«Оптимизация индукционной химиотерапии при комбинированном лечении местно-распространенного ВПЧ-позитивного рака ротоглотки» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Голубев Павел Вячеславович

• Голубев Павел Вячеславович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Голубев Павел Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление о значимости вируса папилломы человека

в патогенезе опухолей головы и шеи

1.2 Особенности диагностики, клинического течения и прогноза эффективности лечения пациентов с ВПЧ-положительным раком ротоглотки

1.3 Варианты лечебной тактики двух биологических подтипов местно-распространенного рака ротоглотки

1.4 Качество жизни пациентов, получающих комбинированное лечение по поводу плоскоклеточного ВПЧ-ассоциированного орофарингеального рака

1.5 Опыт успешной де-эскалации объема лечения у пациентов с ВПЧ-

позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.3 Методы лечения: индукционная полихимиотерапия

2.4 Методы лечения: химиолучевая терапия

2.5 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Непосредственная эффективность комбинированного лечения

3.2 Токсичность на фоне различных режимов ИХТ и их влияние на проведение ХЛТ

3.3 Ближайшие онкологические результаты лечения больных ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки

3.4 Корреляционный анализ прогностических факторов, влияющих

на онкологические результаты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Оптимизация индукционной химиотерапии при комбинированном лечении местно-распространенного ВПЧ-позитивного рака ротоглотки»»

Актуальность темы исследования

Лечение больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи является актуальной проблемой современной онкологии и имеет весомое социальное значение. Не является исключением и рак ротоглотки в частности. Согласно данным GLOBOCAN в 2020 году в мире выявлено 98 412 новых случаев рака орофарингеальной области (ОФО). Рак ротоглотки относится к редким заболеваниям. Так показатель заболеваемости в мире составляет 1,1 на 100 000 населения, смертности - 0,53 на 100 000, что определяет 25 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) и 4 место среди всех опухолей головы и шеи. Для Российской Федерации данные показатели несколько выше общемировых и определяются на уровне 1,8 для заболеваемости и 0,82 для смертности на 100 000 населения соответственно. Всего в 2020 году в нашей стране выявлено 3 950 новых случаев рака ротоглотки, при этом ежегодные потери составляют порядка 1800 человек. По статистическим данным, как в нашей стране, так и в мире, мужчины болеют примерно в 4-5 раз чаще, чем женщины. Число новых случаев рака ротоглотки в 2020 году в РФ у мужчин составило 3 275, в то время как у женщин 675 [11, 81].

Несмотря на то, что рак ротоглотки можно отнести к визуальным локализациям, показатели заболеваемости впервые выявленными новообразованиями отличаются высокой степенью запущенности. Более чем у 80% пациентов на момент первичного обращения к врачу диагностируют местно-распространенный процесс [19]. В результате больные нуждаются в достаточно тяжелом комбинированном или комплексном противоопухолевом лечении.

Самостоятельная химиолучевая терапия (ХЛТ) является золотым стандартом в лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака ротоглотки [63, 83, 85]. Однако возможности одновременной ХЛТ на первом этапе лечения нередко ограничены в силу большой распространенности опухоли, в том числе, с вовлечением крупных магистральных сосудов или наличием

некроза, абсцесса, а также скомпрометированного состояния самого пациента (кахексия, дисфагия, угроза асфиксии и др.) [24, 100]. Применение индукционной химиотерапии (ИХТ) с последующей ХЛТ является одним из альтернативных и эффективных вариантов лечебной тактики у данной когорты больных, который обоснованно занял свое место в клинических рекомендациях профессиональных сообществ. Такой подход позволяет не только реализовать радикальную ХЛТ на втором этапе, но и добиться контроля в области потенциального субклинического регионарного и отдаленного метастазирования. На сегодняшний день единственной схемой, рекомендуемой к применению в качестве индукции является трехкомпонентный режим TPF (Доцетаксел 75мг/м2, цисплатин 75 мг/м2, 5-фторурацил 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая инфузия) [3, 17, 18]. Однако высокая эффективность режима TPF ассоциирована со значительной частотой развития клинически значимых токсических реакций. Данная схема крайне тяжело переносится пациентами и обладает выраженной гастроинтестинальной, нефро- и гематологической токсичностью, в связи с чем может быть предложена больным только в сохранном соматическом статусе (ECOG 0-1). По данным некоторых авторов частота развития нейтропении 3-4 степени без профилактического использования гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) может достигать 70-80%. В связи с этим данный режим отнесен в группу схем с высоким риском развития фебрильной нейтропении (ФН), требующих обязательного назначения первичной профилактики Г-КСФ [9, 39, 46].

В 90-х годах прошлого века была установлена роль папилломовирусной инфекции в развитии плоскоклеточного рака ротоглотки. Было доказано, что больных с ВПЧ (вирус папилломы человека) - положительным и ВПЧ-отрицательным плоскоклеточным раком ротоглотки следует рассматривать как отдельные подгруппы, различающиеся по клинической картине, биологии опухоли, прогнозу эффективности лечения и, как следствие, течению заболевания. Для ВПЧ-ассоциированных опухолей ротоглотки характерна склонность к раннему массивному лимфогенному метастазированию, как

правило, при относительно небольшом размере первичной опухоли, а также высокая чувствительность к консервативным методам лечения [2, 5, 8]. Опубликован ряд рандомизированных исследований, в которых продемонстрирована практически двукратная разница в показателях выживаемости и локорегионарного контроля между больными ВПЧ-ассициированными и ВПЧ-негативными новообразованиямии ОФО. Так, по данным Lester D. R. и соавт., 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) для группы пациентов с р16-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки составила 81% и 76%, а для р16-негативных 48% и 46% соответственно [101].

В связи с благоприятным онкологическим прогнозом, а также высокой чувствительностью к лучевой и лекарственной терапии, в профессиональном онкологическом сообществе активно обсуждается вопрос о возможности редукции объема одного из этапов лечения (лучевой или химиотерапии) с целью снижения частоты развития и тяжести ранних, и главное поздних побочных эффектов при сохранении высоких показателей выживаемости.

На сегодняшний день нам доступны результаты нескольких крупных зарубежных исследований, продемонстрировавших такую возможность при проведении ХЛТ. Редукция дозы лучевой терапии, а в некоторых работах также отказ от радиомодификации, не привел к ухудшению онкологических результатов, обеспечив при этом лучшую переносимость лечения и сохранение качества жизни [21, 96, 103]. Однако в мировой практике отсутствуют убедительные данные о возможности безопасной редукции объема ИХТ при комбинированном лечении пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки, что подтверждает актуальность изучения этого вопроса.

Цель исследования

Улучшить качество жизни пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки путем снижения токсичности индукционной химиотерапии за счет использования двухкомпонентной схемы TP (доцетаксел + цисплатин) при сохранении онкологических результатов.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность и токсичность двухкомпонентной схемы ИХТ, как этапа комбинированного лечения пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки.

2. Провести сравнительный анализ непосредственной эффективности стандартной схемы индукционной химиотерапии (TPF) с де-эскалированной (ТР), у пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки.

3. Сравнить показатели токсичности исследуемых режимов ИХТ

4. Провести сравнительную оценку сроков начала и переносимости ХЛТ в зависимости от варианта предшествующей ИХТ.

