Оптимизация таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона у больных с рецидивами хронического лимфолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дмитриева Елена Александровна

• Дмитриева Елена Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дмитриева Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика ХЛЛ

1.2. Диагностика, установление стадии, прогноз и клинические проявления

1.3. Химиотерапия и иммунохимиотерапия ХЛЛ

1.4. Ибрутиниб - механизм действия и характеристика препарата

1.5. Клиническая фармакология ибрутиниба

1.7. Влияние ибрутиниба на тромбоциты

1.8. Фибрилляция предсердий, связанная с ибрутинибом

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.3. Сроки и метод оценки эффективности

2.4. Оценка токсичности

2.5. Исследования, проводившиеся в рамках протокола

2.6. Статистический анализ

2.7. Одобрение этических комитетов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика больных

3.2. Анализ результатов терапии ибрутинибом

3.3. Анализ осложнений при терапии ибрутинибом

3.4. Связь между относительной дозовой интенсивностью и исходом

3.5. Анализ фармакокинетики

3.6. Осложнения, представляющие особый интерес

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона у больных с рецидивами хронического лимфолейкоза»

Актуальность темы диссертации

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в европейских странах составляет 4:100 тыс. в год и непосредственно связана с возрастом [1]. Так, у лиц старше 80 лет частота ХЛЛ составляет более 30:100 тыс. в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в США и европейских странах - 69 лет [2]. В России ХЛЛ выявляется реже, медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года и соразмерна нижнему порогу средней продолжительности жизни россиян [3; 4].

Хронический лимфолейкоз в настоящее время неизлечим. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, причем каждый последующий рецидив наступает раньше и хуже поддается терапии. Благодаря применению комбинированной иммунохимиотерапии, включающей флударабин, бендамустин и моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб, обинутузумаб), медиана выживаемости пациентов с ХЛЛ превышает 10 лет [3; 5-7]. Тем не менее она колеблется в широких пределах - от 2 лет до продолжительности жизни, сопоставимой с общепопуляционной [3; 4]. Наихудший прогноз у больных с так называемым рефрактерным хроническим лимфолейкозом, определяемым по наличию мутаций или делеций ТР53 либо раннему рецидиву (в течение 24 месяцев) после иммунохимиотерапии [8-13]. У этих пациентов до последнего времени единственной альтернативой была трансплантация аллогенных кроветворных стволовых клеток [14]. В реальности данную процедуру можно было предложить в единичных случаях.

Появление ингибиторов сигнального пути В-клеточного рецептора (ибрутиниб, иделалисиб, акалабрутиниб и ряд других препаратов) открывает новую страницу в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом. Это означает не только расширение терапевтического выбора, но и, возможно,

изменение всей тактики ведения больных ХЛЛ в ближайшем будущем. В клинических исследованиях ибрутиниба впервые показано увеличение продолжительности жизни у пациентов с рефрактерным ХЛЛ по сравнению с историческим контролем, а затем и в рандомизированном сравнении с офатумумабом [15-19]. Использование ибрутиниба в первой линии у пожилых больных также привело к увеличению общей выживаемости [20; 21]. Ибрутиниб в настоящее время зарегистрирован в Российской Федерации для лечения пациентов с ХЛЛ, получавших до этого по крайней мере одну линию терапии, в качестве первой линии у имеющих делецию хромосомы 17p или мутацию гена TP53, в качестве первой линии при наличии противопоказаний к химиотерапии.

Характер токсичности ибрутиниба и химиопрепаратов принципиально отличается. Традиционные осложнения химиотерапии - миелотоксичность, мукозиты и инфекции - встречаются реже. Так, если режим FCR без либерального использования ростовых факторов вызывает нейтропению III-IV степени у 81% больных, а инфекции в 39% случаев, то во время лечения ибрутинибом в монорежиме в первой линии у пожилых пациентов эти осложнения возникают в 3% и 13% случаев, соответственно [15; 20; 22].

Мишенью действия ибрутиниба является тирозинкиназа Брутона (Bruton's tyrosin kinase, BTK), нерецепторная тирозинкиназа, играющая принципиальную роль в созревании и функции В-лимфоцитов [23]. Ибрутиниб ковалентно связывается с цистеином в 481-м положении аминокислотной последовательности BTK и подавляет ее активность. Тирозинкиназа Брутона экспрессируется в B-лимфоцитах на всех стадиях созревания, кроме терминально дифференцированных плазматических клеток [24]. По этой причине воздействие на BTK специфично в отношении В-лимфоцитов. В существенно меньшей степени BTK экспрессируется в клетках миелоидного ряда. BTK участвует в сигнальных путях от рецепторов ростовых факторов, рецепторов врожденной иммунной системы, рецепторов коллагена и фактора фон Виллебранда (vWF) в тромбоцитах [25].

Ключевыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) препарата являются кровоточивость, кардиотоксичность, инфекции и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Объединенный анализ четырех клинических исследований, в которые были включены 308 пациентов, позволил установить, что при медиане срока наблюдения 20 месяцев лечение завершено раньше срока у 76 больных (24%) [26]. При этом 45 пациентов (14%) были сняты с терапии из-за НЛР, развившихся на фоне приема ибрутиниба. Необходимо отметить, что в данной публикации речь шла о пациентах, включавшихся в клинические исследования. Можно предположить, что в реальной клинической практике число пациентов, преждевременно снятых с терапии из-за токсичности, окажется еще больше.

Несмотря на появление других таргетных препаратов, реальной альтернативой для пациентов с ХЛЛ из группы высокого риска является трансплантация аллогенных кроветворных стволовых клеток [27]. Трансплантацию удается сделать далеко не всем. Большинство пациентов с рефрактерным ХЛЛ имеют тяжелый иммунодефицит и состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы более 2 баллов. У подавляющего большинства пациентов при использовании химиотерапии не удается достичь даже частичной ремиссии (ЧР), поэтому успешная трансплантация выполняется в единичных случаях. Таким образом, профилактика и оптимальная коррекция НЛР ибрутиниба являются жизненно важными вопросами для данной категории пациентов.

Степень разработанности проблемы

К настоящему времени опубликованы результаты нескольких многоцентровых исследований применения ибрутиниба, а также ряд работ, анализирующих использование ибрутиниба в монорежиме в реальной клинической практике [15; 19; 20; 28-31]. В этих исследованиях хорошо доказана высокая эффективность ибрутиниба в группе пациентов с рефрактерным ХЛЛ и в

группе больных с рецидивами ХЛЛ, а также охарактеризована токсичность ибрутиниба. Наряду с этим прогностические и предиктивные маркеры при терапии ибрутинибом, долгосрочные результаты, причины прекращения терапии изучены недостаточно.

Несмотря на хорошо описанную феноменологию, работы, анализирующие причины НЛР ибрутиниба и способы их коррекции, до сих пор единичны. Не опубликованы международные или национальные рекомендации по коррекции осложнений терапии ибрутинибом у больных ХЛЛ, рекомендации по сочетанию ибрутиниба с антикоагулянтами и антиагрегантами, рекомендации по ведению и профилактике инфекций у больных ХЛЛ.

Воздействие ибрутиниба на тирозинкиназу Брутона теоретически должно приводить к высокой частоте развития инфекций. Агаммаглобулинемия Брутона характеризуется повышенной восприимчивостью к инкапсулированным пиогенным бактериям Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas species. Типичными проявлениями у детей являются отит, синусит, пневмония. У взрослых часты сепсис, менингит, энтеровирусные инфекции, бактериальная диарея, характерны кожные инфекции, вызванные стрептококками группы А, Staphylococcus aureus [32]. На фоне терапии ибрутинибом чаще всего наблюдаются респираторные инфекции (65%), затем инфекции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочеполовых путей (16%), а также кожные инфекции (13%) [33]. Частота инфекционных осложнений зависит от того, применяется ибрутиниб в первой линии или в рецидиве. Так, в исследовании Resonate-2, проводившемся у первичных больных, частота тяжелых пневмоний составила 4% в группе ибрутиниба и 2% в группе хлорамбуцила [20]. В исследовании Resonate-1, проводившемся у пациентов с рецидивами, тяжелые пневмонии развились у 7% в группе ибрутиниба и у 5% в группе офатумумаба [16]. В исследовании Sun частота тяжелых инфекций в группе предлеченных пациентов была достоверно выше, чем в группе первичных больных [33], из чего можно сделать вывод, что основной причиной инфекций является ХЛЛ, а не прием ибрутиниба.

До появления ингибиторов сигнального пути В-клеточного рецептора инфекциям уделялось меньше внимания в связи с бесперспективностью терапии рефрактерного ХЛЛ в целом. В настоящее время нормой для пациента с рефрактерным ХЛЛ становится достижение долгосрочной клинической ремиссии. При этом тяжелые инфекции начинают доминировать в структуре смертности за счет снижения числа смертей от прогрессии. У пациентов с третьим рецидивом и более, как правило, наблюдается глубокий комплексный иммунодефицит (снижение уровня иммуглобулинов, снижение числа и функции Т-клеток, снижение функции нейтрофилов и макрофагов). Универсально принятые рекомендации по профилактике инфекций у больных ХЛЛ не опубликованы. В ряде стран рекомендуется профилактика инфекций с использованием противовирусных, противогрибковых препаратов, антибиотиков широкого спектра действия у определенных категорий пациентов во время химиотерапии. Профилактическое назначение препаратов внутривенного иммуноглобулина не поддерживается в связи с высокой стоимостью и отсутствием убедительных данных об увеличении общей выживаемости. Подходы к профилактической терапии препаратами иммуноглобулинов весьма отличаются в разных странах [34].

Неожиданной НЛР ибрутиниба оказалась кровоточивость. В первых клинических исследованиях применение антикоагулянтных и антиагрегантных препаратов никак не регламентировалось, также не было предостережений в отношении оперативных вмешательств [15]. Геморрагические осложнения во время применения ибрутиниба в настоящее время охарактеризованы клинически [15; 19; 20]. Частота кровоточивости во время приема ибрутиниба достигает 50%. Тяжелые геморрагические осложнения (геморрагический инсульт, желудочно-кишечные кровотечения) развиваются у 5% больных [35]. Особенно часто кровоточивость наблюдается при одновременном использовании с антикоагулятами и антиагрегантами [36].

Механизмы кровоточивости при терапии ибрутинибом изучены недостаточно. Теоретически тирозинкиназа Брутона может участвовать в передаче сигнала, поступающего с тромбоцитарных рецепторов GP1b, GPVI, CLEC-2 и FcyRIIa. Ко времени начала нашей работы были опубликованы только две работы, где изучался механизм кровоточивости. R.A. Rigg et al. показали, что ибрутиниб влияет на передачу сигнала через гликопротеин VI [37]. A.P. Bye et al., сравнивая эффекты ибрутиниба на тромбоциты в суспензии и при адгезии к иммобилизированным лигандам, нашли, что ибрутиниб влияет на передачу сигнала через GPVI и интегрин а^Рэ и это не столько ухудшает агрегацию с коллагеном, сколько ослабляет стабильность тромба [38]. Данные наблюдения не объясняют отсутствие кровоточивости у пациентов с агаммаглобулинемией Брутона (иммунодефицит, при котором функция тирозинкиназы Брутона априори отсутствует), как и временный характер кровоточивости у больных с ХЛЛ, значительную ассоциацию кровоточивости с гиперлейкоцитозом и не позволяют выявить категории пациентов, имеющих высокий риск развития геморрагических осложнений.

Дополнительная сложность заключается в отсутствии ясного лабораторного параметра, позволяющего оценить степень утраты функции тромбоцитов, для чего использовались разные методы. Так, L. Kazianka et al. применяли для анализа функции тромбоцитов импедансную агрегометрию и нашли, что точнее всего утрату функции тромбоцитов характеризует агрегация с ристоцетином [39]. В других лабораториях, при использовании оптической агрегометрии, наибольшее значение имела агрегация с коллагеном [40; 41].

И наконец, оценка геморрагических осложнений также не формализована. В большинстве исследований использовались общие терминологические критерии для обозначения нежелательных явлений. Эти критерии недостаточно подробны для описания спектра геморрагических осложнений, вызванных ибрутинибом. В рамках настоящей работы впервые будут использоваться консенсусные критерии - шкала оценки кровоточивости, разработанная специально для иммунной

тромбоцитопении [42]. Данная шкала позволит максимально объективизировать оценку кровоточивости.

В рандомизированных исследованиях показано, что у пациентов, получающих терапию ибрутинибом, чаще возникают аритмические осложнения по сравнению с пациентами, получающими альтернативное лечение [43; 44].

Таким образом, данная работа будет способствовать оптимизации тактики ведения больных с рефрактерным ХЛЛ, получающих терапию ибрутинибом.

Цель исследования - улучшение выживаемости больных с рецидивами хронического лимфолейкоза за счет оптимизации применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона.

Задачи исследования

1. Проанализировать ответ на терапию ингибиторами тирозинкиназы Брутона в разные сроки приема препарата (частота ответа), сравнить общую и беспрогрессивную выживаемость с контрольной группой, пациентами получавшими иммунохимиотерапию, установить зависимость с исходными параметрами (цитогенетические и клинические маркеры) при рецидивах ХЛЛ,

2. Провести анализ нежелательных лекарственных реакций ингибиторов тирозинкиназ в реальной клинической практике. Установить связь между относительной дозовой интенсивностью и исходами.

