Оптимизация оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и/или наследственными заболеваниями в Республике Северная Осетия-Алания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Тебиева Инна Сосланбековна

• Тебиева Инна Сосланбековна
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Тебиева Инна Сосланбековна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна результатов исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В РСО-АЛАНИЯ

1.1 Литературный обзор

1.1.1 Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития в мире

1.1.2 Принципы организации системы мониторинга врожденных пороков развития в Российской Федерации

1.1.3 Частота и структура врожденных пороков развития в Российской Федерации

1.1.4 Данные эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития в Российской Федерации

1.2 Материалы и методы исследования

1.3 Результаты эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития в РСО-Алания

1.4 Обсуждение результатов исследования

ГЛАВА 2. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ: МИРОВОЙ И ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ОПЫТ, ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

2.1 Литературный обзор

2.1.1 Опыт реализации массового обследования новорожденных в мире

2.1.2 Опыт реализации массового обследования новорожденных в Российской Федерации

2.2 Краткая характеристика заболеваний, скринируемых в Российской Федерации

2.2.1 Фенилкетонурия

2.2.2 Врожденный гипотиреоз

2.2.3 Муковисцидоз

2.2.4 Врожденная дисфункция коры надпочечников

2.2.5 Галактоземия

2.3. Материалы и методы исследования

2.4 Результаты исследования

2.4.1 Оценка степени охвата обследованием и эффективности скрининга в РСО-Алания

2.4.2 Результаты и обсуждение неонатального скрининга на фенилкетонурию

2.4.3 Результаты и обсуждение неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз

2.4.4 Результаты и обсуждение неонатального скрининга на муковисцидоз

2.4.5 Результаты и обсуждение неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников

2.4.6 Результаты и обсуждение неонатального скрининга на галактоземию

ГЛАВА 3. ОРФАННАЯ ПАТОЛОГИЯ: ЮРИСДИКЦИЯ В РАЗНЫХ СТРАНАХ МИРА И В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ПОПУЛЯЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

3.1 Литературный обзор

3.1.1 Юрисдикция орфанной патологии в мире

3.1.2. Юрисдикция орфанной патологии в Российской Федерации

3.2 Материалы и методы исследования

3.3 Результаты исследования

3.4 Обсуждение результатов исследования

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ РСО-АЛАНИЯ

4.1 Литературный обзор

4.1.1 Генетико-эпидемиологические исследования в мире: история становления, опыт ведения регистров, проблемы и перспективы

4.1.2 Генетико-эпидемиологические исследования в Российской Федерации: история становления, опыт ведения регистров, проблемы и перспективы

4.2 Методы сбора и обработки медико-генетического материала

4.2.1 Сегрегационный анализ

4.2.2 Отягощенность населения наследственной патологией

4.2.3 Анализ спектра наследственных болезней

4.3 Результаты и обсуждение

4.3.1 Характеристика обследованных популяций

4.3.2 Сегрегационный анализ

4.3.2.1 Сегрегационный анализ для семей с АР патологией

4.3.2.2 Сегрегационный анализ для семей с АД патологией

4.3.3 Груз орфанной наследственной патологии среди детского населения РСО-Алания

4.3.4 Сравнительный анализ груза орфанных наследственных болезней у детского населения обследованных популяций Российской Федерации

4.4 Влияние основных факторов динамики генофонда на размеры груза орфанной наследственной патологии в популяциях РСО-Алания

4.5 Разнообразие орфанной наследственной патологии в РСО-Алания

4.6 Анализ частой орфанной наследственной патологии, выявленной среди детского населения РСО-Алания по сравнению с другими популяциями

ГЛАВА 5. ОПТИМИЗАЦИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ СЕМЬЯМ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В РСО-АЛАНИЯ

5.1 Организация работы медико-генетической службы в РСО-Алания

5.2 Варианты оптимизации диагностики, лечения и профилактики врожденных пороков развития и орфанных наследственных болезней

5.2.1 Оптимизация механизмов выявления и профилактики ВПР

5.2.2 Оптимизация программы неонатального скрининга

5.2.2.1 Фенилкетонурия

5.2.2.2 Муковисцидоз

5.2.2.3 Врожденная дисфункция коры надпочечников

5.2.2.4 Анализ инвалидности и смертности среди пациентов с выявленной скринируемой патологией в РСО-Алания

5.3 Оптимизация выявления и профилактики наследственных болезней по результатам генетико-эпидемиологического обследования населения РСО-Алания

5.3.1 Спинальная мышечная атрофия 5q

5.3.2 Мышечная дистрофия Дюшенна

5.3.3 Миотоническая дистрофия 1 типа

5.3.4 Другие заболевания из группы нервно-мышечной патологии

5.3.5 Наследственные болезни обмена веществ

5.3.5.1 Болезнь Гоше

5.3.5.2 Дефицит лизосомной кислой липазы

5.3.5.3 Мукополисахаридоз

5.3.6 Врожденное нарушение слуха

5.3.7 Несовершенный остеогенез

5.3.8 Генодерматозы

5.3.8.1 Буллезный эпидермолиз

5.3.8.2 Х-сцепленный ихтиоз рецессивный

5.3.9. Наследственные заболевания органа зрения

5.4 Мониторинг семей и формирование республиканских регистров/реестров пациентов с орфанными наследственными болезнями в РСО-Алания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

Публикации в других изданиях

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Врожденные пороки развития (ВПР) и орфанные наследственные болезни (ОНБ) являются одной из наиболее значимых причин, приводящих к детской инвалидности и смертности. Развитие тяжелых и необратимых осложнений, определяющих качество жизни и прогноз пациентов, значительные экономические потери государства, связанные с расходами на симптоматическое лечение и пожизненное содержание детей-инвалидов, определяют ВПР и ОНБ как патологию, имеющую не только медицинское, но и социально-экономическое значение. В настоящее время предполагается существование более 2000 хромосомных нарушений и врожденных пороков развития, а также около 7000-8000 моногенных болезней.

Накоплен многолетний опыт международного сотрудничества в области мониторинга ВПР - ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, международная система мониторинга врожденных аномалий) -осуществляющая глобальную систематизацию научных знаний в области тератологии и EUROCAТ (European Action on Congenital Anomalies and Twins, Европейское объединение действий по врожденным аномалиям и близнецам) - сеть популяционных регистров врожденных аномалий по всей Европе. Внедрение в 1999 году программы мониторинга ВПР в нашей стране позволило централизовать и стандартизировать систему регистрации и учета ВПР, осуществлять оценку частоты и эпидемиологический контроль динамики ВПР. По данным литературы ВПР традиционно занимают лидирующие позиции в структуре причин детской инвалидности и смертности и в РФ и в мире [1,2].

Проблема орфанных или редких заболеваний (ОБ, РБ), включающая до 80% наследственных форм, также имеет высокую социальную значимость и актуальность, несмотря на редкую распространенность каждой нозологической формы. Суммарный груз ОБ около 6-8 % населения планеты, однако, перечень заболеваний и критерии отнесения к данной группе различаются в разных странах, что связано с конкретной юрисдикцией их финансирования и популяционными особенностями регионов [3,4,5]. В Российской Федерации (РФ) установлен критерий ОБ как заболеваний, имеющих

распространенность 1:10000 человек и реже (323-ФЗ от 21.11.2011г), и определен перечень орфанных нозологий: список из 290 отдельных заболеваний или групп ОБ, 17 хронических, прогрессирующих, редких, жизнеугрожающих заболеваний (РЖЗ) и 14 высокозатратных нозологий (ВЗН). Пациенты из данных групп ОБ обеспечиваются лекарственными препаратами бесплатно за счёт средств федерального, регионального бюджетов в первоочередном порядке, а также за счет созданного в 2021 г. государственного фонда «Круг добра». В настоящее время более чем для 400 ОБ разработана симптоматическая, патогенетическая и/или генозаместительная терапия.

Для раннего доклинического выявления, лечения и реабилитации с 2006 года проводится обязательный неонатальный скрининг (НС) на пять нозологий: фенилкетонурию (ФКУ), врожденный гипотиреоз (ВГ), муковисцидоз (МВ), врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) или адреногенитальный синдром и галактоземию (ГАЛ). Эта мера служит основой профилактической стратегии, позволяя диагностировать болезни на ранних стадиях, оперативно назначать терапию и обеспечивать регулярное медицинское наблюдение, выявление гетерозиготного носительства патологических генов, проведение пренатальной диагностики в семьях с высоким генетическим риском.

Среди орфанных наследственных болезней - частые составляют 10-20%, но пациенты с ними формируют основную группу, составляя 70-80% [3, 6]. При этом к крайне редким патологиям, встречающимся реже, чем 1 случай на 1 миллион человек, относится около 80% ОНБ. Отягощенность среди населения в различных исследованиях варьирует от 8 до 17 случаев на каждую тысячу человек, спектр и распространенность ОНБ различается в разных странах и этнических группах, обнаруживая накопления отдельных форм [7].

Повышение осведомленности врачей различных специальностей в отношении клинико-лабораторных характеристик врожденных и наследственных заболеваний, а также внедрение молекулярной генетики в практическую медицину значительно расширило представление об этиопатогенезе и распространенности данного спектра патологий. Первые признаки большинства ОНБ проявляются у трети пациентов при рождении и почти у 90% - до завершения полового созревания [8,9]. ОНБ могут иметь прогрессирующее течение и нести прямую угрозу для жизни и здоровья пациента. Однако выявление ОНБ, в силу ограничений диагностических возможностей со стороны

первичного звена здравоохранения и высокозатратности подтверждающих методов диагностики, является проблемой, как для мирового, так и для российского здравоохранения. Особенно, учитывая тот факт, что проведение молекулярно-генетического исследования — это не только завершающий этап диагностического алгоритма, но и необходимое условие для назначения таргетных препаратов.

В связи с этим комплексные медико- и популяционно-генетические исследования не просто вносят большой вклад в изучение груза, разнообразия и распространённости отдельных форм ОНБ, позволяют изучить основные механизмы, лежащие в основе их географической изменчивости и территориальной гетерогенности, но и становятся единственной возможностью выявления максимально возможного спектра ОНБ в популяции.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день в РФ многое сделано для систематизации, регламентации, своевременной диагностики и лечения врожденной и наследственной патологии на государственном уровне: эпидемиологический мониторинг ВПР (с 1999 г.), программы по орфанным наследственным заболеваниям (с 2011 г.), неонатальный скрининг (1989, 2006 гг.), программы пренатальной диагностики (1993, 2000 гг.). Однако, множество вопросов в отношении ОНБ и ВПР, приводящих к инвалидизации и/или летальности, особенно среди детского населения, остаются открытыми. Среди них наиболее важным является единообразие подходов к диагностике и профилактике этих групп заболеваний, без учета региональных особенностей разнообразия ОНБ и их генетической гетерогенности. Поэтому вопросы оптимизации оказания медико-генетической помощи пациентам с указанными видами патологии являются как никогда актуальными.

В настоящее время в РФ изучение клинико-генетических особенностей ОНБ проводится на базе крупных федеральных центров (Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»), Научно-исследовательский институт медицинской генетики Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (НИИ медицинской генетики ФГБНУ «Томский НМИЦ»), Федеральное государственное

бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России) из собственных бюджетных средств, а также в рамках различных исследовательских проектов и благотворительных программ. Большой объем накопленных генетических данных позволяет более детально изучить спектры мутаций различных генов, выявить генетическую гетерогенность, оценить распространенность определенных патологических вариантов в РФ. Однако в условиях полиэтнического российского общества, определить популяционно-генетические особенности ВПР и ОНБ в малых популяциях и/или на территории отдельных регионов, можно только при проведении широкомасштабных генетико-эпидемиологических обследований (ГЭО).

В ФГБНУ «МГНЦ» разработан метод комплексного генетико-эпидемиологического обследования небольших по численности популяций в отношении широкого круга моногенных НБ. В ходе многолетних исследований изучены их спектр и распространенность в 15 регионах нашей страны. Показано, что груз наследственной патологии в России в среднем составляет 0,5-2% населения; однако наблюдается значительная вариация данного показателя между популяциями и этническими группами, основная его доля (около 50%) приходится на детей (более 2%). Это связано с низкой приспособленностью, выживаемостью, и адаптационными трудностями при тяжёлых формах заболеваний [10,11]. Полученные данные показали, что каждый регион, каждая этническая группа характеризуются специфическим спектром редкой наследственной патологии, что предполагает создание дополнительных регион-ориентированных профилактических программ.

В рамках Соглашения о сотрудничестве между Министерством здравоохранения Республики Северная Осетия-Алания (РСО-Алания) и ФГБНУ «МГНЦ» с 2017 года реализуется Программа комплексного ГЭО населения РСО-Алания. Результаты данного исследования позволили выявить популяционно-генетические особенности врожденной и наследственной патологии в регионе, скорректировать объем и качество оказываемых

лечебно-профилактических и реабилитационных/абилитационных мероприятий, а также оптимизировать оказание медико-генетической помощи населению республики.

Цель и задачи исследования

Цель исследования:

комплексный эпидемиологический анализ врожденных пороков развития и наследственной орфанной патологии в Республике Северная Осетия-Алания и определение возможных путей оптимизации оказания медико-генетической помощи в регионе.

Задачи исследования:

1. Провести анализ данных эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития обязательного учета в РСО-Алания на основе регионального регистра ВПР за период с 2011 по 2022 годы.

2. Оценить эффективность массового обследования новорожденных на 5 наследственных заболеваний (врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземия, фенилкетонурия, муковисцидоз), а также изучить эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности скринируемой патологии в РСО-Алания в период с 2007 по 2022 г.

3. Определить спектр, распространенность, генетико-эпидемиологические характеристики и эффективность лечения генетически обусловленных орфанных болезней из перечней 17 жизнеугрожающих заболеваний и 14 высокозатратных нозологий - в РСО-Алания, в РФ в целом и сравнить полученную информацию с данными мировой литературы.

4. На основании генетико-эпидемиологического исследования широкого круга наследственных болезней определить груз моногенных наследственных болезней для детского населения РСО-Алания в сравнении с другими регионами России, изучить влияние генетической структуры рассматриваемой популяции на размеры генетического груза.

5. Определить разнообразие и распространенность наследственных болезней среди детского населения республики, изучить равномерность распространения отдельных нозологических форм, определить возможные очаги и причины накопления.

6. Определить возможные пути оптимизации оказания медико-генетической помощи пациентам с врожденной и наследственной патологией в РСО-Алания. Создать основу для мониторинга популяции в отношении динамики генетического груза по врожденным порокам развития и наследственной патологии путем формирования республиканского реестра/регистра, для создания системы регионального медико-генетического консультирования отягощенных семей с учетом полученных результатов.

