy Aging on Multifractal Hemodynamic Fluctuations in the Human Prefrontal Cortex / P. Mukli, Z. Nagy, FS. Racz, P. Herman [ et al.] // Front Physiology. - 2018. - Vol. 10, N 9. - P.1072.

179. . Effects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women / G. A. Greendale [ et al.] // Neurology. - 2009. - N72. -P. 1850-1857.

180. Lee, PS. Prevalence of symptoms and associated factors across menopause status in Taiwanese women / PS. Lee, CL. Lee // Menopause. - 2020. - Oct 12;28(2). -P.182-188.

181. Prevalence, severity, and associated factors of menopausal symptoms in middle-aged Chinese women: a community-based cross-sectional study in southeast China / Y. Lan, Y. Huang, Y. Song, L. Ma [ et al.] //Menopause. - 2017. - Vol.24, N 10. - P. 12001207.

182. Understanding weight gain at menopause/ S. R. Davis [ et al.] // Climacteric. - 2012. - N15. - P. 419-429.

183. Юренева, С.В. Диагностические возможности антропометрических показателей для оценки ожирения у женщин в период менопаузального перехода / С. В. Юренева, В. И. Комедина, С. Ю. Кузнецов // Акушерство и гинекология. -2022. -N 2. - C. 72-79.

184. FSH, Bone Mass, Body Fat, and Biological Aging / M. Zaidi, D. Lizneva, SM. Kim, L. Sun [ et al.] // Endocrinology. - 2018. - Oct 1;159(10). - P. 3503-3514.

185. Calleja-Agius, J. The effect of menopause on the skin and other connective

tissues / J. Calleja-Agius, M. Brincat // Gynecology Endocrinology. -2012.- N 28. - P. 273-277.

186. Herskovitz, I. Female pattern hair loss / I. Herskovitz, A. Tosti // International J. Endocrinology Metabolism. -2012. - N 11. - e986.

187. Prevalence of menopausal symptoms in Asian midlife women: a systematic review / MR. Islam, P. Gartoulla, RJ. Bell, P. Fradkin [ et al.] // Climacteric. - 2015. -Vol.18, N 2. - P.157-176.

188. Comparison of various menopausal symptoms and risk factor analysis in Korean women according to stage of menopause / KJ. Ryu, H. Park, YJ. Kim, KW. Yi [ et al.] // Maturitas. - 2020. - N140. - P.41-48.

189. Vasomotor Symptoms: More Than Temporary Menopausal Symptoms / KJ. Ryu, H. Park, JS. Park, YW. Lee [ et al.] // J Menopausal Medicine. - 2020. - Dec;26(3).

- P.147-153.

190. Kingsberg, SA. Clinical Effects of Early or Surgical Menopause / SA. Kingsberg, L. C. Larkin, JH. Liu // Obstetrics and gynecology. - 2020. - N135. - P. 853868.

191. Farahmand, M. The impact of premature ovarian insufficiency on sexual function; which domain is mostly disrupted? / M. Farahmand, F. Ramezani Tehrani // International J Impot Res. - 2024. - N 28.

192. Gulbahar, A. Comparison of sexual function between women with iatrogenic and natural menopause/ A. Gulbahar, S. Akgun Kavurmaci // Revista International de andrologia. - 2022. - N20. - P. 121-127.

193. Moyer, AM. Could personalized management of menopause based on genomics become a reality? / AM. Moyer, VM. Miller, SS. Faubion // Pharmacogenomics.

- 2016. - Vol.17, N 7. - P.659-662.

194. Pharmacogenomic phase transition from personalized medicine to patient-centric customized delivery / A. Radhakrishnan, G. Kuppusamy, S. Ponnusankar [et al.] //Pharmacogenomics J. - 2020. - Vol.20, N1. - P.1-18.

195. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для

прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии / Д. А. Сычёв, В. А. Отделенов, Н. П. Денисенко [и др.] // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2016. - N 2. - C. 4-11.

196. . Decoding the Role of CYP450 Enzymes in Metabolism and Disease: A Comprehensive Review / B. Hossam Abdelmonem, NM. Abdelaal, EKE Anwer, AA Rashwan, MA. Hussein [ et al.] // Biomedicines. - 2024. - Jul 2;12(7). - P.1467.

197. Genic-intergenic polymorphisms of CYP1A genes and their clinical impact. / S. Kukal, S. Thakran, N. Kanojia, S. Yadav [ ET AL.] // Gene. - 2023. - Vol. 20, N 857. - P.147171.

198. Drug-Drug Interactions Involving Intestinal and Hepatic CYP1A Enzymes. / F. Klomp, C. Wenzel, M. Drozdzik [ et al.] // Pharmaceutics. - 2020. - Dec 11;12(12). -P.1201.