5. Оценить ближайшие онкологические результаты комбинированного лечения двух групп пациентов с применением ИХТ в исследуемом и стандартном режимах (1-летняя ВБП и 1-летняя ОВ).

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности двух различных схем индукционной химиотерапии при лечении больных ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки (TPF и ТР - то есть с исключением 96-часовых инфузий 5-фторурацила). Проанализированы непосредственные и ближайшие онкологические результаты, а также профили токсичности вышеуказанных режимов индукции и их влияние на проведение последующей ХЛТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. ВПЧ-позитивный плоскоклеточный рак ротоглотки следует рассматривать как особый биологический подтип опухоли, имеющий благоприятный онкологический прогноз и обладающий высокой чувствительностью к консервативным методам лечения.

2. Де-эскалация объема лечения больных ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком ротоглотки за счет альтернативной схемы ИХТ с исключением 5-фторурацила не приводит к снижению показателей

непосредственной эффективности комбинированной противоопухолевой терапии и ближайших онкологических результатов.

3. Использование двухкомпонентного режима ИХТ позволяет сохранить качество жизни пациентов за счет снижения токсических проявлений лекарственной и химиолучевой терапии без ухудшения показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучена и оценена эффективность и токсичность нового двухкомпонентного режима ИХТ при комбинированном лечении пациентов с ВПЧ-ассоциированным местно-распространенным плоскоклеточным раком ротоглотки. Произведен статический анализ полученных результатов в сравнении с контрольной группой больных, получивших ИХТ по стандартной схеме TPF. Проведена сравнительная оценка переносимости ХЛТ в зависимости от варианта предшествующей ИХТ.

Степень достоверности и апробация результатов

Статистическую обработку и анализ данных, полученных в рамках исследования, осуществляли с использованием современных методов анализа в программах Microsoft Excel 2007, Statistica 13.2 и RStudio при помощи языка программирования R.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах:

7 - 9 апреля 2021 г. Внеочередной XII Съезд Онкологов и Радиологов стран СНГ и Евразии им Н.Н. Трапезникова, посвященный 25-летию I съезда, г. Москва.

21 - 22 мая 2021 г. III научно-практическая конференция «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных» г. Обнинск.

24 - 26 мая 2021 г. IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи, г. Москва.

20 августа 2021 г. Конференция «Современные векторы и тренды в лечении опухолей головы и шеи», г. Москва.

20 - 24 сентября 2021 г. IV Международный Форум онкологии и радиологии, г. Москва.

3 декабря 2021 г. VII Конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиологии и радиобиологии», г. Обнинск.

19 - 23 сентября 2022 г. V Юбилейный международный Форум онкологии и радиологии, г. Москва.

13 - 14 октября 2022 г. Форум онкологов ЮФО и СКФО, г. Ростов-на-

Дону.

8 - 9 ноября 2022 г. I международная научно-практическая конференция магистров и клинических ординаторов «Актуальные вопросы клинической онкологии и радиологии», г. Ташкент, Узбекистан.

15 - 17 ноября 2022 г. XXVI Российский онкологический конгресс, г. Москва.

13-15 апреля 2023 г. IV весенний онкологический онлайн-марафон «ONLINE ВЕСНА», www.onco-marathon.ru.

Личный вклад автора

Автор принял активное участие в формировании дизайна исследования с постановкой цели научной работы и определением ее задач. Автор непосредственно принимал участие в проведении курсов химиотерапии, с последующим ведением больных на дальнейших этапах обследования, лечения и реабилитации. Автором собрана и обработана информация, необходимая для проведения исследования, с последующим статистическим анализом и оценкой полученных результатов. Итоги проведенной работы были озвучены автором в рамках устных докладов на научных мероприятиях, а также отражены в ряде публикаций в научных журналах.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 3 тезиса в сборниках международных конгрессов и конференций и 3 научные статьи в журналах, рецензируемых ВАК и рекомендованных для изложения результатов научных

исследований, в том числе 2 статьи - в журналах, включенных в международную наукометрическую базу данных SCOPUS. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, библиографического указателя, одного приложения. Список литературы включает 114 источников, в том числе 19 отечественных и 95 зарубежных. Научная работа иллюстрирована 18 рисунками и 23 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление о значимости вируса папилломы человека в

патогенезе опухолей головы и шеи

Современным научным сообществом доказана ключевая роль многих вирусов в патогенезе различных онкологических заболеваний, что позволило сформировать как один из вариантов, вирусную теорию канцерогенеза. Среди них выделяют вирус Эпштейн-Барра, вирусы гепатита В и С, вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы, вирус иммунодефицита человека и другие. Особого внимания заслуживает вирус ВПЧ как этиологический фактор в развитии нескольких онкологических заболеваний, таких как: рак шейки матки, рак полового члена, рак анального канала, рак вульвы и рак ротоглотки [12, 13, 14, 15].

На сегодняшний день известно около 220 типов двуцепочечных ДНК-содержащих вирусов папилломы человека [59]. Вирус инфицирует эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек, где в дальнейшем происходит его репликация. Геном состоит из 6 неструктурных генов (Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7) и двух структурных генов и L2). Структурные гены необходимы для сборки вируса, а Е1, Е2 и Е4 для его репликации. Е5, Е6 и Е7 являются онкогенами и участвуют в клеточной трансформации [50, 95]. Интеграция неструктурных генов Е6 и Е7 вируса в хромосому клетки эпителия, и постоянная экспрессия этих онкогенов нарушает нормальное функционирование белков клеточного цикла -опухолевых супрессоров [75]. Кроме этого, при помощи онкогена Е6 происходит инактивация транскрипционного фактора р53, а Е7 связывает и «выключает» другие белки клеточного цикла, такие как р21 и р27, что способствует активации деления клеток [42, 79, 106]. Также стоит сказать, что Е6 и Е7 помимо выполнения функции онкогенов, являются крайне важными факторами в усилении репликации ВПЧ. В экспериментальных работах было показано, что два данных неструктурных гена, связываясь с белками регуляторного фактора инерферонов 1 и 3, инактивируют их, тем самым ингибируя сигнальные пути

иммунного ответа [106]. В дополнение к этому, Е6 связываясь с рецептором фактора некроза опухоли, блокирует FAS-ассоциированный апоптоз, что в свою очередь ведет к продолжению размножения вируса. В свою очередь ген Е5 усиливает клеточную трансформацию путем активации эпидермального фактора роста [42, 79]. Все вышеописанные особенности патогенеза вируса имеют весомое значение в развитии ВПЧ - ассоциированных опухолей [4].

ВПЧ делится на две группы в зависимости от канцерогенного риска. К группе низкого патогенного риска относят типы вируса (6, 11, 40-44, 54, 61, 72, 81 и др), способные привести к развитию доброкачественных новообразований. В то время как типы вируса из группы высокого риска (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73 и 82) способны инициировать развитие онкологических заболеваний [112]. Онкогенная роль персистирующей ВПЧ инфекции доказана для многих онкологических заболеваний, таких как рак ротоглотки, шейки матки, влагалища, вульвы, полового члена и анального канала.

