Обоснование выбора режима иммуносупрессивной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Короткий, Владимир Николаевич

• Короткий, Владимир Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Короткий, Владимир Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Определение, эпидемиология, клинические проявления 7 атопического дерматита

1.2. Этиология и патогенез атопического дерматита.

1.3. Лечение атопического дерматита

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Метод объективной оценки поражения кожи при атопическом 58 дерматите (шкала 5С0КАБ)

2.3. Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. Собственные результаты

3.1. Иммунологическая характеристика пациентов до начала 67 терапии

3.2. Оценка клинической эффективности терапии

3.3. Динамика лабораторных показателей в ходе терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование выбора режима иммуносупрессивной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей»

Атопический дерматит - хронически рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте [153] у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующиеся кожным зудом и обусловленной гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и не специфическим раздражителям. Болезнь ассоциирована с нарушением барьерной функции кожи и аллергической сенсибилизацией организма. Распространенность АД по данным различных авторов составляет более 15:1000 населения, до 10% детского населения страдает этим заболеванием [2,62,113,141,209]. У 45% детей начало проявлений АД приходится на первые 6 месяцев жизни, у 60% детей - в течение первого года жизни и до 85% детей - в возрасте до 5 лет [62]. Среди детей, имеющих АД до 2 летнего возраста, 20% будут иметь персистирующую форму заболевания, а 17% постоянные проявления до 7-летнего возраста [62].

У пациентов с АД отмечается повышенный ТЬ2 иммунный ответ, выражающийся в большом количестве аллерген-специфических Т-клеток, продуцирующих 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13, и с Группа 2нижении Т-клеток, продуцирующих ШР-у [60,90-95,142].

Принимая во внимание все выявленные к настоящему времени звенья патогенеза АД стратегия его терапии объединяет выявление факторов риска у новорожденных, удаление известных тригерных факторов, местное и системное воздействие на патологический процесс. Интенсивность терапии зависит от распространенности и степени тяжести патологического процесса. Терапия тяжелых непрерывно рецидивирующих форм АД в настоящее время базируется на использовании системной иммуносупрессивной терапии, а именно на использовании циклоспорина А. Однако до сих пор нет единого мнения о продолжительности системной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А.

Цель современного лечения конкретного пациента с атопическим дерматитом сводится к трем позициям: устранение или ослабление зуда, купирование воспалительной реакции в коже и по возможности длительное поддержание полученного лечебного эффекта. Принимая во внимание сложный иммунологический механизм развития АД, и по настоящее время остается весьма актуальным продолжение работ по оптимизации терапии, создание патогенетических протоколов лечения.

Цель исследования - изучение динамики изменений цитокинов при различных режимах иммуносупрессивной терапии для повышения эффективности проводимой терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание 1Ь-4, 1Ь-5, И-13 и ФНО-а в сыворотке крови при тяжелых формах атопического дерматита у детей.

2. Определить взаимосвязь изменений И.-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ФНО-а в сыворотке крови и степень тяжести течения заболевания по 8ССЖАВ.

3. Определить взаимосвязь изменений 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ФНО-а и общего ^Е в сыворотке крови.

4. Определить взаимосвязь изменений 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ФНО-а в сыворотке крови и числа эозинофилов в периферической крови.

5. Оценить скорость изменений 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ФНО-а при различных режимах иммуносупрессивной терапии.

6. Оценить клиническую эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии атопического дерматита у детей.

Научная новизна

Впервые проведено исследование содержания 1Ь-4, 1Ь-5,1Ь-13 и ФНО-а в сыворотке крови на различных этапах лечения тяжелой формы атопического дерматита у детей. Выявлена прямая корреляционная связь между содержанием в сыворотке крови 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13, ФНО-а и тяжестью поражения кожи при атопическом дерматите у детей. Показано, что нормализация содержания изученных цитокинов происходит медленнее, чем динамика клинических проявлений АД.

Впервые доказана необходимость длительной иммуносупрессивной терапии при тяжелых формах АД у детей.

Продемонстрировано преимущество комбинированной терапии тяжелых форм АД у детей (более быстрое купирование воспалительного поражения кожи и субъективных ощущений).

Практическая значимость

Использование комбинированной иммуносупресивной терапии с длительным периодом поддерживающей терапии позволяет снизить частоту рецидивов тяжелых форм атопического дерматита у детей, что позволяет минимизировать затраты на длительное лечение пациента с максимальным сохранением его социальной активности.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Короткий, Владимир Николаевич

выводы

1. Содержание 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ФНО-а в сыворотке крови отражает степень тяжести АД (прямая зависимость содержания 1Ь-4, 11.-5, 1Ь-13 и ФНО-а от 8 С (ЖАБ (г=0,808548, г=0,716005, г=0,553989,1=0,930934, соответственно).