199. The oxidative metabolism of estradiol conditions postmenopausal bone density and bone loss / R. Leelawattana, K. Ziambaras, J. Roodman-Weiss, C. Lyss [ et al.] // J Bone Miner Res. -2000. - Vol.15, N 12. - P.2513-2520.

200. Increased 2-hydroxylation of estrogen is associated with lower body fat and increased lean body mass in postmenopausal women / N. Napoli, S. Vattikuti, J. Yarramaneni, TK. Giri [ et al.] // Maturitas. - 2012. - Vol.72, N 1. - P.66-71.

201. Оценка ассоциации полиморфизма RS1048943 гена CYP1A1 при колоректальном раке: мета-анализ / О. И. Кит, С. В. Тимофеева, А. О. Ситковская, С. Ю. Филиппова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2024. - T.27, N 2. - C. 3743.

202. Decoding the Role of CYP450 Enzymes in Metabolism and Disease: A Comprehensive Review / B. Hossam Abdelmonem, NM. Abdelaal, EKE Anwer, AA. Rashwan [ et al.] // Biomedicines. - 2024. - Jul 2;12(7). - P.1467.

203. Genetic Polymorphisms of the Human Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and Cervical Cancer Susceptibility among Northeast Thai Women / M. Wongpratate, W. Ishida, S. Phuthong, S. Natphopsuk [ et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2020. - Jan 1;21(1). - P. 243-248.

204. Xu, J. Interaction between CYP1A1 gene polymorphism and environment factors on risk of endometrial cancer / J. Xu, C. Tan // Environ Health Prev Medicine. -2024. - N29. - P.54.

205. Functional Analyses of Four CYP1A1 Missense Mutations Present in Patients with Atypical Femoral Fractures / N. Ugartondo, N. Martinez-Gil, M. Esteve, N. Garcia-Giralt [ et al.] // International J Mol Sci. - 2021. - Jul 9;22(14). - P.7395.

206. DiVerential eVects of estrogen metabolites on bone and reproductive tissues of ovariectomized rats / KC. Westerlind, KJ. Gibson, P. Malone, GL. Evans [ et al.] // J Bone Miner Res. - 1998. - N 13. - P.1023-1031

207. Lotinun, S. Tissue-selective effects of continuous release of 2-hydroxyestrone and 16alpha-hydroxyestrone on bone, uterus and mammary gland in ovariectomized growing rats / S. Lotinun, KC. Westerlind, RT. Turner // J Endocrinology. - 2001. -Vol.170, N 1. - P.165-174.

208. Napoli, N. Estrogen hydroxylation in osteoporosis / N. Napoli, R. Armamento-Villareal // Adv Clin Chem. - 2007. - N43. - P.211-227. PMID: 17249385., Yang NN, Venugopalan M, Hardikar S, Glasebrook A. Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17 beta-estradiol and raloxifene // Science. -1996. - N 273. - P. 1222-1225.

209. Kuller, LH. Estrogens and women's health: Interrelation of coronary heart disease, breast cancer and osteoporosis / LH. Kuller, KA. Matthews, EN. Meilahn // J Steroid Biochem Molecular Biology. - 2000. - N 74. - P.297-309.

210. Lippert, TH. The impact of endogenous estradiol metabolites on carcinogenesis / TH. Lippert, H. Seeger, AO. Mueck // Steroids. - 2000. - Vol.65, N 7. -P.357-369.

211. Upadhyay, S. Gene variants polymorphisms and uterine leiomyoma: an updated review / S. Upadhyay, PK. Dubey // Front Genetics. - 2024. - Vol. 20N 15. -P.1330807.

212. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women / RC. Armamento-Villareal, N. Napoli, T. Klug [ et al.] // Bone.

- 2004. - Vol.35, N 3. - P.682-688.

213. CYP1A1 and CYP1B1 genetic polymorphisms and uterine leiomyoma risk in Chinese women / Y. Ye, X. Cheng, HB. Luo, L. Liu [ et al.] // J Assist Reproduction Genetics. - 2008. - Vol.25, N 8. - P.389-394.

214. Cytochrome P2A13 and P1A1 gene polymorphisms are associated with the occurrence of uterine leiomyoma / D. Herr, H. Bettendorf, D. Denschlag, C. Keck [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. - 2006. - Vol. 274, N 6. - P.367-371.

215. Cascorbi, I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1A1: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility / I. Cascorbi, J. Brockmoller, I. Roots // Cancer Res. - 1996. - Nov 1;56(21). - P.4965-4969.

