Оптимизация проведения программы ЭКО у женщин с риском развития "бедного" ответа на овариальную стимуляцию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Белова Ирина Сергеевна

• Белова Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Белова Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. «БЕДНЫЙ» ОТВЕТ НА ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ В ПРОГРАММЕ ЭКО

1.1. Понятие «бедного» ответа на овариальную стимуляцию

1.1.1 Патогенетические аспекты «бедного» овариального ответа

1.2. Прогностические маркеры «бедного» ответа на овариальную стимуляцию

1.2.1 Возраст женщин

1.2.2 Антимюллеров гормон

1.2.3 Количество антральных фолликулов

1.3. Функциональные маркеры «бедного» ответа на ОС

1.3.1 Показатель фолликулярного выхода (follicular output rate, FORT)

1.3.2 Фолликуло-ооцитарный индекс (follicle-to-oocyte index, FOI)

1.3.3 Индекс чувствительности яичников (the ovarian sensitivity index, OSI)

1.4. Молекулярно-генетические предикторы «бедного» овариального ответа .... 31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклинические методы исследования

2.3.2. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.3.3. Гормональное обследование

2.3.4 Программа ЭКО

2.4 Специальные методы исследования

2.4.1 Молекулярно - генетические методы исследования

2.5 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток, включенных в исследование

3.2. Особенности овариальной стимуляции у пациенток с «бедным» овариальным ответом

3.3. Оценка диагностической значимости функциональных маркеров «бедного» ответа на овариальную стимуляцию

3.3.1 Оценка клинико-лабораторных параметров и функциональных индексов в

предикции «бедного» ответа на овариальную стимуляцию

3.4. Роль однонуклеотидных полиморфизмов генов и их рецепторов в патогенезе «бедного» ответа на овариальную стимуляцию

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация проведения программы ЭКО у женщин с риском развития "бедного" ответа на овариальную стимуляцию»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Овариальная стимуляция (ОС) является важным этапом проведения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), цель которого получение оптимального числа зрелых ооцитов, способных к оплодотворению, что необходимо для развития эмбрионов с высоким потенциалом к имплантации и, как следствие, повышения частоты наступления беременности и увеличения коэффициента живорождения при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин с бесплодием [1]. Возраст женщины является ключевым фактором, влияющим на фертильность [2]. Известно, что чем старше женщина, тем большее количество ооцитов потребуется для повышения шансов на получение хотя бы одного эмбриона, пригодного для переноса в полость матки [3]. Так у пациенток в возрасте до 35 лет вероятность получения эуплоидных эмбрионов составляет 78% на один цикл стимуляции яичников, в возрасте 38 лет и старше - до 32% с тенденцией к снижению с каждым годом [4].

Женщины с «бедным» ответом на ОС составляют обширную гетерогенную когорту среди всех пациенток с бесплодием, распространенность которой достигает 24%, что позволяет считать их группой с неблагоприятным прогнозом в связи с высокой частотой отмены циклов ЭКО и низкой частотой наступления беременности [6]. Пациентки с недостаточным ответом на ОС чаще всего имеют повышенный базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), сниженные показатели антимюллерова гормона (АМГ), а количество антральных фолликулов (КАФ) не превышает пяти. Установлена связь «бедного» овариального ответа со старшим репродуктивным возрастом женщины, наличием оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе, эндометриозом, влиянием вредных факторов окружающей среды (таких, как курение, вредные условия труда), а также избыточной массой тела (ИМТ) или ожирением [2], [7]. Однако непрогнозируемый «бедный» ответ на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва является предметом дискуссий, так как возраст пациенток,

уровень АМГ и КАФ могут варьировать в широких пределах и не всегда позволяют оптимально прогнозировать исход программы ЭКО [8], [9]. Все вышеизложенное послужило обоснованием в 2016 году стратифицировать пациенток с «бедным» ответом на ОС в соответствии с классификацией POSEDION (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number), где неоднородная когорта женщин разделяется на 4 группы с учетом возраста, параметров овариального резерва и овариального ответа в предыдущем цикле ЭКО [3], [10]:

• POSEIDON 1: возраст < 35 лет, уровень АМГ > 1,2 нг/мл, КАФ > 5.

Данная группа включает в себя 2 подгруппы:

- 1а подгруппа (непрогнозируемый «бедный» ответ): < 4 ооцитов;

- 1b подгруппа (непрогнозируемый субоптимальный ответ): 4-9 ооцитов;

• POSEIDON 2: возраст > 35 лет, уровень АМГ > 1,2 нг/мл, КАФ > 5.

Данная группа также включает в себя 2 подгруппы:

- 2а подгруппа (непрогнозируемый «бедный» ответ): < 4 ооцитов;

- 2b подгруппа (непрогнозируемый субоптимальный ответ): 4-9 ооцитов;

• POSEIDON 3: Возраст < 35 лет, уровень АМГ < 1,2 нг/мл, КАФ < 5;

• POSEIDON 4: Возраст > 35 лет, уровень АМГ < 1,2 нг/мл, КАФ < 5.

Если в группах POSEIDON 3 и 4 «бедный» ответ на ОС ожидаем из-за низких параметров овариального резерва, то в группах POSEIDON 1 и 2 «бедный» ответ относят к неожиданному или непрогнозируемому. В настоящее время в качестве предикторов «бедного» ответа на ОС помимо общепринятых клинико-лабораторных параметров (возраст, наличие оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе, уровни АМГ и ФСГ, КАФ) обсуждается возможность введения в повседневную клиническую практику функциональных индексов: FORT (follicle output rate, показатель фолликулярного выхода), FOI (follicle-to-oocyte index, фолликуло-ооцитарный индекс) и OSI (ovarian sensitivity index, индекс

чувствительности яичников), которые оценивались в единичных исследованиях [2], [11], [12], [13].

Распространенность непрогнозируемого «бедного» ответа у женщин с нормальными параметрами овариального резерва варьирует от 10 до 40%, а причина его не ясна. Обсуждаются следующие вероятные факторы, влияющие на сниженный ответ на гонадотропную стимуляцию: старший репродуктивный возраст, наличие избыточного ИМТ и ожирение, влияние вредных факторов окружающей среды, воздействие оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции, применение субоптимальных доз гонадотропинов, асинхронный рост фолликулов в цикле стимуляции яичников, возникновение технических сложностей, ассоциированных с введением триггера овуляции и/или проведением трансвагинальной пункции яичников [10], [14], [15]. Одним из наиболее перспективных направлений является изучение зависимости чувствительности яичников к гонадотропинам у пациенток с неожиданным «бедным» ответом на ОС от индивидуального генетического профиля каждой пациентки, что дало основание для развития фармакогенетического подхода к ОС, цель которого изучение взаимосвязи определённых генетических характеристик и эффективности применения лекарственных средств, что позволяет заранее скорректировать протокол ведения пациента и улучшить клинический исход лечения [14], [15], [16]. Несмотря на то, что прецизионный подход в медицине, основанный на анализе экспрессии генов и молекулярных маркеров, является предметом дискуссий в научном сообществе, генетическая изменчивость подчеркивает все более важную роль данного подхода в изучении различных заболеваний. Как видно из последних исследований, наибольшую актуальность приобретают работы, направленные на поиск ряда генетических полиморфизмов (однонуклеотидные полиморфизмы, генов гонадотропинов, стероидных гормонов и их рецепторов, АМГ и ароматазы Р450, способствующих нарушению чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции, что обуславливает необходимость поиска маркеров для прогнозирования «бедного» ответа на ОС [8], [10], [17] [18].