2. Содержание 1Ь-4 и 1Ь-13 в сыворотке крови имеет прямую корреляционную связь с содержанием общего ^Е (г=0,591293, г=0,687555, соответственно), на фоне терапии циклоспорином А отмечается снижение содержания 1Ь-4 и 1Ь-13 и пропорциональное им снижение общего ^Е.

3. Содержание 1Ь-5 прямо коррелирует с числом эозинофилов в периферической крови (г=0,935745), наиболее высокие значения этих показателей были отмечены у детей, имеющих соцетание тяжелой формы атопического дерматита и атопической бронхиальной астмы.

4. Добавление наружной терапии препаратом ингибиторов кальциневрина позволило уже через 2 недели от начала терапии достичь клиническую ремиссию у половины пациентов (0 пациентов в группах 1 и 2, получавших монотерапию циклоспорином А), значительное улучшение у 44,44% пациентов, что в совокупности существенно лучше, чем в группах 1 и 2 (94,44% против 76,92% и 77,27% соответственно, р<0.0005).

5. Длительная иммуносупрессивная терапия тяжелой формы атопического дерматита позволяет сохранять ремиссию существенно дольше, чем при использовании циклоспорина А коротким курсом. Через 8 недель от начала терапии пациенты, получавшие длительно циклоспорин А сохраняли клиническую ремиссию в 100%, в то время как дети, получающие СбА коротким курсом, сохранили клиническую ремиссию только в 17,95% (р<0.0005) или имели значительное улучшение (64,10% детей группы 1).

6. Медленная нормализация содержания 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 объясняет низкую эффективность короткого курса СзА по сравнению с длительной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование комбинированной терапии (топические ингибиторы кальциневрина в сочетании с длительным применением СзА) позволяет сократить длительность пребывания больного в стационаре.

2. Длительная иммуносупрессивная терапия с использованием СзА хорошо переносится больными и снижает количество рецидивов АД, требующих госпитализации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Короткий, Владимир Николаевич, 2012 год

1. Аравийская Е.Р., Соколовкий Е.В. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средства для базового ухода при хронических дерматозах. Consilium Medicum (дерматология), 2011; 1: 36-40

2. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М., Медицина, 1999: с. 238

3. Бухарович М.Н., Бухарович A.M. Атопический дерматит вопросы терминологии. Вестник дерматологии и венерологии, 1989; 1: 34-36

4. Владимиров В.В., Захаров О.Ю., Кочергин Н.Г. Изучение пищевой аллергии у больных атопическим дерматитом с помощью аллергоспецифического IgE патч-теста. Вестник дерматологии и венерологии, 1989; 1: 8-11

5. Волкова Е.В., Мешкова Р.Я. Монотерапия Ронколейкином больных атопическим дерматитом. Цитокины и воспаление, 2002; 1(2): 33-37

6. Волкова E.H. Атопический дерматит. Леч. Врач, 2006; 9: 26-29

7. Гольдштейн Л.М. Что же такое диффузный нейродермит и атопический дерматит? Вестник дерматологии и венерологии, 1989; 3: 32-33

8. Гребенюк В.Н., Акимов В.Г. Атопический дерматит как термин и заболевание. Вестник дерматологии и венерологии, 1989; 5: 20-23

9. Гребенюк В.Н., Монахов A.M. Клиническая характеристика атопического дерматита у детей. Научно-практическая конференция КВД №1, М., 1985, с. 162-164

10. Ю.Гукасян Д.А. Влияние микотической инфекции и сенсибилизации на течение атопического дерматита. Вестник дерматологии и венерологии, 1993; 2: 54-57

11. Гущин И.С. Эпидермальный барьер и аллергия. Российский аллергологический журнал, 2007; 2: 3-16

12. Елисютина О.Г., Лапшин H.H., Филимонова Т.М., Цывкина Е.А., Феденко Е.С. Возможности современных увлажняющих препаратов ввосстановлении функции кожного барьера у больных атопическим дерматитом. Российский аллергологический журнал, 2009; 4: 75-81

13. Иванов О. Л., Кочергин Л. Г., Теплюк Н. Г., Смирнова Л. М. Циклоспорин А при различных дерматозах. Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП. М., 2003: 24-25.

14. Иванов О.Л. и соавт. Озонотерапия в дерматологии. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2000; 4: 37-46.