216. Giroux, S. CYP1A1: ethnic and population differences in allelic frequencies and interpretation of bone biology studies / S. Giroux, L. Elfassihi, F. J. Rousseau // Bone Miner Res. - 2006. - Vol.21, N 12. - P.1959; author reply 1960-1. d

217. Polasek, TM. Calculation of the pharmacogenomics benefit score for patients with medication-related problems / TM. Polasek // Front Genetics. - 2023. - Vol. 5, N 14.

- P.1152585.

218. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.ICH harmonized tripartite guideline: Guideline for Good Clinical Practice // J Postgrad Medicine. - 2001. - Vol.47, N 1. - P.45-50.

219. Moore, TJ. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005 / TJ. Moore, MR. Cohen, CD. Furberg // Arch Intern Medicine.

- 2007. - Sep 10;167(16). - P.1752-1759.

220. Pharmacogenetic testing for adverse drug reaction prevention: systematic review of economic evaluations and the appraisal of quality matters for clinical practice and implementation / S. Turongkaravee, J. Jittikoon, O. Rochanathimoke, K. Boyd [ et al.] // BMC Health Serv Res. - 2021. - Oct 2;21(1). - P. 1042.

221. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review / KA. Phillips, DL. Veenstra, E. Oren, JK. Lee [ et al.] // JAMA. - 2001.-

N 286. - P. 2270-2279.

222. The T341C (Ile114Thr) polymorphism of N-acetyltransferase 2 yields slow acetylator phenotype by enhanced protein degradation / Y. Zang, S. Zhao, MA. Doll, JC. States [ et al.] // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol. 14, N 11. - P.717-723.

223. . ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА NAT2 НА МЕТАБОЛИЗМ ХОЛЕСТЕРОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ/ О. В. Шевченко, Е. Н. Бычков, А. А. Свистунов, В. Б. Бородулин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7-1. - С. 219-223.

224. Влияние пренатальной экспозиции бенз(а)пирена, стирола и формальдегида на массу тела при рождении в зависимости от полиморфизомов генов системы детоксикации / Е. В. Казанцева, Н. В. Долгушина, А. Е. Донников, Л. А. Беднягин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. -N 7. - C. 68-78.

225. Studying polymorphic variants of the NAT2 gene (NAT2*5 and NAT2*7) in Nenets populations of Northern / Z. Siberia, RP. Tiis, LP. Osipova, DV. Lichman [et al.] // BMC Genetics. - 2020. - Oct 22;21(Suppl. 1). - P.115.

226. Methods for analysis in pharmacogenomics: lessons from the Pharmacogenetics Research Network Analysis Group / B. Srinivasan, J. Chen, Ch. Cheng [ et al.] // Pharmacogenomics. - 2009. - N 10. - P. 243-251.

227. Aluko, A. Pharmacogenetics of Drug Therapies in Rheumatoid Arthritis / A. Aluko, P. Ranganathan // Methods Molecular Biology. - 2022. -N 2547. - P.527-567.

228. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. / ZW. Zhou, XW. Chen, KB. Sneed, YX. Yang [ et al.] // Drugs. - 2015. - Vol.75, N 6. -P. 589-631.

229. Genetic interaction between NAT2, GSTM1, GSTT1, CYP2E1, and environmental factors is associated with adverse reactions to anti-tuberculosis drugs / GN. Costa, LA. Magno, CV. Santana, C. Konstantinovasietro [ et l.] // Molecular Diagnostic Therapy. - 2012. - Aug 1;16(4). - P. 241-250.

230. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? / M. Kinzig-Schippers, D. Tomalik-Scharte, A. Jetter, B. Scheidel [ et al.] //

Antimicrob Agents Chemother. - 2005. - Vol.49, N 5. - P.1733-1738.

231. A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Isoniazid and Its Application in Individualizing Tuberculosis Chemotherapy / H. Cordes, C. Thiel, HE. Aschmann, V. Baier [ et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2016. - Sep 23;60(10). -P.6134-6145.

232. Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy/ J. Azuma, M. Ohno, R. Kubota, S. Yokota [ et al.] //. European J Clinical Pharmacology. - 2013. - Vol. 69, N 5. - P.1091-101.

233. . Estrogen sulfation genes, hormone replacement therapy, and endometrial cancer risk / TR. Rebbeck, AB. Troxel, Y. Wang, AH. Walker [ et al.] //J Natl Cancer Inst. - 2006. - Sep 20;98(18). - P.1311-1320.

234. Genome-Wide Interaction Analysis of Genetic Variants Weithc Menopausal Hormone Therapy for Colorectal Cancer Risk / Y. Tian [et al.] // J Natl Cancer Inst. -2022. - Aug 8;114(8). - P.1135-1148.

235. Genetic variants in sex hormone metabolic pathway genes and risk of esophageal squamous cell carcinoma / PL. Hyland, ND. Freedman, N. Hu, ZZ. Tang [ et al.] //Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, N 5. - P. 1062-1068.