Несмотря на высокую распространенность непрогнозируемого «бедного» ответа в программе ЭКО, до сих пор не изучены причины, а также возможности его прогнозирования и преодоления, что явилось основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования

Повышение эффективности программы ЭКО у женщин с риском развития непрогнозируемого «бедного» овариального ответа на гонадотропную стимуляцию на основании комплексной оценки клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов.

Задачи исследования

1. Провести оценку клинико-анамнестических данных и лабораторных показателей у пациенток с «бедным» ответом на овариальную стимуляцию, стратифицированных по классификации POSEIDON.

2. Провести анализ параметров стимулированного цикла, эмбриологических показателей и эффективности программы ЭКО у пациенток с «бедным» ответом на овариальную стимуляцию в соответствии с классификацией POSEIDON.

3. Определить значимость клинико-лабораторных параметров и функциональных индексов (FORT, FOI, OSI) как маркеров непрогнозируемого «бедного» овариального ответа.

4. Изучить вклад однонуклеотидных полиморфизмов генов гормонов и их рецепторов в развитие непрогнозируемого «бедного» ответа на ОС.

5. Разработать персонифицированный алгоритм ведения женщин с «бедным» овариальным ответом в программе ЭКО на основе интегральной оценки значимых клинико- лабораторных и молекулярно- генетических предикторов.

Научная новизна

Установлена высокая прогностическая значимость функциональных индексов FORT, FOI, OSI в предикции «бедного» овариального ответа у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва. Представлены данные о снижении чувствительности яичников к гонадотропинам при наличии гомозиготного аллеля G полиморфизма гена FSHR 2039 A>G, гомозиготного аллеля G полиморфизма гена ESR2 1406+1872 G>A и гомозиготного аллеля Т полиморфизма гена SLCO1B1 521 T>C у женщин с непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС. Разработана математическая модель прогнозирования «бедного» ответа на ОС на основании интегральной оценки клинико-лабораторных и молекулярно-генетических маркеров.

Практическая значимость

Установлена целесообразность использования функциональных индексов FORT, FOI и OSI как предикторов «бедного» ответа на ОС в дополнение к рутинным маркерам овариального резерва. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и «бедным» ответом в анамнезе на этапе подготовки к программе ЭКО обоснована оценка полиморфизмов генов FSHR 2039 A>G, ESR2 1406+1872 G>A, SLCO1B1 521 T>C. На основании интегральной оценки клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов предложен модифицированный протокол ОС у пациенток с непрогнозируемым «бедным» овариальным ответом в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентки с «бедным» ответом на овариальную стимуляцию в программе ЭКО представляют гетерогенную когорту, достигающую 23%, и имеют неблагоприятный прогноз наступления беременности, что в основном связано с поздним репродуктивным возрастом и резекцией яичников в анамнезе. У каждой

седьмой пациентки c нормальными параметрами овариального резерва выявлен непрогнозируемый «бедный» овариальный ответ, причины которого не ясны.

2. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва уровни АМГ и КАФ не являются оптимальными прогностическими маркерами «бедного» ответа яичников на гонадотропную стимуляцию. Функциональные индексы FORT, FOI и OSI обладают более высокой прогностической значимостью в предикции овариального ответа, чем АМГ и КАФ, и могут использоваться в дополнение к рутинным маркерам овариального ответа в следующих программах ЭКО.

3. Непрогнозируемый «бедный» ответ на ОС обусловлен снижением овариальной чувствительности к гонадотропинам при наличии полиморфизмов генов, контролирующих экспрессию рецепторов к ФСГ и эстрогенам, а также белков-транспортеров, регулирующих фармакологическую активность лекарственных препаратов. Риск непрогнозируемого «бедного» ответа на ОС повышен при наличии генотипа G/G полиморфизма гена ESR2 1406+1872 G>A в 3- 4 раза, генотипа G/G полиморфизма гена FSHR 2039 A>G в 3 раза и генотипа Т/Т полиморфизма гена SLCO1B1 521 T>C в 2,5 раза. Модификация протоколов овариальной стимуляции с использованием более высоких стартовых и суммарных доз гонадотропинов приводит к получению большего числа ооцитов/эмбрионов и повышает эффективность программ ЭКО.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе темы исследования, разработке целей и задач научной работы. Автором проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, собраны образцы крови для последующей обработки материала и интерпретации молекулярно-генетических данных, сформирована база клинико-анамнестических и лабораторных параметров пациенток, проведен анализ полученного материала, статистическая обработка данных, научная интерпретация полученных результатов и разработка

практических рекомендаций. Автор принимал участие в обследовании пациенток и проведении всех этапов программ ВРТ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Работа обсуждена на межклинической конференции (10.06.2024) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (19.08.2024).

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность данных исследования подтверждается объемом выборки пациенток (п=265 для проспективного исследования и п=6995 для ретроспективного исследования), использованием современных методов исследования, соответствующих цели и задачам, а также результатами статистической обработки данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической деятельности научно-клинического отделения вспомогательных репродуктивных технологий им. Ф. Паулсена ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (заведующая д.м.н., проф. Назаренко Т.А.) и лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.

Кулакова» Минздрава России (заведующий к.м.н., Донников А. Е.). По теме научно-клинической работы опубликовано 6 печатных работ в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 152 страницах печатного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает 169 источников, из них 25 работ отечественных и 144 зарубежных исследования.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Белова Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. «Бедный» ответ на овариальную стимуляцию в программах ЭКО встречается у 23,0% пациенток. Среди всех пациенток с «бедным» ответом на ОС непрогнозируемый «бедный» овариальный ответ при нормальных параметрах овариального резерва (POSEIDON 1 и 2) составляет 15,1%, в том числе 8,2% у женщин младше 35 лет.

2. Женщины с непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС вне зависимости от возраста (POSEIDON 1 и 2) характеризуются сопоставимыми длительностью, факторами бесплодия, отсутствием статистически значимых различий в уровнях АМГ, ФСГ и КАФ по сравнению с контрольной группой.

3. Снижение овариального резерва у женщин с прогнозируемым «бедным» ответом на ОС младше 35 лет (POSEIDON 3) обусловлено преобладанием наружного генитального эндометриоза (50,0%, р=0,047) и более высокой частотой резекций яичников (47,8%, р<0,001), о чем свидетельствует снижение уровня АМГ и КАФ по сравнению с женщинами с нормальными параметрами овариального резерва (р<0,001).

4. Пациентки с прогнозируемым «бедным» ответом на ОС старше 35 лет (POSEIDON 4) характеризуются преобладанием вторичного бесплодия (р=0,039), более длительным периодом бесплодия (р=0,038), укорочением менструального цикла (р<0,001), а также снижением уровня АМГ и КАФ по сравнению с пациентками контрольной группы (р<0,001).

5. У пациенток с непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС вне зависимости от возраста (POSEIDON 1 и 2) по сравнению с пациентками контрольной группы при сопоставимых АМГ и КАФ статистически значимо ниже число преовуляторных фолликулов (8 (6;9), 6 (5;8) и 14 (12;18), соответственно), ОКК (6 (3;7), 4 (3;6) и 13 (11 ;17), соответственно) и зрелых ооцитов (5 (3;6), 4 (3;6) и 13 (11; 17), соответственно), (р<0,001).