Согласно мировым эпидемиологическим исследованиям около трети (25-30%) всех случаев злокачественных новообразований головы и шеи ассоциированы с ВПЧ. Частота ассоциации варьируется в зависимости от локализации опухолевого процесса. Наиболее часто ВПЧ определяется при орофарингеальном раке, до 40% - 60% [22, 52, 62]. Меньшие показатели наблюдаются при опухолях полости рта (от 5,8% до 23,5%), гортани (от 3,3% до 24%) и мягком небе (до 3,1%) [22, 45]. Стоит также отметить, что из всех подтипов ВПЧ при раке ротоглотки особую роль играет 16 тип. Именно данный вид папилломовирусной инфекции является причиной более 80% случаев всех ВПЧ-ассоциированных опухолей ротоглотки [94]. Кроме этого, существует и географическое разнообразие распространенности папилломовирусной инфекции при раке головы и шеи. Так, например в США практически 60% рака ротоглотки имеют положительный ВПЧ статус, в то время как в Европе данный показатель составляет 31,1%, а в странах Южной Америки лишь 4,1% [20]. На сегодняшний день есть сведения, демонстрирующие зависимость заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки от пола, возраста и расы. Отмечено, что

заболеваемость мужчин европеоидной расы в 4,5 раза выше по сравнению с афроамериканцами [102]. Прирост заболеваемости в США в период с 1990 по 1994 года составил 7,2%, а с 2010 по 2012 года уже 32,7% [36], а всего число ВПЧ-положительного орофарингеального рака за последние пять десятилетий увеличилось более чем на 225% [29, 30, 37, 72]. Одной из возможных причин такого бурного роста заболеваемости может быть увеличивающиеся количество половых контактов [40]. Однако, учитывая появление эффективных вакцин против ВПЧ, исследователи из США прогнозируют к 2045 году снижение заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки у молодых слоев населения (36-45 лет) и продолжающийся рост заболеваемости у пожилых людей (70-83 года) [86, 114].

Значительную роль в развитии плоскоклеточного рака головы и шеи также играет курение и употребление алкоголя [28, 48, 49, 60, 74]. В последних международных исследованиях была предложена гипотеза о том, что курение вызывает особые изменения клеток миндалин, делая их более восприимчивыми к папилломовирусной инфекции и способствуя интеграции

дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВПЧ в ДНК клетки плоскоклеточного эпителия, что приводит к развитию злокачественных новообразований [57, 104].

1.2 Особенности диагностики, клинического течения и прогноза эффективности лечения пациентов с ВПЧ-положительным раком

ротоглотки

На сегодняшний день не остается сомнений в том, что ВПЧ-положительный и ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки стоит рассматривать как две различные подгруппы одного заболевания, которые имеют характерные отличительные особенности как в течении, так и в прогнозе онкологического процесса. Данные различия нашли свое отражение в 8 версии Международной Классификации злокачественных опухолей ТММ, где впервые было введено индивидуальное стадирование для этих подгрупп рака ротоглотки [2, 5, 33].

Согласно отечественным клиническим рекомендациям, пациенты с подозрением на рак ротоглотки требуют комплексной диагностики. Безусловно, после сбора жалоб и анамнеза пациента, необходим физикальный осмотр. Опухоль ротоглотки относится к заболеваниям наружной локализации, в связи с чем, обязателен осмотр ротовой полости и глотки, а также проведение непрямой ларингоскопии с биопсией. Кроме этого, для начальной диагностики измененных регионарных лимфатических узлов необходимо проведение пальпации лимфоузлов шеи. Также крайне важно оценить состояние пациента, включая оценку нутритивного статуса, возможности самостоятельного питания и дыхания, коморбидность и наличие вредных привычек. Следующим этапом комплексной диагностики является проведение инструментальных методов исследования, включающих в себя фиброларингоскопию, ультразвуковое исследование первичного очага и суспициозных лимфатических узлов с их пункцией и последующим цитологическим исследованием, магнитно-резонансную томографию (МРТ) лицевого отдела черепа и шеи с контрастным усилением, либо компьютерную томографию (КТ) лицевого отдела черепа также с контрастным усилением. Все вышеперечисленные методы диагностики необходимы как для постановки диагноза, так и для определения местной распространенности опухолевого процесса. Для выявления отдаленных метастазов необходимо выполнение КТ органов грудной клетки. Обязательное исследование органов брюшной полости не рекомендуется, ввиду крайне редкого метастатического поражения данной области и выполняется только при клинической необходимости. Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) в рутинной практике также не проводится и выполняется только при подозрении на диссеминированный процесс или для решения вопроса об отказе от лимфаденэктомии при подтверждении полной резорбции регионарных метастатических лимфоузлов после проведенной лучевой терапии (ЛТ) или химиолучевой терапии (ХЛТ) [3, 17, 18]. Кроме этого, особого внимания заслуживает морфологическая диагностика, так как от определения биологических характеристик опухоли, в том числе статуса ВПЧ в опухолевой

ткани, зависит не только верное стадирование опухолевого процесса, но и ожидаемый прогноз течения заболевания каждого конкретного пациента [43, 56]. В реальной клинической практике допускается использование нескольких подходов к определению статуса ВПЧ в опухоли, наиболее распространенным из которых является иммуногистохимический метод (ИГХ) определения экспрессии белка р16 в опухоли. Считается, что интеграция ДНК ВПЧ в геном клетки является ранним событием в канцерогенезе ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки. В норме белок, кодируемый геном p16INK4a блокирует стимуляцию деления клеток за счет ингибирования циклин-зависимой киназы, что приводит к нарушению фосфорилирования белка ретинобластомы (Rb), в результате чего происходит подавление передачи сигналов E2F и задержка пролиферации. Однако при ВПЧ инфекции, встроенная в геном клетки хозяина ДНК вируса, приводит к синтезу двух онкогенов - Е6 и Е7. Последний, связываясь с белком Rb, препятствует ингибированию E2F, что приводит к повышенному темпу деления клетки и синтезу белка p16 [65, 79].

В результате экспрессия белка р16 является высокочувствительным суррогатным маркером активной ассоциации ВПЧ инфекции с опухолью [41]. В свою очередь вирусный белок Е6 учувствует в канцерогенезе путем инактивации р53. Этот механизм является основным для ВПЧ-негативных плоскоклеточных раков головы и шеи. В опухолевых клетках, отрицательных по ВПЧ статусу, часто выявляются мутации р53, что приводит к позитивному диффузному ядерному окрашиванию р53. В данном типе опухоли ген CDKN2A (р16) обычно исчезает в результате метилирования, гомозиготной делеции или эпигенетического сплайсинга. Таким образом, в ВПЧ-отрицательных опухолях отмечается низкая или отрицательная иммуногистохимическая экспрессия р16 [34]. Иммуногистохимический метод диагностики ВПЧ показал высокие уровни чувствительности (94% - 97%) и специфичности (83% - 84%) [17]. Одним из других возможных вариантов морфологической диагностики ВПЧ в опухолевой клетке является определение ДНК методом гибридизации in situ. Эта методика является технически сложной и затратной, кроме этого, обладает низкой