Научная новизна результатов исследования

Впервые в РСО-Алания проведено комплексное генетико-эпидемиологическое исследование врожденных пороков развития и наследственной орфанной патологии.

Впервые в РСО-Алания определен спектр частых и редких форм врожденных пороков развития.

Впервые описаны популяционно-генетические и молекулярно-генетические особенности заболеваний, исследуемых в рамках неонатального скрининга (врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземия, фенилкетонурия, муковисцидоз) для популяции РСО-Алания.

Впервые выявлены аллельная гетерогенность для осетин в генах РАН (P281L -42,11%, P211T - 18,42%) и СЕТЯ (Ш1282Х - 58,73%, Б508де1 - 16,77%) и локусная гетерогенность для врожденной дисплазии коры надпочечников у осетин (СУР21 - 40%, ШВ3Е2 - 60%).

Впервые описаны особенности клинической картины и выявленных параклинических данных для наследственных орфанных видов патологии в РСО-Алания, а также проанализирована эффективность различных видов терапии для фенилкетонурии, муковисцидоза, дефицита лизосомальной кислой липазы, мукополисахаридоза VI типа, болезни Гоше, несовершенного остеогенеза, спинальной мышечной атрофии 5д, мышечной дистрофии Дюшенна и др.

Впервые проведено медико- и популяционно-генетическое исследование населения РСО-Алания, оценена суммарная распространенность наследственной патологии, которая составила 1:117 детей (вариация от 1:34 до 1:196 детей).

Впервые проведен анализ влияния основных факторов динамики генофонда на размеры груза ОНБ в популяциях РСО-Алания. Определено, что ведущими факторами

популяционной динамики, в наибольшей степени обусловливающими величину груза ОНБ, являются генетический дрейф и подразделенность популяций в сочетании с действием миграционных процессов при незначительном влиянии естественного отбора и вновь возникших мутаций.

Впервые проведен сравнительный анализ разнообразия выявленных 241 нозологической формы ОНБ, распространенности отдельных нозологических форм и определены их частые и редкие формы в регионе. Среди частых форм выявлено 57 нозологий (23,65% от общего числа заболеваний) у 921 ребенка (74,21%).

Впервые в РСО-Алания сформирован реестр пациентов с наследственной патологией, как основа регистра, и рассмотрены основные направления оптимизации медико-генетической помощи населению республики.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты диссертационного исследования вносят значительный вклад в фундаментальную науку, закладывают основу для новых научных направлений в области изучения региональных особенностей, аллельной и локусной гетерогенности наследственной патологии.

Данные, полученные по результатам многолетнего мониторинга ВПР в регионе, позволили выделить наиболее часто встречающиеся врожденные аномалии развития и использовать эту информацию при организации мер раннего выявления, оптимальной коррекции и профилактики этой тяжелой инвалидизирующей патологии, вносящей значительный вклад в структуру детской смертности.

Благодаря проведенным исследованиям оценена распространенность разных нозологических форм орфанных болезней в РСО-Алания, установлен спектр частых генетических форм наследственной патологии в регионе, а также проведен сравнительный анализ распространенности и разнообразия исследуемых нозологий с данными других регионов РФ.

Полученные данные позволили оценить эффективность неонатального скрининга в вопросах профилактики детской инвалидности и смертности.

Проведенное исследование позволило оценить вклад наследственной патологии в общую структуру детской заболеваемости, инвалидизации и разработать систему профилактических мероприятий.

Результаты, полученные при данном исследовании, позволили скорректировать объем и качество оказываемых лечебно-профилактических, реабилитационных и абилитационных мероприятий.

Материалы настоящего диссертационного исследования используются в учебном процессе на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России ) на курсе медицинской генетики, в рамках преподавания профильных дисциплин (офтальмологии, ортопедии, неврологии и др.), а также в программе дополнительного профессионального образования кафедры педиатрии в виде курса повышения квалификации на тему «Орфанная патология». Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены в практику медико-генетического консультирования на базе медико-генетической консультации государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Северная Осетия-Алания.

Положения диссертационного исследования могут быть использованы как фундамент для последующих научных работ по медицинской генетике, по общим и частным проблемам наследственных заболеваний скелета, кожи, глаз, нервной системы и т.д. Для части нозологических форм расширены клинические признаки заболевания и установлены ранее неописанные симптомы.

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационного исследования положены научные труды отечественных и зарубежных исследователей, посвященные ВПР и генетике орфанной наследственной патологии.

С целью клинического и популяционного-генеалогического анализа популяции применен «обзорный» метод, протокол которого разработан сотрудниками лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» более 40 лет назад [12-16].

Также использовались данные республиканской программы мониторинга ВПР; информация из базы данных по обследованию новорожденных в рамках программы неонатального скрининга, данные патологоанатомического бюро, а также информация республиканских регистров по РЖЗ и ВЗН.

Для диагностики врожденной и наследственной патологии использованы клинико-генеалогические и популяционные методы исследования. По показаниям, применялись как рутинные, так и специальные методы лабораторной диагностики (общий и биохимический анализы крови, определение активности гормонов, ферментов, содержание металлов, тандемная масс-спектрометрия, цитогенетический метод и др.), а также возможности инструментальных методов исследования (ультразвуковая диагностика (УЗИ), рентгенологическое исследование, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), электроэнцефалография, игольчатая электромиография и др.).

Весь необходимый спектр лабораторных методов исследования, необходимых для верификации диагноза и подтверждающей диагностики проводился в различных структурных подразделениях ФГБНУ «МГНЦ», использовались хромосомный микроматричный анализ, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-метод), ДНК-диагностика отдельных генов, а также секвенирования нового поколения (NGS), полное секвенирование экзома (WES - Whole Exome Sequencing) и полное секвенирование генома (WGS - Whole Genome Sequencing), количественная лигазная реакция (MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру.

На всех пациентов заполнены регламентирующие медицинские документы, получены письменные информированные согласия на проведение медицинских вмешательств и обработку персональных данных.

Для обработки полученных данных использован статистический анализ [17].

Дизайн исследования. Исследование включало в себя изучение данных: эпидемиологического мониторинга ВПР (114891 рождений); неонатального скрининга (152886 новорожденных); регистров РЖЗ и ВЗН (129 и 42 пациента соответственно); генетико-эпидемиологического обследования населения региона (544000 взрослых и 145560 детей).

Исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе сформирована выборка пациентов: 1010 случаев ВПР и 726 случаев МВПР, 110 новорожденных со скринируемыми видами патологии, 171 пациент с ОП из перечней РЖЗ и ВЗН и 2500 больных с моногенными орфанными заболеваниями. Суммарная когорта охваченных исследованиями - 543 817человек: более 3850 пациентов из 3225 семей.

Изучение кумулятивной распространенности наследственной патологии, анализ влияния основных факторов динамики генофонда на размеры груза ОНБ, сравнительный анализ разнообразия нозологических форм ОНБ.

На основании полученных данных сформирован реестр пациентов с врожденными и наследственными заболеваниями, разработаны алгоритмы обследования и маршрутизации выявленных пациентов.

Результаты настоящего исследования легли в основу создания единого реестра врожденных ОНБ и позволили определить основные направления оптимизации оказания медико-генетической помощи пациентам с указанным видом патологии, показавшей региональные особенности в РСО-Алания.

Положения, выносимые на защиту

1. Суммарная распространенность врожденных пороков развития обязательного учета, включая множественные ВПР (МВПР), составила 151,1±3,6/10000 рождений, без МВПР 87,91±2,8/10000. Определена вариабельность частот ВПР по годам с 2011 по 2022 гг.: от 109,7/10000 в 2017 г. до 220,99/10000 в 2014 г. Показаны локально высокие показатели частоты гипоспадии и транспозиции крупных сосудов и более низкие значения частоты: анотии/микротии, анофтальмии, двусторонней агенезии почек, эписпадии и экстрофии мочевого пузыря.

2. По результатам проведения неонатального скрининга за период 2007-2022 гг. оценена частота 5 заболеваний: фенилкетонурии (1:4023), врожденного гипотиреоза (1:4132), врожденной дисплазии коры надпочечников (1:10192), галактоземии (1:15288) и муковисцидоза (1:15288). Охват обследованием в РСО-Алания составил (99,8%). Выявлены аллельная гетерогенность в генах PAH и CFTR и локусная гетерогенность для врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Определены значения распространенности орфанной патологии из перечней жизнеугрожающих и высокозатратных нозологий в Северной Осетии. Средняя распространенность орфанной патологии (ОП) из перечня жизнеугрожающих заболеваний составила 1:5160 человек/1:3396 детей. Установлены локально высокие показатели распространенности болезни "кленового сиропа", болезни Гоше и мукополисахаридоза VI, а галактоземии, гемофилии и гипофизарного нанизма - более низкие, чем в других регионах и в целом в РФ.

4. По результатам генетико-эпидемиологического исследования широкого круга ОНБ определен груз моногенных НБ с различными типами наследования для детского населения РСО-Алания. Выявлена широкая вариация значений их суммарной распространенности по районам республики от 1:196 детей в г. Беслане до 1:34 детей в сельской местности Ирафского района. В сельской местности средняя распространенность моногенных НБ составила 1:65 детей, в городах - 1:159. Средняя распространенность НБ составила 1:117 детей.

5. Количественно оценена связь параметров генетической структуры населения и величины груза редких наследственных заболеваний по районам РСО-Алания. Показано, что различия в значениях груза аутосомных ОНБ среди детей сельской местности и в городах/райцентрах зависят в большей степени от уровня генетической подразделенности, а также изолированности популяций и количественно подтверждают действие генетического дрейфа.

6. Разнообразие ОНБ среди детского населения РСО-Алания представлено 241 нозологической формой (1241 пациент). Определена неравномерность распространения отдельных форм ОНБ, выявлены локально высокие значения распространенности для АД, АР и Х-сц. заболеваний по популяциям, и для региона в целом. Выделено 28 заболеваний, достоверно чаще встречающихся в республике, чем в ранее изучаемых регионах РФ.

7. Обозначены направления оптимизации оказания медико-генетической помощи пациентам с врожденной и наследственной патологией в РСО-Алания: диагностика, мониторинг, лечение, реабилитация, абилитация. Созданы реестры/базы данных пациентов/семей с ОНБ для создания оптимальных условий для медико-генетического консультирования генетически отягощенных семей.

Степень достоверности результатов

Результаты, полученные в данном исследовании, являются достоверными, что подтверждается репрезентативной выборкой: 3851 пациент из 3225 семей. В исследовании применен междисциплинарный подход с применением современных клинико-инструментальных, молекулярно-генетических и статистических методов исследования. Полнота и достоверность полученных данных обеспечены неизменностью методики сбора и обработки медико-генетического материала на протяжении всей хронологии исследования. Поставленные задачи исследования полностью решены и отражены в результатах работы. Для анализа и сравнения полученных данных использованы адекватные статистические методы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и/или наследственными заболеваниями в Республике Северная Осетия-Алания»

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на конференциях: III Всероссийском конгрессе с международным участием «5П Детская медицина» г. Москва, 24-26.03.2022

т-ч и и и и 1

г.; Всероссийской мультимедийной конференции с международным участием «Орфанетика» г. Москва, 19.04.2024 г.; Научно-практической школе «Актуальные вопросы лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией» г. Москва, 31.0501.06.2024г.; Вебинаре проекта «Академия редких болезней», 06.06.2024 г.; Четвертой международной всероссийской конференции с международным участием «Управление возрастом и качеством жизни в современном мире: реалии и возможности», г. Владикавказ 28.09.2024г.; Научно-практической конференции «Орфанные болезни, междисциплинарный подход к диагностике и лечению», г. Махачкала, 25.02.2025г; VI Всероссийском конгрессе с международным участием «5П Детская медицина» г. Москва 26-28.05.2025 г.; XI Съезде Российского общества медицинских генетиков с международным участием г. Санкт-Петербург, 12-15.05.2025г.; Научно-практической школе ассоциации детских неврологов в области миологии «НЕОМИО» «Мультидисциплинарный подход - основная составляющая в лечении нервно-мышечных заболеваний» г. Владикавказ, 16-17.05.2025г.; ХХ^научная конференция молодых ученных и специалистов с международным участием «Молодые ученые - медицине» г. Владикавказ, 23.05.2025 г.; Региональном орфанном форуме г. Владикавказ 06.06.2025г.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию в ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором проанализированы актуальные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сформирован дизайн исследования. Автор лично консультировал пациентов с клиническими признаками эндокринопатий и другими наследственным/врожденными заболеваниями, принимал участие в проведении экспедиционных работ, в том числе и в подомовом осмотре пациентов в районах республики. Автор лично проводил дообследование согласно современным требованиям диагностики с целью верификации клинической и генетической гетерогенности НБ и анализа сегрегации. Автор лично заполнял реестр наследственных заболеваний, выявленных в рамках ГЭО. Автор лично проводил обследование и лечение многих из пациентов, включенных в исследование, динамика состояния которых отражена в многочисленных публикациях. Автором лично проанализированные данные региональных сегментов федеральных регистров по редким, жизнеугрожающим и высокозатратным нозологиям, а также регистра фонда «Круг добра».

На основании полученных результатов сформулированы выводы и подготовлена рукопись. Результаты работы опубликованы в рецензируемых российских и иностранных научных журналах, представлены автором лично на российских и международных научных мероприятиях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем медицинской генетики, генетики человека, молекулярно-генетической диагностики, врожденной и наследственной патологии.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 39 печатных работах соискателя, в том числе 35 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени доктора медицинских наук (в том числе 22 статьи опубликованы в журналах, индексируемых в Web of Science и/или Scopus, К1 - 6, К2 - 8).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста, содержит 45 таблиц, 28 рисунков, 2 приложения. Работа изложена в монографическом стиле и состоит из введения и пяти глав, каждая из которых содержит обзор литературы, изложение материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, а также обобщенных выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 330 источников, из них 183 зарубежных.

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В

РСО-АЛАНИЯ

1.1 Литературный обзор 1.1.1 Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития в мире

Вопросы этиологии, ранней диагностики, лечения и профилактики ВПР входят в число наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире, так как имеют значимый удельный вес в структуре причин младенческой смертности и детской инвалидности. В связи, с чем эти проблемы давно привлекают внимание государства и общества [18].