6. Частота наступления беременности в программе ЭКО у пациенток с

«бедным» ответом на ОС значимо ниже, чем в группе контроля (25,6%, 16,3%,

17,4%, 13,8% и 33,3%, соответственно, p<0,039), что ассоциировано со сниженным

120

ответом на овариальную стимуляцию и/или старшим репродуктивным возрастом пациенток.

7. У пациенток с непрогнозируемым бедным ответом на ОС уровни АМГ и ФСГ не обладают оптимальной прогностической значимостью в предикции ответа яичников на ОС как у женщин младше 35 лет (POSEIDON 1) (AUC 0,693, 95% ДИ 0,586- 0,801 и AUC 0,652, 95% ДИ 0,539- 0,764, соответственно), так и у женщин > 35 лет (POSEIDON 2) (AUC 0,611, 95% ДИ 0,458- 0,764 и AUC 0,613, 95% ДИ 0,479- 0,747, соответственно).

8. Функциональные индексы FORT (the follicular output rate, показатель фолликулярного выхода), FOI (the follicle-oocyte index, фолликуло-ооцитарый индекс) и OSI (the ovarian sensitivity index, индекс чувствительности яичников) обладают большей диагностической значимостью в предикции ответа яичников на ОС, чем КАФ, как у женщин с непрогнозируемым «бедным» ответом младше 35 лет с высокой чувствительностью (93,9%, 87,8%, 91,8%, соответственно) и специфичностью (97,7%, 97,7%, 90,7%, соответственно), так и среди пациенток старше 35 лет с высокой чувствительностью (100%, 98,0%, 93,9%, соответственно) и специфичностью (95,0%, 100%, 100%, соответственно).

9. Частота встречаемости генотипа G/G полиморфизма гена ESR2 G>A 1406+1872 [rs4986938] и генотипа G/G полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) [rs6166] у женщин с непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС как в младшей (53,1% и 24,5%, соответственно), так и в старшей возрастных группах (48,0% и 32,0%, соответственно), а также генотипа Т/Т полиморфизма гена SLCO1B1 521 T>C (Val174Ala) [rs4149056] у пациенток старше 35 лет (75,5%) значимо выше по сравнению с группой контроля (37,5%, 12,5% и 55,6%, соответственно), что обуславливает снижение чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции.

10. Модификация протокола овариальной стимуляции у женщин с непрогнозируемым «бедным» ответом на гонадотропную стимуляцию и нормальными параметрами овариального резерва (коррекция стартовых и

суммарных доз гонадотропинов) позволяет получить в 2 раза больше ооцитов как у женщин младше 35 лет, так и у женщин старшего репродуктивного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам со сниженными параметрами овариального резерва (АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5) младше 35 лет рекомендовано назначение высоких стартовых и суммарных доз рФСГ (300 МЕ/сут).

2. Пациенткам со сниженными параметрами овариального резерва (АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5) старшего репродуктивного возраста рекомендовано назначение высоких стартовых и суммарных доз комбинации рФСГ+рЛГ или менотропинов (300 МЕ/сут).

3. У пациенток с непрогнозируемым «бедным» ответом на овариальную стимуляцию рекомендовано определение функциональных индексов FORT, FOI и OSI, расчет которых проводится по формулам с учетом результатов предыдущего стимулированного цикла пациенток.

количество преовуляторных фолликулов

FOtfT =---¥„д^-----х 100%

КАФ

Пороговое значение FORT для пациенток младше 35 лет - 78,5%, для пациенток старше 35 лет - 82,6%. При показателе ниже порогового значения рекомендовано назначение гонадотропинов в дозе 300 МЕ/сут в следующем цикле ЭКО.

количество полученных ооцитов

FO/ =----х 100%

КАФ

Пороговое значение FOI для пациенток младше 35 лет - 72,4%, для пациенток старше 35 лет - 70,0%. При показателе ниже порогового значения рекомендовано назначение гонадотропинов в дозе 300 МЕ/сут в следующем цикле ЭКО.

количество полученных ооцитов

05/ =-----х 1000

суммарная доза гонадотропинов

Пороговое значение OSI для пациенток младше 35 лет - 5,21; для пациенток старше 35 лет - 4,29. При показателе ниже порогового значения рекомендовано назначение гонадотропинов в дозе 300 МЕ/сут в следующем цикле ЭКО.

4. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым «бедным» ответом в анамнезе на этапе подготовки к программе ЭКО рекомендуется определение полиморфизмов генов SLCO1B1 521 Т>С (Уа1174А1а) [Ы149056], ESR2 1406+1872 G>A [Ы986938] и FSHR 2039 А^ (Asn680Ser) [ге6166].

5. При выявлении полиморфизмов генов (SLCO1B1 521 Т>С (Уа1174А1а) [Ы149056], ESR2 1406+1872 G>A [rs4986938] и FSHR 2039 А^ (Asn680Ser) [rs6166]) рекомендовано применение персонифицированного протокола овариальной стимуляции с назначением более высоких стартовой и суммарной доз гонадотропинов (300МЕ/сут).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белова Ирина Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos?/ P. Drakopoulos, C. Blockeel, D. Stoop [et al.] // Hum Reprod. - 2016. - Vol.31, N2.- P.370-376.

2. Перминова, С.Г. Современные аспекты диагностики и ведения пациенток с «бедным» ответом на гонадотропную овариальную стимуляцию в программах ВРТ./ С.Г. Перминова, И.С. Белова, Е.В. Митюрина, Г.В. Савостина// Акушерство и гинекология- 2022.- № 8. -С. 12-21.

3. The POSEIDON Criteria and Its Measure of Success Through the Eyes of Clinicians and Embryologists./ S. Esteves, C. Alviggi, P. Humaidan [et al.] // Front Endocrinol.- 2019.- Vol.20, N10.- P.814.

4. Potential Costs and Benefits of Incorporating PGT-A Across Age Groups: A Canadian Clinic Perspective./ O. Davis, L. Favetta, S. Deniz [et al.]// J Obstet Gynaecol Can. -2024.- Vol.46, N5.

5. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology; World Health Organization. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology./ F. Zegers-Hochschild, G. Adamson, de Mouzon J. [et al.]// Fertil Steril. - 2009. - Vol.92, N5.- P.1520-1524.

6. Update on the management of poor ovarian response in IVF: the shift from Bologna criteria to the Poseidon concept./P. Drakopoulos, E. Bardhi,

L. Boudry [et al.]// Ther Adv Reprod Health.- 2020.- Vol.31, N 14:2633494120941480.

7. Ванян, Р.Э. Клинико-анамнестические факторы риска развития "бедного" овариального ответа в программах вспомогательных репродуктивных технологий./ Р.Э. Ванян, Н.В. Долгушина// Гинекология.- 2014.- №5 - С.73-77.

8. Clinical relevance of genetic variants of gonadotrophins and their receptors in controlled ovarian stimulation: a systematic review and metaanalysis./ С. Alviggi, А. Conforti, D. Santi [et al.]// Hum Reprod Update.-2018.- Vol.1, N24(5).- P.599-614.

9. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment: a randomized controlled trial./ E. Klinkert, F. Broekmans, C. Looman [et al.]// Hum Reprod.- 2005.- Vol.20, N3.- P611-615.

10. Перминова, С.Г. Фармако-генетический подход к ведению женщин с непрогнозируемым "бедным" ответом на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения./ С.Г. Перминова, И.С. Белова, А.Е. Донников// Акушерство и гинекология.-2022.- № 12.- С.66-74.

11. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept./ С. Alviggi, С. Andersen, К. Buehler [et al.]// Fertil Steril.- 2016.- Vol.105, N6.- P.1452-1453.

12. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology: the POSEIDON concept./ A. Conforti, S. Esteves, S. Picarelli [et al.]// Panminerva Med.- 2019.- Vol.61, N1.- P.24-29.

13. Follicular Output Rate and Follicle-to-Oocyte Index of Low Prognosis Patients According to POSEIDON Criteria: A Retrospective Cohort Study of 32,128 Treatment Cycles./ L. Chen, H. Wang, H. Zhou [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). -2020.- Vol.7, N.11.- P.181.

14. Management Strategies for POSEIDON's Group 1./ N. Polyzos, P. Drakopoulos // Front Endocrinol (Lausanne).- 2019.- Vol.1, N10.- P.679.

15. Management Strategies for POSEIDON Group 2./ S. Sunkara, G. Ramaraju, M. Kamath// Front Endocrinol (Lausanne).- 2020.- Vol.27, N11.- P.105.

16. Pharmacogenomics in IVF: A New Era in the Concept of Personalized Medicine./K. Kalinderi, B. Asimakopoulos, N. Nikolettos [et al.]// Reprod Sci.- 2019.- Vol.26, N10.- P.1313-1325.

17. Effect of genetic variants of gonadotropins and their receptors on ovarian stimulation outcomes: A Delphi consensus./ A. Conforti, F. Tüttelmann, C. Alviggi [et al.]// Front. Endocrinol. (Lausanne).- 2022.- Vol. 12: 797365.

18. Калинина, Е.А Ассоциация полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гормона с исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий./ Е.А. Калинина, А.Е. Донников, И.В. Владимирова// Акушерство и гинекология.- 2014.-№8.

19. The poor responder in IVF: is the prognosis always poor?: a systematic review./ J. Oudendijk, F. Yarde, M. Eijkemans [et al.] // Hum Reprod Update.- 2012.- Vol.18, N1.- P.1-11.

20. ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE/consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria./ A. Ferraretti, A/

La Marca, B. Fauser [et al.] // Hum Reprod.- 2011.- Vol.26, N7.- P.1616-24.

21. How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis./ D. Kyrou, E. Kolibianakis, C. Venetis [et al.] // Fertil Steril.- 2009.- Vol.91, N3.-P.749-66.

22. Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation (COH) in in-vitro fertilisation (IVF)./ Z. Pandian, A. McTavish, L. Aucott [et al.]// Cochrane Database Syst Rev.- 2010.- Vol.20, N1.

23. Evaluating strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques./ E. Surrey, W. Schoolcraft [et al.]// Fertil Steril. - 2000.- Vol.73, N4.- P.667-76.

24. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders: is there any light at the end of the tunnel?/ N. Polyzos, P. Devroey// Fertil Steril.- 2011.- Vol.96, N.5.- P.1058-61.

25. Меркулова, А.И. Предиктивное значение оценки функции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию./ А.И. Меркулова, Л.Х. Джемлиханова, Д.А. Ниаури [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн.- 2019.- №6.

26. Prognosis and cost-effectiveness of IVF in poor responders according to the Bologna Criteria./ A. Busnelli, E. Somigliana // Minerva Ginecol.-2018.- Vol.70, N.1.- P.89-98.

27. Poor ovarian response classification systems in the clinical setting -time for an update?/ A. Reig, E. Seli// Curr Opin Obstet Gynecol. -2024.-Vol. 1, N36(3).- P192-199.

28. How to define, diagnose and treat poor responders? Responses from a worldwide survey of IVF clinics./ P. Patrizio, A. Vaiarelli, P. Levi Setti [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2015.- Vol.30, N6.- P.581-92.

29. Editorial: POSEIDON's Stratification of 'Low Prognosis' Patients in ART: The WHY, the WHAT, and the HOW./ S. Esteves, C. Andersen, R. Fischer [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne).- 2021.- Vol.29, N12:719647.

30. The novel POSEIDON stratification of 'Low prognosis patients in Assisted Reproductive Technology' and its proposed marker of successful outcome./ P. Humaidan, C. Alviggi, R. Fischer [et al.]// F1000Res.- 2016.-Vol.23;5:2911.

31. Management Strategies for POSEIDON Groups 3 and 4./ T. Haahr, C. Dosouto, C. Alviggi [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne).- 2019.-11;10:614.

32. Do we overlook predictive factors in Poseidon 1 patients? A retrospective analysis co-evaluating antral follicle counts & diameters./ G. Uncu, K. Aslan, C. Cakir [et al.]// J Ovarian Res.- 2024.- Vol. 17, N1.

33. Estimation of age-dependent decrease in blastocyst euploidy by next generation sequencing: development of a novel prediction model./ S. Esteves, J. Carvalho, C. Martinhago [et al.]// Panminerva Med.- 2019.-Vol.61, N1.- P.3-10.

34. OPTIMIST study group. Cumulative live birth rates in low-prognosis women./ J.Leijdekkers, M. Eijkemans, T. van Tilborg [et al.]// Hum Reprod.- 2019.- Vol.34.- P.1030-41.

35. The role of recombinant LH in women with hypo-response to controlled ovarian stimulation: a systematic review and meta-analysis. / A.

Conforti, S. Esteves, F. Di Rella [et al.]// Reprod. Biol. Endocrinol.- 2019.-6;17(1):18.

36. Тетерина, И.В. «Бедный» овариальный ответ в программах ЭКО/ И.В. Тетерина, Р.Э. Ванян, Е.А. Калинина, Н.В. Долгушина// Акушерство и гинекология. - 2013. - №9. - C.4-12.

37. Interference of Bisphenol A on Cumulus Cells Development and Number of Retrieved Mature Oocytes in Unexpected Poor Ovarian Response Women: A Prospective Cohort Study./ S. Aftabsavad, Z. Noormohammadi, A. Moini [et al.]// Cell J.- 2024.- Vol.7, N4.- P.267-275.

38. Persistent organic pollutants (POPs) in human follicular fluid and in vitro fertilization outcomes, a pilot study./ M. Bloom, V. Fujimoto, R. Storm [et al.]// Reprod Toxicol.- 2017.- Vol.67.- P.165-173.

39. Association of hexachlorobenzene (HCB), dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), and dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE) with in vitro fertilization (IVF) outcomes./ S. Mahalingaiah, S. Missmer, A. Maity [et al.]// Environ Health Perspect.- 2012.- Vol.120, N2.- P.316-20.

40. Elevated blood plasma antioxidant status is favourable for achieving IVF/ICSI pregnancy./ A. Velthut, M. Zilmer, K. Zilmer [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2013.- Vol.26, N4.- P.345-52.

41. Pretreatment with coenzyme Q10 improves ovarian response and embryo quality in low-prognosis young women with decreased ovarian reserve: a randomized controlled trial./ Y. Xu, V. Nisenblat, C. Lu [et al.]// Reprod Biol Endocrinol.- 2018.- Vol.27;16(1):29.

42. Antioxidants for female subfertility./ M. Showell, R. Mackenzie-Proctor, V. Jordan [et al.]// Cochrane Database Syst Rev.- 2017.-28;7(7):CD007807.

43. Назаренко, Т.А. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакциейна стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО/ Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2013 - 80 с.

44. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction./ D. Loutradis, C. Theofanakis, E. Anagnostou [et al.]// Curr Pharm Biotechnol.- 2012.-Vol.13, N3.- P.417-25.

45. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism./ C. Alviggi, R. Clarizia, K. Pettersson [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2011.- Vol.1.- P.67-72.