15. Ильин И.И., Яровинский Б.Г., Бивалькевич В.Г. О терминологии нейродермитов. Вестник дерматологии и венерологии 1989; 3: 30-31

16. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии в чем причина. Российский аллергологический журнал, 2004; 1: 37-47

17. Калюжная Л.Д. Клинические аспекты атопического дерматита. Вестник дерматологии и венерологии, 1988; 3:23-26

18. Калюжная Л.Д. Актуальные проблемы дерматовенерологии -атопический дерматит. Украинский медицинский вестник, 2003; 2: 8791

19. Кацамбас А.Д., Лотти Т.М. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. М. Медпресс-Информ, 2008, с.52-59

20. Кондюрина Е.Г., Филатова Т.А. и др. Атопический дерматит у детей, современные эпидемиологические тенденции. Бюллетень СО РАМН 2004; 1(111): 39-44

21. Короткий Н.Г. Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей. М., Триада, 2003

22. Короткий Н.Г., Тихомиров A.A., Сидоренко O.A. Атопический дерматит у детей новый взгляд на старую проблему. Кремлевский медицинский клинический вестник, 2004; 2: 20-25

23. Короткий H.Г., Тихомиров A.A., Таганов A.B., Моисеенко A.B. Атопический дерматит у детей. Тверь, Губернская медицина, 2006

24. Котельников Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика. 2000: с.116

25. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит. Российский журнал кожных и венерических болезней 1988; 5: 59-64

26. Кочергин Н.Г. Основные аспекты патогенеза, клиники и современной терапии атопического дерматита. Дис. д-ра мед. наук., Москва, 2001.

27. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит: основные аспекты патогенеза и терапии. Русский медицинский журнал, 2004; 12(18): 1076-1081

28. Кочергин Н.Г., Потекаев Н.С. Циклоспорин А при атопическом дерматите. М. Медицинский центр управления делами президента, Учебное пособие, 1999

29. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Псориаз, атопический дерматит и циклоспорин А. Клиническая фармакология и терапия, 2007; 16(4): 7982

30. Кошелева И.В. Применение кислородно-озоновой смеси для лечения больных экземой. Дис. канд. мед. наук., Москва, 2001.

31. Кунгуров Н.В. Лямблиоз и аллергодерматозы у детей. Сборник научных трудов: Патогенез и лечение дерматозов у детей, Горький, 1988: 149150

32. Кунгуров Н.В., Сазанов C.B., Кохан М.М. Особенности клеточного инфильтрата в дерме у больных с различными типами течения атопического дерматита. Вестник дерматологии и венерологии, 2000; 2: 23-26

33. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний. Педиатрия, 2006; 3: 87-90

34. Пампура А.Н., Святкина О.Б., Морозова О.В., Джальчинова В.Б., Ружицкая Е.А., Чебуркин A.A., Погомий H.H. Взаимосвязь уровня интерлейкина 5 с характеристиками эозинофилов у детей с атопическим дерматитом. Педиатрия, 2002; 5: 8-10

35. Платонова А.Н. Узкополосное средневолновое УФ-излучение в комплексном лечении детей, больных атопическим дерматитом. Дис. Канд. Мед. Наук Москва, 2010

36. Пытский В.И. Аллергические заболевания. М. Триада-Х, 1999: с. 470

37. Ревякина В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии. Consilium Medicum, 2004; 6(1): 3132

38. Руководство по дерматокосметологии. Под ред. Е.Р. Аравийской, Е.В.Соколовского. СПб; Фолиант, 2008

39. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогнозе заболевания. Вестник дерматологии и венерологии, 1990; 1: 8-11

40. Сергеев Ю.В. Эффективные подходы к поддерживающей наружной терапии атопического дерматита. Вестник дерматологии и венерологии, 2003; 4: 43-46

41. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в 2-х томах. М. Медицина, т.2,1999: 23-49

42. Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., Ревякина В.А. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы). Российский вестник перинатальной педиатрии, 2000; 3: 25-29

43. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллегологов и иммунологов России. М., 2000; с.96

44. Суворова К.Н. Атопический дерматит и иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. Русский медицинский журнал, 1998; 6: 363-367

45. Суворова К.Н., Антоньев A.A., Гребенников В.А. Генетические обследования патологии кожи. Ростов-на-Дону, изд-во Ростовского университета 1990, с. 335

46. Суворова К.Н., Варданян К.Л. Трудности и ошибки в диагностике и лечении атопического дерматита у детей. Леч. врач 2005; 7: 34-3849.Субботина М.А., 2005

47. Теструн-Петерсен К., Ринг Й. Атопический дерматит (атопическая экзема). Российский журнал кожных и венерических болезней, 1999; 4: 69-79

48. Тихомиров A.A. Диагностика различных клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей и дифференцированные патогенетические обоснованные методы их лечения, Дисс. канд. мед. наук, М., 1999

49. Тихомиров А. А., Белова А. В. Особенности характера и выраженности инфекционных процессов при атопическом дерматите у детей. Актуальные вопросы дерматологии, микологии и ИППП. М., 2003: 76-77.