3. Сравнить фармакокинетику ингибиторов тирозинкиназы Брутона у пациентов с побочными эффектами терапии и без них.

4. Провести анализ бактериальных, вирусных и грибковых инфекций у пациентов с рецидивами ХЛЛ и выявить факторы, ассоциированные с ними.

5. Установить частоту и условия развития аритмических осложнений, проанализировать факторы, ассоциированные с их возникновением.

6. Проанализировать причины и выявить предикторы кровоточивости при терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона.

Научная новизна результатов диссертационной работы

Впервые показано превосходство ибрутиниба в сравнении со стандартной иммунохимиотерапией, назначаемой в качестве 3 линии терапии у больных с рецидивами ХЛЛ.

Впервые в мире исследована функциональная активность тромбоцитов у больных с ХЛЛ во время терапии ибрутинибом.

Впервые в мире проведено сравнение фармакокинетики ибрутиниба у больных с осложнениями и без них

Впервые проведен комплексный анализ факторов, ассоциированных с развитием тяжелых инфекций.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты клинического исследования показали, что ибрутиниб значительно превосходит иммунохимиотерапию в лечении пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза, особенно у больных со статусом по шкале ECOG <2, без значительной предлеченности, без делеции 17р.

Результаты фармакокинетического исследования подтвердили связь пиковых концентраций с осложнениями на фоне приема ибрутиниба, однако модификации его доз не продемонстрировали существенного влияния на прогрессию ХЛЛ в краткосрочной перспективе.

Исследование функции тромбоцитов подтвердило ее значительное снижение у пациентов с ХЛЛ до начала терапии в связи с тем, что ибрутиниб подавляет все сигнальные пути тромбоцитов. Примененный метод оценки агрегации тромбоцитов с коллагеном является наиболее чувствительным маркером, позволяющим предсказывать риск кровоточивости. Агрегация тромбоцитов с коллагеном должна использоваться в клинике для принятия решений, в особенности в экстренных ситуациях.

Доказанный риск развития инфекций у пациентов с нейтропенией и статусом по шкале ECOG >3 демонстрирует необходимость проведения антибактериальной профилактики. Пациенты с фибрилляцией предсердий и инфарктом миокарда в анамнезе нуждаются в проведении альтернативной терапии.

Внедрение результатов диссертационной работы

Основные положения диссертационного исследования нашли практическое применение в учебном процессе и научной деятельности кафедры гематологии и трансфузиологии имени академиков И.А. Кассирского и А.И. Воробьева РМАНПО и практической деятельности гематологической службы ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Несмотря на вариабельность фармакокинетики ибрутиниба, у пациентов с НЛР пиковые концентрации и площадь под кривой выше, чем у пациентов без НЛР. Модификации доз ибрутиниба не оказывают существенного влияния на прогрессию ХЛЛ в краткосрочной перспективе.

2. Предикторами раннего рецидива на фоне терапии ибрутинибом являются делеция 17p, статус по шкале ECOG и предлеченность.

3. Агрегация тромбоцитов с коллагеном, как наиболее чувствительный маркер кровоточивости, должна использоваться в клинике для принятия решений, в особенности в экстренных ситуациях. При этом необходимо учитывать, что функции тромбоцитов значительно снижены у пациентов с ХЛЛ до начала терапии, а ибрутиниб подавляет все сигнальные пути тромбоцитов.

4. При выявлении НЛР ибрутиниба, таких как нейтропения и сердечнососудистые нарушения, требуется коррекция терапии ХЛЛ. Так, пациенты с нейтропенией и статусом по шкале ECOG >3 нуждаются в проведении антибактериальной профилактики, а пациенты с фибрилляцией предсердий и

инфарктом миокарда в анамнезе - в проведении альтернативной терапии.

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в выполнении данной работы на всех этапах - выбора темы, формулирования цели и задач исследования, анализа литературы по изучаемой теме, определения дизайна, набора пациентов и их ведения на всех этапах исследования, формирования базы данных для дальнейшей статистической обработки полученных результатов, которая также была проведена автором самостоятельно. На основе полученных и проанализированных результатов автором сделаны выводы и даны рекомендации, а также сформулированы основные научные положения диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано всего 12 печатных работ, из которых одна статья в журнале, входящем в международные научные базы Web of Science и Scopus, восемь статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ и одновременно индексируемых в международной научной базе Scopus.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.28 - Гематология и переливание крови и областям исследования: пункты 2, 4 и 5.

Апробация диссертационной работы

Результаты диссертационного исследования были представлены в виде 23 устных докладов на конференциях: гематологическая школа (25-26.08.2017, Ростов-на-Дону), клинический лимфорум - Форум экспертов по вопросам диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний (15-16.09.2017, Калининград), гематологическая школа «Теория и практика современной

терапии В-клеточных опухолей и множественной миеломы» (19-20.01.2018, Москва), клинический лимфорум - Форум экспертов по вопросам диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний (14-15.09.2018, Уфа), XV Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы» (25-26.10.2018, Москва), XII научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения». Конференция четырех столиц (Москва, Минск, Астана, Ташкент) (15-16.11.2018, Москва), мастер-класс «Междисциплинарный взгляд на терапию отдельных онкогематологических заболеваний» (14-15.12.2018, Москва), интерактивный форум экспертов по вопросам диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум» (13-14.09.2019, Москва), XVI Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы» (24-25.10.2019, Москва), XIII научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения». Конференция четырех столиц (Москва, Минск, Нур-Султан, Ташкент) (21-22.11.2019, Москва), школа гематологов Москвы «Сопроводительная терапия при онкогематологических заболеваниях» (23.01.2020, Москва), 6-я гематологическая школа компании «Янссен» «Современные подходы к диагностике и терапии хронического лимфолейкоза и В-клеточных лимфом» (24.01.2020, Москва), клинический лимфорум - Форум экспертов по вопросам диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеванияй (14-15.02.2020, Москва), «Хронический лимфолейкоз» (19.03.2020, Москва), «Первая линия терапии ХЛЛ: что нам говорят последние результаты исследований комбинированной терапии» (20.05.2020, Москва), Научный форум по терапии хронического лимфолейкоза и мантийноклеточной лимфомы (14.11.2020, Хабаровск), XII конференция молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (12.04.2021, Москва), Научный форум по терапии хронического лимфолейкоза и мантийноклеточной лимфомы (17.04.2021, Нижний Новгород), конференция «50 лет Московскому городскому гематологическому центру Боткинской больницы» (24.04.2021,

Москва), конференция «Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу» (12.05.2021, Москва), ежегодная научно-практическая конференция «Перспективы развития таргетной терапии в онкогематологии» (17.07.2021, Калининград), а также 11 постерных докладов на конференциях: XIV Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы» (2627.10.2017, Москва), конгрессы EHA (Мадрид, 2017), EHA (Стокгольм, 2019), EHA (Амстердам, 2020), XII конференция молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (12.04.2021, Москва), XIX International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL 2021) (17-20.09.2021, Краков).

Материал, методология и методы исследования

Этапы исследования

I. Этап - теоретический, или подготовительный, включавший обзор литературы, позволивший определить проблему эффективности и безопасности применения ибрутиниба у пациентов с рецидивами ХЛЛ.

II. Этап - процедурный, включавший проведение проспективного сравнительного когортного исследования эффективности и безопасности ибрутиниба у пациентов с рецидивами ХЛЛ, и фармакокинетического исследования.

III. Этап - заключительный, аналитический, включавший статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Объект исследования: пациенты с доказанным диагнозом «хронический лимфолейкоз», удовлетворяющие критериям «ХЛЛ высокого риска» (рефрактерность к флударабинсодержащим режимам, делеция 17р/мутации TP53), подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании, которым проводится терапия ибрутинибом на базе Московского городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина.

Тип исследования: открытое, когортное, проспективное.

Основная группа: 308 больных с рефрактерным хроническим лимфолейкозом.

Контрольные группы: пациенты с хроническим лимфолейкозом, не получающие терапию ибрутинибом (исторический контроль), n=132. При оценке фармакокинетики ибрутиниба, контрольная группа, пациенты без осложнений, n=30. В исследовании функциональной активности тромбоцитов здоровые доноры, не получающие ибрутиниб (n=72).

Методы исследования: использовался комплексный подход, включающий клинические, инструментальные, лабораторные, генетические и статистические методы исследования. Тесты с агрегацией тромбоцитов, а также комплексное исследование функциональной активности тромбоцитов с помощью проточной цитофлуориметрии проводились в лаборатории клеточного гемостаза и тромбоза НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (заведующий лабораторией М.А. Пантелеев).

Достоверность и обоснованность результатов

Достоверность результатов подтверждается тем, что результаты проведенного исследования получены на сертифицированном оборудовании, имеющем соответствующую правилам инструкции по эксплуатации приборов калибровку: окрашивание тромбоцитов проводилось антителами PAC1-FITC, CD42b-PE, CD62P-Alexa 647, CD61-PE, Annexin V - Alexa 647 (Biolegend, США). Измерение осуществлялось на проточном цитофлуориметре Novocyte (Acea Bioscience, США).

Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, подбора размеров групп с обоснованием выбора объекта исследования. Методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Обработка полученных данных проведена адекватными методами математической статистики. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достоверными результатами исследования. Достоверность подтверждается также актом

проверки первичного материала.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 20 таблиц и 1 приложение. Состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования» и главы, где представлены результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 266 источника: восемь отечественных и 258 зарубежных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика ХЛЛ

Хронический лимфолейкоз характеризуется клональной пролиферацией зрелых CD5+ В лимфоцитов, которые накапливаются в крови, костном мозге и лимфоидных тканях. Заболевание обычно встречается у пожилых пациентов. ХЛЛ является самым частым лейкозом у взрослых в Европе и США [45; 46]. В России ежегодно регистрируется более 4500 случаев заболеваний в кодах С91.1-9 [47]. Согласно данным Московского регистра, распространенность ХЛЛ в столице выросла с 2014 по 2019 год с 11,6 до 15,7 на 100 000 населения, соответственно. Это, конечно, обусловлено внедрением в практику таргетной терапии [48]. Этиология ХЛЛ изучена недостаточно, однако заболеваемость четко связана с возрастом и наследственностью. У родственников первой степени родства пациентов с ХЛЛ риск лимфопролиферативных заболеваний повышен в 8,5 раза [49]. Имеются ограниченные данные о независимой роли пестицидов, гербицидов, а также вируса гепатита С в этиологии ХЛЛ. Инсоляция, наоборот, снижает риск развития лимфом и ХЛЛ [50].

Патогенез ХЛЛ представляет собой растянутую во времени последовательность онкогенных событий, связанных с различными геномными нарушениями. В качестве фонового состояния в ряде случаев может выступать полигенная наследственность. Большинство выявляемых при ХЛЛ генетических нарушений является «пассажирскими», то есть случайно приобретаемыми во время прогрессии, но не участвующими в возникновении опухоли [51]. Считается, что только три события могут быть драйверными, то есть давать начало опухолевому клону, - делеция 13q, трисомия хромосомы 12 и мутации гена MYD88. Кроме того, одним из ключевых постоянных драйверов является постоянная стимуляция через В-клеточный рецептор (обсуждается далее). Опухолевые клетки активно меняют микроокружение костного мозга и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дмитриева Елена Александровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dores G. M., Anderson W. F., Curtis R. E., Landgren O., Ostroumova E., Bluhm E. C., Rabkin C. S., Devesa S. S., Linet M. S. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology // Br J Haematol. - 2007. - T. 139, № 5. - C. 809-19.

2. Mato A. R., Nabhan C., Barr P. M., Ujjani C. S., Hill B. T., Lamanna N., Skarbnik A. P., Howlett C., Pu J. J., Sehgal A. R., Strelec L. E., Vandegrift A., Fitzpatrick D. M., Zent C. S., Feldman T., Goy A., Claxton D. F., Bachow S. H., Kaur G., Svoboda J., Nasta S. D., Porter D., Landsburg D. J., Schuster S. J., Cheson B. D., Kiselev P., Evens A. M. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience // Blood. - 2016. - T. 128, № 18. - C. 2199-2205.

3. Е.А. Н. Особенности пациентов с хроническим лимфолейкозом в России - данные российского регистра больных онкогематологическими заболеваниями. // XII РОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ "ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ" Москва, 22-23 октября 2015 года -, 2015. -.

4. Е.А.Никитин. Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза.: диссертация / А.И. В.; Гематологический научный центр МЗ РФ. - Москва, 2014. - 222 с.

5. Thompson P. A., Tam C. S., O'Brien S. M., Wierda W. G., Stingo F., Plunkett W., Smith S. C., Kantarjian H. M., Freireich E. J., Keating M. J. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2016. - T. 127, № 3. - C. 303-9.

6. Kutsch N., Busch R., Bahlo J., Mayer J., Hensel M., Hopfinger G., Hess G., von Grunhagen U., Wendtner C. M., Maria Fink A., Fischer K., Hallek M., Eichhorst B. FCR front-line therapy and quality of life in patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk Lymphoma. - 2017. - T. 58, № 2. - C. 399-407.

7. Fischer K., Bahlo J., Fink A. M., Goede V., Herling C. D., Cramer P., Langerbeins P., von Tresckow J., Engelke A., Maurer C., Kovacs G., Herling M., Tausch E., Kreuzer K. A., Eichhorst B., Bottcher S., Seymour J. F., Ghia P., Marlton P., Kneba M., Wendtner C. M., Dohner H., Stilgenbauer S., Hallek M. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial // Blood. - 2016. - T. 127, № 2. - C. 208-15.