46. Ovarian stimulation for IVF/ICSI cycles: A pharmacogenomic approach./ C. Alviggi, A. Conforti, F. Fabozzi [et al.]// Medecine Therapeutique Medecine de la Reproduction, Gynecologie et Endocrinologie.- 2009.- Vol.11.-P.271-277.

47. Realities and expectations of pharmacogenomics and personalized medicine: impact of translating genetic knowledge into clinical practice./ A. Squassina, M. Manchia, V. Manolopoulos [et al.]// Pharmacogenomics.-2010.- Vol.11, N8.-P.1149-67.

48. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism./ U. Meyer, U. Zanger [et al.]// Annu Rev Pharmacol Toxicol.-1997.- Vol.37.-P.269-96.

49. Однонуклеотидные полиморфизмы в генетике сахарного диабета 2-го типа: подходы к их идентификации./ Степанова А.В.// Вестник РАМН.- 2019.- Vol.74, N1.- P.44-53.

50. The success of the genome-wide association approach: a brief story of a long struggle./ K. Seng, C. // Eur J Hum Genet.- 2008.- Vol.16, N5.-P.554-64.

51. Кононенко, И.В. Фармакогенетика сахароснижающих препаратов./ И.В. Кононенко //Сахарный диабет. — 2015 — T.18. — №4 — С. 28-34.

52. Лапштаева, А.В. Актуальность разработки персонализированного подхода к стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения./ А.В. Лапштаева, Т.Я. Ерёмкина, И.В. Сычёв// Фармакогенетика и фармакогеномика.-2019.-N1.- P.17-24.

53. A common polymorphic allele of the LH beta-subunit gene is associated with higher exogenous FSH consumption during controlled ovarian stimulation for assisted reproductive technology./ C. Alviggi, K. Pettersson, S. Longobardi [et al.]// Reprod Biol Endocrinol.- 2013.- 11:51.

54. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации МЗ РФ/ 2019г.

55. Кулакова, Е.В. Вспомогательные репродуктивные технологии у супружеских пар с высоким риском генетических нарушений. Преимплантационный генетический скрининг./ Е.В. Кулакова, Е. А. Калинина, Д. Ю. Трофимов //Акушерство и Гинекология.- 2017.

56. Mechanisms of oocyte aneuploidy associated with advanced maternal age./ Mikwar M., MacFarlane A., Marchetti F.// Mutat Res Rev Mutat Res.- 2020.- 785:108320.

57. Перминова, С.Г. Роль преимплантационного генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии в исходах программ вспомогательных репродуктивных технологий у различных групп пациентов./ С.Г. Перминова, Г.В. Савостина, А.Н. Екимов, И.С. Белова// Акушерство и гинекология.- 2023.- N 3.- 73-82.

58. Савостина Г.В., Оптимизация вспомогательных репродуктивных технологий на основании селективного переноса эуплоидного эмбриона с учетом профиля экспрессии малых некодирующих рибонуклеиновых кислот в культуральной среде эмбрионов, диссертация. кандидата медицинских наук: 3.1.4 - Москва, 2024. — 171 с.

59. Low anti-Mullerian hormone concentration is associated with increased risk of embryonic aneuploidy in women of advanced age./ X. Jiang, J. Yan., Y. Sheng [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2018.- Vol.37, N2.- P.178-183.

60. Blastocyst euploidy rates in low-prognosis patients according to the POSEIDON criteria: a retrospective analysis of 3016 embryos./ M. Luo,D. Li, M. Xia [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2022.-Vol.44, N.2.-P.247-253.

61. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles./ S. Sunkara, V. Rittenberg, N. Raine-Fenning [et al.]//Hum Reprod.- 2011.-Vol.26, N7.-P.1768-74.

62. Cumulative delivery rate per aspiration IVF/ICSI cycle in POSEIDON patients: a real-world evidence study of 9073 patients./ S. Esteves, H. Yarali, L. Vuong [et al.]// Hum Reprod.- 2021.- Vol.36, N8.-P.2157-2169.

63. Evaluation of Female Fertility-AMH and Ovarian Reserve Testing./ M. Cedars// J Clin Endocrinol Metab.- 2022.- Vol.107, N6.- P.1510-1519.

64. Барановская, Е.И. Антимюллеров гормон в оценке резерва яичников: возможности и ограничения./ Барановская Е.И.// Российский вестник акушера-гинеколога.- 2022.-22(2).- C.65-70.

65. Anti-Müllerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary./ A. Durlinger, M. Gruijters, P. Kramer [et al.]// Endocrinology.- 2001.- Vol.142, N11.- P.4891-9.

66. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART)./ A. La Marca, G. Sighinolfi, D. Radi [et al.]// Hum Reprod Update.- 2010.-Vol. 16, N2.- P. 113-30.

67. The performance of the Elecsys® anti-Müllerian hormone assay in predicting extremes of ovarian response to corifollitropin alfa./ A. Neves, C. Blockeel, G. Griesinger [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2020.- Vol.41, N1.- P.29-36.

68. An AMH-based FSH dosing algorithm for OHSS risk reduction in first cycle antagonist protocol for IVF/ICSI./ N. Sopa, E. Larsen, H. Westring Hvidman [et al.]// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2019.-Vol.237.-P.42-47.

69. OPTIMIST study group. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 2: The predicted hyper responder./ S. Oudshoorn, T. van Tilborg, M. Eijkemans [et al.]// Hum Reprod.- 2017.- Vol.32, N12.-P.2506-2514.

70. Comparison of anti-Müllerian hormone and antral follicle count in the prediction of ovarian response: a systematic review and meta-analysis./ Y. Liu, Z. Pan, Y. Wu [et al.]// J Ovarian Res.- 2023.- Vol.16, N1.- P.117.

71. Multicenter evaluation of the Access AMH antimüllerian hormone assay for the prediction of antral follicle count and poor ovarian response to controlled ovarian stimulation./ V. Baker, C. Gracia, M. Glassner [et al.]// Fertil Steril.- 2018.-Vol.110, N(3).- P.506-513.

72. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual

patient data approach./ Broer S., van Disseldorp J., Broeze K. [et al.]// Hum Reprod Update.- 2013.- Vol.19, N1.- P.26-36.

73. Antimüllerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients./ J. Arce, A. La Marca, B. Mirner Klein [et al.]// Fertil Steril.- 2013.-Vol.99, N6.- P.1644-53.

74. Comparison of antimüllerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in good-prognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials./ S. Nelson, B. Klein, J. Arce// Fertil Steril.- 2015.- Vol.103, N4.-P.923-930.

75. Validation study of the Access antimüllerian hormone assay for the prediction of poor ovarian response to controlled ovarian stimulation./ V. Baker, M. Glassner, K. Doody [et al.]// Fertil Steril.- 2021.- Vol.116, N2.-P.575-582.

76. Anti-Müllerian Hormone and Its Predictive Utility in Assisted Reproductive Technologies Outcomes./ E. Granger, R. Tal // Clin Obstet Gynecol.- 2019.- Vol.62, N2.-P.238-256.

77. Александрова, Н.В. Антимюллеров гормон и его прогностическая значимость для оценки качества ооцитов./ Н.В. Александрова // Гинекология. - 2020. - Т. 22. - №6. - C. 21-26.

78. The antral follicle count: practical recommendations for better standardization./ F. Broekmans, D. de Ziegler, C. Howles [et al.]// Fertil Steril.- 2010.- Vol.94, N3.-P.1044-51.