Впервые в 1938 г. Президент Соединенных Штатах Америки (США) Ф.Д. Рузвельт выступил инициатором учреждения некоммерческого фонда «March of Dimes», одной из главных задач которого является изучении этиологии, эпидемиологии и профилактики ВПР. В 2006 г. вышеуказанная организация опубликовала аналитический отчет, посвящённый изучению причин формирования, географического распределения и методов предотвращения врожденной патологии человека. Для разработки документа были привлечены обширные базы данных национальных и международных медицинских регистров стран Европы, Северной и Южной Америки, Африки и иных регионов земного шара. Отчет содержит убедительные доказательства того факта, что приблизительно 70% всех зарегистрированных случаев ВПР потенциально предотвратимы посредством адекватных превентивных мероприятий; кроме того, своевременно оказываемая специализированная медицинская помощь существенно повышает уровень выживаемости и качества жизни указанных категорий больных [19,20].

В 2005 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала данные о том, что ежегодно в мире рождается около 8 миллионов детей с ВПР и наследственными заболеваниями, свыше 3 миллионов погибают в раннем детском возрасте, около 5 миллионов детей имеют различные инвалидизирущие последствия. Вопросы их лечения и реабилитации становятся проблемой для семьи и общества в целом, подразумевая большие финансовые затраты в системе здравоохранения и высокую социальную ответственность [21,22].

Актуальность углубленного исследования этиологии ВПР получила однозначное обоснование в докладе Секретариата ВОЗ, представленном на 63-ей сессии Ассамблеи в 2010 году, где акцентируется необходимость реализации эффективной превентивной стратегии, осуществляемой через специализированные государственные службы охраны здоровья матери, репродуктивные и педиатрические учреждения. Вместе с тем эффективность дальнейших профилактических мероприятий будет определяться уровнем научного познания патогенеза указанных состояний. Генеральная Ассамблея ВОЗ рекомендовала повысить приоритетность вопросов диагностики, профилактики и лечения ВПР посредством расширения фундаментальных научных изысканий, внедрения специализированного реестра наблюдаемых случаев и интенсификации международного сотрудничества в соответствующей научной дисциплине [23].

С 1974 г. существует международная система мониторинга врожденных аномалий (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research — ICBDSR), аффилированная ВОЗ, которая является специализированной межгосударственной организацией, осуществляющей глобальное наблюдение, систематизацию научных знаний и аналитическое сопровождение вопросов, связанных с врожденными патологиями человека. В настоящее время ICBDSR насчитывает 45 полноправных членов и 16 аффилированных членов по всему миру и осуществляет регулярное аккумулирование и обработку статистической информации от национальных регистров разных государств мира касательно рождения младенцев с различными видами врожденных нарушений развития. Унифицированной формы передачи информации нет, согласно требованиям организации, должны фиксироваться все случаи ВПР. В тоже время существует 39 пороков обязательного учета. В своей работе ICBDSR активно взаимодействует с профильными государственными учреждениями здравоохранения и авторитетными международными институтами, включая ВОЗ, обеспечивая интеграцию современных подходов к профилактике и совершенствованию клинических практик. Особое внимание уделяется прогрессу медицинской генетики, позволяющему сформировать качественно новые подходы к пониманию механизмов эмбрионального морфогенеза и нарушения органогенеза [24].

Для единого подхода к учету, систематизации и корректному анализу показателя общей частоты всех ВПР в Европе в 1979 году была основана EUROCAT (European Action on Congenital Anomalies and Twins, Европейское объединение действий по врожденным

аномалиям и близнецам) - сеть популяционных регистров врожденных аномалий по всей Европе для мониторинга, наблюдения и исследования ВПР. В настоящее время сеть объединяет 36 полноправных и 6 ассоциированных членов в 23 европейской стране и ежегодно регистрирует около 1,5 миллиона новорожденных.

Крупнейшие регистры EUROCAT, функционирующие в Великобритании, Италии, Германии, Испании, Франции и других странах, фиксирующие как прерывания беременности, так и роды, охватывают около 25% рождающегося населения Европы. Совместные усилия позволяют эффективно отслеживать тенденции в развитии врожденных заболеваний и оценивать эффективность новых диагностических методик и подходов к предотвращению этих состояний [25]. В 2020 году был предоставлен отчет EUROCAT в соответствии с данными которого, в Евросоюзе каждый год из 5,1 млн родов примерно у 127 тыс. (2,5%) детей диагностируют ВПР [26, 27].

Под эгидой ВОЗ в 2014 году был учрежден первый специализированный онлайн-ресурс для регистрации врожденных пороков развития в странах Азиатского региона. Проект охватывает 150 медицинских учреждений из семи государств Юго-Восточной Азии, включая Индию, Бангладеш, Таиланд, Непал, Мьянму, Мальдивы и Бутан. Информация, собранная данным ресурсом, не включается в базы данных общеевропейской сети Eurocat и ICBDSR [28].

В 2025 году опубликованы данные эпидемиологического исследования, проведенного в Бразилии, посвящённого современным аспектам распространения врожденных аномалий за десятилетний период с 2011 по 2020 год. Согласно результатам исследования, частота ВПР в Бразилии значительно меньше, чем в экономически развитых государствах Европы (8,0:1000 в Бразилии против 19,1:1000 в европейских странах), что, возможно, связано с недостаточной диагностикой и регистрацией ВПР. Отмечено увеличение частоты некоторых категорий врожденных аномалий за указанный десятилетний период. Особенно заметен рост числа врожденных болезней сердца, дефектов стенок живота, проблем развития мочевой системы, отклонений в развитии репродуктивных органов и аномалий конечностей. Эксперты связывают данное явление с улучшением методов выявления врожденных патологий благодаря использованию современных диагностических технологий и повышению квалификации врачей [29].

Обширное национальное популяционное исследование, проведенное в Китае, изучило в общей сложности 5 091 580 новорожденных и выявило различные временные

тенденции в распространенности основных врожденных дефектов в период с 2007 по 2021 год. Было отмечено снижение распространенности дефектов невральной трубки (ДНТ), гидроцефалии, расщелин небе/расщелин губы и неба (РН/РГН), омфалоцеле, синдрома Дауна. Напротив, наблюдалось увеличение распространенности таких состояний, как микротия/анотия, гипоспадия, полидактилия, синдактилия и некоторые типы ВПС. Кроме того, исследование выявило значительные географические различия и материнские возрастные особенности распространенности определенных дефектов.

Несмотря на более чем 40-летний опыт ведения регистров ВПР в странах Европы, в 2025 году были сформулированы рекомендации по оптимизации этого рода деятельности. Они основаны на результатах глобального проекта ЕиЯОНпкСЛТ, который представляет собой крупномасштабное популяционно-когортное исследование, охватывающее свыше 99 000 детей с врожденными дефектами, родившихся в Европе в период с 1995 по 2014 год. Анализ собранных данных послужил основой для разработки предложений для повышения эффективности мониторинга здоровья детей с ВПР:

• создание системы учета эмбриональных патологий, выявленных у элиминированных плодов и обеспечение связи этих записей с информацией о матери;

• присваивание единого универсального идентификатора всем детям при рождении, для обеспечения точного объединение данных из разных медицинских учреждений;

• внедрение новых подходов к классификации врожденных патологий, позволяющих точно отличать серьезные аномалии от легких и сомнительных диагнозов;

• исключение применения неопределенных кодировок («неуточненные», «другие») для повышения качества учета;

• объединение усилия разных государств Европы, для ослабления ограничений национальных законодательств, препятствующих обмену информации по малочисленным группам пациентов.

Применение предложенных мер позволит максимально эффективно задействовать ресурсы централизованных медицинских информационных систем, обеспечивая надежное наблюдение за состоянием здоровьем детей с ВПР [30].

В настоящее время актуальность темы диагностики, лечения и профилактики ВПР во всем мире только возрастает. На официальном сайте ВОЗ изложены основные факты, характеризующие влияние ВПР на:

- детскую инвалидность: врожденные аномалии являются этиологической причиной детской инвалидности в 42,4-56,2 % всех случаев, могут приводить к пожизненным ограничениям, что оказывает значительное воздействие на отдельных людей, их семьи, системы здравоохранения и общество, особенно при наличии тяжелых врожденных пороков сердца (ВПС), ДНТ и синдрома Дауна;

- детскую смертность: в течение первых 28 дней жизни в мире ежегодно умирают 240 000 новорожденных детей и около 70 000 детей в возрасте от одного месяца до пяти лет; по мере снижения уровня смертности новорожденных и детей в возрасте до пяти лет доля ВПР среди причин смерти новорожденных и детей в возрасте до пяти лет возрастает (Рисунок 1) [31].

Рисунок 1 - Изменения в причинах смертности среди детей в возрасте до 5 лет по мере снижения уровня смертности в возрасте до 5 лет

Известно, что ВПР могут развиваться под действием одного или нескольких факторов и установить точные причины часто бывает сложно. ВПР являются составной частью генетического груза популяций и наследственную природу их развития невозможно исключить, но при этом не менее важным является негативное влияние

факторов окружающей среды, инфекционных агентов, табакокурения, употребление наркотических веществ, воздействие радиации и снижение уровня репродуктивного здоровья женского населения фертильного возраста. Поэтому выделяют несколько групп факторов: наследственные (моногенные синдромы и хромосомные болезни - суммарно о 1 до 27%), экзогенные (результат воздействия факторов внешней среды - 2-5%), мультифакториальные (результат совместного воздействия генетических и экзогенных факторов - 40-65%), и пороки неустановленной этиологии (до 20% случаев) [32].

Расширение наших знаний об этиологии ВПР дает возможность профилактики некоторых из них. На сегодняшний день такими примерами являются вакцинация, адекватное потребление фолиевой кислоты и йода посредством обогащения основных продуктов питания или приема пищевых добавок, а также прегравидарная подготовка и оказание надлежащей медицинской помощи женщине до и во время беременности.

Прогрессивное развитие медицинской науки и внедрение новых технологий диагностики не позволяют пока окончательно прояснить патогенез данной группы состояний, а применяемые лечебных мероприятия, зачастую, характеризуются низкой эффективностью и сопряжены с существенным риском тяжёлых осложнений вплоть до глубокой инвалидизации, либо летального исхода. Современные тенденции в этой области направлены на поиск потенциальных биомаркеров раннего обнаружения предрасположенности к развитию ВПР, что необходимо для определения прогноза и возможных исходов. Современные технологии (NGS, WES и WGS) эффективны для диагностики сложных генетических состояний и открывают перспективы понимания патогенеза врожденных аномалий.

1.1.2 Принципы организации системы мониторинга врожденных пороков развития

в Российской Федерации

Академиком Барановым А.А. и соавторами был представлен комплексный сравнительный медико-статистический анализ показателей и причин смертности детского населения РФ в периоды 2011-2018 гг. и 2017-2021 гг. Продемонстрирован тот факт, что на 1 и 2 месте среди причин младенческой и детской смертности в возрасте 1 -4 лет стоят «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» и «Врожденные аномалии», соответственно. За прошедшие годы, в условиях

неблагоприятной демографической ситуации, в РФ многое сделано в отношении оптимизации системы здравоохранения для сохранения каждой детской жизни. Это и повышение охвата обследованием беременных женщин, и усовершенствование методов пренатальной диагностики, и создание современных перинатальных центров и многое другое. Благодаря всему вышеперечисленному, отмечается динамика снижения младенческой смертности по первой причине с 29,2% до 23,4%, а по второй - с 12,3 до 7,1% [33,34]. Тем не менее, ВПР стабильно составляют одну из самых значимых причин младенческой и ранней детской смертности.

По данным отечественных авторов в РФ отмечается положительный тренд общей частоты ВПР с 84 в 2011 году до 102 в 2018 году, что возможно, связано с улучшением методов диагностики и выявляемости ВПР, а также с оптимизацией системы учета врожденных аномалий в регистрах [35].

В условиях российского полиэтнического общества получение объективных данных о характере распределения и структуре врожденных патологий среди различных популяционных групп представляло собой существенную проблему. Для решения данного вопроса была создана система наблюдения за эпидемиологическими показателями, отражающими динамику изменений уровней распространенности врожденных заболеваний и позволяющими установить воздействие потенциальных экзогенных факторов риска - мониторинг врожденных дефектов.

Функционирование системы учета ВПР началось на территории РФ в соответствие с приказом от 10.09.98г. №268 МЗ РФ с 1 января 1999 г., что обеспечило централизованный и стандартизированный процесс сбора и последующей обработки статистических материалов, как на региональном, так и на государственном уровне. Медицинские учреждения, профильного генетического направления, организовали специализированные отделы, отвечающие за формирование локальных информационных массивов, ставших базой для формирования единой федеральной информационной платформы. Сотрудниками Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии МЗ РФ была специально разработана автоматизированная информационная система «Мониторинг врожденных пороков развития», которая предназначена для регистрации всех выявленных новорожденных и детей первых лет жизни, страдающих заболеваниями, классифицируемыми Международным

классификатором болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), класс Q — «врожденные аномалии».

Помимо учета всех зафиксированных клинических случаев заболеваний, предусмотрено специальное документирование отдельно выделяемых ВПР обязательного учета (ОУ). Данный перечень включает 21 тип отдельных форм нарушения внутриутробного развития и распространенную форму хромосомной патологии -синдром Дауна. Подобное ограничение направлено на снижение вероятности ошибки при постановке клинического диагноза. Данные регистрируются исключительно среди живорожденных и мертворожденных новорожденных массой тела свыше 500 грамм и гестационным возрастом от 22 полных недель беременности (включительно). Прерывание беременности вследствие гибели плода ранее указанного срока не подлежат включению в отчетность.

Ключевым направлением профилактической работы является организация мониторинга врожденных аномалий, позволяющая идентифицировать регионы с высоким риском рождения нездоровых детей и определить возможное неблагоприятное влияние окружающей среды. Данная система позволяет оперативно фиксировать повышение числа определённых типов заболеваний, сигнализируя о возникновении новых источников негативного влияния или увеличении концентрации уже известных рисков.

Цели функционирования системы мониторинга заключаются в следующем:

• определение распространенности ВПР в популяции;

• осуществление сравнительного анализа временных трендов заболеваемости;

• инициирование и поддержка проведения научных изысканий по изучению этиологии изучаемых состояний;

• выявление и контроль факторов внешней среды, содействующих возникновению заболеваний;

• оценка результативности проводимых мер профилактики и ранней диагностики поражений эмбриона.