8. Никитин Е.А. С. А. Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - T. 6, № 1. - C. 59-67.

9. Stilgenbauer S., Sander S., Bullinger L., Benner A., Leupolt E., Winkler D., Krober A., Kienle D., Lichter P., Dohner H. Clonal evolution in chronic lymphocytic leukemia: acquisition of high-risk genomic aberrations associated with unmutated VH, resistance to therapy, and short survival // Haematologica. - 2007. - T. 92, № 9. - C. 1242-5.

10. Stilgenbauer S., Schnaiter A., Paschka P., Zenz T., Rossi M., Dohner K., Buhler A., Bottcher S., Ritgen M., Kneba M., Winkler D., Tausch E., Hoth P., Edelmann J., Mertens D., Bullinger L., Bergmann M., Kless S., Mack S., Jager U., Patten N., Wu L., Wenger M. K., Fingerle-Rowson G., Lichter P., Cazzola M., Wendtner C. M., Fink A. M., Fischer K., Busch R., Hallek M., Dohner H. Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial // Blood. - 2014. - T. 123, № 21. - C. 3247-54.

11. Malcikova J., Smardova J., Rocnova L., Tichy B., Kuglik P., Vranova V., Cejkova S., Svitakova M., Skuhrova Francova H., Brychtova Y., Doubek M., Brejcha M., Klabusay M., Mayer J., Pospisilova S., Trbusek M. Monoallelic and biallelic inactivation of TP53 gene in chronic lymphocytic leukemia: selection, impact on survival, and response to DNA damage // Blood. - 2009. - T. 114, № 26. - C. 5307-14.

12. Pospisilova S., Gonzalez D., Malcikova J., Trbusek M., Rossi D., Kater A. P., Cymbalista F., Eichhorst B., Hallek M., Dohner H., Hillmen P., van Oers M., Gribben J., Ghia P., Montserrat E., Stilgenbauer S., Zenz T., European Research Initiative on C. L. L. ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. - 2012. - T. 26, № 7. - C. 1458-61.

13. Zenz T., Vollmer D., Trbusek M., Smardova J., Benner A., Soussi T., Helfrich H., Heuberger M., Hoth P., Fuge M., Denzel T., Habe S., Malcikova J., Kuglik P., Truong S., Patten N., Wu L., Oscier D., Ibbotson R., Gardiner A., Tracy I., Lin K., Pettitt A., Pospisilova S., Mayer J., Hallek M., Dohner H., Stilgenbauer S., European Research Initiative on C. L. L. TP53 mutation profile in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a disease specific profile from a comprehensive analysis of 268 mutations // Leukemia. - 2010. - T. 24, № 12. - C. 2072-9.

14. Thompson P. A., Stingo F., Keating M. J., Wierda W. G., O'Brien S. M., Estrov Z., Ledesma C., Rezvani K., Qazilbash M., Shah N., Parmar S., Popat U., Anderlini P., Yago N., Ciurea S. O., Kebriaei P., Champlin R., Shpall E. J., Hosing C. M. Long-term follow-up of patients receiving allogeneic stem cell transplant for chronic lymphocytic leukaemia: mixed T-cell chimerism is associated with high relapse risk and inferior survival // Br J Haematol. - 2017. - T. 177, № 4. - C. 567-577.

15. Byrd J. C., Furman R. R., Coutre S. E., Flinn I. W., Burger J. A., Blum K. A., Grant B., Sharman J. P., Coleman M., Wierda W. G., Jones J. A., Zhao W., Heerema N. A., Johnson A. J., Sukbuntherng J., Chang B. Y., Clow F., Hedrick E., Buggy J. J., James D. F., O'Brien S. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N Engl J Med. - 2013. - T. 369, № 1. - C. 32-42.

16. Byrd J. C., Brown J. R., O'Brien S., Barrientos J. C., Kay N. E., Reddy N. M., Coutre S., Tam C. S., Mulligan S. P., Jaeger U., Devereux S., Barr P. M., Furman R. R., Kipps T. J., Cymbalista F., Pocock C., Thornton P., Caligaris-Cappio F., Robak T., Delgado J., Schuster S. J., Montillo M., Schuh A., de Vos S., Gill D., Bloor A., Dearden C., Moreno C., Jones J. J., Chu A. D., Fardis M., McGreivy J., Clow F., James D. F., Hillmen P., Investigators R. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia // N Engl J Med. - 2014. - T. 371, № 3. - C. 213-23.

17. Byrd J. C., Hillmen P., O'Brien S. M., Barrientos J. C., Reddy N. M., Coutre S., Tam C. S., Mulligan S. P., Jäger U., Barr P. M., Furman R. R., Kipps T. J., Thornton P., Pagel J. M., Burger J. A., Jones J. A., Dai S., Vezan R. N., James D. F., Brown J. R. Long-term efficacy and safety with ibrutinib (ibr) in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Up to four years follow-up of the RESONATE study // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - T. 35, № 15_suppl. - C. 75107510.

18. O'Brien S., Jones J. A., Coutre S. E., Mato A. R., Hillmen P., Tam C., Osterborg A., Siddiqi T., Thirman M. J., Furman R. R., Ilhan O., Keating M. J., Call T. G., Brown J. R., Stevens-Brogan M., Li Y., Clow F., James D. F., Chu A. D., Hallek M., Stilgenbauer S. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study // Lancet Oncol. - 2016. - T. 17, № 10. - C. 1409-1418.

19. Ysebaert L., Aurran-Schleinitz T., Dartigeas C., Dilhuydy M.-S., Feugier P., Michallet A.-S., Tournilhac O., Dupuis J., Sinet P., Albrecht C., Cymbalista F. Real-world results of ibrutinib in relapsed/refractory CLL in France: Early results on a large series of 428 patients // American Journal of Hematology. - 2017. - T. 92, № 8. - C. E166-E168.

20. Burger J. A., Tedeschi A., Barr P. M., Robak T., Owen C., Ghia P., Bairey O., Hillmen P., Bartlett N. L., Li J., Simpson D., Grosicki S., Devereux S., McCarthy H., Coutre S., Quach H., Gaidano G., Maslyak Z., Stevens D. A., Janssens A., Offner F., Mayer J., O'Dwyer M., Hellmann A., Schuh A., Siddiqi T., Polliack A., Tam C. S., Suri D., Cheng M., Clow F., Styles L., James D. F., Kipps T. J., Investigators R.-. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia // N Engl J Med. - 2015. - T. 373, № 25. - C. 2425-37.

21. Coutre S. E., Byrd J. C., Hillmen P., Barrientos J. C., Barr P. M., Devereux S., Robak T., Kipps T. J., Schuh A., Moreno C., Furman R. R., Burger J. A., O'Dwyer M., Ghia P., Valentino R., Chang S., Dean J. P., James D. F., O'Brien S. M. Long-term safety of single-agent ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia in 3 pivotal studies // Blood Adv. - 2019. - T. 3, № 12. - C. 1799-1807.

22. Eichhorst B., Fink A. M., Bahlo J., Busch R., Kovacs G., Maurer C., Lange E., Koppler H., Kiehl M., Sokler M., Schlag R., Vehling-Kaiser U., Kochling G., Ploger C., Gregor M., Plesner T., Trneny M., Fischer K., Dohner H., Kneba M., Wendtner C. M., Klapper W., Kreuzer K. A., Stilgenbauer S.,

165

Bottcher S., Hallek M., international group of i., German C. L. L. S. G. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial // Lancet Oncol. - 2016. - T. 17, № 7. - C. 928-942.

23. Buggy J. J., Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy // Int Rev Immunol. - 2012. - T. 31, № 2. - C. 119-32.

24. de Weers M., Verschuren M. C., Kraakman M. E., Mensink R. G., Schuurman R. K., van Dongen J. J., Hendriks R. W. The Bruton's tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages // Eur J Immunol. - 1993. - T. 23, № 12. - C. 3109-14.

25. de Rooij M. F., Kuil A., Geest C. R., Eldering E., Chang B. Y., Buggy J. J., Pals S. T., Spaargaren M. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2012. - T. 119, № 11. - C. 25904.

26. Maddocks K. J., Ruppert A. S., Lozanski G., Heerema N. A., Zhao W., Abruzzo L., Lozanski A., Davis M., Gordon A., Smith L. L., Mantel R., Jones J. A., Flynn J. M., Jaglowski S. M., Andritsos L. A., Awan F., Blum K. A., Grever M. R., Johnson A. J., Byrd J. C., Woyach J. A. Etiology of Ibrutinib Therapy Discontinuation and Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia // JAMA Oncol. - 2015. - T. 1, № 1. - C. 80-7.

27. Dreger P., Schetelig J., Andersen N., Corradini P., van Gelder M., Gribben J., Kimby E., Michallet M., Moreno C., Stilgenbauer S., Montserrat E., European Research Initiative on C. L. L., the European Society for B., Marrow T. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? // Blood. - 2014. - T. 124, № 26. - C. 3841-9.

28. Winqvist M., Asklid A., Andersson P. O., Karlsson K., Karlsson C., Lauri B., Lundin J., Mattsson M., Norin S., Sandstedt A., Hansson L., Osterborg A. Real-world results of ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: data from 95 consecutive patients treated in a compassionate use program. A study from the Swedish Chronic Lymphocytic Leukemia Group // Haematologica. - 2016. - T. 101, № 12. - C. 1573-1580.

29. Iskierka-Jazdzewska E., Hus M., Giannopoulos K., Madro E., Holojda J., Piotrowska M., Zaucha J. M., Piszczek W., Szeremet A., Wojciechowska M., Steckiewicz P., Knopinska-Posluszny W., Osowiecki M., Drozd-Sokolowska J., Kumiega B., Kyrcz-Krzemien S., Halka J., Dudzinski M., Wieszczy P., Robak T., Warzocha K., Jamroziak K. Efficacy and toxicity of compassionate ibrutinib use in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in Poland: analysis of the Polish Adult Leukemia Group (PALG) // Leuk Lymphoma. - 2017. - T. 58, № 10. - C. 2485-2488.

30. Barr P. M., Brown J. R., Hillmen P., O'Brien S., Barrientos J. C., Reddy N. M., Coutre S., Mulligan S. P., Jaeger U., Furman R. R., Cymbalista F., Montillo M., Dearden C., Robak T., Moreno C., Pagel J. M., Burger J. A., Suzuki S., Sukbuntherng J., Cole G., James D. F., Byrd J. C. Impact of ibrutinib dose adherence on therapeutic efficacy in patients with previously treated CLL/SLL // Blood. - 2017. - T. 129, № 19. - C. 2612-2615.

31. Никитин Е.А. Д. Е. А., Пантелеев М.А., Емелина Е.И., Иванова В.Л., Кочкарева Ю.Б., Аршанская Е.Г., Лазарев И.Е., Маркова Е.Е., Муха Л.А., Новицкая Н.Г., Панкрашкина М.М., Глазунова В.В., Шубина А.В., Черныш С.А., Хуажева Н.К., Наумова Е.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Обухова Т.Н., Виноградова О.Ю., Гендлин Г.Е., and Птушкин В.В. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2017. - T. 10, № 3. - C. 271-281.

32. Chun J. K., Lee T. J., Song J. W., Linton J. A., Kim D. S. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital // Yonsei Med J. - 2008. - T. 49, № 1. - C. 28-36.

33. Sun C., Tian X., Lee Y. S., Gunti S., Lipsky A., Herman S. E., Salem D., Stetler-Stevenson M., Yuan C., Kardava L., Moir S., Maric I., Valdez J., Soto S., Marti G. E., Farooqui M. Z., Notkins A. L., Wiestner A., Aue G. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib // Blood. - 2015. - T. 126, № 19. - C. 2213-9.

34. Tadmor T., Welslau M., Hus I. A review of the infection pathogenesis and prophylaxis recommendations in patients with chronic lymphocytic leukemia // Expert Rev Hematol. - 2018. - T. 11, № 1. - C. 57-70.

35. Lipsky A. H., Farooqui M. Z., Tian X., Martyr S., Cullinane A. M., Nghiem K., Sun C., Valdez J., Niemann C. U., Herman S. E., Saba N., Soto S., Marti G., Uzel G., Holland S. M., Lozier J. N., Wiestner A. Incidence and risk factors of bleeding-related adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib // Haematologica. - 2015. - T. 100, № 12. - C. 1571-8.

36. Jones J. A., Hillmen P., Coutre S., Tam C., Furman R. R., Barr P. M., Schuster S. J., Kipps T. J., Flinn I. W., Jaeger U., Burger J. A., Cheng M., Ninomoto J., James D. F., Byrd J. C., O'Brien S. M. Use of anticoagulants and antiplatelet in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with single-agent ibrutinib // British Journal of Haematology. - 2017. - T. 178, № 2. - C. 286-291.

37. Rigg R. A., Aslan J. E., Healy L. D., Wallisch M., Thierheimer M. L., Loren C. P., Pang J., Hinds M. T., Gruber A., McCarty O. J. Oral administration of Bruton's tyrosine kinase inhibitors impairs GPVI-mediated platelet function // Am J Physiol Cell Physiol. - 2016. - T. 310, № 5. - C. C373-80.