79. Antral follicle responsiveness assessed by follicular output rate (FORT) correlates with follicles diameter./ C. Bessow, R. Donato, T. de Souza [et al.]// J Ovarian Res.- 2019.- Vol.12, N1.-P.48.

80. Multi-marker assessment of ovarian reserve predicts oocyte yield after ovulation induction./ M. Al-Azemi, S. Killick, S. Duffy S. [et al.]// Hum Reprod.- 2011.- Vol.26, N2.-P.414-22.

81. Predictive value of anti-mullerian hormone, follicle-stimulating hormone and antral follicle count on the outcome of ovarian stimulation in women following GnRH-antagonist protocol for IVF/ET./ E. Tsakos, A. Tolikas, A. Daniilidis// Arch Gynecol Obstet.- 2014.- Vol.290, N6.-P.1249-53.

82. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulating hormone level./ D. Hendriks, B. Mol, L. Bancsi [et al.]// Fertil Steril - 2005.- Vol.83, N2.-P.291-301.

83. Prediction of ovarian reserve, poor response and pregnancy outcome based on basal antral follicle count and age in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer./ S. Chen, R. Xia, X. Chen [et al.]// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.- 2011.-Vol.31. N4.- P.572-7.

84. Role of baseline antral follicle count and anti-Mullerian hormone in prediction of cumulative live birth in the first in vitro fertilisation cycle: a retrospective cohort analysis./ H. Li, V. Lee, E. Lau [et al.]// PLoS One.-2013.-23;8(4):e61095.

85. Дмитриева, М.Л. Прогнозирование «бедного ответа» в программах вспомогательных репродуктивных технологий после оперативных вмешательств на яичниках./М.Л. Дмитриева// Бюллетень сибирской медицины.- 2023.-22(4).- С.31-38.

86. Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in women with proven natural fertility./ G. Scheffer, F. Broekmans, M. Dorland [et al.]// Fertil Steril.- 1999.-Vol.72, N5.-P.845-51.

87. The number of small antral follicles (2-6 mm) determines the outcome of endocrine ovarian reserve tests in a subfertile population./ M. Haadsma, A. Bukman, H. Groen [et al.]// Hum Reprod.- 2007.- Vol.22, N7.-P.1925-31.

88. Are all antral follicles the same? Size of antral follicles as a key predictor for response to controlled ovarian stimulation./ I. Kasapoglu, A. Orhan, K. Aslan [et al.]// J Obstet Gynaecol.- 2022.-Vol.42, N3.- P.461-466.

89. Urinary phthalate metabolites in relation to serum anti-Müllerian hormone and inhibin B levels among women from a fertility center: a retrospective analysis./ Y. Du., N. Guo, Y. Wang [et al.]// Reprod Health.-2018.-23;15(1):33.

90. Discordance between antral follicle counts and anti-Müllerian hormone levels in women undergoing in vitro fertilization./ Y. Zhang, Y. Xu, Q. Xue [et al.]// Reprod Biol Endocrinol.- 2019.- 4;17(1):51.

91. Significance of serum AMH and antral follicle count discrepancy for the prediction of ovarian stimulation response in Poseidon criteria patients./ A. Hochberg, M. Dahan, H. Yarali [et al.]// J Assist Reprod Genet.- 2024.-Vol.41, N3.-P.717-726.

92. Understanding Ovarian Hypo-Response to Exogenous Gonadotropin in Ovarian Stimulation and Its New Proposed Marker-The Follicle-To-Oocyte (FOI) Index./ C. Alviggi, A. Conforti, S. Esteves [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne).- 2018.- 17;9:589.

93. Serum anti-Müllerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women undergoing controlled ovarian hyperstimulation./ V. Genro, M. Grynberg, J. Scheffer [et al.]// Hum Reprod.- 2011.- Vol.26,N3.- P.671-7.

94. Understanding follicular output rate (FORT) and its implications for POSEIDON criteria./ M. Grynberg, J. Labrosse// Front Endocrinol (Lausanne).- 2019.- 10:246.

95. Factors Influencing Follicular Output Rate and Follicle-to-Oocyte Index in POSEIDON-Defined Low-Prognosis Women in Vietnam: A Cross-Sectional Study./ M. Le, N. Nguyen, N. Tran [et al.]// Int J Womens Health.- 2023.- Vol.6, N15.- P.523-532.

96. The Effect of Dose Adjustments in a Subsequent Cycle of Women With Suboptimal Response Following Conventional Ovarian Stimulation./ P. Drakopoulos, S. Santos-Ribeiro, E. Bosch [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne).- 2018.- Vol,23, N9.- P.361.

97. Prediction of IVF/ICSI outcome based on the follicular output rate./ N. Zhang, C. Hao, L. Zhuang [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2013.-Vol.27, N2.- P.147-53.

98. Follicular output rate can predict clinical pregnancy in women with unexplained infertility undergoing IVF/ICSI: a prospective cohort study./ A. Hassan, M. Kotb, A. AwadAllah [et al.]// Reprod Biomed Online.-2017.- Vol.34, N6.- P.598-604.

99. Use of Follicular Output Rate to Predict Intracytoplasmic Sperm Injection Outcome./ R. Rehman, R. Mustafa, M. Baig [et al.]// Int J Fertil Steril.- 2016.- Vol.10, N2.- P.169-74.

100. The number of small antral follicles (2-6 mm) determines the outcome of endocrine ovarian reserve tests in a subfertile population./ M. Haadsma, A. Bukman, H. Groen [et al.]// Hum Reprod.- 2007.- Vol.22, N7.-P.1925-31.

101. Associations of FSHR and LHCGR gene variants with ovarian reserve and clinical pregnancy rates./ C. Guo, H. Yu, G. Feng [et al.]// Reprod Biomed Online.- 2021.- Vol.43, N3.-P.561-569.

102. Ovarian sensitivity index is strongly related to circulating AMH and may be used to predict ovarian response to exogenous gonadotropins in IVF./ V. Biasoni, A. Patriarca, P. Dalmasso [et al.]//Reprod. Biol Endocrinol.- 2011.- Vol.9, N9.-P.112.

103. Using the ovarian sensitivity index to define poor, normal, and high response after controlled ovarian hyperstimulation in the long gonadotropin-releasing hormone-agonist protocol: suggestions for a new principle to solve an old problem./ M. Huber, N. Hadziosmanovic, L. Berglund [et al.]// Fertil Steril.- 2013.Vol.100,N5.-P.1270-6.

104. Ovarian Sensitivity Index (OSI): Validating the Use of a Marker for Ovarian Responsiveness in IVF./ V. Yadav, N. Malhotra, R. Mahey [et al.]// J Reprod Infertil.- 2019.- Vol.20, N2.-P.83-88.

105. Comparison of recombinant and urinary follicle-stimulating hormones over 2000 gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: a retrospective study./ W. Pan, H. Tu L. Jin [et al.]// Sci Rep.- 2019.- Vol.9, N1.- P.5329.

106. The ovarian sensitivity index is predictive of live birth chances after IVF in infertile patients./ Weghofer A., Barad D., Darmon S. [et al.]// Hum Reprod Open.- 2020.- 2020(4):hoaa049.

107. Ovarian sensitivity index can be used as a more sensitive indicator than follicular output rate to predict IVF/ICSI outcomes in patients of normal expected ovarian response stimulated with GnRH antagonist protocol./ Hu F., Wang X., Ren H. [et al.]// Hum Fertil (Camb).- 2023.-Vol.26, N(5).-P.1264-1270.