Согласно программе мониторинга ВПР, региональные медицинские учреждения обязаны вести учет случаев ВПР, в соответствии с общими требованиями. Каждый случай регистрируется в специальной форме № 025 «Извещение на ребенка с ВПР», где фиксируются данные о порядковом номере родов, поле новорожденного, весе при

рождении, возрасте матери и подробное описание выявленных аномалий. Регистрация пороков ведется как среди живых, так и среди мертворожденных младенцев. Если дефект обнаружен у мертворожденного или абортированного эмбриона, обязательно проводят патологоанатомическое исследование. Дети, рожденные живыми, направляются на консультацию к врачу-генетику при наличии показаний. Консультация сопровождается проведением компьютерного синдромологического анализа, а также необходимыми инструментальными и лабораторными исследованиями. Информация поступает из родильных домов, детских поликлиник, больниц и патологоанатомических служб.

Кодирование диагнозов осуществляется в соответствии с МКБ-10:

Анэнцефалия Q00.

Спинномозговая грыжа Q05.

Энцефалоцеле Q01.

Гидроцефалия врожденная Q03.

Анотия, микротия, Q16.0, Q17.2

Анофтальмия, микрофтальмия Q11.0, Q11.2

Транспозиция крупных сосудов Q20.3.

Гипоплазия левого сердца Q23.4.

Расщелина неба Q35.

Расщелина губы и/или расщелина неба Q36.0, Q36.9, Q37.

Атрезия пищевода Q39.0 - Q39.4

Атрезия ануса Q42.0 - Q42.3

Гипоспадия Q54.0-Q54.3, Q54.8,

Агенезия или дисгенезия почек Q60.1, Q60.4, Q60.6

Эписпадия Q64.0

Экстрофия мочевого пузыря Q64.1

Редукционные пороки конечностей Q71- Q73

Диафрагмальная грыжа Q79.0

Омфалоцеле Q79.2

Гастрошизис Q79.3

Синдром Дауна Q90.

Множественные врожденные пороки развития Q89.7

1.1.3 Частота и структура врожденных пороков развития в Российской Федерации

В ходе многочисленных исследований определена популяционная частота ВПР в разных регионах нашей страны (на 1000 новорожденных): от 8,5%о до 32,4%о [36-40].

Отмечены популяционные различия в структуре ВПР у детей и частоте отдельных нозологических форм, что, скорее всего, вызвано особенностями диагностики и регистрации ВПР. В структуре ВПР множественные врожденные пороки развития, включая хромосомную патологию, составляют 7,9 - 46,9%, изолированные врожденные пороки - около 50% [41-43]. В России частота МВПР у детей в 2001 году составила 15,8 на 10000 новорожденных [44]. Федеральным центром мониторинга ВПР проведена оценка частоты и динамики МВПР в регионах РФ за период с 2011 по 2020 гг. и отмечено увеличение частоты МВПР с 17,67 до 22,77 на 10000 [2]. В то же время, по данным EUROCAT, частота МВПР оставалась стабильной: 15,1 в 2004 г. и 16,5 в 2010 г. (на 10 000). Небольшой рост в частоте МВПР наблюдается и в Датском регистре: за 25 лет наблюдений частота выросла с 18,5 до 21,6 на 10000, но различия статистически незначимы [45].

В структуре изолированных пороков развития первое место обычно делят пороки центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (ССС), суммарно составляя до 45%. Несколько реже встречаются пороки конечностей, пищеварительной системы и гениталий [41, 46]. По данным белорусских коллег в результате проведенного анализа за 2017 по 2021 гг. установлено устойчивое лидерство ВПР ССС и мочевыделительной системы [18]. Исследования в Таджикистане за период 2014-2018 гг. также продемонстрировали высокую частоту пороков ССС, имеющую неустойчивую тенденцию к снижению [47].

По данным Федерального центра мониторинга ВПР РФ структура ВПР существенно не меняется, а суммарная частота всей группы пороков обязательного учета составила 87,8 на 10000 рождений [48].

Снижение общего количества ВПР в первой декаде 21 века, в некоторой степени объясняется внедрением методов пренатальной диагностики, диагностические возможности которой достаточно велики и позволяют выявить до 90% летальных форм пороков развития [49,50].

Как было отмечено в некоторых исследовательских работах существуют отличия популяционных частот и структуры ВПР, которые могут объясняться историческими, этническими и демографическими особенностями популяций [51].

1.1.4 Данные эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития в

Российской Федерации

Несмотря на тот факт, что большинство субъектов РФ принимают участие в программе мониторинга ВПР, публикационная активность регионов на эту тему крайне низкая.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Тебиева Инна Сосланбековна, 2026 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов А.А. и др. Тенденции младенческой и детской смертности в условиях реализации современной стратегии развития здравоохранения Российской Федерации // Вестник Российской академии медицинских наук. 2017. Vol. 72, № 5. P. 375-382.

2. Демикова Н.С., Путинцев А.Н. Описательная эпидемиология множественных врожденных пороков развития по данным мониторинга ВПР за 2011-2020 годы // Медицинская генетика. 2023. Vol. 22, № 5. Р. 32-39.

3. Wakap N. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database // Eur J Hum Genet. 2020. Vol. 28, № 2. Р. 165-173. doi: 10.1038/s41431-019-0508-0.

4. Ferreira C.R. The burden of rare diseases // American journal of medical genetics. 2019. V. 179, № 6. P. 885-892.

5. Амелина С.С. et al. Методология генетико-эпидемиологического изучения наследственных болезней и врожденных пороков развития; под редакцией Зинченко Р.А. // Белгород: «ПОЛИТЕРРА». 2020. С. 568.

6. Zinchenko R.A. et al. Diversity of Monogenic Hereditary Diseases in the Russian Population of the Volga-Ural Region // Russian Journal of Genetics. 2021. Vol. 57, P. 1356-1359.

7. Passarge E. Origins of human genetics. A personal perspective // Eur J Hum Genet. 2021. Vol. 29, № 7. Р. 1038-1044. doi: 10.1038/s41431-020-00785-7.

8. Гинтер Е. К., Куцев С. И. et al. Медицинская генетика: национальное руководство; под редакцией академика Е. К. Гинтера; Российское общество медицинских генетиков. // Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2022. Р. 895.

9. Бочков Н. П. Клиническая генетика [Текст] : учебник / Н. П. Бочков. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2004. Р. 480. ISBN 5-9231-0453-9

10. Гинтер Е.К., Петрин А.Н. Роль инбридинга и его структуры в отягощенности популяций человека наследственной патологией // Профилактика наследственных болезней. Москва : Медицина. 1987. Р. 88-102.

11. Zinchenko, R. A. et al. Identification of two deletions of the cis-regulatory region of the POU3F4 gene in patients with nonsyndromic sensorineural deafness from North Ossetia, Russia // European Journal of Human Genetics. 2022. Vol. 30, № 1. P. 117.

12. Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяциях России // Вестник РАМН. 1999. №11. С.7-12.

13. Мамедова Рена Абульфазовна. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области: Диссертация на соискание ученной степени кандидата медицинских наук. Москва. ВНМГЦ РАМН. 1993. 135 с.

14. Зинченко Рена Абульфазовна. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: Диссертация на соискание ученной степени доктора медицинских наук. Москва. 2001.- 267 с.

15. Гинтер Е.К., Балановская Е.В. Наследственные болезни в популяциях человека: под редакцией Е. К. Гинтера. Москва : Медицина. 2002. С. 302.

16. Зинченко Р. А., Куцев С. И. и др. Основные методологические подходы к выявлению и диагностике моногенных наследственных заболеваний и проблемы в организации медицинской помощи и профилактических программ / Р. А. Зинченко, С. И. Куцев, О. Ю. Александрова, Е. К. Гинтер // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2019. Т. 27, № 5. Р. 865-877. - DOI 10.32687/0869-866X-2019-27-5-865-877.

17. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. Москва : Наука. 1991. С. 270.

18. Зайцева О.А., Сергейчик Л.С. Сравнительный анализ структуры врожденных пороков развития у новорожденных // Проблемы здоровья и экологии. 2023. Vol. 20, № 4. Р. 35-44. DOI: https://doi.org/10.51523/2708- 6011.2023-20-4-04

19. Christianson A., Howson C.P., Modell B. March of Dimes: Global Report on birth defects. The hidden toll of dying and disabled children. March of Dimes Birth Defects Foundation. White Plain, New York Available from: https:// www.marchofdimes.org/materials/global-report-on-birthdefects-the-hidden-toll-of-dying-and-disabled-children-executive-summary.pdf. 2006. Ссылка активна на 23.07.25

20. Walani S.R., Biermann J. March of Dimes Foundation: leading the way to birth defects prevention // Public Health Rev. 2017. Vol. 38, № 12 https://doi.org/10.1186/s40985-017-0058-3.

21. CarmonaR. H. The global challenges of birth defects and disabilities // The Lancet. 2005. Vol. 366, № 9492. P. 1142-1144.

22. Allanson E. et al. Classifying the causes of perinatal death. Bulletin World Health Organization. Available from: Classifying the causes of perinatal death // 2016. Vol. 94, № 2. P. 79.

23. World Health Organization. Birth defects. Report by Secretariat. https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA63/ A63_10-en.pdf?ua=1. Ссылка активна на 29.05.2024 г.

24. Bermejo-Sanchez E. et al. Value of sharing and networking among birth defects surveillance programs: an ICBDSR perspective // J Community Genet. 2018. Vol. 9, № 4. P. 411-415. DOI: 10.1007/ s12687-018-0387-z

25. European Platform on Rare Disease Registrarion. https:// eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en / Ссылка активна на 22.07.2025.

26. Kinsner-Ovaskainen A., Morris J et al. European Monitoring of Congenital Anomalies: JRC-EUROCAT Report on Statistical Monitoring of Congenital Anomalies (2008-2017). EUR 30158 EN, Publications Office of the European Union. Luxembourg. 2020. 80 p. DOI: 10.2760/575186, JRC120236

27. Monier I. et al. Population-Based Surveillance of Congenital Anomalies Over 40 Years (1981-2020): Results From the Paris Registry of Congenital malformations (remaPAR) // Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction. 2024. Vol. 53, P. 102780.

28. Cardoso-Dos-Santos A.C. et al. International collaboration networks for the surveillance of congenital anomalies: a narrative review // Epidemiol Serv Saude. 2020. Vol. 29, № 4. P. 2020093. DOI: 10.5123/s1679- 49742020000400003

29. Melkan S. MPI. et al. Prevalence and trends of major congenital anomalies in Brazil: A study from 2011 to 2020 // PLoS One. 2025. Vol. 20, № 6. Р. e0323654. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0323654

30. Loane M. et al. Recommendations for Improving Surveillance of Congenital Anomalies in Europe Using Healthcare Databases // Paediatr Perinat Epidemiol. Vol. 39, P. 277284. https://doi.org/10.1111/ppe.13173

31. World Health Organization. The WHO application of ICD-10 to deaths during the perinatal period: ICD-PM. Geneva, 2016. [date of access 2023 June 18]

32. Демикова Н.С., Кобринский Б.А. Эпидемиологический мониторинг врожденных аномалий в Российской Федерации // Москва : Пресс-Арт. 2011. С. 239.

33. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Намазова-Баранова Л.С. Смертность детского населения в России: состояние, проблемы, и задачи профилактики // Вопросы современной педиатрии. 2020 Vol. 19, № 2. С. 96-106.

34. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Смертность детского населения // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2024. Vol. 32, № 2. Р. 147—154. DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2024-32 2-147-154

35. Демикова Н.С., Подольная М.А., Лапина А.С. Анализ эпидемиологической картины врожденных пороков развития в регионах Российской Федерации // Медицинская генетика. 2020. Vol. 9, № 7. С. 31-32. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.07.31-32

36. Куандыков Е.У. Генетико-эпидемиологический анализ врожденных пороков развития в Казахской ССР // 2 Всесоюзный съезд мед. генетиков, Алма-Ата, 4-6 декабря, 1990 г. : Тез. докл. Москва. 1990. С. 222-223.

37. Бочков Н.П., Жученко Н.А., Кириллова Е. А. Мониторинг врожденных пороков развития // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. Vol. 41, № 2. С. 20-25.

38. Лещенко Я.А. и др. Мониторинг ВПР у новорожденных в крупном промышленном городе // Педиатрия. 2001. №3. С. 77.

39. Гуленко И.И. et al. Ведение реестра врожденных пороков развития (ВПР) по данным мониторинга в Харьковском регионе // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва: Медпрактика. 2004. С. 375.

40. Лукьянова Т.В., Казакова О.В., Сосницкая С.В. Результаты мониторинга врожденных пороков развития в г. Новосибирске за 2001-2003г.г. // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. .Vol. 4, №5. С. 220.

41. Минков И.П. Эпидемиологические и социальные аспекты врожденных пороков развития у детей // Педиатрия. 1995. №5. С. 54-57.

42. Бочков Н. П. и др. Медицинская генетика: учебник для медицинских училищ и колледжей // под ред. Н. П. Бочкова. Москва : ГЭОТАР-Медиа. 2014. С. 223.

43. Иванов В.П., Чурносов М.И., Кириленко А.И. Врожденные пороки развития у новорожденных детей Курской области // Российский вестн. перинатол. и педиатрии. 1997. №4. С. 18-23.

44. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году // Здравоохранение Российской Федерации. 2003. № 4. С. 3-16.

45. Toxvsrd M.E., Garne E. Epidemiology of Multiple Congenital Anomalies Before and After Implementation of a Nation wide Prenatal Screening Programin Denmark // Front. Pediatr. 2021. Vol. 9. P. 614864. doi: 10.3389/fped.2021.614864

46. Пузырев В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы // Томск: Наука. 1999. С. 256.

47. Мирзабекова Б.Т. и др. Частота и структура врожденных пороков развития плода в новых социально-экономических условиях // Здравоохранение Таджикистана. 2022. Vol. 3, № 354. С. 41-46. doi: 10.52888/0514-2515-2022-354-3-41-4

48. Демикова Н.С., Подольная М.А. Популяционные частоты гипоспадии по данным мониторинга врожденных пороков развития в регионах Российской Федерации // Рос вестнперинатол и педиатр. 2024. Vol. 69, № 2. С. 50-55. DOI: 10.21508/10274065-2024-69-2-50-55

49. Удалова О.В. и др. Мониторинг и пренатальная диагностика болезни дауна у потомства женщин старше 35 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. № 5. С. 24.

50. Петрова Е.Г., Демикова Н.С. Влияние пренатальной диагностики на частоту грубых пороков развития в Архангельской области по данным мониторинга // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. № 4. С. 53.

51. Пономарева Т. И. и др. Частота и структура моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у детского населения Ростовской области // Валеология. 2013. № 2. С. 7-14.