38. Bye A. P., Unsworth A. J., Vaiyapuri S., Stainer A. R., Fry M. J., Gibbins J. M. Ibrutinib Inhibits Platelet Integrin alphaIIbbeta3 Outside-In Signaling and Thrombus Stability But Not Adhesion to Collagen // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. - T. 35, № 11. - C. 2326-35.

39. Kazianka L., Drucker C., Skrabs C., Thomas W., Melchardt T., Struve S., Bergmann M., Staber P. B., Porpaczy E., Einberger C., Heinz M., Hauswirth A., Raderer M., Pabinger I., Thalhammer R., Egle A., Wendtner C. M., Follows G., Hoermann G., Quehenberger P., Jilma B., Jaeger U. Ristocetin-induced platelet aggregation for monitoring of bleeding tendency in CLL treated with ibrutinib // Leukemia. - 2017. - T. 31, № 5. - C. 1117-1122.

40. Levade M., David E., Garcia C., Laurent P. A., Cadot S., Michallet A. S., Bordet J. C., Tam C., Sie P., Ysebaert L., Payrastre B. Ibrutinib treatment affects collagen and von Willebrand factor-dependent platelet functions // Blood. - 2014. - T. 124, № 26. - C. 3991-5.

41. Kamel S., Horton L., Ysebaert L., Levade M., Burbury K., Tan S., Cole-Sinclair M., Reynolds J., Filshie R., Schischka S., Khot A., Sandhu S., Keating M. J., Nandurkar H., Tam C. S. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation // Leukemia. - 2015. - T. 29, № 4. - C. 783-7.

42. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D. M., Bussel J. B., Cines D. B., Chong B. H., Cooper N., Godeau B., Lechner K., Mazzucconi M. G., McMillan R., Sanz M. A., Imbach P., Blanchette V., Kuhne T., Ruggeri M., George J. N. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group // Blood. - 2009. - T. 113, № 11. - C. 2386-93.

43. Mulligan S. P., Ward C. M., Whalley D., Hilmer S. N. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders // Br J Haematol. - 2016. - T. 175, № 3. - C. 359-364.

44. Salem J. E., Manouchehri A., Bretagne M., Lebrun-Vignes B., Groarke J. D., Johnson D. B., Yang T., Reddy N. M., Funck-Brentano C., Brown J. R., Roden D. M., Moslehi J. J. Cardiovascular Toxicities Associated With Ibrutinib // J Am Coll Cardiol. - 2019. - T. 74, № 13. - C. 1667-1678.

45. Shenoy P. J., Malik N., Sinha R., Nooka A., Nastoupil L. J., Smith M., Flowers C. R. Racial differences in the presentation and outcomes of chronic lymphocytic leukemia and variants in the United States // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2011. - T. 11, № 6. - C. 498-506.

46. Mattsson M., Sandin F., Kimby E., Hoglund M., Glimelius I. Increasing prevalence of chronic lymphocytic leukemia with an estimated future rise: A nationwide population-based study // Am J Hematol. - 2020. - T. 95, № 2. - C. E36-E38.

47. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). / Каприн А.Д. С. В. В., Шахзадовой А.О. : М., 2020, МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2019.

48. В.В. П. Российские клинические исследования в онкогематологии: вчера, сегодня и завтра // Book Российские клинические исследования в онкогематологии: вчера, сегодня и завтра / Editor. - Москва, 2020.

49. Cerhan J. R., Slager S. L. Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma // Blood. -2015. - T. 126, № 20. - C. 2265-73.

50. Slager S. L., Benavente Y., Blair A., Vermeulen R., Cerhan J. R., Costantini A. S., Monnereau A., Nieters A., Clavel J., Call T. G., Maynadie M., Lan Q., Clarke C. A., Lightfoot T., Norman A. D., Sampson J. N., Casabonne D., Cocco P., de Sanjose S. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project // J Natl Cancer Inst Monogr. - 2014. - T. 2014, № 48. - C. 41-51.

51. Landau D. A., Carter S. L., Stojanov P., McKenna A., Stevenson K., Lawrence M. S., Sougnez C., Stewart C., Sivachenko A., Wang L., Wan Y., Zhang W., Shukla S. A., Vartanov A., Fernandes S. M., Saksena G., Cibulskis K., Tesar B., Gabriel S., Hacohen N., Meyerson M., Lander E. S., Neuberg D., Brown J. R., Getz G., Wu C. J. Evolution and impact of subclonal mutations in chronic lymphocytic leukemia // Cell. - 2013. - T. 152, № 4. - C. 714-26.

52. Landau D. A., Carter S. L., Getz G., Wu C. J. Clonal evolution in hematological malignancies and therapeutic implications // Leukemia. - 2014. - T. 28, № 1. - C. 34-43.

53. Fabbri G., Dalla-Favera R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia // Nat Rev Cancer. - 2016. - T. 16, № 3. - C. 145-62.

54. Hamblin T. J., Davis Z., Gardiner A., Oscier D. G., Stevenson F. K. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1999. - T. 94, № 6. - C. 1848-54.

55. Damle R. N., Wasil T., Fais F., Ghiotto F., Valetto A., Allen S. L., Buchbinder A., Budman D., Dittmar K., Kolitz J., Lichtman S. M., Schulman P., Vinciguerra V. P., Rai K. R., Ferrarini M., Chiorazzi N. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1999. - T. 94, № 6. - C. 1840-7.

56. Dohner H., Stilgenbauer S., Benner A., Leupolt E., Krober A., Bullinger L., Dohner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N Engl J Med. - 2000. - T. 343, № 26. - C. 1910-6.

57. Calin G. A., Dumitru C. D., Shimizu M., Bichi R., Zupo S., Noch E., Aldler H., Rattan S., Keating M., Rai K., Rassenti L., Kipps T., Negrini M., Bullrich F., Croce C. M. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - T. 99, № 24. - C. 15524-9.

58. Zenz T., Mertens D., Kuppers R., Dohner H., Stilgenbauer S. From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia // Nat Rev Cancer. - 2010. - T. 10, № 1. - C. 37-50.

59. Schaffner C., Stilgenbauer S., Rappold G. A., Dohner H., Lichter P. Somatic ATM mutations indicate a pathogenic role of ATM in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1999. - T. 94, № 2. - C. 748-53.

60. Zenz T., Eichhorst B., Busch R., Denzel T., Habe S., Winkler D., Buhler A., Edelmann J., Bergmann M., Hopfinger G., Hensel M., Hallek M., Dohner H., Stilgenbauer S. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia // J Clin Oncol. - 2010. - T. 28, № 29. - C. 4473-9.

61. Zenz T., Benner A., Dohner H., Stilgenbauer S. Chronic lymphocytic leukemia and treatment resistance in cancer: the role of the p53 pathway // Cell Cycle. - 2008. - T. 7, № 24. - C. 3810-4.

62. Zenz T., Krober A., Scherer K., Habe S., Buhler A., Benner A., Denzel T., Winkler D., Edelmann J., Schwanen C., Dohner H., Stilgenbauer S. Monoallelic TP53 inactivation is associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia: results from a detailed genetic characterization with long-term follow-up // Blood. - 2008. - T. 112, № 8. - C. 3322-9.

63. Seiffert M., Dietrich S., Jethwa A., Glimm H., Lichter P., Zenz T. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk Lymphoma. - 2012. - T. 53, № 6. -

C. 1023-31.

64. Seymour J. F., Kipps T. J., Eichhorst B., Hillmen P., D'Rozario J., Assouline S., Owen C., Gerecitano J., Robak T., De la Serna J., Jaeger U., Cartron G., Montillo M., Humerickhouse R., Punnoose E. A., Li Y., Boyer M., Humphrey K., Mobasher M., Kater A. P. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // N Engl J Med. - 2018. - T. 378, № 12. - C. 1107-1120.

65. O'Brien S., Furman R. R., Coutre S., Flinn I. W., Burger J. A., Blum K., Sharman J., Wierda W., Jones J., Zhao W., Heerema N. A., Johnson A. J., Luan Y., James D. F., Chu A. D., Byrd J. C. Singleagent ibrutinib in treatment-naive and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience // Blood. - 2018. - T. 131, № 17. - C. 1910-1919.

66. Blakemore S. J., Clifford R., Parker H., Antoniou P., Stec-Dziedzic E., Larrayoz M., Davis Z., Kadalyayil L., Colins A., Robbe P., Vavoulis D., Forster J., Carr L., Morilla R., Else M., Bryant D., McCarthy H., Walewska R. J., Steele A. J., Chan J., Speight G., Stankovic T., Cragg M. S., Catovsky

D., Oscier D. G., Rose-Zerilli M. J. J., Schuh A., Strefford J. C. Clinical significance of TP53, BIRC3,

170

ATM and MAPK-ERK genes in chronic lymphocytic leukaemia: data from the randomised UK LRF CLL4 trial // Leukemia. - 2020. - T. 34, № 7. - C. 1760-1774.

67. Nadeu F., Delgado J., Royo C., Baumann T., Stankovic T., Pinyol M., Jares P., Navarro A., Martin-Garcia D., Bea S., Salaverria I., Oldreive C., Aymerich M., Suarez-Cisneros H., Rozman M., Villamor N., Colomer D., Lopez-Guillermo A., Gonzalez M., Alcoceba M., Terol M. J., Colado E., Puente X. S., Lopez-Otin C., Enjuanes A., Campo E. Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2016. -T. 127, № 17. - C. 2122-30.

68. Young E., Noerenberg D., Mansouri L., Ljungstrom V., Frick M., Sutton L. A., Blakemore S. J., Galan-Sousa J., Plevova K., Baliakas P., Rossi D., Clifford R., Roos-Weil D., Navrkalova V., Dorken B., Schmitt C. A., Smedby K. E., Juliusson G., Giacopelli B., Blachly J. S., Belessi C., Panagiotidis P., Chiorazzi N., Davi F., Langerak A. W., Oscier D., Schuh A., Gaidano G., Ghia P., Xu W., Fan L., Bernard O. A., Nguyen-Khac F., Rassenti L., Li J., Kipps T. J., Stamatopoulos K., Pospisilova S., Zenz T., Oakes C. C., Strefford J. C., Rosenquist R., Damm F. EGR2 mutations define a new clinically aggressive subgroup of chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. - 2017. - T. 31, № 7. - C. 15471554.

69. Bozic I., Nowak M. A. Timing and heterogeneity of mutations associated with drug resistance in metastatic cancers // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - T. 111, № 45. - C. 15964-8.

70. Rossi D., Khiabanian H., Spina V., Ciardullo C., Bruscaggin A., Fama R., Rasi S., Monti S., Deambrogi C., De Paoli L., Wang J., Gattei V., Guarini A., Foa R., Rabadan R., Gaidano G. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2014. - T. 123, № 14. - C. 2139-47.

71. Lagneaux L., Delforge A., Bron D., De Bruyn C., Stryckmans P. Chronic lymphocytic leukemic B cells but not normal B cells are rescued from apoptosis by contact with normal bone marrow stromal cells // Blood. - 1998. - T. 91, № 7. - C. 2387-96.

72. Burger J. A. Targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia is changing the therapeutic landscape // Curr Opin Oncol. - 2012. - T. 24, № 6. - C. 643-9.

73. Burger J. A. Nurture versus nature: the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2011. - T. 2011. - C. 96-103.

74. Burger J. A., Quiroga M. P., Hartmann E., Burkle A., Wierda W. G., Keating M. J., Rosenwald A. High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation // Blood. - 2009. - T. 113, № 13. - C. 3050-8.

75. Hallek M., Cheson B. D., Catovsky D., Caligaris-Cappio F., Dighiero G., Dohner H., Hillmen P., Keating M., Montserrat E., Chiorazzi N., Stilgenbauer S., Rai K. R., Byrd J. C., Eichhorst B., O'Brien S., Robak T., Seymour J. F., Kipps T. J. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL // Blood. - 2018. - T. 131, № 25. - C. 27452760.

76. Shanafelt T. D., Ghia P., Lanasa M. C., Landgren O., Rawstron A. C. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management // Leukemia. - 2010. - T. 24, № 3. - C. 512-20.

77. Rai K. R., Sawitsky A., Cronkite E. P., Chanana A. D., Levy R. N., Pasternack B. S. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1975. - T. 46, № 2. - C. 219-34.

78. Binet J. L., Auquier A., Dighiero G., Chastang C., Piguet H., Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling F., Thomas M., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault M. T., Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis // Cancer. - 1981. - T. 48, № 1. - C. 198-206.

79. International C. L. L. I. P. I. w. g. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data // Lancet Oncol. - 2016.

- T. 17, № 6. - C. 779-790.

80. Zent C. S., Kay N. E. Autoimmune complications in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) // Best Pract Res Clin Haematol. - 2010. - T. 23, № 1. - C. 47-59.

81. Zent C. S., Ding W., Schwager S. M., Reinalda M. S., Hoyer J. D., Jelinek D. F., Tschumper R. C., Bowen D. A., Call T. G., Shanafelt T. D., Kay N. E., Slager S. L. The prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma // Br J Haematol. - 2008. -T. 141, № 5. - C. 615-21.

82. Jain N., Keating M. J. Richter transformation of CLL // Expert Rev Hematol. - 2016. - T. 9, № 8.

- C. 793-801.