чувствительностью, а также выполняется на нативном материале. Данный факт объясняется использованием специального набора реагентов, характерных для определенного типа ВПЧ, а по данным современных источников, доля типов ВПЧ инфекции, отличных от 16 подтипа может достигать 10% [23, 66]. Еще одним вариантом является определение Е6/Е7 матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) методом гибридизации in situ. В настоящее время сформированы панели широко спектра для определения мРНК ВПЧ, обнаруживающие мРНК Е6/Е7 различных подтипов ВПЧ. Было доказано, что предложенный метод сопоставим по чувствительности с ИГХ р16 и превосходит определение ДНК методом FISH [93, 105]. Кроме этого, существует возможность определения ДНК и мРНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Оба метода обладают высокой чувствительностью и специфичностью, 98% и 84% соответственно, однако являются технически сложными и экономически затратными [90]. Наконец, высокая чувствительность методов, основанных на ПЦР, позволяет обнаружить очень низкие числа копий вируса, которые могут иметь сомнительную онкогенную значимость, что в свою очередь сопровождается риском получения ложноположительных результатов [108]. Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что определение р16 методом ИГХ является наиболее оптимальным способом определения статуса ВПЧ в опухоли, характеризующимся не только высокими показателями чувствительности и специфичности, но и доступностью исследования.

Стоит также отметить значительные отличия в характеристиках популяций пациентов и клиническом течении заболевания при ВПЧ положительном и отрицательном статусе рака ротоглотки. Было показано, что для пациентов с отсутствием ВПЧ инфекции в опухолевой ткани характерно типичное течение плоскоклеточных карцином ОФО. Такие больные имели длительный стаж курения и употребления алкоголя, в то время как пациенты с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки имели более молодой возраст и тесной связи возникновения опухоли с вредными привычками отмечено не было. Кроме этого, для данной когорты больных характерно раннее массивное лимфогенное

метастазирование при относительно небольшом размере первичной опухоли, а также высокая чувствительность к консервативным методам лечения (лекарственной и лучевой терапии). Для опухолей с р16-отрицательным статусом наблюдается противоположная клиническая картина. Для таких пациентов характерен большой размер первичного очага и относительно позднее и менее массивное регионарное метастазирование. Данный биологический тип рака ротоглотки имеет существенно меньшую чувствительность к лучевой и лекарственной терапии [8, 89, 92].

Одной из работ, подтверждающих вышеописанную закономерность, является бельгийское ретроспективное исследование 2017 года, Rйveyda Dok и соавт., в котором были проанализированы биологические особенности опухолевого роста у 241 пациента с плоскоклеточным раком головы и шеи, получивших ХЛТ. Было отмечено, что 45% пациентов (26 из 58, р=0,025) с ВПЧ-положительным статусом опухоли имели размер первичного очага, соответствовавшего Т1-Т2, а доля больных с ВПЧ-негативной опухолью и с аналогичным размером первичной опухоли составила только 29% (51 из 175, р=0,025). Более того, у пациентов с р-16 положительными опухолями чаще отмечалось поражение лимфоузлов - 72% (42 из 58, р=0,014), в то время как при р-16 негативных раках данный показатель составил 54% (95 из 175). В работе была предпринята попытка исследовать молекулярный механизм, стоящий за биологическими различиями двух подгрупп рака головы и шеи. Давно известно, что ведущая роль в метастазировании опухолей отведена ангио- и лимфогенезу. В работе была продемонстрирована отрицательная корреляционная связь между ВПЧ/р16 и эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGFA). ВПЧ-положительные опухоли имели более низкую экспрессию VEGFA: 54% (28 из 51) не имели или имели низкую экспрессию по сравнению с 32% (53 из 161) в ВПЧ-отрицательной группе. Также авторами проведена оценка роли интегринов (альфа4, бета1), которые считаются ключевыми регуляторами лимфогенеза в развитии опухолевого процесса. В более ранних работах было продемонстрировано, что р16 опосредует образование лимфатических сосудов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голубев Павел Вячеславович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллина, Ю.А. Особенности местного лечения постхимиолучевых оральных мукозитов при злокачественных процессах челюстно-лицевой области / Ю.А. Абдуллина, М.В. Лебедев, Н.А. Бахтурин // Уральский медицинский журнал. - 2020. - № 6(189). - С. 186-191. - doi: 10.25694/URMJ.2020.07.22.

2. Болотина, Л.В. Влияние результатов международных исследований на выбор лечебной тактики при нерезектабельных формах плоскоклеточного рака головы и шеи / Л.В. Болотина, Т.И. Дешкина, А.Л. Корниецкая [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2020. - № 10(2). - С. 10-21. - doi: 10.17650/2222-1468-2020-10-210-21.

3. Болотина, Л.В. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи / Л.В. Болотина, Л.Ю. Владимирова, Н.В. Деньгина [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2022. - № 12(3s2-1). - С. 94112. - doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-94-112.

4. Винокурова, С.В. Вирус папилломы человека и заболевания верхних дыхательных путей: рак головы и шеи и респираторный папилломатоз / С.В. Винокурова, А.Н. Катаргин // Голова и шея. - 2023. - № 11(1). - С. 62-73. - doi: 10.25792/HN.2023.11.1.62-73.

5. Геворков, А.Р. ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки как отдельная прогностически неблагоприятная нозологическая форма, требующая новых подходов к лечению (клиническое наблюдение) / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.П. Поляков [и др.] // Журнал Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 71-80. -doi: 10.17650/2222-1468-2019-9-2-71-80.

6. Геворков, А.Р. Основные принципы ведения пациентов с мукозитом и дерматитом при лучевом лечении с лекарственной модификацией больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, Л.В. Болотина [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2016. - Т. 6, № 3. - С. 12-21. -doi: 10.17650/2222-1468-2016-6-3-12-21.

7. Геворков, А.Р. Терапия сопровождения как обязательное условие успешного проведения лучевого и химиолучевого лечения больных с опухолями головы и шеи / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, Л.В. Болотина [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7, № 3. - С. 75-84. - doi: 10.17116/onkolog20187375.

8. Голубев, П.В. Современный взгляд на возможность деэскалации объема лечения ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака ротоглотки / П.В. Голубев, Л.В. Болотина, А.Р. Геворков [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2021. - № 10 (3). - С. 47-53.

9. Голубев, П.В. Сравнительная оценка токсичности различных режимов индукционной химиотерапии при лечении больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области / П.В. Голубев, Л.В. Болотина, А.Р. Геворков [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2022. - № 11(5). - С. 31-37.

10. Голубев, П.В. Эффективность двухкомпонентного режима индукционной химиотерапии при лечении ВПЧ-позитивного плоскоклеточного рака ротоглотки / П.В. Голубев, Л.В. Болотина, А.Р. Геворков [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2023. - № 22(2). - С. 6-33. - doi: 10.21294/1814-48612023-22-2-26-33.

11. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-268-1.

12. Кирьянов, С.А. Выявление геномной ДНК вируса Эпштейна-Барр в тканях рака слизистой оболочки полости рта российских пациентов / С.А. Кирьянов, Т.А. Левина, А.П. Поляков [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2019. - Т. 64, № 3. - С. 112-117. - doi: 10.18821/0507-4088-2019-64-3-112-117.

13. Меньшиков, К.В. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы / К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2022. - Т. 12, № 2. - С. 139-150. - doi: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150.