52. Демикова Н. С. и др. Динамика частоты врожденных пороков развития в РФ (по данным федеральной базы мониторинга ВПР за 2006-2012 гг.) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. Vol. 60, № 2. С. 72-77.

53. Демикова Н. С. и др. Эпидемиология омфалоцеле: анализ данных региональных регистров врожденных пороков развития в РФ // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Vol. 20, № 4. С. 78-83. DOI 10.20953/1726-1678-2021-4-78-83.

54. Демикова Н. С., Подольная М. А., Заяева Е. Е.. Эпидемиология гастрошизиса в регионах Российской Федерации за 2011-2019 годы // Медицинская генетика. 2022. Vol. 21, № 1. С. 28-33. DOI 10.25557/2073-7998.2022.01.28-33.

55. Демикова Н.С., Путинцев А.Н. Популяционные частоты лицевых расщелин в регионах Российской Федерации // Медицинская генетика. 2024. Vol. 23, № 4. С. 3844. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.04.38-44

56. Заяева Е.Е., Андреева Е.Н., Демикова Н.С. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков развития: данные регистра Московской области // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022. Vol. 67, № 3. С. 39-46.

57. Демикова Н.С. и др. Частоты врожденных пороков развития в Республике Саха-Якутия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022.Vol. 67, № 1. С. 4751. DOI: 10.21508/1027-4065-2022-67-1-47-51

58. Пономарева Татьяна Игоревна. Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у населения Ростовской области: специальность 03.02.07 "Генетика": автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук // Белгород. 2013. С. 24.

59. Новиков П.В. Основные направления ранней диагностики и терапевтической коррекции наследственных заболеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. №6. С. 66-72.

60. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Москва: ГЭОТАР-МЕД. 2004. С. 480.

61. Гинтер E.K. Медицинская генетика. Москва: Медицина. 2003. С. 89-379.

62. Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня,завтра // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Vol. 10, № 4. С. 34-39. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39

63. Тузанкина И.А., Воронина Л. И., Нечкин А. В. Конституционно-правовые аспекты прохождения скрининга на наследственные заболевания в Российской Федерации // Современное право. 2019. № 3. С. 31-37.

64. Therrell B.L, Adams J. Newborn screening in North America // J Inherit Metab Dis. 2007. Vol. 30, P. 447-465.

65. Loeber J.G. Neonatal screening in Europe: the situationin 2004 // J Inherit Metab Dis. 2007. Vol. 30, № 4. Р. 430-438

66. Bodamer O.A, Hoffman G. F., Lindner M. Expanded newborn screening in Europe // J Inherit Metab Dis. 2007. Vol. 30, № 4. P. 439-444.

67. Padilla C. D., Therrell B.L. Newborn screening in the Asia Pacific region // J Inherit Metab Dis. 2007. Vol. 30, № 4. P. 490-506.

68. Borrajo G.J. Newborn screening in Latin America at the beginning go the 21st century // J Inherit Metab Dis. 2007 Vol. 30, № 4. P. 466-481.

69. Lindner M. et al. Implementation of extended neonatal screening and a metabolic unit in the State of Qatar: developing and optimizing strat egiesin cooperation with the Neonatal Screening Centerin Heidel- berg // J Inherit Metab Dis. 2007; Vol. 30, № 4. P. 522-529.

70. White KR, Forsman I, Eichwald J, Munoz K. The evolution of early hearing detection and intervention programs in the United States // Semin Perinatol. 2010. Vol. 34, № 2. P. 170179.

71. Olney RS, Ailes EC, Sontag MK. Detection of critical congenital heart defects: Review of contributions from prenatal and newborn screening. Semin Perinatol. 2015 Apr;39(3):230-7. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.007.

72. Hannon W.H et al. Blood collection on Filter Paper for Newborn Screening Programs— Approved Standard —Sixth Edition. Clinical Laboratory Standards Institute. 2013. P. 14.

73. Adeniran K.A, Limbe M. Review article on congenital hypothyroidism and newborn screening program in Africa; the present situation and the way for word // J Thyroid Disord Ther. 2012. http://omicsgroup.org/journals/2167-7948/2167-7948-1- 102.php?aid=4617.

74. Dussault J.H et al. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism // J Pediatr. 1975. Vol. 86, № 5. P. 670-674. doi: 10.1016/s0022-3476(75)80349-0.

75. Fisher D.A. et al. Recommendations for screening programs for congenital hypothyroidism // Am J Med. 1976. Vol. 61, № 6. P. 932-934. doi: 10.1016/0002-9343(76)90417-4

76. Newborn committee European thyroid association. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in Europe // Eur J Endocrinol. 1979. Vol. 92 (1 Suppl):NP-S29. doi: 10.1530/acta.0.090S0NP

77. Delange F. et al. Progress report on neonatal screening for congenital hypothyroidism in Europe // Neonatal thyroid screening. 1980. P. 107-131.

78. Fisher DA. Second international conference on neonatal thyroid screening: progress report // J Pediatr. 1983. Vol. 102, № 5. P. 653-654. doi: 10.1016/s0022-3476(83)80228-5

79. Delange F. Neonatal screening for congenital hypothyroidism results and perspectives // Horm Res. 1997. Vol. 48, № 2. P. 51-61. doi: 10.1159/000185485

80. Кузьмичева Н.А. et al. Галактоземия: диагностика и неонатальный скрининг // Российский вестник перианатологии и педиатрии. 2007. №1. С. 40-44

81. Карева М.А. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук // М.А. Карева. - Москва. 2004. С. 20.

82. Капранов И.М. Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы альфа // Клиницист. 2007. №2. С. 5-16.

83. Tarini B. A. State newborn screening in the tandem mass spectrometry era: more tests, more false-positive results // Pediatrics. 2006. Vol. 118, № 2. Р. 448-456.

84. Куцев С.И. Национальное руководство: национальное руководство / под редакцией С.И. Куцева. Москва: ГОЭТАР-Медицина. 2023. С. 360 - (серия «Национальные руководства»). -DOI :10.33029/9704-7737-3 -NEO-2023 -1-360

85. Therrell B.L., Jr.; HannonW.H. Guidelines on the Prevention and Control of Phenylketonuria (PKU); WHO/HDP/PKU/GL/90.4 World Health Organization, Division of Noncommunicable Diseases and Health Technology, Hereditary Diseases Programme: Geneva, Switzerland. 1990 Р. 1-40.

86. Hannon W.H.; Therrell B.L., Jr. Guidelines on the Prevention and Control of Congenital Hypothyroidism; WHO/HDP/CON.HYPO/GL/90.4; World Health Organization, Division of Noncommunicable Diseases and Health Technology, Hereditary Diseases Programme:Geneva, Switzerland. 1991. Р. 1-39.

87. Solanki K.K. Training programmes for developing countries // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. № 30. Р. 596-599.

88. WHO Regional Office for Africa. Sickle-Cell Disease: A Strategy for the WHO African Region. AFR/RC60/8. 22 June 2010. Available online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/1682 (accessed on 8 September 2023)

89. Loeber J.G. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004 // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. № 30. Р. 430-438.

90. Therrell B.L.; Adams J. Newborn screening in North America // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. № 30. Р 447-465.

91. Bodamer O.A.; Hoffman G.F.; Lindner M. Expanded newborn screening in Europe // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. № 30. Р. 439-444.

92. Borrajo, G.J. Newborn screening in Latin America at the beginning of the 21st century // J. Inherit Metab Dis. 2007. № 30. P. 466-481.

93. Saadallah A.A.; Rashed M.S. Newborn screening: Experiences in the Middle East and North Africa // J. Inherit Metab Dis. 2007. №30. P. 482-489.

94. Therrell B.L. et al. Current status of newborn screening worldwide // Semin. Perinatol. 2015. №39. P. 171-187.

95. WHO Regional Office for Europe. Screening Programmes: A Short Guide. Increase Effectiveness, Maximize Benefits and Minimize Harm;World Health Organization Regional Office for Europe, UN City: Copenhagen, Denmark. 2020. pp. 14, 19, 28, 30, 32, 40, 53; Available online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/330829.

96. March of Dimes. International Conference on Birth Defects and Disabilities in the Developing World. Dr. Anshu Banerjee Keynote Address. 2023. Available online: https://www.marchofdimes.org/our-work/conference-information (accessed on 10 January 2024).

97. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ten great public health achievements—United States, 2001-2010. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2011, 60, 619-623. Available online: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6019a5.htm (accessed on 3 February 2024).

98. Therrell B.L et al. Current Status of Newborn Bloodspot Screening Worldwide 2024: A Comprehensive Review of Recent Activities (2020-2023) // Int. J. Neonatal Screen. 2024. № 10. P. 38. https://doi.org/ 10.3390/ijns10020038

99. McCandless S.E.; Wright, E.J. Mandatory newborn screening in the United States: History, current status, and existential challenges // Birth Defects Res. 2020. № 112. P. 350-366.

100. Groulx-Boivin E. et al. Variability in newborn screening across Canada. Spinal muscular atrophy and beyond // Can. J. Neurol. 2024. № 51. P. 203-209.

101. Padilla C.D., Therrell B.L. Working Group of the Asia Pacific Society for Human Genetics on Consolidating Newborn Screening Efforts in the Asia Pacific Region. Consolidating newborn screening efforts in the Asia Pacific region: Networking and shared education // J. Community Genet. 2012.№ 3. P. 35-45.

102. Shibata N. et al. Diversity in the incidence and spectrum of organic acidemias, fatty acid oxidation disorders, and amino acid disorders in Asian countries: Selective screening vs. expanded newborn screening // Mol. Genet. Metab. Rep. 2018. № 16. P. 5-10.

103. Wiley V., Webster D., Loeber G. Screening pathways through China, the Asia Pacific Region, the World // Int. J. Neonatal Screen. 2019. № 5. P. 26.

104. Ding S., Han L. Newborn screening for genetic disorders: Current status and prospects for the future // Pediatr. Investig. 2022. № 6. P. 291-298.

105. Chien Y.H.; Hwu, W.L. The modern face of newborn screening // Pediatr. Neonatol. 2023.Vol. 64, №l. P. 22-S29.

106. Yang R.L. et al. A multicenter prospective study of next-generation sequencing-based newborn screening for monogenic genetic diseases in China // World J.Pediatr. 2023. № 19. P. 663-673.

107. Aymé S., Rodwell C. The European Union Committee of Experts on Rare Diseases: Three productive years at the service of therare disease community // Orphanet J. Rare Dis. 2014. № 9. P. 30.

108. EUCERD—European Union Committee of Experts on Rare Diseases. EUCERD Opinion on Potential Areas of European Collaboration in the Field of New Born Screening—July 2013. Available online: http://www.rd-action.eu/eucerd/RDACTION_EUCERDARCHIVE.html (accessed on 26 March 2023).

109. Sikonja J.et al. Towards achieving equity and innovation in newborn screening across Europe // Int. J. Neonatal Screen. 2022. № 8.P. 31.

110. Garcia-Morin M. et al. Fifteen years of newborn sickle cell disease screening in Madrid, Spain: Anemerging disease in a European country // Ann. Hematol. 2020. № 99.P. 14651474.

111. MetabERN European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Rare Diseases Events under the Czech EU Council Presidency. 23 July 2022. Available online: https://metab.ern-net.eu/rare-diseases-events-under-the-czech-eu-councilpresidency/(accessed on 26 March 2023).

112. Borrajo G.J.C. Estado actual de la pesquisa neonatal en Argentina // Acta Bioquim Clin Latinoam. Acta de Congreso 2. 2022. P. 44.

113. Seoane, B.; Suarez, S. Congenital adrenal hyperplasia, before and after neonatal screening. 13 years of experience in Santa Cruz, Bolivia // J. Inborn Errors Metab. Screen. 2022. Available online: https://www.jiems-journal.org/storage/files/20220505102450_special-supplement-2022_compressed.pdf (accessed on 1 April 2024).

114. Gov.Br-Ministerio da Saude. Programa Nacional da Triagem Neonatal. Available online: https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/sangue/pntn (accessed on 30 August 2023).

115. Castro S.M. et al. The impact of neonatal 17-hydroxyprogesterone cutoff determination in apublic newborn screening program for congenital adrenal hyperplasia in Southern Brazil: 3 years' experience // Endocr. Connect. 2023. № 12. e230162.

116. Gumes-Felix H.M et al. Predictive factors for the diagnosis of permanent congenital hypothyroidism and its temporal changes in Sergipe, Brazil. A real-life retrospective study // Arch. Endocrinol. Metab. 2023. № 67. P. 189-196.

117. Hoyos-Bachiloglu R. et al. Severe combined immunodeficiency, report of Chilean patients diagnosed during the 1999-2020 period // Rev. Chil. Pediatr. 2020. № 91. P. 908-916.

118. Munoz I. et al. Pilot plan for improvement of newborn screening samples transportation in Costa Rica // J. Inborn Errors Metab. Screen. 2022. Available online: https://www.jiems-journal.org/storage/files/20220505102450_special-supplement-2022_compressed.pdf (accessed on 1 April 2024).

119. Tzorin, P.A. et al. Proposal of informative material for the newborn screening program in Guatemala // J. Inborn Errors Metab. Screen. 2022. Available online: https://jiems-journal.org/storage/files/20220505102450_special-supplement-2022_compressed.pdf (accessed on 3 February 2024).

120. Olney R.S. et al. 2023 APHL/ISNS Newborn Screening Symposium // Int. J.Neonatal Screen. 2023. № 9. P. 54.

121. Marrakech Declaration. Available online: https://cdnlinks.lww.com/permalink/gim/a/gim_11_9_2009_06_08_krotoski_2005 42_sdc1.pdf (accessed on 13 July 2023).

122. Shawky R.M. Newborn screening in the Middle East and North Africa. Challenges and recommendations // Hamdan Med. J.2012. № 5. P. 191.

123. World Health Organization, Regional Committee for Africa. Progress in the Implementation of the African Region Sickle-Cell Strategy 2010-2020. Available online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/92663 (accessed on 8 July 2023)

124. Ezenwa M.O. et al. The crisis of sickle cell disease in Africa from insights into primary prevention in Ghana and Nigeria: Notes from the field // J. Immigr. Minor. Health. 2021. Vol. 23, P. 871-878.

125. Maia M. App Will Track Newborns Diagnosed with SCD in 6 African Countries. Sickle Cell Disease News. 14 June 2022. Available online: https://sicklecellanemianews.com/news/tracking-app-newborns-with-scd-be-introduced-african-countries/(accessed on 7 July 2023).

126. Archer N.M. et al. Enablers and barriers to newborn screening for sickle cell disease in Africa. Results from a qualitative study involving programmes in six countries // BMJ Open. 2022. № 12. Р. e057623.