83. Rossi D., Gaidano G. Richter syndrome // Adv Exp Med Biol. - 2013. - T. 792. - C. 173-91.

84. Fabbri G., Khiabanian H., Holmes A. B., Wang J., Messina M., Mullighan C. G., Pasqualucci L., Rabadan R., Dalla-Favera R. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome // J Exp Med. - 2013. - T. 210, № 11. - C. 2273-88.

85. Chigrinova E., Rinaldi A., Kwee I., Rossi D., Rancoita P. M., Strefford J. C., Oscier D., Stamatopoulos K., Papadaki T., Berger F., Young K. H., Murray F., Rosenquist R., Greiner T. C., Chan W. C., Orlandi E. M., Lucioni M., Marasca R., Inghirami G., Ladetto M., Forconi F., Cogliatti S., Votavova H., Swerdlow S. H., Stilgenbauer S., Piris M. A., Matolcsy A., Spagnolo D., Nikitin E., Zamo A., Gattei V., Bhagat G., Ott G., Zucca E., Gaidano G., Bertoni F. Two main genetic pathways

172

lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome // Blood. - 2013. - T. 122, № 15. - C. 2673-82.

86. Petrackova A., Turcsanyi P., Papajik T., Kriegova E. Revisiting Richter transformation in the era of novel CLL agents // Blood Rev. - 2021.10.1016/j.blre.2021.100824. - C. 100824.

87. Jenke P., Eichhorst B., Busch R., Anheier N., Duehrsen U., Duerig J., Dreyling M. H., Bergmann M., Goebeler M. E., Hurtz H. J., Stauch M. B., Stilgenbauer S., Doehner H., Fink A.-M., Fischer K., Wendtner C.-M., Hallek M. Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine and Prednisone Plus Rituximab (CHOP-R) in Fludarabine (F) Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or CLL with Autoimmune Cytopenia (AIC) or Richter's Transformation (RT): Final Analysis of a Phase II Study of the German CLL Study Group // Blood. - 2011. - T. 118, № 21. - C. 2860-2860.

88. Cwynarski K., van Biezen A., de Wreede L., Stilgenbauer S., Bunjes D., Metzner B., Koza V., Mohty M., Remes K., Russell N., Nagler A., Scholten M., de Witte T., Sureda A., Dreger P. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed chronic lymphocytic leukemia (Richter's syndrome): A retrospective analysis from the chronic lymphocytic leukemia subcommittee of the chronic leukemia working party and lymphoma working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // J Clin Oncol. - 2012. - T. 30, № 18. - C. 2211-7.

89. Galton D. A., Wiltshaw E., Szur L., Dacie J. V. The use of chlorambucil and steroids in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia // Br J Haematol. - 1961. - T. 7. - C. 73-98.

90. Keating M. J., O'Brien S., Albitar M., Lerner S., Plunkett W., Giles F., Andreeff M., Cortes J., Faderl S., Thomas D., Koller C., Wierda W., Detry M. A., Lynn A., Kantarjian H. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia // J Clin Oncol. - 2005. - T. 23, № 18. - C. 4079-88.

91. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G., Fink A. M., Busch R., Mayer J., Hensel M., Hopfinger G., Hess G., von Grunhagen U., Bergmann M., Catalano J., Zinzani P. L., Caligaris-Cappio F., Seymour J. F., Berrebi A., Jager U., Cazin B., Trneny M., Westermann A., Wendtner C. M., Eichhorst B. F., Staib P., Buhler A., Winkler D., Zenz T., Bottcher S., Ritgen M., Mendila M., Kneba M., Dohner H., Stilgenbauer S., International Group of I., German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study G. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. - 2010. - T. 376, № 9747. - C. 1164-74.

92. Bottcher S., Ritgen M., Fischer K., Stilgenbauer S., Busch R. M., Fingerle-Rowson G., Fink A. M., Buhler A., Zenz T., Wenger M. K., Mendila M., Wendtner C. M., Eichhorst B. F., Dohner H., Hallek M. J., Kneba M. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progressionfree and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial // J Clin Oncol. - 2012. - T. 30, № 9. - C. 980-8.

93. Ozegowski W K. D. IMET 3393,(-[1- Methyl-5-(b-bis-chloroethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-butyric acid hydrochloride, a new cytostatic agent from among the series of benzimidazole mustard compounds // Zbl Pharm. - 1971. - T. 110. - C. 1013-1019.

94. Eichhorst B. F., Busch R., Stilgenbauer S., Stauch M., Bergmann M. A., Ritgen M., Kranzhofer N., Rohrberg R., Soling U., Burkhard O., Westermann A., Goede V., Schweighofer C. D., Fischer K., Fink A. M., Wendtner C. M., Brittinger G., Dohner H., Emmerich B., Hallek M., German C. L. L. S. G. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2009. - T. 114, № 16. -C. 3382-91.

95. Goede V., Fischer K., Busch R., Engelke A., Eichhorst B., Wendtner C. M., Chagorova T., de la Serna J., Dilhuydy M. S., Illmer T., Opat S., Owen C. J., Samoylova O., Kreuzer K. A., Stilgenbauer S., Dohner H., Langerak A. W., Ritgen M., Kneba M., Asikanius E., Humphrey K., Wenger M., Hallek M. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N Engl J Med. - 2014. - T. 370, № 12. - C. 1101-10.

96. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E., Ghia P., Niemann C. U., Kater A. P., Gregor M., Cymbalista F., Buske C., Hillmen P., Hallek M., Mey U., [e-mail] E. G. C. E. a. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. - 2021. - T. 32, № 1. - C. 23-33.

97. Michallet A. S., Aktan M., Hiddemann W., Ilhan O., Johansson P., Laribi K., Meddeb B., Moreno C., Raposo J., Schuh A., Unal A., Widenius T., Bernhardt A., Kellershohn K., Messeri D., Osborne S., Leblond V. Rituximab plus bendamustine or chlorambucil for chronic lymphocytic leukemia: primary analysis of the randomized, open-label MABLE study // Haematologica. - 2018. - T. 103, № 4. - C. 698-706.

98. Mulligan S. P., Gill D. S., Turner P., Renwick W. E. P., Harrup R., Latimer M., Mackinlay N., Berkahn L., Simpson D., Campbell P., Tiley C., Cull G., Collins M., Cortissos P., Sulda M., Best G., Kuss B. J. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged >65 Years - End of Recruitment Analysis of Res... // Blood. - 2012. - T. 120, № 21. - C. 436-436.

99. Smolej L., Brychtova Y., Spacek M., Doubek M., Belada D., Motyckova M., Cmunt E., Prochazka V., Rohon P., Poul H., Klaskova K., Kozak T. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of

Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2011. - T. 11. - C. S261.

100. Nikitin E., Kisilichina D., Zakharov O., Lugovskaya E., Varlamova E., Obukhova T., Biderman B., Kaplanskaya I., Naumova E., Pochtar M., Sudarikov A., Domracheva E., Ivanova V., Kovaleva L., Ptushkin V. V. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia // Hematologica. - 2013. - T. 98, № s1. - C. 473, abstr NS1147.

101. Bruton O. C., Apt L., Gitlin D., Janeway C. A. Absence of serum gamma globulins // AMA Am J Dis Child. - 1952. - T. 84, № 5. - C. 632-6.

102. Rawlings D. J., Saffran D. C., Tsukada S., Largaespada D. A., Grimaldi J. C., Cohen L., Mohr R. N., Bazan J. F., Howard M., Copeland N. G., et al. Mutation of unique region of Bruton's tyrosine kinase in immunodeficient XID mice // Science. - 1993. - T. 261, № 5119. - C. 358-61.

103. Tsukada S., Saffran D. C., Rawlings D. J., Parolini O., Allen R. C., Klisak I., Sparkes R. S., Kubagawa H., Mohandas T., Quan S., Belmont J. W., Cooper M. D., Conley M. E., Witte O. N. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. 1993 // J Immunol. - 2012. - T. 188, № 7. - C. 2936-47.

104. Rickert R. C. New insights into pre-BCR and BCR signalling with relevance to B cell malignancies // Nat Rev Immunol. - 2013. - T. 13, № 8. - C. 578-91.

105. Singh J., Petter R. C., Kluge A. F. Targeted covalent drugs of the kinase family // Curr Opin Chem Biol. - 2010. - T. 14, № 4. - C. 475-80.

106. Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2012. - T. 120, № 24. - C. 4684-91.

107. Liu X., Zhan Z., Li D., Xu L., Ma F., Zhang P., Yao H., Cao X. Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk // Nat Immunol. - 2011. - T. 12, № 5. - C. 416-24.

108. Treon S. P., Xu L., Yang G., Zhou Y., Liu X., Cao Y., Sheehy P., Manning R. J., Patterson C. J., Tripsas C., Arcaini L., Pinkus G. S., Rodig S. J., Sohani A. R., Harris N. L., Laramie J. M., Skifter D. A., Lincoln S. E., Hunter Z. R. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia // N Engl J Med. - 2012. - T. 367, № 9. - C. 826-33.

109. Shinners N. P., Carlesso G., Castro I., Hoek K. L., Corn R. A., Woodland R. T., Scott M. L., Wang D., Khan W. N. Bruton's tyrosine kinase mediates NF-kappa B activation and B cell survival by B cell-activating factor receptor of the TNF-R family // J Immunol. - 2007. - T. 179, № 6. - C. 387280.

110. de Gorter D. J., Beuling E. A., Kersseboom R., Middendorp S., van Gils J. M., Hendriks R. W., Pals S. T., Spaargaren M. Bruton's tyrosine kinase and phospholipase Cgamma2 mediate chemokine-controlled B cell migration and homing // Immunity. - 2007. - T. 26, № 1. - C. 93-104.

111. Packham G., Krysov S., Allen A., Savelyeva N., Steele A. J., Forconi F., Stevenson F. K. The outcome of B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia: proliferation or anergy // Haematologica. - 2014. - T. 99, № 7. - C. 1138-48.

112. Dal Porto J. M., Gauld S. B., Merrell K. T., Mills D., Pugh-Bernard A. E., Cambier J. B cell antigen receptor signaling 101 // Mol Immunol. - 2004. - T. 41, № 6-7. - C. 599-613.

113. Deglesne P. A., Chevallier N., Letestu R., Baran-Marszak F., Beitar T., Salanoubat C., Sanhes L., Nataf J., Roger C., Varin-Blank N., Ajchenbaum-Cymbalista F. Survival response to B-cell receptor ligation is restricted to progressive chronic lymphocytic leukemia cells irrespective of Zap70 expression // Cancer Res. - 2006. - T. 66, № 14. - C. 7158-66.

114. Bernal A., Pastore R. D., Asgary Z., Keller S. A., Cesarman E., Liou H. C., Schattner E. J. Survival of leukemic B cells promoted by engagement of the antigen receptor // Blood. - 2001. - T. 98, № 10. - C. 3050-7.

115. Wodarz D., Garg N., Komarova N. L., Benjamini O., Keating M. J., Wierda W. G., Kantarjian H., James D., O'Brien S., Burger J. A. Kinetics of CLL cells in tissues and blood during therapy with the BTK inhibitor ibrutinib // Blood. - 2014. - T. 123, № 26. - C. 4132-5.

116. Ponader S., Chen S. S., Buggy J. J., Balakrishnan K., Gandhi V., Wierda W. G., Keating M. J., O'Brien S., Chiorazzi N., Burger J. A. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo // Blood. - 2012. - T. 119, № 5. - C. 1182-9.

117. Boissard F., Fournie J. J., Quillet-Mary A., Ysebaert L., Poupot M. Nurse-like cells mediate ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia patients // Blood Cancer J. - 2015. - T. 5, № 10. - C. e355.

118. Honigberg L. A., Smith A. M., Sirisawad M., Verner E., Loury D., Chang B., Li S., Pan Z., Thamm D. H., Miller R. A., Buggy J. J. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - T. 107, № 29. - C. 13075-80.

119. Byrd J. C., Harrington B., O'Brien S., Jones J. A., Schuh A., Devereux S., Chaves J., Wierda W. G., Awan F. T., Brown J. R., Hillmen P., Stephens D. M., Ghia P., Barrientos J. C., Pagel J. M., Woyach J., Johnson D., Huang J., Wang X., Kaptein A., Lannutti B. J., Covey T., Fardis M., McGreivy J., Hamdy A., Rothbaum W., Izumi R., Diacovo T. G., Johnson A. J., Furman R. R.

Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N Engl J Med. - 2016. - T. 374, № 4. - C. 323-32.

120. Dubovsky J. A., Beckwith K. A., Natarajan G., Woyach J. A., Jaglowski S., Zhong Y., Hessler J. D., Liu T. M., Chang B. Y., Larkin K. M., Stefanovski M. R., Chappell D. L., Frissora F. W., Smith L. L., Smucker K. A., Flynn J. M., Jones J. A., Andritsos L. A., Maddocks K., Lehman A. M., Furman R., Sharman J., Mishra A., Caligiuri M. A., Satoskar A. R., Buggy J. J., Muthusamy N., Johnson A. J., Byrd J. C. Ibrutinib is an irreversible molecular inhibitor of ITK driving a Thl-selective pressure in T lymphocytes // Blood. - 2013. - T. 122, № 15. - C. 2539-49.