14. Михалев, Д.Е. Роль вируса папилломы человека в развитии потенциально злокачественных заболеваний и плоскоклеточных карцином слизистой оболочки полости рта / Д.Е. Михалев, О.Д. Байдик, М.Р. Мухамедов [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2022. - Т. 26, № 3. - С. 267-276. -doi: 10.17816/1728-2802-2022-26-3-267-276.

15. Нигматуллин, Л.М. ВПЧ-ассоциированные онкологические заболевания / Л.М. Нигматуллин // Поволжский онкологический вестник. - 2017. - № 2 (29). - С. 48-55.

16. Раджапова, М.У. Химиолучевая терапия больных раком Слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием неравномерного дробления дневной дозы / М.У. Раджапова, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. № 3(45). - С. 35-39.

17. Рак ротоглотки. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России. - Москва, 2020. - 62 с. - Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_rotoglotki.pdf

18. Рак ротоглотки. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2022. - 41 с. -Режим доступа: https://rrcrst.m/contentMinicheskie-rekomendaczii/%D0%A0%-D0%B0%D0%BA%20%D 1 %80%D0%BE%D 1 %82%D0%-BE%D0%B3%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%BA%D0%B8.pdf

19. Чойнзонов, Е.Л. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение рака ротоглотки / Е.Л. Чойнзонов, С.О. Подвязников, А.У. Минкин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - № 15 (1). - С. 83-87.

20. Abogunrin, S. Prevalence of human papillomavirus in head and neck cancers in European populations: a meta-analysis / S. Abogunrin, G.L. Di Tanna, S. Keeping [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14(1). - P. 968. - doi: 10.1186/14712407-14-968.

21. Adelstein, D.J. Role of Treatment Deintensification in the Management of p16+ Oropharyngeal Cancer: ASCO Provisional Clinical Opinion / D.J. Adelstein, N.

Ismaila, J.A. Ku [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37(18). - P. 1578-1589. - doi: 10.1200/jc0.19.00441.

22. Anantharaman, D. Geographic heterogeneity in the prevalence of human papillomavirus in head and neck cancer / D. Anantharaman, B. Abedi-Ardekani, D.C. Beachler [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140(9). - P. 1968-1975. - doi: 10.1002/ijc.30608

23. Ang, K. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer / K. Ang, J. Harris, R. Wheeler [et al.] // New Engl J Med. - 2010. - Vol. 363. -P. 24-35.

24. Bhattasali, O. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation versus concurrent chemoradiation alone in the definitive management of p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma with low-neck or N3 disease / O. Bhattasali, J. Han, L.D.R. Thompson [et al.] // Oral Oncolgy. - 2018. - Vol. 78 - P. 151-155. - doi: 10.1016/j.oraloncology.2018.01.031.

25. Blanchard, P. Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer, Induction Project, Collaborative Group. Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group / P. Blanchard, J. Bourhis, B. Lacas [et al.] // J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 31(23). - P. 2854-2860. - doi: 10.1200/Jœ.2012.47.7802.

26. Bourhis, J. Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial / J. Bourhis, C. Sire, P. Graff [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13(2). - P. 145-153. - doi: 10.1016/S1470-2045(11)70346-1.

27. Campos, M.I. Oral mucositis in cancer treatment: natural history, prevention and treatment / M.I. Campos, C.N. Campos, F.M. Aarestrup [et al.] // Mol Clin Oncol. - 2014. - Vol. 2. - P. 337-340.

28. Chang, E.T. Active and Passive Smoking and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma: A Population-Based Case-Control Study in Southern China / E.T. Chang, Z. Liu, A. Hildesheim [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2017. - Vol. 185. - P. 1272-1280.

29. Chaturvedi, A.K. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States / A.K. Chaturvedi, E.A. Engels, R.M. Pfeiffer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 4294-4301.

30. Chaturvedi, A.K. Worldwide trends in incidence rates for oral cavity and oropharyngeal cancers / A.K. Chaturvedi, W.F. Anderson, J. Lortet-Tieulent [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 4550-4559.

31. Chen, A.M. Reduced-dose radiotherapy for human papillomavirus-associated squamous-cell carcinoma of the oropharynx: a single-arm, phase 2 study / A.M. Chen, C. Felix, P.C. Wang [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18(6). - P. 803811. - doi: 10.1016/S1470-2045(17)30246-2.

32. Chera, B.S. Phase II trial of de-intensified chemoradiotherapy for human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma / B.S. Chera, R.J. Amdur, R. Green [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37(29). - P. 2661-2669. - doi: 10.1200/JC0.19.01007.

33. Christianto, S. The Prognostic Value of Human Papilloma Virus Infection in Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis / S. Christianto, K.Y. Li, T.H. Huang [et al.] // Laryngoscope. - 2022. - Vol. 132(9). - P. 1760-1770. - doi: 10.1002/lary.29996.

34. Chung, C.H. p16 protein expression and human papillomavirus status as prognostic biomarkers of nonoropharyngeal head and neck squamous cell carcinoma / C.H. Chung, Q. Zhang, C.S. Kong [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 39303938.

35. Cohen, E.E. DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil (F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) / E.E. Cohen, T. Karrison, M. Kocherginsky [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 356.

36. D'Souza, G. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer / G. D'Souza, A.R. Kreimer, R. Viscidi [et al.] // N Engl J Med. -2007. - Vol. 356(19). - P. 1944-1956. - doi: 10.1056/NEJMoa065497.

37. D'Souza, G. Differences in the Prevalence of Human Papillomavirus (HPV) in Head and Neck Squamous Cell Cancers by Sex, Race, Anatomic Tumor Site, and HPV Detection Method / G. D'Souza, W.H. Westra, S.J. Wang [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. - Vol. 3. - P. 169-177.

38. Dok, R. Dual role for p16 in the metastasis process of HPV positive head and neck cancers / R. Dok, M. Glorieux, K. Holacka [et al.] // Mol Cancer. - 2017. -Vol. 16. - P. 113. - doi: 10.1186/s12943-017-0678-8.

39. Dragan, T. Patient-reported outcomes in terms of swallowing and quality of life after prophylactic versus reactive percutaneous endoscopic gastrostomy tube placement in advanced oropharyngeal cancer patients treated with definitive chemo-radiotherapy: Swall PEG study / T. Dragan, A. Van Gossum, F. Duprez [et al.] // Trials. - 2022. - Vol. 23(1). - P. 1036. - doi: 10.1186/s13063-022-06991-6.

40. Dunne, E.F. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC grand rounds: reducing the burden of HPV-associated cancer and disease / E.F. Dunne, L.E. Markowitz, M. Saraiya [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2014. - Vol. 63(4). - P. 69-72.

41. El-Naggarm, A.K. p16 expression as a surrogate marker for HPV-related oropharyngeal carcinoma: a guide for interpretative relevance and consistency / A.K. El-Naggar, W.H. Westra // Head Neck. - 2012. - Vol. 34. - P. 459-461.

42. Estevao, D. Hallmarks of HPV carcinogenesis: The role of E6, E7 and E5 oncoproteins in cellular malignancy / D. Estevao, N.R. Costa, R.M. Gil da Costa [et al.] // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. - 2019. - Vol. 1862. - P. 153-162.