127. Кислов Д. М. и др. Результаты неонатального скрининга в Калужской области за период 2012-2022 гг // Вестник Калужского университета. 2023. Vol. 2, № 59. С. 4-8. - DOI 10.54072/18192173_2023_2_4.

128. Власенко Н. Ю. и др. Результаты неонатального скрининга в Омской области за 15 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022. Vol. 67, № 4. С. 175176.

129. Панова М. В. и др. Неонатальный скрининг в республике Башкортостан: прошлое, настоящее и будущее // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2024. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n7neonatalnyy-skrining-v-respublike-bashkortostan-proshloe-nastoyaschee-i-buduschee (дата обращения: 17.07.2025).

130. Филимонова А.Ю., Якубовский Г.И., Белых Н.А. История неонатального скрининга в Рязанской области. Сборник: Конференция по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием Персонализированный подход в детской эндокринологии // Москва. 2022. С. 83-84.

131. Кострова И.Б. и др. Неонатальный скрининг в республике Дагестан. Сборник: Конференция по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием Персонализированный подход в детской эндокринологии // Москва. 2022. С. 50-53.

132. Коледаева Е. В. и др. Анализ клинико-генетических особенностей и распространенности наследственных заболеваний в Кирове и Кировской области // Вятский медицинский вестник. 2019. Vol. 1, № 61. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-kliniko-geneticheskih-osobennostey-i-rasprostranennosti-nasledstvennyh-zabolevaniy-v-kirove-i-kirovskoy-oblasti (дата обращения: 17.07.2025).

133. Лысенко Т. В., Хлевная Л. А., Алехина М. Ю. Массовый неонатальный скрининг в Донецком регионе // Рос вестн перинатол и педиат. 2020. №4. URL: https://cyberleninka.rU/article/n/massovyy-neonatalnyy-skrining-v-donetskom-regione (дата обращения: 17.07.2025).

134. https://www.ungeneva.org/ru/about/topics/sustainable-development-goals

135. Клинические рекомендации «Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии». Москва. 2020. С.72.

136. Folling A.I. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet // Ztschr. Physiol. Chem. - 1934. V. 227, P.169-176.

137. McKusick V.A. Online Mendelian inheritance in man. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (дата обращения 2023)

138. Клинические рекомендации. Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии. 2024. Москва. С. 129.

139. Lidsky A. S. и др. Regional mapping of the phenylalanine hydroxylase gene and the phenylketonuria locus in the human genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82, P. 622-225

140. Scriver C.R. et al. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hydroxylase deficiency // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001. P. 724-1667.

141. DiLella A.G et al. An amino- acid substitution involved in phenylketonuria is in linkage dise- quilibrium with DNA haplotype 2 // Nature. 1987. Vol. 327. P. 333-338

142. http://www.pahdb.mcgill.ca

143. Himmelreich N. et al. Relationship between genotype, phenylalanine hydroxylase expression and in vitro activity and metabolic phenotype in phenylketonuria // Molecular Genetics and Metabolism. 2018. V.125, №1-2. Р. 86-95. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.06.011.

144. Tebieva, I. S. et al. Genetic Landscape and Clinical Features of Hyperphenylalaninemia in North Ossetia-Alania: High Frequency of P281L and P211T Genetic Variants in the PAH Gene // Int. J. Mol. Sci. 2024. № 2. Р. 4598. https://doi.org/10.3390/ijms25094598.

145. Voronin, S.V. et al. Advanced neonatal screening for hereditary diseases in russia: First results and future prospects // Pediatria n. a. G.N. Speransky. 2024. Vol. 103/ P. 16-29.

146. Дедов И.И., Петеркова В.А. Справочник детского эндокринолога. Москва : Литтерра. 2020. С. 91-103.

147. Лисс В. Л. и др. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков учебное пособие: под редакцией проф.а Н. П. Шабалова. 4-е изд.. Москва : МЕДпресс-информ. 2018. С. 415.

148. Петеркова В.А. и др. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз» // Проблемы Эндокринологии. 2022. Vol. 68, № 2. С. 90-103. https://doi.org/10.14341/probl12880.

149. Leger J. и др. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, № 2. Р. 363-384.

150. Макрецкая Нина Алексеевна. Молекулярно-генетические основы врожденного гипотиреоза : анализ с применением метода высокоэффективного параллельного секвенирования : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук. Место защиты: Нац. мед. исслед. центр эндокринологии МЗ РФ. Москва. 2018. С. 28.

151. Kang H. S. et al. GLIS3 is indispensable for TSH/ TSHR-dependent thyroid hormone biosynthesis and follicular cell proliferation // Journal of Clinical Investigation. 2017. № 127. Р. 4326-4337.

152. Синнаи Г. Детская тиреоидология. // перевод с англ. под редакцией Петерковой В.А. Москва. 2016. С. 304.

153. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз» 2024. Р. 33. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/712_2.

154. Чагай Н.Б. и др. Муковисцидоз как полиэндокринное заболевание (обзор литературы) // Проблемы эндокринологии. 2021. Vol. 67, № 2. С. 28-39. https://doi.org/10.14341/probl12694

155. Conway S. et al. European Cystic Fibrosis Society standards of care: framework for the cystic fibrosis centre // Journal of Cystic Fibrosis. 2014. Vol.13, № 1. Р. 3-22.

156. Каширской Н.Ю., Капранова Н.И. и др. Муковисцидоз, монография, издание 2-е, переработанное и дополненное: под ред. Н.Ю. Каширской и др. Москва: ИД «Медпрактика- М». 2021. С. 680.

157. Муковисцидоз. Под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. МЕДПРАКТИКА-М.: 2014. 672 с.

158. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе // Пульмонология. 2021. VOL. 31, № 2. С. 226-236. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236

159. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» Под редакцией Е.И. Кондратьевой, Н.Ю. Каширской, Н.И. Капранова. Москва, ООО «Компания БОРГЕС». 2016. С. 205 с.https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

160. Bombieri C. et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders // J Cyst Fibros. 2011. Vol. 10, № 2. P. 86-102

161. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации / А.Ю. Воронковой, Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской et al. / Под редакцией А.Ю. Воронковой / Москва: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». 2019. С. 68

https://mukoviscidoz.org/doc/registr/10472_block_Registre_2017%20site.pdf

162. Тебиева И.С. и др. Муковисцидоз: этиология, патогенез, клиника, результаты неонатального скрининга и генетические аспекты в Республике Северная Осетия-Алания // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2021. Vol. 100, № 1. С. 222-228.

163. Каширская Н.Ю., Симонова О.И., Зинченко Р.А. Муковисцидоз в эпоху таргетной терапии // Паллиативная и хосписная помощь. 2024. №2. С. 16-30.

164. Nuranova G. et al. Cystic fibrosis of children. Clinical case // Astana Medical Journal. 2020. Vol. 2, № 104. P. 430-431.

165. Колбин А. С. и др. Муковисцидоз как социально-экономическая проблема // Качественная клиническая практика. 2020. № 5. С. 38-49. - DOI 10.37489/2588-05192020-5-38-49.

166. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» (2-й выпуск) [Проект] / Под редакцией Е. И. Кондратьевой, Н. Ю. Каширской, Н. И. Капранова; Российское общество медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Союз педиатров России / Москва: Компания БОРГЕС. 2019. С. 356.

167. Муковисцидоз / Е. И. Кондратьева, Е. Л. Амелина, С. А. Красовский [и др.] // Респираторная медицина : руководство: в 5 томах. Издание третье, дополненное и переработанное. Москва: Общество с ограниченной ответственностью

«ПУЛЬМОМЕДИА», 2024. С. 291-324. - DOI 10.18093/978-5-6048754-6-9-2024-2291-324.

168. Азооспермия и муковисцидоз. Муковисцидоз-ассоциированные эндокринные нарушения / Н. Б. Чагай, Т. М. Вдовина, Г. Я. Хайт и др. // Сборник тезисов VIII (XXVI) национального конгресса эндокринологов с международным участием "Персонализированная медицина и практическое здравоохранение", Москва, 22-25 мая 2019 года. Москва: УП Принт. 2019. С. 53-54.

169. Castellani C. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision // J Cyst Fibros. 2018. Vol. 17, № 2. Р. 153-17.

170. Кондратьева Е.И. и др. Клинико-генетическая характеристика и исходы мекониевого илеуса при муковисцидозе // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2016. Vol. 61, №6. С. 77-81 DOI 10.21508/1027-4065-2016-6-77-81

171. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/372_2

172. Бурлуцкая А.В. и др. Таргетная терапия в лечении муковисцидоза у детей // Инновационная медицина Кубани. 2023. Vol.8, № 4. С. 142-147. https://doi.org/10.35401/2541-9897-2023-8-4-142-147

173. Schwarz C. et al. Tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis who stopped lumacaftor/ ivacaftor due to respiratory adverse event // J Cyst Fibros. 2021. Vol. 20, № 2. Р. 228-233. https://doi.org/10.1016/jjcf.2020.06.001

174. Nichols A. L. et al. Restoration of exocrine pancreatic function in older children with cystic fibrosis on ivacaftor // Paediatr Respir Rev. 2020. Vol. 35, Р. 99-102. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2020.04.003

175. Mainz J.G. et al. Effects of ivacaftor in three pediatric siblings with cystic fibrosis carrying the mutations G551D and F508del // Arch Bronconeumol (Engl Ed). 2018. Vol. 54, №4. Р. 232-234. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2017.09.012

176. Megalaa R. et al. Time for a gut check: pancreatic sufficiency resulting from CFTR modulator use // Pediatr Pulmonol. 2019. Vol. 54, №8. Р. E16-E18. https://doi.org/10.1002/ppul.24353

177. Marshalkina N. T. et al. The first results of targeted therapy in children with cystic fibrosis in Kazakhstan // Science & Healthcare. 2024. Vol. 26, №. 4. P. 7-14. DOI 10.34689/SH.2024.26.4.001.

178. Муковисцидоз. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2019 год / под ред. Н. Ю. Каширской, Е. И. Кондратьевой, С. А. Красовского и др. / Москва : МЕДПРАКТИКА-М. 2021. С. 68 .

179. Методические рекомендации. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков и Ассоциация детских врачей Московской области. «Таргетная терапия кистозного фиброза (муковисцидоза) / 2023. С. 90. https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy

180. Меликян М.А., Рубцов П.М., Тюльпаков А.Н. Врожденная дисфункция коры надпочечников, обусловленная дефицитом 3Ь-гидроксистероиддегидрогеназы: молекулярно-генетическая диагностика и клинические проявления у двух разнополых сибсов // Проблемы Эндокринологии. 2008. Vol. 54, № 5. С. 2529. https://doi.org/10.14341/probl200854526-30

181. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency // An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018. Vol. 103, № 11. Р. 4043 - 4088.

182. Карева М.А., Чугунов И.С. Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте // Проблемы эндокринологии. 2014. Vol. 60, № 2. С. 42-50.

183. Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. Руководство для врачей / Москва. Универсум Паблишн. 2006. С. 155-233.

184. Письмо департамента здравоохранения г. Москвы от 14.11.2006 №633-18-2979. Адреногенитальный синдром у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Пособие для врачей. 2006. С. 14.

185. Программы массового скрининга: технические, социальные и этические вопросы // Рекомендации Европейского общества по генетике человека // Медицинская генетика. 2006. Vol. 5, № 3. С. 21-23.

186. "Клинические рекомендации "Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)" (одобрены Минздравом России)https://cr.minzdrav.gov.ru по состоянию на 20.01.2023.

187. Клинические рекомендации «Галактоземия у детей» (одобрены Минздравом России). Москва. 2016. Р. 25. URL: http://www.consultant. ru/document/cons_doc_LAW_326155/ (дата обращения:09.09.2020).

188. Clinical guidelines «Galactosemia in children» (approved by the Ministry of Health of Russia). Mосква. 2016. Р. 25. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_326155/ (date of access: 09/09/2020). (In Russ.).

189. Mason H. H., Turner M. E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates // Am. J. Dis. Child. 1935. V. 50. P. 359-374.

190. Berry G. T. et al. Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia //. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. 2000. P. 1993-2022.

191. Hajj. S. et al. Analysis of UDP-galactose 4'-epimerase mutations associated with the intermediate form of galactosemia type III // J. Inherit. Metab. Dis. 2008. Vol. 31, P.108-116.

192. Holton J. B. The consequences of galactosemia in the womb // Euros for pediatricians. 1995. Vol. 154, №7. P. 77- 81.

193. Kikuchi A. et al. Discovery of GALM deficiency (galactosemia type IV) and the newborn screening system for galactosemia in Japan // Int. J. Neonatal screening. 2021. № 7. P. 68.

194. Rasmussen S.A. et al. A pilot study of neonatal GALT gene replacement using AAV9 dramatically lowers galactose metabolites in blood, liver, and brain and minimizes cataracts in GALTnull rat pups //J Inherit Metab Dis. 2020. Р. 1-10. https://doi.org/10.1002/jimd.12311

195. Rasmussen S.A. et al. A galactose-1-phosphate uridylyltransferase-null rat model of classic galactosemia mimics relevant patient outcomes and reveals tissue-specific and longitudinal differences in galactose metabolism // J Inherit Metab Dis. 2020. №43. Р. 518-528.

196. Дмитриев А.В. и др. Галактоземия: литературный обзор // Вестник ДГМА. 2024. Vol. 3, № 52. С. 61-67.

197. £elik M. et al. Neonatal classic galactosemia-diagnosis, clinical profile and molecular characteristics in unscreened Turkish population // J. Trop. Pediatr. 2022. Vol. 68, № 6. P. fmac098.

198. Porta F. et al. Newborn screening for galactosemia: 30 years of experience in one center // The world of J. Pediatrician. 2015. Vol. 11. P. 160-164.)

199. Волгина С.Я. и др. Современные аспекты диагностики, лечения и наблюдения детей с галактоземией I типа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. Vol. 60, № 5. С. 179-187.

200. Бушуева Т.В. и др. Галактоземия: питание детей на первом году жизни // Медицинский оппонент. 2020. Vol. 4, № 12. С. 46-53.

201. Petrova N.V. et al. Ethnic differences in the frequency of CFTR gene mutations in populations of the European and North Caucasian part of the Russian Federation // Frontiers in Genetics. 2021. Vol. 12. P. 678374. doi:10.3389/fgene.2021.678374

202. Petrova N.V. et al. The spectrum of CFTR mutations in Chechen cystic fibrosis patients: high frequency of the c.1545_1546delTA (p.Tyr515X; 1677delTA) and c.274G>A (p.Glu92Lys, E92K) mutations in the North Caucasus // BMC Medical Genetics. 2019. Vol. 20, P. 44. DOI: 10.1186/s12881-019-0785-z.