121. Wang A., Yan X. E., Wu H., Wang W., Hu C., Chen C., Zhao Z., Zhao P., Li X., Wang L., Wang B., Ye Z., Wang J., Wang C., Zhang W., Gray N. S., Weisberg E. L., Chen L., Liu J., Yun C. H., Liu Q. Ibrutinib targets mutant-EGFR kinase with a distinct binding conformation // Oncotarget. - 2016. -T. 7, № 43. - C. 69760-69769.

122. Lanning B. R., Whitby L. R., Dix M. M., Douhan J., Gilbert A. M., Hett E. C., Johnson T. O., Joslyn C., Kath J. C., Niessen S., Roberts L. R., Schnute M. E., Wang C., Hulce J. J., Wei B., Whiteley L. O., Hayward M. M., Cravatt B. F. A road map to evaluate the proteome-wide selectivity of covalent kinase inhibitors // Nat Chem Biol. - 2014. - T. 10, № 9. - C. 760-767.

123. de Jong J., Sukbuntherng J., Skee D., Murphy J., O'Brien S., Byrd J. C., James D., Hellemans P., Loury D. J., Jiao J., Chauhan V., Mannaert E. The effect of food on the pharmacokinetics of oral ibrutinib in healthy participants and patients with chronic lymphocytic leukemia // Cancer Chemother Pharmacol. - 2015. - T. 75, № 5. - C. 907-16.

124. Bernard S., Goldwirt L., Amorim S., Brice P., Briere J., de Kerviler E., Mourah S., Sauvageon H., Thieblemont C. Activity of ibrutinib in mantle cell lymphoma patients with central nervous system relapse // Blood. - 2015. - T. 126, № 14. - C. 1695-8.

125. Christian Grommes M., Alessandro Pastore, MD2*, Igor Gavrilovic, MD2*, Thomas Kaley, MD2*, Craig Nolan, MD3*, Antonio M. Omuro, MD4*, Julia Wolfe2*, Elena Pentsova, MD2*, Vaois Hatzoglou, MD5*, Ingo Mellinghoff, MD6 and Lisa DeAngelis, MD7*. Single-Agent Ibrutinib in Recurrent/Refractory Central Nervous System Lymphoma // Blood Abstracts: 58th Annual Meeting Abstracts. - 2016. - T. 128, № 22.

126. Advani R. H., Buggy J. J., Sharman J. P., Smith S. M., Boyd T. E., Grant B., Kolibaba K. S., Furman R. R., Rodriguez S., Chang B. Y., Sukbuntherng J., Izumi R., Hamdy A., Hedrick E., Fowler N. H. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies // J Clin Oncol. - 2013. - T. 31, № 1. - C. 88-94.

127. Andersen M. A., Eriksen C. T., Brieghel C., Biccler J. L., Cunha-Bang C. D., Helleberg M., Niemann C. U. Incidence and predictors of infection among patients prior to treatment of chronic

177

lymphocytic leukemia: a Danish nationwide cohort study // Haematologica. - 2018. - T. 103, № 7. -C. e300-e303.

128. Andersen M. A., Moser C. E., Lundgren J., Niemann C. U. Epidemiology of bloodstream infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: a longitudinal nation-wide cohort study // Leukemia. - 2019. - T. 33, № 3. - C. 662-670.

129. Teh B. W., Tam C. S., Handunnetti S., Worth L. J., Slavin M. A. Infections in patients with chronic lymphocytic leukaemia: Mitigating risk in the era of targeted therapies // Blood Rev. - 2018. -T. 32, № 6. - C. 499-507.

130. Patel S. Y., Carbone J., Jolles S. The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and Management // Front Immunol. - 2019. - T. 10. - C. 33.

131. Perkins J. G., Flynn J. M., Howard R. S., Byrd J. C. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population // Cancer. - 2002. - T. 94, № 7. - C. 2033-9.

132. Agency E. M. Guideline on Core SmPC for Human Normal Immunoglobulin for Intravenous Administration (IVIg): EMA (2018). - 2018. - URL: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-core-smpc-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-rev-5_en.pdf.

133. Anderson D., Ali K., Blanchette V., Brouwers M., Couban S., Radmoor P., Huebsch L., Hume H., McLeod A., Meyer R., Moltzan C., Nahirniak S., Nantel S., Pineo G., Rock G. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic conditions // Transfus Med Rev. - 2007. - T. 21, № 2 Suppl 1. - C. S9-56.

134. Ravandi F., O'Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia // Cancer Immunol Immunother. - 2006. - T. 55, № 2. - C. 197-209.

135. Andersen M. A., Vojdeman F. J., Andersen M. K., Brown Pde N., Geisler C. H., Weis Bjerrum O., Niemann C. U. Hypogammaglobulinemia in newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia is a predictor of early death // Leuk Lymphoma. - 2016. - T. 57, № 7. - C. 1592-9.

136. Freeman J. A., Crassini K. R., Best O. G., Forsyth C. J., Mackinlay N. J., Han P., Stevenson W., Mulligan S. P. Immunoglobulin G subclass deficiency and infection risk in 150 patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk Lymphoma. - 2013. - T. 54, № 1. - C. 99-104.

137. Whang J. A., Chang B. Y. Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis // Drug Discov Today. - 2014. - T. 19, № 8. - C. 1200-4.

138. Shatzel J. J., Olson S. R., Tao D. L., McCarty O. J. T., Danilov A. V., DeLoughery T. G. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies // J Thromb Haemost. - 2017. - T. 15, № 5. - C. 835-847.

139. Sibaud V., Beylot-Barry M., Protin C., Vigarios E., Recher C., Ysebaert L. Dermatological Toxicities of Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors // Am J Clin Dermatol. - 2020. - T. 21, № 6. - C. 799-812.

140. IMBRUVICA Highlights of Prescribing Information. [(accessed on 11 November 2020)]. -. -URL: https://imbruvica.com/files/prescribing-information.pdf.

141. Brown J. R., Moslehi J., Ewer M. S., O'Brien S. M., Ghia P., Cymbalista F., Shanafelt T. D., Fraser G., Rule S., Coutre S. E., Dilhuydy M. S., Cramer P., Jaeger U., Dreyling M., Byrd J. C., Treon S., Liu E. Y., Chang S., Bista A., Vempati R., Boornazian L., Valentino R., Reddy V., Mahler M., Yang H., Graef T., Burger J. A. Incidence of and risk factors for major haemorrhage in patients treated with ibrutinib: An integrated analysis // Br J Haematol. - 2019. - T. 184, № 4. - C. 558-569.

142. Futatani T., Watanabe C., Baba Y., Tsukada S., Ochs H. D. Bruton's tyrosine kinase is present in normal platelets and its absence identifies patients with X-linked agammaglobulinaemia and carrier females // Br J Haematol. - 2001. - T. 114, № 1. - C. 141-9.

143. Shillitoe B., Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era // Clin Immunol. - 2017. - T. 183. - C. 54-62.

144. Kaushansky K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis // J Clin Invest. - 2005. -T. 115, № 12. - C. 3339-47.

145. Harker L. A., Roskos L. K., Marzec U. M., Carter R. A., Cherry J. K., Sundell B., Cheung E. N., Terry D., Sheridan W. Effects of megakaryocyte growth and development factor on platelet production, platelet life span, and platelet function in healthy human volunteers // Blood. - 2000. - T. 95, № 8. - C. 2514-22.

146. Kuter D. J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists // Int J Hematol. - 2013. - T. 98, № 1. - C. 10-23.

147. Lebois M., Josefsson E. C. Regulation of platelet lifespan by apoptosis // Platelets. - 2016. - T. 27, № 6. - C. 497-504.

148. Clemetson K., Clemetson J. Chapter 9. Platelet Receptors // Platelets. - 2013.10.1016/B978-0-12-387837-3.00009-2. - C. 169-194.

149. Boulaftali Y., Hess P. R., Kahn M. L., Bergmeier W. Platelet immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) signaling and vascular integrity // Circ Res. - 2014. - T. 114, № 7. - C. 117484.

150. Jandrot-Perrus M., Busfield S., Lagrue A. H., Xiong X., Debili N., Chickering T., Le Couedic J. P., Goodearl A., Dussault B., Fraser C., Vainchenker W., Villeval J. L. Cloning, characterization, and functional studies of human and mouse glycoprotein VI: a platelet-specific collagen receptor from the immunoglobulin superfamily // Blood. - 2000. - T. 96, № 5. - C. 1798-807.

151. Watson S. P., Herbert J. M., Pollitt A. Y. GPVI and CLEC-2 in hemostasis and vascular integrity // J Thromb Haemost. - 2010. - T. 8, № 7. - C. 1456-67.

152. Burkhart J. M., Vaudel M., Gambaryan S., Radau S., Walter U., Martens L., Geiger J., Sickmann A., Zahedi R. P. The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows the comparative analysis of structural and functional pathways // Blood. - 2012. -T. 120,№ 15. - C. e73-82.

153. Alshehri O. M., Hughes C. E., Montague S., Watson S. K., Frampton J., Bender M., Watson S. P. Fibrin activates GPVI in human and mouse platelets // Blood. - 2015. - T. 126, № 13. - C. 1601-8.

154. Mammadova-Bach E., Ollivier V., Loyau S., Schaff M., Dumont B., Favier R., Freyburger G., Latger-Cannard V., Nieswandt B., Gachet C., Mangin P. H., Jandrot-Perrus M. Platelet glycoprotein VI binds to polymerized fibrin and promotes thrombin generation // Blood. - 2015. - T. 126, № 5. - C. 683-91.

155. Mangin P. H., Onselaer M. B., Receveur N., Le Lay N., Hardy A. T., Wilson C., Sanchez X., Loyau S., Dupuis A., Babar A. K., Miller J. L., Philippou H., Hughes C. E., Herr A. B., Ariens R. A., Mezzano D., Jandrot-Perrus M., Gachet C., Watson S. P. Immobilized fibrinogen activates human platelets through glycoprotein VI // Haematologica. - 2018. - T. 103, № 5. - C. 898-907.

156. von Bruhl M. L., Stark K., Steinhart A., Chandraratne S., Konrad I., Lorenz M., Khandoga A., Tirniceriu A., Coletti R., Kollnberger M., Byrne R. A., Laitinen I., Walch A., Brill A., Pfeiler S., Manukyan D., Braun S., Lange P., Riegger J., Ware J., Eckart A., Haidari S., Rudelius M., Schulz C., Echtler K., Brinkmann V., Schwaiger M., Preissner K. T., Wagner D. D., Mackman N., Engelmann B., Massberg S. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo // J Exp Med. - 2012. - T. 209, № 4. - C. 819-35.

157. Payne H., Ponomaryov T., Watson S. P., Brill A. Mice with a deficiency in CLEC-2 are protected against deep vein thrombosis // Blood. - 2017. - T. 129, № 14. - C. 2013-2020.

158. Hitchcock J. R., Cook C. N., Bobat S., Ross E. A., Flores-Langarica A., Lowe K. L., Khan M., Dominguez-Medina C. C., Lax S., Carvalho-Gaspar M., Hubscher S., Rainger G. E., Cobbold M., Buckley C. D., Mitchell T. J., Mitchell A., Jones N. D., Van Rooijen N., Kirchhofer D., Henderson I. R., Adams D. H., Watson S. P., Cunningham A. F. Inflammation drives thrombosis after Salmonella infection via CLEC-2 on platelets // J Clin Invest. - 2015. - T. 125, № 12. - C. 4429-46.

159. Astarita J. L., Acton S. E., Turley S. J. Podoplanin: emerging functions in development, the immune system, and cancer // Front Immunol. - 2012. - T. 3. - C. 283.

160. Leblanc R., Peyruchaud O. Metastasis: new functional implications of platelets and megakaryocytes // Blood. - 2016. - T. 128, № 1. - C. 24-31.

161. Chang Y. W., Hsieh P. W., Chang Y. T., Lu M. H., Huang T. F., Chong K. Y., Liao H. R., Cheng J. C., Tseng C. P. Identification of a novel platelet antagonist that binds to CLEC-2 and suppresses podoplanin-induced platelet aggregation and cancer metastasis // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 40. -C. 42733-48.

162. Arman M., Krauel K., Tilley D. O., Weber C., Cox D., Greinacher A., Kerrigan S. W., Watson S. P. Amplification of bacteria-induced platelet activation is triggered by FcgammaRIIA, integrin alphaIIbbeta3, and platelet factor 4 // Blood. - 2014. - T. 123, № 20. - C. 3166-74.

163. Li R., Emsley J. The organizing principle of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex // J Thromb Haemost. - 2013. - T. 11, № 4. - C. 605-14.

164. Andrews R. K., Shen Y., Gardiner E. E., Dong J. F., Lopez J. A., Berndt M. C. The glycoprotein Ib-IX-V complex in platelet adhesion and signaling // Thromb Haemost. - 1999. - T. 82, № 2. - C. 357-64.

165. Li Z., Delaney M. K., O'Brien K. A., Du X. Signaling during platelet adhesion and activation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - T. 30, № 12. - C. 2341-9.

166. Bender M., Stegner D., Nieswandt B. Model systems for platelet receptor shedding // Platelets. -2017. - T. 28, № 4. - C. 325-332.

167. Arthur J. F., Dunkley S., Andrews R. K. Platelet glycoprotein VI-related clinical defects // Br J Haematol. - 2007. - T. 139, № 3. - C. 363-72.