108. Evaluative effectiveness of follicular output rate, ovarian sensitivity index, and ovarian response prediction index for the ovarian reserve and response of low-prognosis patients according to the POSEIDON criteria: a retrospective study. / Chen Z., Li W., Ma S. [et al.]//Zygote.- 2023.- Vol.31, N6.- P.557-569.

109. Women in Advanced Reproductive Age: Are the Follicular Output Rate, the Follicle-Oocyte Index and the Ovarian Sensitivity Index Predictors of Live Birth in an IVF Cycle?/ Carosso A., van Eekelen R., Revelli A. [et al.]// J Clin Med.- 2022.- Vol. 11, N3.-P.859.

110. Сухих, Г.Т. Бесплодный брак /Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко // Современные подходы к диагностике и лечению. М. - 2010.

111. Стрельченко, Д.А. Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов первого типа и сосудисто-эндотелиального фактора роста как предиктор особенностей течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения./ Д.А. Стрельченко, С.Г. Перминова, А.Е. Донников.// Акушерство и гинекология.- 2017.5.- С.90-7.

112. Structural organization of the follicle-stimulating hormone receptor gene./ L. Heckert, I. Daley, M. Griswold [et al.]// Mol Endocrinol.- 1992.-Vol.6, N1.-P-70-80.

113. The follicle-stimulating hormone receptor: biochemistry, molecular biology, physiology, and pathophysiology./ M. Simoni, J. Gromoll, E. Nieschlag E. [et al.]// Endocr Rev.- 1997.- Vol.18, N(6).-P. 739-73.

114. Association of FSHR gene polymorphisms with poor ovarian response in patients undergoing IVF: A systematic review and metaanalysis./ Hu S., Jing Y., Fu Y. [et al.]// Gene.- 2024.- 30;909:148314.

115. Genetic complexity of FSH receptor function./ J. Gromoll, M. Simoni

// Trends Endocrinol Metab.- 2005.-Vol.16, N.8.- P.368-73.

116. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype./ M. Perez Mayorga, J. Gromoll, H. Behre// J Clin Endocrinol Metab.- 2000.- Vol.85,N(9).-P.3365-9.

117. In Estimated Good Prognosis Patients Could Unexpected "Hyporesponse" to Controlled Ovarian Stimulation be Related to Genetic Polymorphisms of FSH Receptor?/ C. Alviggi, A. Conforti, F. Caprio [et al.]// Reprod Sci.- 2016.-Vol.23, N(8).- P.1103-8.

118. Does Follicle-Stimulating Hormone Receptor Polymorphism Status Affect In vitro Fertilization-Intracytoplasmic Sperm Injection Results and Live Birth Rate? A Retrospective Study./ B. Bayraktar, E. Gûleç, Y. Kutbay [et al.]// J Hum Reprod Sci.- 2022.- Vol.15, N(1).-P.58-63.

119. Evaluating influence of the genotypes in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn (rs6166) polymorphism on poor and hyper-responders to ovarian stimulation: a meta-analysis./ Pabalan N., Trevisan C., Peluso C. [et al.]// J Ovarian Res.- 2014.- 20;7:285.

120. Effect of follicle-stimulating hormone receptor Asn680Ser polymorphism on the outcomes of controlled ovarian hyperstimulation: an updated meta-analysis of 16 cohort studies./ H. Tang, Y. Yan, T. Wang [et al.]// J Assist Reprod Genet.- 2015.-Vol.32, N12.-P.1801-10.

121. The Ser680Asn polymorphism in the follicle-stimulating hormone receptor gene is associated with the ovarian response in controlled ovarian hyperstimulation./ X. Huang, L. Li, L. Hong [et al.]// Clin Endocrinol (Oxf).- 2015.- Vol.82, N(4).- P.577-83.

122. The effect of polymorphisms in FSHR and FSHB genes on ovarian response: a prospective multicenter multinational study in Europe and

Asia./ N. Polyzos, A. Neves, P. Drakopoulos [et al.]// Hum Reprod.- 2021.-Vol.36, N(6).- P. 1711-1721.

123. Лянгасова, О.В. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий/ Лянгасова О.В., Савикина К.Г., Ломтева С.В., Шкурат Т.П.//Живые и биокосные системы. - 2017. - № 19.

124. Modeling the Superovulation Stage in In Vitro Fertilization./ K. Yenkie, U. Diwekar, V. Bhalerao// IEEE Transactions on Biomedical Engineering.- 2013.- Vol.60,N(11).- P.3003-3008.

125. Cellular localization and hormonal regulation of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone receptor messenger RNAs in the rat ovary./ T. Camp, J. Rahal, K. Mayo// Mol Endocrinol.- 1991.- Vol.5, N(10).-P.1405-17.

126. Effect of LHCGR Gene Polymorphism (rs2293275) on LH Supplementation Protocol Outcomes in Second IVF Cycles: A Retrospective Study./ Ga R., Cheemakurthi R., Kalagara M. [et al.]// Front Endocrinol (Lausanne).- 2021.- 11;12:628169.

127. Combined assessment of polymorphisms in the LHCGR and FSHR genes predict chance of pregnancy after in vitro fertilization./ I. Lindgren, M. Bââth, K. Uvebrant [et al.] // Hum Reprod.- 2016.-Vol.31, N(3).- P.672-83.

128. Gonadotropin receptor polymorphisms (FSHR N680S and LHCGR N312S) are not predictive of clinical outcome and live birth in assisted reproductive technology./P. Pirtea, D. de Ziegler, D. Marin [et al.] // Fertil Steril.- 2022.- Vol.118, N(3).- P.494-503.

129. Genetic determination of the ovarian reserve: a literature review./ A. Moiseeva, V. Kudryavtseva, V. Nikolenko [et al.] // J Ovarian Res.- 2021.-Vol.6, N(1).-P.102.

130. Стрельченко Д.А., Прогнозирование развития и особенностей клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения на основании изучения молекулярно-генетических маркеров : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.01.01, 2017.

131. ESR1 and ESR2 gene polymorphisms are associated with human reproduction outcomes in Brazilian women./ C. de Mattos, C. Trevisan, C. Peluso [et al.] // J Ovarian Res.- 2014.- Vol.20,N7.-P.114.

132. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility./ O. Ayvaz, A. Ekmekfi, V. Baltaci [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2009.-Vol.26(9-10).-P.503-10.

133. Could polymorphisms of some hormonal receptor genes, involved in folliculogenesis help in predicting patient response to controlled ovarian stimulation?/ M. Cus, V. Vlaisavljevic, K. Repnik [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2019.- Vol.36, N(1).-P.47-55.

134. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI./ Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. [et al.] // PLoS One.- 2012.-7(6):e38700.

135. The role of gene polymorphisms and AMH level in prediction of poor ovarian response in Egyptian women undergoing IVF procedure./T. Motawi, S. Rizk, N. Maurice [et al.] //J Assist Reprod Genet.- 2017.-Vol.34,N(12).-P.1659-1666.

136. Association of single-nucleotide polymorphisms in the ESR2 and FSHR genes with poor ovarian response in infertile Jordanian women./ A. Sindiani, O. Batiha, E. Al-Zoubi [et al.] // Clin Exp Reprod Med.- 2021.-Vol.48, N(1).-P.69-79.

137. The follicular outcome after standard gonadotropin stimulation is associated with ERa and ERß genotypes./ L. Lazaros, C. Pamporaki, N. Vlahos [et al.] // Endocrine.- 2014.- Vol.47, N(3).- P.930-5.