203. Matise T.C. et al. A second generation combined linkage physical map of the human genome // Genome Res. 2007. Vol. 17, № 12. Р. 6-1783. doi: 10.1101/gr.7156307

204. Budde B.S. et al. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia // Nat Genet. 2008. Vol. 40. № 9. Р. 1113-8. doi: 10.1038/ng.204

205. Tebieva I.S. et al. Genetical aspects of congenital adrenal hyperplasia in the republic of North Ossetia-Alania // Med Genet. 2019. Vol. 18, № 6. Р. 11-20. doi: 10.25557/20737998.2019.06.11-20

206. Benkert A.R. et al. Severe salt-losing 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: treatment and outcomes of HSD3B2 c.35G>A homozygotes // J Clin Endocrinol Metab. 2015. Vol. 100, № 8. P.E1105-15. doi: 10.1210/jc.2015-2098 8.

207. Guran T. et al. Revisiting Classical 3ß-hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Deficiency: Lessons from 31 Pediatric Cases // J Clin Endocrinol Metab. 2020. Vol. 105, № 3. Р. dgaa022. doi: 10.1210/clinem/dgaa022.

208. Nordenström A, Forest MG, Wedell A. A case of 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II (HSD3B2) deficiency picked up by neonatal screening for 21 hydroxylase deficiency: difficulties and delay in etiologic diagnosis // Horm Res. 2007. Vol. 68, № 4. 8-204. doi: 10.1159/000102593

209. Karczewski K.J. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans // Nature. 2020. Vol. 581, № 7809. Р. 434-43. doi: 10.1038/s41586-020-2308-7

210. Coban-Akdemir Z. et al. Identifying genes whose mutant transcripts cause dominant disease traits by potential gain-of-Function alleles // Am J Hum Genet. 2018. Vol. 103, № 2. Р. 171-87. doi: 10.1016/ j.ajhg.2018.06.009

211. Thomas JL, Bose HS. Regulation of human 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type-2 (3betaHSD2) by molecular chaperones and the mitochondrial environment affects steroidogenesis // J Steroid Biochem Mol Biol. 2015. № 151. Р.74-84. doi: 10.1016/j.jsbmb.

212. Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology // Genet Med. 2015. Vol. 17, № 5. Р. 405-24. doi: 10.1038/ gim.2015.30.

213. Claahsen-van der Grinten H.L. et al. Congenital adrenal hyperplasia-current insights in pathophysiology, diagnostics, and management // Endocr Rev. 2022. Vol. 43, № 1. Р. 91159. doi: 10.1210/endrev/bnab016.

214. Gidlöf S, Wedell A, Guthenberg C, von Döbeln U, Nordenström A. Nationwide neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in sweden: a 26-year longitudinal prospective population-based study // JAMA Pediatr. 2014. Vol. 168, № 6. Р. 74-567. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2013.5321.

215. Janzen N. et al. Rapid steroid hormone quantification for congenital adrenal hyperplasia (CAH) in dried blood spots using UPLC liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Steroids. 2011. Vol. 76, № 13. Р. 42-1437. doi: 10.1016/j.steroids.2011.07.013.

216. Jeandron D.D., Sahakitrungruang T. A novel homozygous Q334X mutation in the HSD3B2 gene causing classic 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: an unexpected diagnosis after a positive newborn screen for 21-hydroxylase deficiency // Horm Res Paediatr. 2012. Vol. 77, № 5. Р. 8-334. doi: 10.1159/000336004.

217. Alkhatib E.H. et al. Case of an unreported genetic variant of salt losing 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency // Oxf Med Case Rep. 2021. № 5. Р. omab021. doi: 10.1093/omcr/omab021.

218. Gerasimova MM. Paleoanthropology of North Ossetia: to the problem of ossetians genesis // Ethnographic Rev. 1994. № 3. Р. 51-62.

219. El'chinova G.I. et al. Endogamy in population of North Ossetia (Late 20th century) // Russian J Genet. 2020. Vol. 56, № 7. Р. 4-880. doi: 10.1134/s1022795420070042

220. Кислюк Г.И., Вялых Е.К., Коваль В.С. Клинические случаи галактоземии у новорожденных детей // Трудный пациент. 2021. Vol. 19, № 5. С. 10-14.

221. Ferreira C.R. The burden of rare diseases // American Journal of Medical genetics. Part A.

2019. Vol. 179. № 6. P. 885-892.

222. Wakap N. S. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database // European journal of human genetics. 2020. Vol. 28, № 2. Р. 165-173 https://doi.org/10.1038/s41431-019-0508-0.

223. Васильева Т.П. и др. Распространенность и вопросы диагностики редких (орфанных) заболеваний среди детского населения Российской Федерации // Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2020. Vol. 99, № 4. С. 229-237. doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-4-229-237.

224. Зинченко Р.А. и др. Инвалидность и летальность при редких (орфанных) заболеваниях среди детского населения Российской Федерации // Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2020. Vol. 99, № 3. С. 271-278. doi: 10.24110/0031403X-2020-99-3-271-278.

225. Song P. et al. Rare diseases, orphan drugs, and their regulation in Asia: Current status and future perspectives /// Intractable Rare Dis Res. 2012. Vol. 1, № 1.Р 3-9. https://doi.org/10.5582/irdr.2012.v1.L3.

226. Shafie A.A. et al. Rare disease in Malaysia: Challenges and solutions // PLoS ONE.

2020.Vol. 15, № 4. Р. e0230850. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0230850.

227. Chiu A.T. Chung BH. Healthcare burden of rare diseases in Hong Kong - adopting ORPHAcodes in ICD-10 based healthcare administrative datasets // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2018. Vol. 13, № 1. Р. 147. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0892-5

228. Liu Y, Qian S. Current situation and prospect for the diagnosis and treatment of pediatric critical rare diseases in China // Pediatric Investigation. 2024. Vol. 8, № 1. Р. 66-71. https://doi.org/10.1002/ped4.12419

229. Rare Diseases Act of 2002. [Electronic resource] / 107th Congress. Text of H.R. 4013, 2002. Mode of access: http://www.govtrack. us/congress/billtext.xpd?bill=h107-4013. Date of access 13.07.2025.

230. Communication on Rare Diseases: Europe's challenges and the proposal for a Council recommendation on a European action in the field of rare diseases. [Electronic resource] / Commission of the European Communities, 2008. Mode of access: http://ec.europa.eu/ health/ph_threats/non_com/docs/impact_assessment_en.pdf. Date of access 13.07.2013.

231. Bavisetty S. et al. Emergence of pediatric rare diseases. Review of present policies and opportunities for improvement // Rare Diseases. 2013. Vol. 1, № 1. Р. 1-5.

232. Taruscio D. et al. The Undiagnosed Diseases Network International: Five years and more // Mol Genet Metab. 2020. Vol. 129, № 4. Р. 243-254.

233. Macnamara EF, D'Souza P. The undiagnosed diseases program: Approach to diagnosis // Transl Sci Rare Dis. 2019.Vol. 4, № 3-4. Р. 179-188.

234. Васичкина Е.С., Костарева А.А. Редкие и неизвестные заболевания - современный тренд медицины // Российский журнал персонализированной медицины. 2022. Vol. 2, № 2. С. 72-83. DOI: 10.18705/2782-3806-2022-2-2-72-83

235. Schoch K. et al. Clinical sites of the Undiagnosed Diseases Network: unique contributions to genomic medicine and science // Genet Med. 2021. Vol. 23, № 2. Р. 259-271.

236. Lopez-Martin E. et al. The Spanish Undiagnosed Rare Diseases Program // Int J Environ Res Public Health. 2018. Vol. 15, № 8. Р. 1746.

237. Takahashi Y, Mizusawa H. Initiative on Rare and Undiagnosed Disease in Japan // JMA J. 2021.Vol. 4, № 2. Р. 112-118.

238. Kim S.Y. et al. The Korean undiagnosed diseases program: lessons from a one-year pilot project // Orphanet J Rare Dis. 2019. № 14. Р. 68.

239. Yang L. et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet // Orphanet J Rare Dis. 2015. № 10. Р. 142.

240. Yanqin Lu et al. Incidence and prevalence of 121 rare diseases in China: Current status and challenges: 2022 revision // Intractable & Rare Diseases Research. 2022. Vol. 11, № 3. Р. 96-104. DOI: 10.5582/irdr.2022.01093

241. Геномика Англии. Протокол проекта «100 000 геномов». 2017. (https://figshare.com/articles/journal_contribution/GenomicEnglandProtocol_pdf/453089 3/4 ).

242. Smedley D. 100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care // Preliminary Report. N Engl J Med. 2021. Vol. 385, № 20. P. 1868-1880. doi: 10.1056/NEJMoa2035790.

243. Köhler S. et al. Expansion of the Human Phenotype Ontology (HPO) knowledge base and resources // Nucleic Acids Res. 2019. № 47. Р. D1018-D1027.

244. Martin A.R. et al. PanelApp crowdsources expert knowledge to establish consensus diagnostic gene panels // Nat Genet. 2019. № 51. Р. 5-1560.

245. Rowlands C. et al. Comparison of in silico strategies to prioritize rare genomic variants impacting RNA splicing for the diagnosis of genomic disorders // Sci Rep. 2021. № 11. Р. 20607.

246. Kirk E. et al. Gene selection for the Australian Reproduc tive Genetic Carrier Screening Project («Mackenzie's Mission») // Eur J Hum Gen. 2021. Vol. 29, № 1. Р. 79-87. https://doi.org/10.1038/s41431-020-0685-x.

247. Standing Committee on Screening. Genomic Tests in Population Based Screening Programs: Statement.https://www.health.gov.au/sites/default/files/documents/2020/10/gen om ic-tests-in-population-based-screening-programs-position-statement.pdf

248. Гайдуков А.В, Власов Я.В., Смирнова Д.А. Применение современных технологий в программах ранней диагностики орфанных болезней в России и за рубежом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022. Vol. 122, № 6. С. 30-39. https://doi.org/10.17116/jnevro202212206130

249. Efimova I.Yu. et al. Epidemiology of Spinal Muscular Atrophy Based on the Results of a Large-Scale Pilot Project on 202,908 Newborns // Pediatric Neurology. 2024. № 156. Р. 147-154. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2024.04.015

250. Marakhonov A.V. et al. Newborn Screening for Severe T and B Cell Lymphopenia Using TREC/ KREC Detection: A Large Scale Pilot Study of 202,908 Newborns // Journal of Clinical Immunology. 2024. Vol. 44, № 4. Р. 93. doi: 10.1007/s10875-024-01691-z.

251. www.rosminzdrav.ru/documents/8048-perechen-redkih- orfannyhzabolevaniy.

252. Шашель В.А. и др. Орфанные заболевания и связанные с ними проблемы // Медицинский вестник Юга России. 2021. Vol. 12, № 2. С. 28-35. DOI 10.21886/22198075-2021- 12-2-28-35.

253. http://komitet-zdorov.duma.gov.ru/about/ekspertnye-sovety/orfany

254. Orphanet Reports Series. URL:http://www.orpha.net/ (дата обращения 31.07.2024).

255. Зинченко Р.А. и др. Клинические популяционно-генетические исследования орфанных наследственных болезней среди детского населения Республики Северная Осетия-Алания // Вестник РГМУ. 2024. № 5. С. 25-33. DOI: 10.24075/brsmu.2024.041.

256. Galkina V.A. et al. Example of intrafamilial clinical polymorphism in a family with osteogenesis imperfecta // Genes. 2025. Vol. 16. № 5.

257. Мовсисян Г.Б. и др. Редкое наблюдение реакции гиперчувствительности на препараты для ферментной заместительной терапии у ребенка с болезнью Гоше 3-го типа // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022. Vol. 101, № 2. С. 113-121.

258. Zinchenko R. A. et al. Epidemiology of Rare Hereditary Diseases in the European Part of Russia: Point and Cumulative Prevalence // Frontiers in Genetics. 2021. Vol. 12, № 2. P. 678957. DOI 10.3389/fgene.2021.678957.

259. Зинченко Р. А. и др. Орфанная патология в республике Северная Осетия - Алания: структура, популяционно-генетические особенности, проблемы и перспективы // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2024. № 3. С. 44-52. DOI 10.24075/vrgmu.2024.025. - EDN KBKCRX.

260. Мерфи Э. А. , Чейз Г. А. Основы медико-генетического консультирования / пер. с англ. Н. и. Красновой, С. И. Козловой; под ред. Н. П. Бочкова / Москва: Медицина, 1979. С. 397.

261. Bois E. et al. Cristal of cystic fibrosis cases in a limited area of Brittany (France) // Clin.Genet. 1978. Vol. 14, P. 73-76.

262. Kanamori M., Morton N.E. Genetic epidemiology of Duchenne neucular dystrophy in Japan: classical segregation analysis // Gen. Epidem. 1987. Vol. 4. P. 425-432.

263. Quarrell O.W.J. et al. Population studies of Huntington's diseases in Wales // Clin. Genet.

1988. V.33. P. 189-195/

264. Swift M. et al. The Incidence and Gene Freqnency of Ataxia-Telengiectasia in the United States // Am. J. Hum. Genet. 1986. Vol.39. P. 573-583.

265. Dan-Ning H. Prevalence and mode of inheritance of major genetic eye diseases in China // J.Med.Cen. 1987. Vol.24, № 10. P. 584-588.

266. Green J.S., John B.C. The burden of genetically determined eye disease // Brit.J.Ophtalmol. 1986. Vol.70, № 9. P. 696-699.

267. Kero M. Occurrence of epidermolysis bullosa in Finland // Fin.Derm.-Venerol. - 1984. Vol.64. P. 57-62.

268. Viljoen D.L., Beighton P. Marfan Syndrome of Southern Africa // Amer.J. Med. Genet.

1989. Vol. 32, № 2. P. 242-243.

269. Краснопольская К.Д., Кнапп А. Методы и принципы массовой диагностики наследственных болезней // М. Перспективы медицинской генетики. 1982. С. 241.

270. Мовсум-Заде К.М. и др. Исследование генетической гетерогенности Г6ФД недостаточности и Р-талассемии в Азербайджанской ССР. Сообщение 1. Данные по структуре, распределению некоторых групп крови и антропологических признаков в трех деревнях Массалинского района // АзССР Елмр. Эр. Акад. Хабэрлэри. Биол. самлэри сер. Изв. АН АзССР, сер. Биол. н. - 1980. № 5. С. 2355-2360.