168. Onselaer M. B., Hardy A. T., Wilson C., Sanchez X., Babar A. K., Miller J. L. C., Watson C. N., Watson S. K., Bonna A., Philippou H., Herr A. B., Mezzano D., Ariens R. A. S., Watson S. P. Fibrin and D-dimer bind to monomelic GPVI // Blood Adv. - 2017. - T. 1, № 19. - C. 1495-1504.

169. Hughes C. E., Navarro-Nunez L., Finney B. A., Mourao-Sa D., Pollitt A. Y., Watson S. P. CLEC-2 is not required for platelet aggregation at arteriolar shear // J Thromb Haemost. - 2010. - T. 8, № 10. - C. 2328-2332.

170. Suzuki-Inoue K., Inoue O., Ding G., Nishimura S., Hokamura K., Eto K., Kashiwagi H., Tomiyama Y., Yatomi Y., Umemura K., Shin Y., Hirashima M., Ozaki Y. Essential in vivo roles of the C-type lectin receptor CLEC-2: embryonic/neonatal lethality of CLEC-2-deficient mice by blood/lymphatic misconnections and impaired thrombus formation of CLEC-2-deficient platelets // J Biol Chem. - 2010. - T. 285, № 32. - C. 24494-507.

171. May F., Hagedorn I., Pleines I., Bender M., Vogtle T., Eble J., Elvers M., Nieswandt B. CLEC-2 is an essential platelet-activating receptor in hemostasis and thrombosis // Blood. - 2009. - T. 114, № 16. - C. 3464-72.

172. Bender M., May F., Lorenz V., Thielmann I., Hagedorn I., Finney B. A., Vogtle T., Remer K., Braun A., Bosl M., Watson S. P., Nieswandt B. Combined in vivo depletion of glycoprotein VI and C-

181

type lectin-like receptor 2 severely compromises hemostasis and abrogates arterial thrombosis in mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - T. 33, № 5. - C. 926-34.

173. Boulaftali Y., Mawhin M. A., Jandrot-Perrus M., Ho-Tin-Noe B. Glycoprotein VI in securing vascular integrity in inflamed vessels // Res Pract Thromb Haemost. - 2018. - T. 2, № 2. - C. 228239.

174. Estcourt L. J., Birchall J., Allard S., Bassey S. J., Hersey P., Kerr J. P., Mumford A. D., Stanworth S. J., Tinegate H., British Committee for Standards in H. Guidelines for the use of platelet transfusions // Br J Haematol. - 2017. - T. 176, № 3. - C. 365-394.

175. Busygina K., Jamasbi J., Seiler T., Deckmyn H., Weber C., Brandl R., Lorenz R., Siess W. Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors selectively block atherosclerotic plaque-triggered thrombus formation in humans // Blood. - 2018. - T. 131, № 24. - C. 2605-2616.

176. Nicolson P. L. R., Nock S. H., Hinds J., Garcia-Quintanilla L., Smith C. W., Campos J., Brill A., Pike J. A., Khan A. O., Poulter N. S., Kavanagh D. M., Watson S., Watson C. N., Clifford H., Huissoon A. P., Pollitt A. Y., Eble J. A., Pratt G., Watson S. P., Hughes C. E. Low-dose Btk inhibitors selectively block platelet activation by CLEC-2 // Haematologica. - 2021. - T. 106, № 1. - C. 208219.

177. Goldmann L., Duan R., Kragh T., Wittmann G., Weber C., Lorenz R., von Hundelshausen P., Spannagl M., Siess W. Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors block activation of the platelet Fc receptor CD32a (FcgammaRIIA): a new option in HIT? // Blood Adv. - 2019. - T. 3, № 23. - C. 4021-4033.

178. Busygina K., Denzinger V., Bernlochner I., Weber C., Lorenz R., Siess W. Btk Inhibitors as First Oral Atherothrombosis-Selective Antiplatelet Drugs? // Thromb Haemost. - 2019. - T. 119, № 8. - C. 1212-1221.

179. Moroi A. J., Watson S. P. Impact of the PI3-kinase/Akt pathway on ITAM and hemITAM receptors: haemostasis, platelet activation and antithrombotic therapy // Biochem Pharmacol. - 2015. -T. 94, № 3. - C. 186-94.

180. Arman M., Krauel K. Human platelet IgG Fc receptor FcgammaRIIA in immunity and thrombosis // J Thromb Haemost. - 2015. - T. 13, № 6. - C. 893-908.

181. Mohamed A. J., Yu L., Backesjo C. M., Vargas L., Faryal R., Aints A., Christensson B., Berglof A., Vihinen M., Nore B. F., Smith C. I. Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain // Immunol Rev. - 2009. - T. 228, № 1. - C. 58-73.

182. Duarte D. P., Lamontanara A. J., La Sala G., Jeong S., Sohn Y. K., Panjkovich A., Georgeon S., Kukenshoner T., Marcaida M. J., Pojer F., De Vivo M., Svergun D., Kim H. S., Dal Peraro M.,

182

Hantschel O. Btk SH2-kinase interface is critical for allosteric kinase activation and its targeting inhibits B-cell neoplasms // Nat Commun. - 2020. - T. 11, № 1. - C. 2319.

183. Watson S. P., Auger J. M., McCarty O. J., Pearce A. C. GPVI and integrin alphaIIb beta3 signaling in platelets // J Thromb Haemost. - 2005. - T. 3, № 8. - C. 1752-62.

184. Baba Y., Hashimoto S., Matsushita M., Watanabe D., Kishimoto T., Kurosaki T., Tsukada S. BLNK mediates Syk-dependent Btk activation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - T. 98, № 5. - C. 2582-6.

185. Gibbins J. M. Platelet adhesion signalling and the regulation of thrombus formation // J Cell Sci. - 2004. - T. 117, № Pt 16. - C. 3415-25.

186. Siess W. Molecular mechanisms of platelet activation // Physiol Rev. - 1989. - T. 69, № 1. - C. 58-178.

187. Pasquet J. M., Quek L., Stevens C., Bobe R., Huber M., Duronio V., Krystal G., Watson S. P. Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate regulates Ca(2+) entry via btk in platelets and megakaryocytes without increasing phospholipase C activity // EMBO J. - 2000. - T. 19, № 12. - C. 2793-802.

188. Zeiler M., Moser M., Mann M. Copy number analysis of the murine platelet proteome spanning the complete abundance range // Mol Cell Proteomics. - 2014. - T. 13, № 12. - C. 3435-45.

189. Oda A., Ikeda Y., Ochs H. D., Druker B. J., Ozaki K., Handa M., Ariga T., Sakiyama Y., Witte O. N., Wahl M. I. Rapid tyrosine phosphorylation and activation of Bruton's tyrosine/Tec kinases in platelets induced by collagen binding or CD32 cross-linking // Blood. - 2000. - T. 95, № 5. - C. 166370.

190. Atkinson B. T., Ellmeier W., Watson S. P. Tec regulates platelet activation by GPVI in the absence of Btk // Blood. - 2003. - T. 102, № 10. - C. 3592-9.

191. Quek L. S., Bolen J., Watson S. P. A role for Bruton's tyrosine kinase (Btk) in platelet activation by collagen // Curr Biol. - 1998. - T. 8, № 20. - C. 1137-40.

192. Bye A. P., Unsworth A. J., Desborough M. J., Hildyard C. A. T., Appleby N., Bruce D., Kriek N., Nock S. H., Sage T., Hughes C. E., Gibbins J. M. Severe platelet dysfunction in NHL patients receiving ibrutinib is absent in patients receiving acalabrutinib // Blood Adv. - 2017. - T. 1, № 26. -C. 2610-2623.

193. Nicolson P. L. R., Hughes C. E., Watson S., Nock S. H., Hardy A. T., Watson C. N., Montague S. J., Clifford H., Huissoon A. P., Malcor J. D., Thomas M. R., Pollitt A. Y., Tomlinson M. G., Pratt G., Watson S. P. Inhibition of Btk by Btk-specific concentrations of ibrutinib and acalabrutinib delays but does not block platelet aggregation mediated by glycoprotein VI // Haematologica. - 2018. - T. 103, № 12. - C. 2097-2108.

194. Kodama M., Yamasaki Y., Sakamoto K., Yoshioka R., Matsuhisa M., Kajimoto Y., Kosugi K., Ueda N., Hori M. Antiplatelet drugs attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes // Thromb Res. - 2000. - T. 97, № 4. - C. 239-45.

195. Gruner S., Prostredna M., Aktas B., Moers A., Schulte V., Krieg T., Offermanns S., Eckes B., Nieswandt B. Anti-glycoprotein VI treatment severely compromises hemostasis in mice with reduced alpha2beta1 levels or concomitant aspirin therapy // Circulation. - 2004. - T. 110, № 18. - C. 2946-51.

196. Lee R. H., Piatt R., Conley P. B., Bergmeier W. Effects of ibrutinib treatment on murine platelet function during inflammation and in primary hemostasis // Haematologica. - 2017. - T. 102, № 3. - C. e89-e92.

197. Rayes J., Watson S. P., Nieswandt B. Functional significance of the platelet immune receptors GPVI and CLEC-2 // J Clin Invest. - 2019. - T. 129, № 1. - C. 12-23.

198. Liu J., Fitzgerald M. E., Berndt M. C., Jackson C. W., Gartner T. K. Bruton tyrosine kinase is essential for botrocetin/VWF-induced signaling and GPIb-dependent thrombus formation in vivo // Blood. - 2006. - T. 108, № 8. - C. 2596-603.

199. Angst D., Gessier F., Janser P., Vulpetti A., Walchli R., Beerli C., Littlewood-Evans A., Dawson J., Nuesslein-Hildesheim B., Wieczorek G., Gutmann S., Scheufler C., Hinniger A., Zimmerlin A., Funhoff E. G., Pulz R., Cenni B. Discovery of LOU064 (Remibrutinib), a Potent and Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase // J Med Chem. - 2020. - T. 63, № 10. - C. 51025118.

200. Camm A. J., Lip G. Y., De Caterina R., Savelieva I., Atar D., Hohnloser S. H., Hindricks G., Kirchhof P., Guidelines E. S. C. C. f. P. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association // Eur Heart J. - 2012. - T. 33, № 21. - C. 2719-47.

201. Guglin M., Aljayeh M., Saiyad S., Ali R., Curtis A. B. Introducing a new entity: chemotherapy-induced arrhythmia // Europace. - 2009. - T. 11, № 12. - C. 1579-86.

202. Lampson B. L., Yu L., Glynn R. J., Barrientos J. C., Jacobsen E. D., Banerji V., Jones J. A., Walewska R., Savage K. J., Michaud G. F., Moslehi J. J., Brown J. R. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib // Blood. - 2017. - T. 129, № 18. - C. 2581-2584.

203. Yun S., Vincelette N. D., Acharya U., Abraham I. Risk of Atrial Fibrillation and Bleeding Diathesis Associated With Ibrutinib Treatment: A Systematic Review and Pooled Analysis of Four Randomized Controlled Trials // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2017. - T. 17, № 1. - C. 31-37 e13.

204. Wiczer T. E., Levine L. B., Brumbaugh J., Coggins J., Zhao Q., Ruppert A. S., Rogers K., McCoy A., Mousa L., Guha A., Heerema N. A., Maddocks K., Christian B., Andritsos L. A., Jaglowski S., Devine S., Baiocchi R., Woyach J., Jones J., Grever M., Blum K. A., Byrd J. C., Awan F. T. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib // Blood Adv. - 2017. - T. 1, № 20. - C. 1739-1748.

205. Ganatra S., Sharma A., Shah S., Chaudhry G. M., Martin D. T., Neilan T. G., Mahmood S. S., Barac A., Groarke J. D., Hayek S. S., Dani S., Venesy D., Patten R., Nohria A. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation // JACC Clin Electrophysiol. - 2018. - T. 4, № 12. - C. 1491-1500.

206. Heeringa J., van der Kuip D. A., Hofman A., Kors J. A., van Herpen G., Stricker B. H., Stijnen T., Lip G. Y., Witteman J. C. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur Heart J. - 2006. - T. 27, № 8. - C. 949-53.

207. Psaty B. M., Manolio T. A., Kuller L. H., Kronmal R. A., Cushman M., Fried L. P., White R., Furberg C. D., Rautaharju P. M. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults // Circulation. - 1997. - T. 96, № 7. - C. 2455-61.

208. McMullen J. R., Boey E. J., Ooi J. Y., Seymour J. F., Keating M. J., Tam C. S. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling // Blood. -2014. - T. 124, № 25. - C. 3829-30.

209. Pretorius L., Du X. J., Woodcock E. A., Kiriazis H., Lin R. C., Marasco S., Medcalf R. L., Ming Z., Head G. A., Tan J. W., Cemerlang N., Sadoshima J., Shioi T., Izumo S., Lukoshkova E. V., Dart A. M., Jennings G. L., McMullen J. R. Reduced phosphoinositide 3-kinase (p110alpha) activation increases the susceptibility to atrial fibrillation // Am J Pathol. - 2009. - T. 175, № 3. - C. 998-1009.

210. Ezeani M., Elom S. Necessity to evaluate PI3K/Akt signalling pathway in proarrhythmia // Open Heart. - 2017. - T. 4, № 2. - C. e000596.

211. Yang T., Moslehi J. J., Roden D. M. Abstract 14587: Proarrhythmic Effects of Ibrutinib, a Clinically Approved Inhibitor of Bruton'S Tyrosine Kinase (BTK) Used in Cancer Therapy // Circulation. - 2015. - T. 132, № suppl_3. - C. A14587-A14587.