50. Торопова Н.П. Клинико-патогенетические особенности нейродермита у детей при заболевании органов пищеварения и организация лечебно-профилактической помощи. Автореф. дисс. док. мед. наук, Свердловск, 1981

51. Торопова Н.П. К вопросу о терминологии и клинических вариантах атопического дерматита (экзема и нейродермита) у детей. Физиобальнеотерапия нейродермита у детей. 1991; с. 10-221

52. Торопова Н.П. Новая тенденция наружной терапии атопического дерматита у детей. Русский медицинский журнал, 1998; 4: 212-219

53. Чебуркин A.A., Заплатников А.П. Атопический дерматит у детей: клинико-патогенетические варианты и современные возможности топической иммуномодулирующей терапии. Русский медицинский журнал, 2004; 13: 800-803

54. Чебуркин A.A., Морозова О.В., Пампура А.Н., Погомий H.H., Святкина О.Б., Джальчинова В.Б., Ружицкая Е.А. Интерлейкин-5 в патогенезеатопического дерматита у детей. Россйиский вестник перинатологии и педиатрии, 2002; 3: 59-59

55. Шарапова К.Г. Эффективность различных диетических рационов в комплексном лечении атопического дерматита. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2011

56. Abramovits W. A clinician's paradigm in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2005; 53(Suppl.l): 70-77

57. Allam J.-P., Novak N. The pathophysiology of atopic eczema. Clinical and Experimental dermatology, 2005, 31: 89-93

58. Akdis C.A. Mechanisms of allergic disease. Curr Opin Immunol, 2006; 18: 718726

59. Akdis C.A., Akdis M., Trautmann A. et al. Immune regulation in atopic dermatitis. Curr Opin Immunol, 2000; 12: 641-646

60. Akdis C.A., Blaser K., Akdis M. Apoptosis in tissue inflammation and allergic disease. Curr Opin Immunol, 2004; 16: 717-723

61. Akdis M., Trautmann A., Klunker S. et al. T cells and effector functions in atopic dermatitis. ACI International, 2002; 14:161-164

62. Ametz B.B., Fjelner В., Eneroth P. et al. Stress and psoriasis: psychocndocrine and metabolic reactions in psoriatic patients during standardized stressor exposure. Psycosom Med, 1985; 47: 528-41.

63. Anand P., Spingall D.R., Blank M.A. et al. Neuropeptides in skin disease: increased VIP in eczema and psoriasis; but not axillary hyperhidrosis. Br J Dermatol, 1991; 124: 547-9.

64. Aral M., Arican 0., Gul M., Sasmaz S., Kostruk S.A., Kastal U„ Ekerbicar H.C. The relationship between serum levels of total IgE, IL-18, IL-12, IFN-y and diseaseseverity in children with atopic dermatitis. Mediators Inflamm, 2006; 2006(4): 1-4

65. Ballow M., Nelson R. Immunopharmacology: immunomodulation and immunotherapy. JAMA, 1997; 278(22): 1914-1923

66. Baran R., Maibach H.I. Textbook of cosmetic dermatology. Martin Dunitz Ltd 1998; p. 99-167

67. Bardana E.J. IgE and non-IgE-mediated reactions in the pathogenesis of atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS). J Allergy, 2004; 59(78): 25-29

68. Benedetto A., Agnihothri R., McGirt L.Y. et al: Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects. J Invest Dermat, 2009; 129:14-30

69. Berardesca E., Barbareschi M., Veraldi S. et al Evaluation of efficacy of skin lipid mixture in patients with irritant contact dermatitis, allergic contact dermatitis or atopic dermatitis: a multicenter study. Contact Dermatitis, 2001; 45(5): 280-285

70. Berger T.G. et al. The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American Academy of Dermatology Association Task Force. J Am Acad Dermatol, 2006, 54:818

71. Berth-Jones J., Finlay A. J., Zaki I. et al. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: multicenter study. J. Am. Acad. Dermatol, 1996; 34: 1016-1021

72. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med, 2008; 358: 1483- 1494.

73. Bilsborough J. et al. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2006; 117: 418-420

74. Blauvelt A., Hwang S.T., Udey M.C. Allergic and immunologic diseases of skin. J Allergy Clin Immunol, 2003; 11: S560-S570

75. Bos J.D., Sillevis Smitt J.H. Atopic dermatitis. JEADV, 1996; 7:101-114

76. Brown S., Irvine A. Atopic eczema and the filaggrin story. Semin Cutan Med Surg, 2008; 27: 128-137

77. Bruiynzeel-Komen C.A., Mudde F.C. New pathological concepts in atopic dermatitis. The role of inhalant allergens. J Allerg Clin Immunol, 1999; 2:111112

78. Buske-Kirchbaum A. Changing stress active immunomodulation in patients with atopic dermatitis. J Neuroimmunol, 2002; 129(1-2): 161-167