43. Fakhry, C. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas: ASCO Clinical Practice Guideline Endorsement of the College of American Pathologists Guideline / C. Fakhry, C. Lacchetti, L.M. Rooper [et al.] // J Clin Oncol. -2018. - Vol. 36. - P. 3152-3161.

44. Fu, K.K. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003 / K.K. Fu, T.F. Pajak, A. Trotti [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2000. - Vol. 48(1). - P. 7-16. - doi: 10.1016/S0360-3016(00)00663-5.

45. Gelwan, E. Nonuniform Distribution of High-risk Human Papillomavirus in Squamous Cell Carcinomas of the Oropharynx: Rethinking the Anatomic Boundaries of Oral and Oropharyngeal Carcinoma from an Oncologic HPV Perspective / E. Gelwan, I.J. Malm, A. Khararjian [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2017. - Vol. 41(12). -P. 1722-1728. - doi: 10.1097/PAS.0000000000000929.

46. Ghi, M.G. Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial / M.G. Ghi, A. Paccagnella, D. Ferrari [et al.] // Ann Oncol. - 2017. - Vol. 28(9). -P. 2206-2212. - doi: 10.1093/annonc/mdx299.

47. Gillison, M.L. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial / M.L. Gillison, A.M. Trotti, J. Harris [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393(10166). - P. 40-50. - doi:10.1016/S0140-6736(18)32779-X.

48. Giraldi, L. Alcohol and cigarette consumption predict mortality in patients with head and neck cancer: a pooled analysis within the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium / L. Giraldi, E. Leoncini, R. Pastorino [et al.] // Ann Oncol. - 2017. - Vol. 28(11). - P. 2843-2851. - doi: 10.1093/annonc/mdx486.

49. Goyal, N. Risk factors for head and neck cancer in more and less developed countries: Analysis from the INHANCE consortium / N. Goyal, M. Hennessy, E. Lehman [et al.] // Oral Dis. - 2023. - Vol. 29(4). - P. 1565-1578. - doi: 10.1111/odi.14196.

50. Graham, S.V. Control of human papillomavirus gene expression by alternative splicing / S.V. Graham, A.A. Faizo // Virus Res. - 2017. - Vol. 231. - P. 8395.

51. Haddad, R. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): A randomised phase 3 trial / R. Haddad, A. O'Neill, G. Rabinowits [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - P. 257-264.

52. Haeggblom, L. Time to change perspectives on HPV in oropharyngeal cancer. A systematic review of HPV prevalence per oropharyngeal sub-site the last 3 years / L. Haeggblom, T. Ramqvist, M. Tommasino [et al.] // Papillomavirus Res. -2017. - Vol. 4. - P. 1-11. - doi: 10.1016/j.pvr.2017.05.002.

53. Hitt, R. Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) / R. Hitt, J.J. Grau, A. Lopez-Pousa [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 303.

54. Hitt, R. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer / R. Hitt, A. Lo'pez-Pousa, J. Martinez-Trufero [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 8636-8645.

55. Hitt, R. Randomized phase 3 noninferiority trial of radiotherapy and cisplatin vs radiotherapy and cetuximab after docetaxel-cisplatin-fluorouracil induction chemotherapy in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer / R. Hitt, R. Mesia, A. Lozano [et al.] // Oral Oncol. - 2022. - Vol. 134. - P. 106087. - doi: 10.1016/j.oraloncology.2022.106087.

56. Huang, S.H. Refining American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control TNM stage and prognostic groups for human papillomavirus-related oropharyngeal carcinomas / S.H. Huang, W. Xu, J. Waldron [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33. - P. 836-845.

57. Irimie, A.I. Differential Effect of Smoking on Gene Expression in Head and Neck Cancer Patients / A.I. Irimie, C. Braicu, R. Cojocneanu [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2018. - Vol. 15. - P. 1558.

58. Jensen, S.B. Salivary gland hypofunction and xerostomia in head and neck radiation patients / S.B. Jensen, A. Vissink, K.H. Limesand [et al.] // J Natl Cancer Inst Monogr. - 2019. - Vol. 2019(53). - P. 016. - doi: 10.1093/jncimonographs/lgz016.

59. Karolinska International human papillomavirus (HPV) reference center [Электронный ресурс] // HPV center. - Режим доступа: https: //www. hpvcenter.se/human_reference_clones/

60. Kawakita, D. Alcohol and head and neck cancer / D. Kawakita, K. Matsuo // Cancer Metastasis Rev. - 2017. - Vol. 36. - P. 425-434.

61. Kim, R. The Effect of Induction Chemotherapy Using Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil on Survival in Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis / R. Kim, S. Hahn, J. Shin [et al.] // Cancer Res Treat. -2016. - Vol. 48(3). - P. 907-916. - doi: 10.4143/crt.2015.359.

62. Kreimer, A.R. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review / A.R. Kreimer, G.M. Clifford, P. Boyle [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent: Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prevent Oncol. - 2005. - Vol. 14(2). - P. 467-475. - doi: 10.1158/1055-9965.EPI-04-0551

63. Lacas, B. Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancers (MARCH): An updated meta-analysis / B. Lacas, J. Bourhis, J. Overgaard [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18. - P. 1221-1237.

64. Lam-Ubol, A. Efficacy of gel-based artificial saliva on Candida colonization and saliva properties in xerostomic post-radiotherapy head and neck cancer patients: a randomized controlled trial / A. Lam-Ubol, O. Matangkasombut, D. Trachootham [et al.] // Clin Oral Investig. - 2021. - Vol. 25(4). - P. 1815-1827. - doi: 10.1007/s00784-020-03484-1.

65. Lesnikova, I. p16 as a diagnostic marker of cervical neoplasia: a tissue microarray study of 796 archival specimens / I. Lesnikova, M. Lidang, S. Hamilton-Dutoit [et al.] // Diagn Pathol. - 2009. - Vol. 4. - P. 22.

66. Lewis, J.S. p16 positive oropharyngeal squamous cell carcinoma: an entity with a favorable prognosis regardless of tumor HPV status / J.S. Lewis, W.L. Thorstad, R.D. Chernock [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34. - P. 1088-1096.

67. Lin, B.M. Long-term prognosis and risk factors among patients with HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma / B.M. Lin, H. Wang, G. D'Souza [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 119(19). - P. 3462-3471. - doi: 10.1002/cncr.28250.

68. Liskamp, C.P. Adverse effect of smoking on prognosis in human papillomavirus-associated oropharyngeal carcinoma / C.P. Liskamp, G.O. Janssens, J. Bussink [et al.] // Head Neck. - 2016. - Vol. 38(12). - P. 1780-1787. - doi: 10.1002/hed.24516.

69. Lorch, J.H. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck: long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial / J.H. Lorch, O. Goloubeva, R.I. Haddad [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12(2). - P. 153-159. -doi: 10.1016/S1470-2045(10)70279-5.

70. Luo, X. Induction TPF followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced hypopharyngeal cancer: a preliminary analysis of a randomized phase 2 trial / X. Luo, X. Huang, J. Luo [et al.] // BMC Cancer. - 2022. - Vol. 22(1). - P. 1235. - doi: 10.1186/s12885-022-10306-y.