236. Association of NAT2, GSTT1, and GSTM1 gene polymorphisms withprostate cancer risk in Bangladeshi population/ A. Nesa, M. Mostafijur Rahman, M. Tahminur Rahman [ et al.] // Gene. - 2023. -Vol. 5, N 868. - P. 147368.

237. Relevance of NAT2 genotype and clinical factors to risk for antituberculosis drug-induced liver injury / F. Cheng, CC. Qiu, XG. Jiang, T. Wu [ et al.] // Pharmacogenomics. - 2024. - Vol.25, N 1. - P.21-28.

238. The effect of the rs1799931 G857A (G286E) polymorphism on N-acetyltransferase 2-mediated carcinogen metabolism and genotoxicity differs with heterocyclic amine exposure / DW. Hein, RA. Salazar-Gonzalez, MA. Doll [ et al.] // Arch Toxicology. - 2023. - Vol.97, N 10. - P.2697-2705.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Опросник оценки тяжести симптомов эстрогенодефицита у женщин с Преждевременной недостаточностью яичников

_(Premature ovarian insufficiency Rating Scale, POI-RS)_

Г р. Симптомы Нет Слабые Умеренные Тяжелые

1 1. Приливы жара

2.Потливость (ночная потливость; эпизодическая/внезапная потливость; усиленное потоотделение, не связанное с жарой, физическими или эмоциональными нагрузками)

З.Ознобы (дрожь в теле; непереносимость холода)

2 4.Нарушения сна (трудности с засыпанием, частые ночные пробуждения, ранние пробуждения)

5.Усталость (общая усталость, усталость по утрам, повышенная утомляемость, повышенная потребность в отдыхе, чувство истощенности)

б.Депрессивное состояние (чувство подавленности, грусти, плаксивость; потеря интереса ко многим вещам)

7.Тревожность (внутренняя беспокойность, невозможность расслабиться, приступы паники)

8.Раздражительность (нервозность, эмоциональная несдержанность)

9.Нарушение концентрации внимания и памяти (ухудшение памяти, забывчивость, рассеянность, невозможность сосредоточиться)

3 10.Неприятные ощущения в суставах и мышцах (боль, скованность и другие неприятные ощущения в суставах и мышцах)

11.Головные боли

12.Неприятные ощущения в сердце (ощущение усиленного или учащенного сердцебиения, перебоев в работе сердца; чувство сдавления в области сердца)

13.Прибавка массы тела/трудность в похудении; изменение характера жировых отложений

14.Выпадение волос

15.Сухость кожи, резкое/ускоренное снижение упругости и эластичности кожи; сухость слизистых оболочек

4 16.Сухость во влагалище (ощущение сухости и жжения во влагалище; сухость во влагалище при половом акте; затруднения и неприятные ощущения/боль при половом акте, связанные с сухостью во влагалище)

17.Неприятные выделения из влагалища (выделения с неприятным запахом, изменение характера, цвета влагалищных выделений)

18. Проблемы с мочевым пузырем (частые позывы на мочеиспускание, недержание мочи, трудно помочиться)

5 19.Потеря интереса к сексу

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

I. Обследование:

Анкетирование (POI-RS) Уровень Е2 в крови (ИФА/МС)

Генотипирование по локусу С1382А (Thr461Asn) CYP1A1 и локусам NAT2: С341Т (Ilel 14ТЬг) или G590A (Argl97Gln)

II. Выбор стартовой дозы Е2 в составе ЗГТ -1- Стандартная (1мг 0,1% геля Е2/2мг Е2 per os -*- Высокая (1,5 мг 0,1% геля Е2/сопоставимая доза Е2 per os или трансдермально) Высокая (2,0 мг 0,1% геля Е2 Icono cm а еим ая доза Е2)

III. Оценка достижения ЦПКЭ Анкетирование (POI-RS) Уровень Е2 в крови (ИФА/МС) При отсутствии ЦПКЭ - повышение дозы Е2 в составе ЗГТ, с оценкой эффективности через 3 месяца. Далее ежегодная оценка ЦПКЭ (Анкетирование, уровень Е2 в крови) * Обязательными для определения сывороточного уровня Е2 являются: недостаточное облегчение/появление симптомов эстрогенодефицита на фоне ЗГТ, отсутствие прибавки МГ1К по данным ДЭРЛ па фоне ЗГТ у женщин с исходно сниженными показателями/потеря МПК, Возникновение/персистепция НЯ после 2-3 недель от начала приема ЗГТ

**УЗИ ОМТ и МЖ, биохимический анализ крови согласно периодичности скринингового обследования

Алгоритм назначения ЗГТ у пациенток с ПНЯ