79. Buske-Kirschbaum A., Johst S., Psych D. et al. Attenuated free Cortisol response to psychological stress in children with atopic dermatitis. Psychosom Med, 1997; 59: 419-26

80. Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma. New Eng J Med, 2001; 344(56): 350-362

81. Camp R.D.R., Reitamo S., Friedmann P.S. Cyclosporin A in severe, therapy-resistance atopic dermatitis: report of an international workshop. Br J Dermatol, 1993; 129: 217-220

82. Caramalho I., Lopez-Catvalho T., Ostler T. et al. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. J Exp Med, 2003; 197:403-411

83. Caubet J.C., Eigenmann Ph.A. Allergic Triggers in Atopic Dermatitis. Immunol Allergy Clin N Am, 2010; 30: 289-301

84. Chan L.S., Robinson N., Xu L. Expression of interleukin-4 in the epidermis of transgenic mice results in a pruritic inflammatory skin disease: An experimental animal model to study atopic dermatitis. . Invest Dermatol, 2001; 117: 977-981

85. Cheigh N.H. Managing a common disorder in children: atopic dermatitis. J Pediatr Health Care. 2003; 17(2): 42-50

86. Cookson W.O.C.M. Genetics, atopy and asthma. Allergology International, 1996; 45(1): 3-11

87. Cooper D., Hales J., Camp R. IgE -dependent activation of T cell by allergen in atopic dermatitis: pathophysiologic relevance J Invest Dermatol, 2004; 123(6): 1086-1091

88. Cooper K.D. Atopic dermatitis: recent trend in pathogenesis and therapy. J Invest Dermatol, 1994; 102(1): 128-137

89. Cork M.J. et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118: 3

90. Dmitrieva N.A., Zyrianova N.V., Grigor'ian AS et al. Microflora dynamics in purulent skin wound in rats after ozonized perftorane applications. Stomatologiia (Mosk), 2009; 88 (4): 14-16

91. Eichenfield L.F. et al Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol, 2002, 46: 495-501.

92. Ellis C. et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br. J Dermatol, 2003; 1486 (63): 3-10

93. Fontenot J.D., Rudensky A.Y. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol, 2003; 4: 330-336

94. Frohm M., Agerberth B., Ahangari G. et al. The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders.} Biol Chem, 1997; 272: 15258-15263

95. Fulton C., Anderson G.M., Zasloff M et al. Expression of human peptide antibiotics in human skin. Lancet, 1997; 350: 750-756

96. Galli S.J., Tsai M., Piliponsky A.M. The development of allergic inflammation. Nature, 2008; 454: 445-454

97. Giannetti A ., Fantini F., Cimitan A. et al. Vasoactive intestinal polypeptide and substance P in the pathogenesis of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol, 1992 Suppl (Stockh); 176: 90-92

98. Gilliet M., Soumelis V., Watanabe N., Hanabuchi S., Antonenko S. De Waal-Malefyt R. et al. Human dendritic cells activated be TSLP and CD40L induce proallergic cytotoxic T cells. J Exp Med, 2003,197:1059-1063

99. Grewe M, Gyufko K, Krutmann J. Lesional expression of interferon-gamma in atopic eczema. Lancet, 1994; 343: 25-26

100. Grewe M., Bruijnzeel-Koomen C.A., Schopf E., Thepen T., Langeveld-Wildschut A.G., Ruzicka T. et al. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol Today, 1998; 19: 359361

101. Grewe M., Walther S., Gyufko K., Cztch W., Schopf E., Krutmann J. Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients. J Invest Dermatol, 1995; 105: 407410;

102. Griffiths C.E.V., Katsambas A., Dijkmans B.A.C. Update on the use of cyclosporine in immune-mediated dermatoses. Br J Dermatol, 2006; 155(Suppl.2): 1-16

103. Grubauer G., Elias P.M., Feingold K.R. Transepidermal water loss: the signal for recovery of barrier structure and function. J Lipid Res, 1989; 30: 323-330

104. Haibert A.R., Weston W.L., Morelli J.G. Atopic dermatitis: is it an allergic disease? J Am Acad Dermat, 1995; 33(6): 1008-1018

105. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y.: Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest, 1994, 94: 870-875.

106. Hanifin J.M. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin N Amer, 2002; 22: 1-24

107. Hanifin ., Chan S.C. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis. Dermatol Therapy, 1996; 1: 9-18

108. Hanifin J. M., Hebert A. A., Mays S. R. Effect of a low potency corticosteroid lotion plus a moisturizing regimen in the treatment of atopic dermatitis. Curr Ther Res, 1998; 59: 227-233.