71. Ma, D.J. Phase II evaluation of aggressive dose de-escalation for adjuvant chemoradiotherapy in human papillomavirus-associated oropharynx squamous cell carcinoma / D.J. Ma, K.A. Price, E.J. Moore [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37(22). - P. 1909-1918. - doi: 10.1200/JCO.19.00463.

72. Mahal, B.A. Incidence and demographic burden of HPV-associated oropharyngeal head and neck cancers in the United States / B.A. Mahal, P.J. Catalano, R.I. Haddad [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2019. - Vol. 28(10). - P. 1660-1667. - doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0038.

73. Mahdavi, H. Induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers, is there a best choice? / H. Mahdavi // Crit Rev Oncol Hematol. - 2023. - Vol. 186. - P. 103986. - doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.103986.

74. Malhotra, J. Association between Cigar or Pipe Smoking and Cancer Risk in Men: A Pooled Analysis of Five Cohort Studies / J. Malhotra, C. Borron, N.D. Freedman [et al.] // Cancer Prev. Res. (Phila.) - 2017. - Vol. 10. - P. 704-709.

75. Martinez-Zapien, D. Structure of the E6/E6AP/p53 complex required for HPV-mediated degradation of p53 / D. Martinez-Zapien, F.X. Ruiz, J. Poirson [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 529. - P. 541-545.

76. Marur, S. E1308: phase II trial of induction chemotherapy followed by reduced-dose radiation and weekly cetuximab in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx - ECOG-ACRIN Cancer Research Group / S. Marur, S. Li, A.J. Cmelak [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35(5). - P. 490-497. - doi: 10.1200/JC0.2016.68.3300.

77. Maxwell, J.H. Tobacco use in human papillomavirus-positive advanced oropharynx cancer patients related to increased risk of distant metastases and tumor recurrence / J.H. Maxwell, B. Kumar, F.Y. Feng [et al.] // Clin Cancer Res. - 2010. -Vol. 16(4). - P. 1226-1235. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2350.

78. Mehanna, H. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial / H. Mehanna, M. Robinson, A. Hartley [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393(10166). - P. 51-60. - doi: 10.1016/S0140-6736(18)32752-1.

79. Moody, C.A. Human papillomavirus oncoproteins: Pathways to transformation / C.A. Moody, L.A. Laimins // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 550-560.

80. Okano, S. Induction TPF chemotherapy followed by CRT with fractionated administration of cisplatin in patients with unresectable locally advanced head and neck cancer / S. Okano, T. Enokida, T. Onoe [et al.] // International Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 24. - P. 789-797. - doi: 10.1007/s10147-019-01418-w.

81. Oropharynx [Электронный ресурс] // Globocan - 2020. - Режим доступа: https : //gco. iarc. fr/today/data/factsheets/cancers/3-Oropharynx-fact-sheet. pdf

82. Paleri, V. Strategies to reduce long-term postchemoradiation dysphagia in patients with head and neck cancer: An evidencebased review: Strategies to reduce dysphagia after chemoradiation / V. Paleri, J.W.G. Roe, P. Strojan [et al.] // Head Neck. - 2014. - Vol. 36. - P. 431-443.

83. Petrelli, F. Comparison of different treatments for HPV+oropharyngeal carcinoma: a network meta-analysis / F. Petrelli, M. Nardone, F. Trevisan [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2023. - Vol. 280(3). - P. 963-971. - doi: 10.1007/s00405-022-07710-2.

84. Pignon, J.P. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data-MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer / J.P. Pignon, J. Bourhis, C. Domenge [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 949-955.

85. Pignon, J.P. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 93 randomised trials and 17,346 patients / J.P. Pignon, A. le Maître, E. Maillard [et al.] // Radiother Oncol. - 2009. - Vol. 92. - P. 4-14.

86. Pinkiewicz, M. Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Where are We Now? A Systematic Review / M. Pinkiewicz, K. Dorobisz, T. Zatonski // Cancer Manag Res. - 2022. - Vol. 14. - P. 3313-3324. - doi: 10.2147/CMAR.S379173.

87. Pointreau, Y. Randomized trial in induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation / Y. Pointreau, P. Garaud, S. Chapet [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101. - P. 498-506.

88. Posner, M.R. Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324: a subset analysis from an international phase III trial / M.R. Posner, J.H. Lorch, O. Goloubeva [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22(5). - P. 1071-1077. - doi: 10.1093/annonc/mdr006.

89. Powell, S.F. The Key Differences between Human Papillomavirus-Positive and -Negative Head and Neck Cancers: Biological and Clinical Implications / S.F. Powell, L. Vu, W.C. Spanos [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13(20). - P. 5206.

- doi: 10.3390/cancers13205206.

90. Prigge, E.-S. Diagnostic ac- curacy of p16INK4a immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: a systematic review and meta-analysis / E.-S. Prigge, M. Arbyn, M. von Knebel Doeberitz [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140.

- P. 1186-1198.

91. Quon, H. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: American Society of Clinical Oncology endorsement of the American Society for Radiation Oncology evidence-based clinical practice guideline / H. Quon, N. Vapiwala, A. Forastiere [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35. - P. 4078-4090.

92. Rieckmann, T. HNSCC cell lines positive for HPV and p16 possess higher cellular radiosensitivity due to an impaired DSB repair capacity / T. Rieckmann, S. Tribius, T.J. Grob [et al.] // Radiother Oncol. - 2013. - Vol. 107(2). - P. 242-246. - doi: 10.1016/j.radonc.2013.03.013.

93. Rooper, L.M. RNA in-situ hybridization is a practical and effective method for determining HPV status of oropha- ryngeal squamous cell carcinoma including discordant cases that are p16 positive by immunohistochemistry but HPV negative by DNA in-situ hybridization / L.M. Rooper, M. Gandhi, J.A. Bishop [et al.] // Oral Oncol.

- 2016. - Vol. 55. - P. 11-16.

94. Sastre-Garau, X. Pathology of HPV-Associated Head and Neck Carcinomas: Recent Data and Perspectives for the Development of Specific Tumor Markers / X. Sastre-Garau, A. Harle // Front. Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 528957. -doi: 10.3389/fonc.2020.528957.

95. Schwartz, S. Papillomavirus transcripts and posttranscriptional regulation / S. Schwartz // Virology. - 2013. - Vol. 445. - P. 187-196.

96. Seiwert, T.Y. OPTIMA: a phase II dose and volume de-escalation trial for human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer / T.Y. Seiwert, C.C. Foster, E.A.

Blair [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30(2). - P. 297-302. - doi: 10.1093/annonc/mdy522.

97. Sher, D.J. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: executive summary of an ASTRO evidence-based clinical practice guideline / D.J. Sher, D.J. Adelstein, G.K. Bajaj [et al.] // Pract Radiat Oncol. - 2017. - Vol. 7(4). - P. 246253. - doi: 10.1016/j.prro.2017.02.002.

98. Stewart, J.R. Dose response in human and experimental radiation-induced heart disease: application of the nominal standard dose (NSD) concept / J.R. Stewart, L.F. Fajardo // Radiology. - 1971. - Vol. 99(2). - P. 403-408. - doi:10.1148/99.2.403.