271. Kirk E.P.E. et al. X-linked adrenoleukodystrophy: the Australaian experience // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol.76. P. 420-423.

272. Перепелов Александр Васильевич. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. 1997. С. 26.

273. Komrover G.H. The Philosophy and practive of screening for inherited diseases // Pediatric. 1974. Vol.53. P. 182-188.

274. Trimble B.R., Smith M.E. The incidence of genetic disease and the impact on man of an altered mutation rate // Can.J. Genet.Cytol. 1977. Vol.19. P. 375-385.

275. http://server.goldenhelix.org/israeli

276. Zlotogora J. et al. Ashkenazi Jewish genomic variants: integrating data from the Israeli National Genetic Database and gnomAD // Genet. Med. 2018. Vol. 20, № 8. Р. 867-871. doi: 10.1038/gim.2017.193

277. http://www.nlgenome.nl

278. http://www.findis.org/

279. Зинченко Р.А. Популяционная география наследственных болезней: современные тенденции // Сборник материалов конференции «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону, 2003. С. 4-18.

280. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Наследственные болезни в российских популяциях // Вестник ВОГиС. 2006. Vol.10, № 1. С. 106-125.

281. Morton N.E. Genetic tests under uncomplete ascertainsent // Am.J.Hum.Genet. 1959. № 11. Р.1-16.

282. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection // Oxford: Clarendon Press. 1930. P. 272.

283. Fraser Z.R. Genetical aspects of severe visual impairment in childhood // J.Med.Genet. 1970. Vol. 77, № 3, Р. 257-267.

284. Зинченко Р.А и др. Генетическая эпидемиология наследственных болезней / Р.А. Зинченко Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Сборник материалов конференции Ростов-на-Дону: 2004. С. 16-24.

285. Зинченко Р.А. и др. Медико-генетическое изучение населения Республики Удмуртия. Сообщение III. Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в Республике Удмуртия. // Медицинская генетика. 2005. Vol. 4, № 9. С. 409-414.

286. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The Genetics of Human populations // New York: Dover publications. 2013. Р. 945.

287. Ельчинова Г. И. и др. Популяционная структура населения Северной Осетии-Алании // Медицинская генетика. 2024. Vol. 23, № 6. С. 48-54. - DOI 10.25557/20737998.2024.06.48-54.

288. Зинченко Р.А. и др. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в ряде популяций Северного Кавказа // Медицинская генетика. 2019. Vol. 18, № 4. С. 24-46. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.04.24-46.

289. Зинченко Р.А. и др. Эпидемиология моногенных наследственных болезней в Ростовской области: факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в восьми районах // Генетика. 2009. Vol. 45. № 2. С. 254-262.

290. Зинченко Р.А. и др. Оценка изменчивости груза менделирующих наследственных болезней в популяциях Республики Северная Осетия - Алания // Медицинская генетика. 2024. Vol. 23, № 8. С. 23-32. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.08.23-32.

291. Зинченко Р.А. и др. Наследственные болезни в Моздокском районе Республики Северная Осетия - Алания // Медицинская генетика. 2025. Vol. 24. № 3. С. 14-25.

292. Бессонова Л.А. и др. Популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Республик Башкортостан, Республик Чувашия и Удмуртия. Генетика // 2012. Vol. 48, № 5. С. 644-654.

293. Зинченко Р.А. и др. Эпидемиология наследственных болезней среди детского населения 12 районов Ростовской области. Отягощенность наследственных

болезней и генетическая структура популяции // Медицинская генетика. 2013. Vol. 12, № 5. С. 21-28.

294. Зинченко Р.А. и др. Эпидемиология наследственных болезней среди детского населения 8 районов Республики Татарстан // Якутский медицинский журнал. 2014. № 2. С. 17-19.

295. Зинченко Р.А. и др. Клиническая популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Карачаево-Черкесской Республики // Генетика. 2019. Vol. 55. № 8. С. 964-971. DOI: 10.1134/S0016675819080186 0

296. Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Наследственные болезни в популяциях человека // «Национальное руководство. Наследственные болезни» /под редакцией: Н.П. Бочков, Е.К. Гинтер, В.П. Пузырев. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 661-703.

297. Тебиева И. С. и др. Результаты 15-летнего неонатального скрининга в Республике Северная Осетия-Алания // Медицинская генетика. 2023. Vol. 22, № 2. С. 40-47. -DOI 10.25557/2073-7998.2023.02.40-47.

298. Тебиева Инна Сосланбековна. Эффективность неонатального скининга в выявлении клинико-эпидемиологических особенностей наследственных болезней и оптимизации системы их диагностики, лечения и реабилитации в РСО-Алания. : специальность 14.01.08 "Педиатрия" : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Тебиева. Москва, 2012. С. 26.

299. Zinchenko R.A. et al. Newborn screening in North Ossetia in 2023-2024 // Bulletin of RSMU. 2025. № 3. Р. 23-29. DOI: 10.24075/brsmu.2025.029

300. Тебиева И.С. и др. Генетические аспекты врожденной дисфункции коры надпочечников в Республике Северная Осетия - Алания // Медицинская генетика.

2019. Vol. 18, № 6. С. 11-20. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.06.11-20

301. Makretskaya N. et al. High carrier frequency of a nonsense p.W230X variant in HSD3B2 gene in Ossetians // Front. Endocrinol. № 14. Р. 1146768. doi: 10.3389/fendo.2023.1146768

302. Артемьева С.Б. и др. Консенсус в отношении генозаместительной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии // Неврологический журнал им. Л.О. Бадаляна. 2021. Vol.2, № 1. С. 7-9. DOI: 10.46563/2686-8997-2021-2-1-7-9

303. Клинические рекомендации. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q.

2020. Доступно по: https://cr. minzdrav.gov.ru/recomend/593_2

304. Забненкова В. В. и др. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I-IV: особенности молекулярно-генетической диагностики // Нервно-мышечные болезни. 2013. № 3. С. 27-31.

305. Федеральные клинические рекомендации. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. 2023. С. 94.

306. Тебиева И.С. и др. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q в РСО-Алания: популяционно-генетические особенности, проблемы диагностики и перспективы лечения // Нервно-мышечные болезни 2022. Vol. 12, № 2. С. 28-36. DOI: 10.17650/2222-8721-2022 12-2-28-36

307. "Клинические рекомендации "Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера" / 2023. С. 79.

308. Zinina E. et al. Specificities of the DMD Gene Mutation Spectrum in Russian Patients // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, № 21. Р. 12710. doi: 10.3390/ijms232112710.

309. Гремякова Т.А. и др. Консенсус по концепции современной эффективной терапии мышечной дистрофии Дюшенна // Нервно-мышечные болезни. 2023. Vol. 13, № 2. С. 10-19. DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-2-10-19

310. Артемьева С.Б. и др. Современные методы терапии мышечной дистрофии Дюшенна: обзор литературы с клиническим примером // Нервно-мышечные болезни. 2023. Vol. 13, № 4. С. 12-103. DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-4-103-112

311. Zinchenko R. et al. Duchenne Muscular Dystrophy in the Republic of North Ossetia-Alania: Epidemiological Study, Diagnostic Issues, and Treatment Prospects // Genes. 2025. Vol. 16., Р. 1458. https://doi.org/10.3390/genes16121458

312. Stoodley J. et al. Application of Antisense Conjugates for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1 // Int. J. Mol. Sci. 2023. № 24. Р. 2697. https://doi.org/10.3390/ijms24032697

313. Ionova S.A. et al. The study of inheritance mechanisms of myotonic dystrophy type 1 (DM1) in families from Republic of North Ossetia-Alania // International Journal of Molecular Sciences. 2024. Vol. 25, № 9. Р. 9734; https://doi.org/10.3390/ijms25179734

314. Horrigan, et al. A Phase 2 study of AMO-02 (tideglusib) in congenital and childhood-onset Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) //Pediatr.Neurol. 2020. № 112. Р. 84-93

315. Ionova S.A. et al. The presentation of two unrelated clinical cases from the Republic of North Ossetia-Alania with the same previously undescribed variant in the COL6A2 gene

// International Journal of Molecular Sciences. 2022. №23. Р. 12127. https://doi.org/10.3390/ijms232012127

316. Роппельт А.А. и др. Быстрая десенсибилизирующая терапия препаратом имиглюцераза у пациента с анафилактической реакцией на него на фоне болезни Гоше // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022. Vol. 101, № 2. Р. 121-127. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-2-121-127

317. Тебиева И.С. и др. Болезнь Гоше в РСО-Алания: популяционно-генетические особенности, проблемы и перспективы лечения. Описание двух клинических наблюдений болезни Гоше в Республике Северная Осетия - Алания: распространенность заболевания, проблемы диагностики и перспективы лечения // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022. Vol. 101, № 6. С. 199-203. - DOI: 10.24110/0031-403X-2022-101-6-199-203

318. Каменец Е.А. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы у российских больных: молекулярная характеристика и эпидемиология // Медицинская генетика. 2019. Vol. 18, № 8. С. 3-16. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.08.3-16

319. Тебиева И.С. и др. Современные подходы к диагностике и лечению детей с дефицитом лизосомной кислой липазы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2023. Vol. 68, № 1. С. 105-109. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2023-68-1-105-109

320. Методические рекомендации по ранней диагностике мукополисахаридозов. Ассоциация медицинских генетиков. 2019. Р. 56. amg-genetics.ru>pdf/med-rec-mps2019.pdf

321. Тебиева И.С. и др. Первый случай выявления мукополисахаридоза VI типа в республике Северная Осетия - Алания: клинические характеристики и результаты лечения // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022. Vol. 101, № 1. С. 231-235. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-1-231-235

322. Петрова Н.В. и др. Аллельное разнообразие и частота GJB2-ассоциированной тугоухости у осетин Северной Осетии // Медицинская генетика. 2022. Vol. 21, № 2. С. 44-50. DOI: 10.25557/2073-7998.2022.02.44-50

323. Petrova N. et al. Hereditary etiology of non-syndromic sensorineural hearing loss in the Republic of North Ossetia-Alania // PeerJ. 2023. № 11. P. e14514. doi: 10.7717/peerj.14514. https://doi.org/10.7717/peerj.14514

324. Касохов Т.Б. и др. Буллезный эпидермолиз в Республике Северная Осетия - Алания: популяционно-генетические особенности, проблемы и перспективы на примере 2 клинических случаев // Педиатрия Восточная Европа. 2024. Vol. 12, № 1. С. 131-141. https://doi.org/10.34883/PI.2024.12.1.012

325. Vasilyeva T.A. et al. Genetic heterogeneity of X-linked ichthyosis in the Republic of North Ossetia - Alania, case series report // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24, № 5. Р. 4515. https://doi.org/10.3390/ijms24054515

326. Кадышев Виталий Викторович. Наследственные заболевания глаз: эпидемиология, генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва. Москва: Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова», 2023. 391 с.

327. Гетоева З.К. и др. Медико-генетическое изучение населения Республики Северная Осетия Алания. I. Отягощенность наследственной патологией в трех районах // Медицинская генетика. 2019. Vol. 18, №6. С. 34-42. DOI: 10.25557/20737998.2019.06.34-42

328. Гетоева З.К. и др. Медико-генетическое изучение населения Республики Северная Осетия Алания. II. Нозологический спектр наследственной патологией в трех районах // Медицинская генетика. 2020. Vol. 19, № 10. С. 10-18. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.10.10-18

329. Зинченко Р.А. и др. Медико-генетическое изучение населения Республики Татарстан. VII. Разнообразие наследственной патологии в восьми районах // Медицинская генетика. 2014. Vol. 13, № 11. С. 15-29

330. Тебиева И.С. и др. Оптимизация путей оказания медико-генетической помощи семьям с врожденными пороками развития и наследственной патологией у населения Республики Северная Осетия-Алания // Медицинская генетика. 2025. Vol. 24, № 10. - С. 128-132.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

«ГБ МСЭК» - Федеральное Казенное Учреждение «Главное бюро медико-социальной

экспертизы по Республике Северная Осетия-Алания» Министерства труда и социальной

защиты Российской Федерации

17-ОПГ - 17-оксипрогестерон

3Р-ГСД - Збетта-гидроксистероиддегидрогеназа

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

БГ - болезнь Гоше

БДТ - быстрая десенсибилизирующая терапия

БОД - брахиморфизма-ониходисплазии-дисфалангизма синдром

БЭ - буллезный эпидермолиз

ВГ - врожденный гипотиреоз

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников ВЗН — высокозатратные нозологии ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ВПР -- врожденные пороки развития

ВПР ОУ -- врожденные пороки развития обязательного учета ВПС - врожденные пороки сердца г. - город гг.- годы

ГАГ - гликозаминогликаны ГАЛ - галактоземия

ГБУЗ РДКБ МЗ РСО-Алания - государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Северная Осетия-Алания

ГЭО - генетико-эпидемиологической эпидемиологическое обследование

ДИ - доверительный интервал

ДЛКЛ - дефицит лизосомной кислой липазы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНТ - дефекты нервной трубки

ИРТ - иммунореактивный трипсин

ИЭ - индекс эндогамии

КТ - компьютерная томография

ЛКЛ - лизомная кислая липаза

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МВ - муковисцидоз

МВПР -- множественные врожденные пороки развития

МГК - медико-генетическая консультация

МД - миотоническая дистрофия

МДД - миодистрофия Дюшенна

МЗ -Министерство здравоохранения

МКБ - международный классификатор болезней

МПС - мукополисахаридоз

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБ - наследственные болезни

НЗОЗ - наследственные заболевания органа зрения

НИИ медицинской генетики ФГБНУ «Томский НМИЦ» - Научно-исследовательский институт медицинской генетики Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

ННСС - несиндромальное нейросенсорное снижение слуха

НМС - наследственные моногенные синдромы

НО - несовершенный остеогенез

НП - наследственная патология

НПО - наружные половые органы

НС - неонатальный скрининг

ОБ - орфанные болезни

ОНБ - орфанные наследственные болезни

ОНЗГ - орфанные наследственные заболевания глаз

ОНЗСК - орфанные наследственные заболевания скелета

ОНП - орфанная наследственная патология

ОП - орфанная патология

ПД - пренатальная диагностика

ПК - пренатальный консилиум

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБ - редкие болезни

РГН - расщелина губы и неба

РЖЗ - редкие жизнеугрожающие заболевания

РН - расщелина неба

РНС - расширенный неонатальный скрининг РСО-Алания -- Республика Северная Осетия-Алания РФ - Российская Федерация