109. Hanifin J.M. et al: Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis.} Am Acad Dermatol, 2005, 53:S186-S189.

110. Hanifin J.M., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh), 1980; 92: 44-47

111. Hank P. J., Leung D. Y. Tacrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2001; 107: 391-392

112. Hashimoto T., Akiyama K., Kawaguchi H. Correlation of allergen-induced IL-5 and IL-13 production by peripheral blood cells of asthma patients. Int Arch Allergy Immunol, 2004; 134 (suppl. 1): 7-11.

113. Hoare C., Li Wan Po A., Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess, 2000, 4: 1-8

114. Homey B. et al Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2006; 118:178-186

115. Hultsch T., Kapp A., Spergel J. Immunomodulation and safety of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. Dermatology, 2005,211: 174-178

116. Incorvaia C., Frati F., Verna N., D'Alo S., Motolese A., Pucci S. Allergy and skin. Clin Exp Immunol, 2008; 153: 27-29

117. Jung T., Stingl G. Atopic dermatitis: therapeutic concepts evolving from new pathophysiologic insights. J Allergy Clin Immunol, 2008; 122: 1074-1081

118. Jeannin P, Delneste Y, Seveso M, et al. IL-12 synergizes with IL- 2 and other stimuli in inducing IL-10 production by human T cells. Journal of Immunology, 1996; 156(9): 3159-3165.

119. Johnson E., Irons J., Patterson R. Serrum IgE concentration in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1975; 55: 256-267

120. Katane M, Akiyama M, Hatanaka K, Kawada A, Matsuo I. Infiltration of activated eosinophils in the skin lesions of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol, 2001; 81(1): 56-57

121. Kato A., Fukai K. Association of SPINK5 gene polimorfism with atopic dermatitis in Japanise population. Br J Dermatol, 2003; 148: 665-669

122. Klein P.A., Clark R.A. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999, 135:152-157

123. Koning H., Neijens H.J., Baert M.R.M., Oranje A.P., Savelkoul H.F.J. T cell subsets and cytokines in allergic and non-allergic children. I. Analysis of IL-4, IFN-y and IL-13 mRNA expression and protein production. Cytokine, 1997; 9(6): 416-426

124. Lampe M.A., Burlingame A.L., Whitney J. et al. Human stratum corneum lipids characterization and regional variations. J Lipid Res, 1983; 24: 120-125

125. Langeveld-Wildschut E.G. et al: Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids and tar. J Allergy Clin Immunol, 2000; 106: 737-740

126. Laske N, Niggemann B. Does the severity of atopic dermatitis correlate with serum IgE levels? Pediatric Allergy and Immunology, 2004; 15(1): 86-88

127. Lautenschlager H. Layer per layer the structure of the skin. Beauty Forum, 2011;2:88-91

128. Lee L.A. Atopic dermatitis and allergy in children: A dynamic relationship. Food and Chemical Toxicology, 2008; 46: S6-S11

129. Lee S.S., Tan A.W., Giam Y.C. Cyclosporine in the treatment of severe childhood atopic dermatitis: a retrospective study. Ann Acad Med Singapore, 2004; 33(3): 311-313

130. Leiferman K. M. Eosinophils in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol, 1994; 84: 1310-1317.

131. Leung D. Y. M. Pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1999; 104(suppl. 3): S99-S108

132. Leung D. Y., Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet, 2003. 361:151-160

133. Leung D.Y., Boguniewicz M., Howell M.D., Nomura I., Hamid Q.A. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest, 2004,113: 651

134. Leung D.Y.M., Hamid Q. The immunology of atopic dermatitis. In: Leung D.Y.M., ed. Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment. Austin, Tex: RG Landes; 1995:p.lll

135. Lun X., Rong L. Twenty-five cases of intractable cutaneous pruritus treated by auricular acupuncture. J Tradit Chin Med, 2000; 20 (4): 287-288

136. Machura E., Karczewska K., Mazur B. et al.: Serum levels of IL-2, IL-10, IL-13, INF-y and TNF-a in children with asthma and atopic dermatitis (AD). Alergia Astma Immunologia, 2008,13(3): 172-181

137. Maitnz L., Novak N. Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema. Eur J Dermat, 2007; 17(4): 267-283

138. Marsland A.M., Griffiths C.E. The macrolide immunosuppressants in dermatology: mechanism of action. Eur J Dermatol, 2002; 12 (6): 618-622

139. McGirt L.Y., Beck L.A. Innate immune defects in atopic dermatitis. . Allergy Clin Immunol, 2006; 118: 202-208

140. Mehrotra PT, Donnelly RP, Wong S, et al. Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL-12. Journal of Immunology, 1998; 160(6): 2637-2644.

141. Melnik B. Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis. Dermatol Ges, 2006; 4(2): 114-123

142. Miyajima H, Hirano T, Hirose S, et al. Suppression by IL-12 of IgE production by B cells stimulated by IL-4. Journal of Immunology, 1991; 146(2): 457-462.