99. Takacsi-Nagy, Z. Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemoradiotherapy alone in stage III-IV unresectable head and neck cancer: Results of a randomized phase II study / Z. Takacsi-Nagy, E. Hitre, E. Remenar [et al.] // Strahlenther Onkol. - 2015. - Vol. 191. -P. 635-641. - doi: 10.1007/s00066-015-0829-z.

100. Tam, M. Regional Radiation Therapy for Oropharyngeal Cancer in the HPV Era / M. Tam, K. Hu // RadiatOncol. - 2019. - Vol. 29(2). - P. 126-136. - doi: 10.1016/j.semradonc.2018.11.011.

101. Thompson, L.D.R. Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma in 390 Patients: Analysis of Clinical and Histological Criteria Which Signifcantly Impact Outcome / L.D.R. Thompson, R. Burchette, S. Iganej [et al.] // Head and Neck Pathology. - 2020. - Vol. 14. - P. 666-688. - doi: 10.1007/s12105-019-01096-0.

102. Tota, J.E. Evolution of the oropharynx cancer epidemic in the United States: moderation of increasing incidence in younger individuals and shift in the burden to older individuals / J.E. Tota, A.F. Best, Z.S. Zumsteg [et al.] // J Clin Oncol. -2019. - Vol. 37(18). - P. 1538-1546. - doi: 10.1200/JCO.19.00370.

103. Tsai, C.J. Evaluation of Substantial Reduction in Elective Radiotherapy Dose and Field in Patients with Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Carcinoma Treated with Definitive Chemoradiotherapy / C.J. Tsai, S.M. McBride, N. Riaz [et al.] // JAMA Oncol. - 2022. - Vol. 8(3). - P. 364-372. - doi: 10.1001/jamaoncol.2021.6416.

104. Tumban, E. A Current Update on Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers / E. Tumban // Viruses. - 2019. - Vol. 11(10). - P. 922. - doi: 10.3390/v11100922.

105. Ukpo, O.C. High-risk human papillomavirus E6/e7 mRNA detection by a novel in situ hybridization assay strongly correlates with p16 expression and patient outcomes in oropharyngeal squamous cell carcinoma / O.C. Ukpo, J.J. Flanagan, X.J. Ma [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2011. - Vol. 35. - P. 1343-1350.

106. Uzelac, M. Effects of Human Papilloma Virus E6/E7 Oncoproteins on Genomic Structure in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / M. Uzelac, A. Barakchi, V. Beldona [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14(24). - P. 6190. - doi: 10.3390/cancers14246190.

107. Vermorken, J.B. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer / J.B. Vermorken, E. Remenar, C. van Herpen [et al.] // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 1695-1704.

108. Westra, W.H. Detection of human papillomavirus (HPV) in clinical samples: evolving methods and strategies for the accurate determination of HPV status of head and neck carcinomas / W.H. Westra // Oral Oncol. - 2014. - Vol. 50. - P. 771779.

109. Worsham, M.J. Improved survival with HPV among African Americans with oropharyngeal cancer / M.J. Worsham, J.K. Stephen, K.M. Chen [et al.] // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19(9). - P. 2486-92. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3003.

110. Yin, L.X. Prognostic factors for human papillomavirus-positive and negative oropharyngeal carcinomas / L.X. Yin, G. D'Souza, W.H. Westra [et al.] // Laryngoscope. - 2018. - Vol. 128(8). - P. E287-E295. - doi: 10.1002/lary.27130.

111. Yom, S.S. Reduced-dose radiation therapy for HPV-associated oropharyngeal carcinoma (NRG Oncology HN002) / S.S. Yom, P. Torres-Saavedra, J.J. Caudell [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol. 39(9). - P. 956-965. - doi: 10.1200/Jœ.20.03128.

112. Zhai, L. Gardasil-9: A global survey of projected efficacy / L. Zhai, E. Tumban // Antivir. Res. - 2016. - Vol. 130. - P. 101-109.

113. Zhang, Q. The impact of induction chemotherapy response to survival outcomes in oropharyngeal cancer / Q. Zhang, X. Zhou, T. Xu [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 40(16). - P. 1.

114. Zhang, Y. Projected association of human papillomavirus vaccination with oropharynx cancer incidence in the US, 2020-2045 / Y. Zhang, C. Fakhry, G. D'Souza // JAMA Oncol. - 2021. - Vol. 7(10). - P. e212907. - doi: 10.1001/jamaoncol.2021.2907.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Критерии токсичности N0 СТСАЕ v5.0 (избранное)

Нежелательное явление Степени токсичности

1 2 3 4

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Гемоглобин НГН* - 100 г/л 100 - 80 г/л 80 - 65 г/л Жизнеугро- жающие осложнения, необходима неотложная терапия

Лейкоциты НГН - 3,0 х 09/л 3,0 - 2.0 х 109/л 2,0 - 1,0 х 109/л <1,0 х 109/л

Нейтрофилы НГН - 1,5 х 09/л 1,5 - 1,0 х 109/л 1,0 - 0,5 х 109/л <0,5 х 109/л

Тромбоциты НГН - 75,0 х 109/л 75,0 - 50,0 х 109/л 50,0 - 25,0 х109/л <25,0 х 109/л

НГН - нижняя граница нормы

ТОКСИЧНОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИТТТЕЧНОГО ТРАКТА

Тошнота Потеря аппетита без изменения обычной диеты Снижение приема пищи без значимого снижения массы тела, дегидратации или недостаточности питания Недостаточное потребление калорий или пищи, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации -

Рвота 1-2 эпизода (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов 3-5 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов >6 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации Жизнеугрожа-ющие осложнения, необходима неотложная терапия

Диарея Учащение стула менее 4 раз в день; легкое Учащение стула до 4-6 раз в день; Учащение стула 7 и более раз в день; недержание стула; необходимость госпитализации; Жизнеугрожа-ющие осложнения, необходима неотложная терапия

Продолжение таблицы А.1

Стоматит симптомов нет или невыраженные; вмешательство не требуется Умеренная боль, не влияющая на потребление пищи, необходимо изменение диеты Выраженная боль, влияющая на потребление пищи через рот Жизнеугрожа-ющие осложнения, необходима неотложная терапия

Мукозит Минимальные симптомы, питание не нарушено; минимальные нарушения дыхания, не ограничивающие физическую активность Есть симптомы, но возможны прием пищи и глотание, требуется изменение диеты; нарушения дыхания, проявляющиеся при физической нагрузке, но не ограничивающие ежедневную активность Невозможен адекватный прием пищи и жидкости через рот; нарушения дыхания, ограничивающие ежедневную активность Симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Слабость Слабость проходит после отдыха Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность и способность к самообслуживанию -

Лихорадка 38,0-39,0 оС 39,0-40,0 оС >40,0 оС продолжительностью менее 24 часов >40,0 оС продолжительностью более 24 часов

Увеличение массы тела 5-10 % от исходной массы 10-20 % от исходной массы >20% от исходной массы -

Потеря массы тела 5-10 % от исходной массы, вмешательство не требуется 10-20 % от исходной массы, необходима нутриционная поддержка >20% от исходной массы, необходимо зондовое или парентеральное питание -