138. Anti-Müllerian hormone: structure, properties and appliance./ M. Rzeszowska, A. Leszcz, L. Putowski [et al.] // Ginekol Pol.- 2016.-Vol.87, N(9).- P.669-674.

139. A functional anti-mullerian hormone gene polymorphism is associated with follicle number and androgen levels in polycystic ovary syndrome patients./ M. Kevenaar, J. Laven, S. Fong [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.- 2008.- Vol.93, N(4).- P.1310-6.

140. Can polymorphisms of AMH/AMHR2 affect ovarian stimulation outcomes? A systematic review and meta-analysis./ D. Chen, X. Zhu, J. Wu // J Ovarian Res.- 2020.- Vol.13, N(1).-P.103.

141. AMH type II receptor and AMH gene polymorphisms are not associated with ovarian reserve, response, or outcomes in ovarian stimulation./ C. Cerra, W. Newman, D. Tohlob [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2016.- Vol.33, N(8).- P.1085-91.

142. Analyzing the possible involvement of anti-Müllerian hormone and anti-Müllerian hormone receptor II single nucleotide polymorphism in infertility./ Y. Yoshida, Y. Yamashita, N. Saito [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2014.- Vol.31, N(2).-P.163-8.

143. Association of FSHR, LH, LHR, BMP15, GDF9, AMH, and AMHR polymorphisms with poor ovarian response in patients undergoing in vitro

fertilization./ A. Meireles, J. Bilibio, H. Lorenzzoni [et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2021.- Vol.25, N(3).- P.439-446.

144. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis./ E. Simpson, M. Mahendroo, G. Means [et al.] // Endocr Rev.-1994.- Vol.15,N(3).-P.342-55.

145. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report./ S. Altmäe, K. Haller, M. Peters [et al.] // Reprod Biomed Online.- 2009.- Vol.18, N(5).- P.651-7.

146. The ovarian response to standard gonadotrophin stimulation depends on FSHR, SHBG and CYP19 gene synergism./ L. Lazaros, E. Hatzi, C. Pamporaki [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2012.- Vol.29, N(11).-P. 118591.

147. Котловский, М.Ю. Ген SLCO1B1 в аспекте фармакогенетики/ М.Ю. Котловский, А.А. Покровский, О.С. Котловская // Сибирское медицинское обозрение.- 2015.- №1.- С.- 91.

148. Федорова, Я.Р. Полиморфизмы в гене SLCO1B1 и их клиническое значение./ Я.Р. Федорова, И.К. Кузнецова// УралМед.-2021.

149. Иванов, И.И. Влияние генетических факторов на метаболизм эстрогенов./ И.И. Иванов, П.П. Петров // М.: Медицина.- 2023.

150. Hepatic Uptake of Bilirubin and Its Conjugates by the Human Organic Anion Transporter SLC21A6./ Cui Y., Joerg & Leier, Inka & Buchholz, Ulrike & Keppler, Dietrich.// The Journal of biological chemistry.-2021.- 276. 9626.

151. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-

Americans./ Tirona R., Leake B., Merino G., Kim R.// J Biol Chem.- 2001.-276(38):35669-75.

152. High prevalence of low prognosis by the POSEIDON criteria in women undergoing planned oocyte cryopreservation./ Horowitz E., Mizrachi Y., Barber E [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.- 2024.- 295.

153. Age and dual trigger were found to be significant predictors of live birth in POSEIDON group 3 and 4 women treated with the GnRH antagonist protocol: a retrospective cohort study./ B. Varli, Y. Sukur, B. Ozmen [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci.- 2024.- Vol.28,N(4).-P.1480-1489.

154. Luteal Phase Ovarian Stimulation May Improve Oocyte Retrieval and Oocyte Quality in Poor Ovarian Responders Undergoing In Vitro Fertilization: Preliminary Results from a Single-Center Prospective Pilot Study./ L. Lin, S. Vitale, S. Chen [et al.] // Adv Ther.- 2018.- Vol.35, N(6).-P.847-856.

155. Poor responders: How could we improve our results?/ Duport Percier M., T. Anahory, N. Ranisavljevic [et al.] // Gynecol Obstet Fertil Senol.-2017.- Vol.45, N(2).-P.95-103.

156. The Ovarian Sensitivity Index (OSI) Significantly Correlates with Ovarian Reserve Biomarkers, Is More Predictive of Clinical Pregnancy than the Total Number of Oocytes, and Is Consistent in Consecutive IVF Cycles./ Revelli A., Gennarelli G., Biasoni V. [et al.] // J Clin Med.- 2020.-18;9(6): 1914.

157. Significance of a common single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian

hyperstimulation./ H. Behre, R. Greb, A. Mempel [et al.] // Pharmacogenet Genomics.- 2005.- Vol.15,N(7).-P.451-6.

15S. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as

markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization./ A. La Marca, G. Sighinolfi, C. Argento [et al.] // Fertil Steril.- 2013.- Vol.99, N(4).-P.970-S.

159. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC./ Baldini G., Catino A., Palini S. [et al.] // Int J Mol Sci.- 2023.-5;24(2):1080.

160. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women./ K. Rull, M. Grigorova, A. Ehrenberg [et al.] // Hum Reprod.- 2018.- Vol.33, N(5).-P.954-966.

161. Gonadotropin receptor variants are linked to cumulative live birth rate after in vitro fertilization./ I. Lindgren, H. Nenonen, E. Henic [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2019.- Vol.36,N(1).-P.29-38.

162. Human controlled ovarian hyperstimulation outcome is a polygenic trait. / F. de Castro, F. Morón, L. Montoro [et al.]// Pharmacogenetics.-2004.- Vol.14, N(5).-P.285-93.

163. Relationship Between Genotype Variants Follicle-stimulating Hormone Receptor Gene Polymorphisms (FSHR) and Morphology of Oocytes Prior to ICSI Procedures./ Z. Gashi // Med Arch.- 2016.- Vol.70, N(5).- P.364-368.

164. Лянгасова, О.В. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий./ О.В. Лянгасова, КГ. Савикина, Ломтева С.В., Шкурат Т.П., // «Живые и биокосные системы». - 2017. - № 19.

165. The carriers of the A/G-G/G allelic combination of the c.2039 A>G and c.-29 G>A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles./ A. Allegra, A. Marino, S. Raimondo [et al.]// J Assist Reprod Genet.- 2017 .- Vol.34,N(2).-P.263-273.

166. Frequent polymorphisms of FSH receptor do not influence antral follicle responsiveness to follicle-stimulating hormone administration as assessed by the Follicular Output Rate (FORT)./ V.Genro, U. Matte, E. De Conto [et al.]// J Assist Reprod Genet.- 2012.- Vol.29,N(7).-P.657-63.

167. A poor response in the first in vitro fertilization cycle is not necessarily related to a poor prognosis in subsequent cycles./ E. Klinkert, F. Broekmans, C. Looman [et al.]// Fertil Steril.- 2004.- Vol.81,N(5).-P.1247-53.

168. Impact of follicle stimulating hormone receptor variants in fertility./ M. Lalioti// Curr Opin Obstet Gynecol.- 2011.- Vol.23,N(3).-P.158-67.

169. Comparison of miscarriage rates in low prognosis patients according to the POSEIDON criteria. /Y. Hsiao, N. Tsai, Y. Su [et al.]// Taiwan J Obstet Gynecol.- 2024.- Vol.63,N(2).-P.199-204.