143. Morar N. et al. The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2006; 118: 7-10

144. Munasir Z., Sastroasmoro S., Djauzi S et al. The role of allergic risk and other factors that affect the occurrence of atopic dermatitis in the first 6 months of life. Asia Pac Allergy, 2011; 1(2): 73-79

145. Munzenberger P.J., Montejo J.M. Safety of topical calcineurin inhibitors for treatment of atopic dermatitis. Pharmacotherapy, 2007; 27(7): 1020-1028

146. Murthy L.A., Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppresion. Br. J Dermatol, 2002; 147: 308-315

147. Nelson H.S. The atopic diseases. Ann Allerg, 1985; 55: 441-447

148. Novak N., Bieber T, Leung D.Y.M. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allerg Clin Immunol, 2003; 112 (Suppl.l): S128-S139

149. Olendzka-Rzepecka E., Dabrowska J., Tobolczyk J., Holman J. Measurement of IgE by FAST (3M Diagnostic Systems) in the diagnosis of atopic dermatitis in children. Pneumol & Allergol, 1991; 59(Suppl.l): 233-243

150. Ou L.S., Goleva E. Hall C., Leung D.Y.M. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens.} Allergy Clin Immunol, 2004; 113: 756-763

151. Pahl A., Zhang M., Kuss H.,Szelenyi I., Brune K. Regulation of IL-13 synthesis in human lymphocytes: implications for asthma therapy. Br J Pharmacol, 2002; 135:1915-1926

152. Palmer C.N. et al: Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet, 2006, 38: 441-443

153. Pfab F., Huss-Marp J., Gatti A. et al. Influence of acupuncture on type I hypersensitivity itch and the wheal and flare response in adults with atopic eczema — a blinded, randomized, placebo-controlled, crossover trial. Allergy, 2010; 65 (7): 903-910.

154. Pease J.E., Williams T.J. Chemokines and their receptors in allergic disease. J Allergy Clin Immunol, 2006; 118: 305-318

155. Powell B.R., Buist N.R., Stenzel P. A X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. J Pediatr, 1982; 100: 731737

156. Prussin C., Metcalfe D.D. IgE, mast cells, basophils and eosinophils. J Allergy Clin Immunol, 2006; 117: S450-S456

157. Pua V.S.C., Barnetson R.St.C. Recent developments in the treatment of adult atopic dermatitis. Austral J Dermatol, 2006; 47: 84-89

158. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G., de Vries J.E. Role of interleukin-4 and interleukin-13 in synthesis of IgE and expression of CD23 by human B cells. Allergy, 1994; 49: 576-586

159. Raap U., Stander S., Metz M. Pathophisiology of itch and new treatments. Curr Opin Allerg Clin Immunol, 2011; 11(5): 420-427

160. Ricci G., Patrizi A., Bellini F., Calamelli E., Dell'omo V., Bendandi B., Masi M. Cytokines levels in children affected by atopic and nonatopic eczema. The Open Dermatology Journal, 2008; 2:18-21

161. Richner H. Schweiz Med Wochenschr, 1948, Jul 10; 78 (27): 670.

162. Ring J., Darsow U., Abesk D. The atopy patch test as a method of studying aeroallergens as triggering factor of atopic eczema. Dermatol Therapy, 1996; 1: 51-60

163. Robinson D.S. Regulation: the art of control? Regulatory T cells and asthma and allergy. Thorax 2004; 59: 640-643

164. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and TH1/TH2 balance. J Allergy Clin Immunol, 2004; 113: 395-400

165. Roncarolo M.G., Levings, Traversari C. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells. J Exp Med, 2001; 193: 5-9

166. Ruiz R.G., Kemeny O.M., Price J.F. Higher risk of infantile atopic dermatitis from maternal atopy than from paternal atopy. Clill Erp Allergy, 1992; 22: 762-766.

167. Rupee R.A., Boneberger S., Ruzicka T. What is really in control of skin immunity: lymphocytes, dendritic cells, or keratinocytes? facts and controversies. Clin Dermatol, 2010; 28(1): 62-66

168. Sampson H.A. The evaluation and management of food allergy in atopic dermatitis. Clin Dermatol, 2003, 48(3): 352-358

169. Satoh T., Kaneko M., Wu M. H. et al. Contribution of selectin ligands to eosinophil recruitment into the skin of patients with atopic dermatitis. Eur J Immunol, 2002; 32: 1274-1281

170. Sator P. G., Schmidt J. B., Honigsmann H. J. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis. Am Acad Dermatol, 2003; 48: 352-358

171. Sehra S., Barbe Tuana F.M., Holbreich M., Mousdicas N., Kaplan M.H., Travers J.B. Clinical correlations of recent developments in the pathogenesis of atopic dermatitis. An Bras Dermatol, 2008; 83(1): 57-73

172. Schleimer RP, Sterbinsky SA, Kaiser J, et al. IL-4 induces adherence of human eosinophils and basophils but not neutrophils to endothelium: association with expression of VCAM-1. J Immunol, 1992; 148(4): 1086-1092

173. Schmitt J., Schmitt N., Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2007; 21(5): 606-619

174. Schram M.E., Roekevich E., Leeflang M.M.G., Bos J.D., Schmitt J., Spuls P.I. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema. J Allergy Clin Immunol, 2011; 128: 353-359

175. Shams K., Grindlay D.J., Williams H.C. What's new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2009-2010. Clin Exp Dermatol, 2011; 36(6): 573-577

176. Sidbury R., Hanifin J. M. Systemic therapy of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol, 2000; 25: 559-566

177. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliñski W. et al.: Atopic dermatitis -contemporary view on pathomechanism and management. Position statement of the Polish Dermatological Society specialists. Post Dermatol Alergol, 2010; XXVII, 5: 365-383

178. Simon D., Braathen L. R., Simon H. U. Eosinophils and atopic dermatitis Allergy, 2004; 59(6): 651-670

179. Soumelis V., Reche P.A., Kanzler H., Yuan W., Edward G., Homey B. Et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol, 2002; 3: 673-680

180. Spergel J.M., Paller A.S. Atopic dermatitis and the atopic march.} Clin Immunol, 2003; 112(Suppl. 6): S118-S127

181. Stalder J.F., Taieb A., Atherton D.J. et al. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology, 1993; 186(1): 23-31

182. Steinke J. W., Borish L., Rosenwasser L.I. Genetic of hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol, 2003; 111: 495-501

183. Stoker G. The surgical use of ozone. The Lancet. 1916; 188 (4860): p. 712.

184. Stuetz A. et al. Discovery of topical calcineurin ingibitors and pharmacological profile of pimecrolimus. Int Arch Allergy Immunol, 2006; 141(3): 199-212

185. Szegedi A., Barath S., Nagy G., Szodoray P., Gal M., Sipka S., Bagdi E., Banham A.H., Krenacs L. Regulatory T cells in atopic dermatitis: epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion. Br} Dermatol, 2009; 160 (5): 984-993

186. Tabata N., Goshi K. 0, Zhen J. X. Biophysical assessment of persistent effects of moisturizers after their daily applications: evolution of corneotherapy. Dermatology, 2000; 200: 308-313

187. Tan E.K., Millington G.W., Levell N.J. Acupuncture in dermatology: an historical perspective. Int J Dermatol, 2009; 48 (6): 648-52

188. Taylor A., Verhagen J., Akdis C.A. et al. Regulatory cells in allergy and health. A question of allergen specificity and balance. Int Arch Allerg Immunol, 2004; 135: 73-82

189. Tazawa T., Sugiura H.J., Uehara M. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesion skin of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res, 2004; 295(11): 459-464

190. Trinchieri G. Interleukin-12: a pro-inflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Ann Rev Immunol, 1995; 13: 251-276

191. Walker C., Kagi M.K., Ingold P. Atopic dermatitis: correlation of peripheral blood T-cell activation, eosinophilia and serum factors with clinical severity. Clin Exp Allerg, 1993; 23(2): 143-153

192. Werkmeister H. Dekubitalgeschwüre und die Behandlung mit der Ozon-Unterdruckbegasung. In: Viebahn-Hänsler R, Knoch HG, et al., ed. OzonHandbuch. Grundlagen. Prävention Therapie 2001; 7(1): 1-22

193. Wilkinson J.D. The skin as a chemical barrier. In: The Physical Nature of the Skin. Marks R.M., Barton S.P., Edwards C. eds. MPT Press, 1988: p.73-78

194. Worm M., Henz B.M. Molecular regulation of human IgE synthesis. Journal of Molecular Medicine, 1997; 75(6): 440-447

195. Wuthrich B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis. Ann of Allerg Asthma Immunol, 1999; 103: 717-728

196. Yoshizawa Y, Nomaguchi H, Izaki S, Kitamura K. Serum cytokine levels in atopic dermatitis. Clinical and Experimental Dermatology, 2002; 27(3): 225-229

197. Zaki I., Emerson R., Allen B.R. Treatment of severe atopic dermatitis in childhood with cyclosporine. Br J Dermatol, 1996; 48(Suppl. 48): 21-24

198. Zhang Y., Chen F., Wu S. Clinical observation on 03 acupoint injection for treatment of low back pain. Zhongguo Zhen Jiu, 2007; 27 (2): 115-116