212. Lau D. H., Nattel S., Kalman J. M., Sanders P. Modifiable Risk Factors and Atrial Fibrillation // Circulation. - 2017. - T. 136, № 6. - C. 583-596.

213. Hu Y. F., Liu C. J., Chang P. M., Tsao H. M., Lin Y. J., Chang S. L., Lo L. W., Tuan T. C., Li C. H., Chao T. F., Chung F. P., Liao J. N., Chen T. J., Chen S. A. Incident thromboembolism and heart failure associated with new-onset atrial fibrillation in cancer patients // Int J Cardiol. - 2013. - T. 165, № 2. - C. 355-7.

214. Hutten B. A., Prins M. H., Gent M., Ginsberg J., Tijssen J. G., Buller H. R. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation

185

to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis // J Clin Oncol. - 2000. - T. 18, № 17. - C. 3078-83.

215. Wang M. L., Rule S., Martin P., Goy A., Auer R., Kahl B. S., Jurczak W., Advani R. H., Romaguera J. E., Williams M. E., Barrientos J. C., Chmielowska E., Radford J., Stilgenbauer S., Dreyling M., Jedrzejczak W. W., Johnson P., Spurgeon S. E., Li L., Zhang L., Newberry K., Ou Z., Cheng N., Fang B., McGreivy J., Clow F., Buggy J. J., Chang B. Y., Beaupre D. M., Kunkel L. A., Blum K. A. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma // N Engl J Med. - 2013. - T. 369, № 6. - C. 507-16.

216. Treon S. P., Tripsas C. K., Meid K., Warren D., Varma G., Green R., Argyropoulos K. V., Yang G., Cao Y., Xu L., Patterson C. J., Rodig S., Zehnder J. L., Aster J. C., Harris N. L., Kanan S., Ghobrial I., Castillo J. J., Laubach J. P., Hunter Z. R., Salman Z., Li J., Cheng M., Clow F., Graef T., Palomba M. L., Advani R. H. Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia // N Engl J Med. - 2015. - T. 372, № 15. - C. 1430-40.

217. Imbruvica. Full prescribing information. -. - URL: https://www.imbruvicahcp.com/.

218. Nikitin Е. А., Vorobiev V. I., Panteleev М. А., Gendlin G. E., Ptushkin V. V. How to use ibrutinib // Oncohematology. - 2017. - T. 12, № 1. - C. 33-43.

219. da Cunha-Bang C., Simonsen J., Rostgaard K., Geisler C., Hjalgrim H., Niemann C. U. Improved survival for patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia in the era of chemo-immunotherapy: a Danish population-based study of 10455 patients // Blood Cancer J. - 2016. - T. 6, № 11. - C. e499.

220. Ассоциация онкологов России Н. г. о., Российское общество онкогематологов. Хронический лимфолейкоз / лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации 2017.

//.

221. De Pauw B., Walsh T. J., Donnelly J. P., Stevens D. A., Edwards J. E., Calandra T., Pappas P. G., Maertens J., Lortholary O., Kauffman C. A., Denning D. W., Patterson T. F., Maschmeyer G., Bille J., Dismukes W. E., Herbrecht R., Hope W. W., Kibbler C. C., Kullberg B. J., Marr K. A., Munoz P., Odds F. C., Perfect J. R., Restrepo A., Ruhnke M., Segal B. H., Sobel J. D., Sorrell T. C., Viscoli C., Wingard J. R., Zaoutis T., Bennett J. E., European Organization for R., Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative G., National Institute of A., Infectious Diseases Mycoses Study Group Consensus G. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // Clin Infect Dis. - 2008. - T. 46, № 12. - C. 1813-21.

222. Rodeghiero F., Michel M., Gernsheimer T., Ruggeri M., Blanchette V., Bussel J. B., Cines D. B., Cooper N., Godeau B., Greinacher A., Imbach P., Khellaf M., Klaassen R. J., Kuhne T., Liebman H., Mazzucconi M. G., Newland A., Pabinger I., Tosetto A., Stasi R. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group // Blood. -2013. - T. 121, № 14. - C. 2596-606.

223. Dmitrieva E. A., Nikitin E. A., Markova E. E., Dmitrieva N. Y., Ptushkin V. V. Infections in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients Treated with Ibrutinib: Incidence and Predisposing Factors // Clinical oncohematology. - 2019. - T. 12, № 4. - C. 78-88.

224. Ibrahim A. R., Eliasson L., Apperley J. F., Milojkovic D., Bua M., Szydlo R., Mahon F. X., Kozlowski K., Paliompeis C., Foroni L., Khorashad J. S., Bazeos A., Molimard M., Reid A., Rezvani K., Gerrard G., Goldman J., Marin D. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy // Blood. - 2011. - T. 117, № 14. - C. 3733-6.

225. Burger J. A., Barr P. M., Robak T., Owen C., Ghia P., Tedeschi A., Bairey O., Hillmen P., Coutre S. E., Devereux S., Grosicki S., McCarthy H., Simpson D., Offner F., Moreno C., Dai S., Lal I., Dean J. P., Kipps T. J. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study // Leukemia. - 2020. - T. 34, № 3. - C. 787-798.

226. Shanafelt T. D., Wang X. V., Kay N. E., Hanson C. A., O'Brien S., Barrientos J., Jelinek D. F., Braggio E., Leis J. F., Zhang C. C., Coutre S. E., Barr P. M., Cashen A. F., Mato A. R., Singh A. K., Mullane M. P., Little R. F., Erba H., Stone R. M., Litzow M., Tallman M. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia // N Engl J Med. - 2019. - T. 381, № 5. -C. 432-443.

227. Strati P., Chaffee K. G., Achenbach S. J., Slager S. L., Leung N., Call T. G., Ding W., Parikh S. A., Kay N. E., Shanafelt T. D. Renal insufficiency is an independent prognostic factor in patients with chronic lymphocytic leukemia // Haematologica. - 2017. - T. 102, № 1. - C. e22-e25.

228. Gao R., Man T. S., Liang J. H., Wang L., Zhu H. Y., Wu W., Fan L., Li J. Y., Yang T., Xu W. Diabetes Mellitus Is Associated with Inferior Prognosis in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: A Propensity Score-Matched Analysis // Cancer Res Treat. - 2020. - T. 52, № 1. - C. 189206.

229. Forum U. C. Ibrutinib for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a UK and Ireland analysis of outcomes in 315 patients // Haematologica. - 2016. - T. 101, № 12. - C. 1563-1572.

230. Mato A. R., Timlin C., Ujjani C., Skarbnik A., Howlett C., Banerjee R., Nabhan C., Schuster S. J. Comparable outcomes in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients treated with reduced-dose ibrutinib: results from a multi-centre study // Br J Haematol. - 2018. - T. 181, № 2. - C. 259-261.

231. Ahn I. E., Basumallik N., Tian X., Soto S., Wiestner A. Clinically indicated ibrutinib dose interruptions and reductions do not compromise long-term outcomes in CLL // Blood. - 2019. - T. 133, № 22. - C. 2452-2455.

232. Akhtar O. S., Attwood K., Lund I., Hare R., Hernandez-Ilizaliturri F. J., Torka P. Dose reductions in ibrutinib therapy are not associated with inferior outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) // Leuk Lymphoma. - 2019. - T. 60, № 7. - C. 1650-1655.

233. Iskierka-Jazdzewska E., Pula B., Szeremet A., Hus M., Golos A., Holojda J., Piszczek W., Steckiewicz P., Wojciechowska M., Zaucha J. M., Warzocha K., Jamroziak K. Ibrutinib discontinuation in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia treated in a compassionate use program: A report from the Polish Adult Leukemia Study Group (PALG) // Adv Clin Exp Med. - 2019. - T. 28, № 8. - C. 1051-1057.

234. Thompson P. A., O'Brien S. M., Wierda W. G., Ferrajoli A., Stingo F., Smith S. C., Burger J. A., Estrov Z., Jain N., Kantarjian H. M., Keating M. J. Complex karyotype is a stronger predictor than del(17p) for an inferior outcome in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia patients treated with ibrutinib-based regimens // Cancer. - 2015. - T. 121, № 20. - C. 3612-21.

235. Jain P., Keating M., Wierda W., Estrov Z., Ferrajoli A., Jain N., George B., James D., Kantarjian H., Burger J., O'Brien S. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib // Blood. - 2015. - T. 125, № 13. - C. 2062-7.

236. Hardy-Abeloos C., Pinotti R., Gabrilove J. Ibrutinib dose modifications in the management of CLL // J Hematol Oncol. - 2020. - T. 13, № 1. - C. 66.

237. Moreira J., Rabe K. G., Cerhan J. R., Kay N. E., Wilson J. W., Call T. G., Leis J. F., Jelinek D. F., Schwager S. M., Bowen D. A., Hanson C. A., Slager S. L., Shanafelt T. D. Infectious complications among individuals with clinical monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): a cohort study of newly diagnosed cases compared to controls // Leukemia. - 2013. - T. 27, № 1. - C. 136-41.

238. Morrison V. A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches // Best Pract Res Clin Haematol. - 2010. - T. 23, № 1. -C. 145-53.

239. Morrison V. A., Rai K. R., Peterson B. L., Kolitz J. E., Elias L., Appelbaum F. R., Hines J. D., Shepherd L., Martell R. E., Larson R. A., Schiffer C. A. Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic

leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011 // J Clin Oncol. - 2001. - T. 19, № 16. - C. 3611-21.

240. Anaissie E. J., Kontoyiannis D. P., O'Brien S., Kantarjian H., Robertson L., Lerner S., Keating M. J. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine // Ann Intern Med.

- 1998. - T. 129, № 7. - C. 559-66.

241. Hensel M., Kornacker M., Yammeni S., Egerer G., Ho A. D. Disease activity and pretreatment, rather than hypogammaglobulinaemia, are major risk factors for infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukaemia // Br J Haematol. - 2003. - T. 122, № 4. - C. 600-6.

242. Burger J. A., Sivina M., Jain N., Kim E., Kadia T., Estrov Z., Nogueras-Gonzalez G. M., Huang X., Jorgensen J., Li J., Cheng M., Clow F., Ohanian M., Andreeff M., Mathew T., Thompson P., Kantarjian H., O'Brien S., Wierda W. G., Ferrajoli A., Keating M. J. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2019. - T. 133, № 10. - C. 1011-1019.

243. Chanan-Khan A., Cramer P., Demirkan F., Fraser G., Silva R. S., Grosicki S., Pristupa A., Janssens A., Mayer J., Bartlett N. L., Dilhuydy M. S., Pylypenko H., Loscertales J., Avigdor A., Rule S., Villa D., Samoilova O., Panagiotidis P., Goy A., Mato A., Pavlovsky M. A., Karlsson C., Mahler M., Salman M., Sun S., Phelps C., Balasubramanian S., Howes A., Hallek M., investigators H. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study // Lancet Oncol. - 2016. - T. 17, № 2. - C. 200211.

244. Baden L. R., Swaminathan S., Angarone M., Blouin G., Camins B. C., Casper C., Cooper B., Dubberke E. R., Engemann A. M., Freifeld A. G., Greene J. N., Ito J. I., Kaul D. R., Lustberg M. E., Montoya J. G., Rolston K., Satyanarayana G., Segal B., Seo S. K., Shoham S., Taplitz R., Topal J., Wilson J. W., Hoffmann K. G., Smith C. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // J Natl Compr Canc Netw. - 2016.

- T. 14, № 7. - C. 882-913.

245. Varughese T., Taur Y., Cohen N., Palomba M. L., Seo S. K., Hohl T. M., Redelman-Sidi G. Serious Infections in Patients Receiving Ibrutinib for Treatment of Lymphoid Cancer // Clin Infect Dis. - 2018. - T. 67, № 5. - C. 687-692.

246. Chan T. S., Au-Yeung R., Chim C. S., Wong S. C., Kwong Y. L. Disseminated fusarium infection after ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia // Ann Hematol. - 2017. - T. 96, № 5. - C. 871-872.

247. Arthurs B., Wunderle K., Hsu M., Kim S. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia // Respir Med Case Rep. - 2017. - T. 21. - C. 27-29.

248. Okamoto K., Proia L. A., Demarais P. L. Disseminated Cryptococcal Disease in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukemia on Ibrutinib // Case Rep Infect Dis. - 2016. - T. 2016. - C. 4642831.

249. Lee R., Nayernama A., Jones S. C., Wroblewski T., Waldron P. E. Ibrutinib-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia // Am J Hematol. - 2017. - T. 92, № 11. - C. E646-E648.

250. Ahn I. E., Jerussi T., Farooqui M., Tian X., Wiestner A., Gea-Banacloche J. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib // Blood. - 2016. - T. 128, № 15. - C. 1940-1943.

251. Ruchlemer R., Ben Ami R., Lachish T. Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia // N Engl J Med. - 2016. - T. 374, № 16. - C. 1593-4.

252. Chamilos G., Lionakis M. S., Kontoyiannis D. P. Call for Action: Invasive Fungal Infections Associated With Ibrutinib and Other Small Molecule Kinase Inhibitors Targeting Immune Signaling Pathways // Clin Infect Dis. - 2018. - T. 66, № 1. - C. 140-148.

253. Ghez D., Calleja A., Protin C., Baron M., Ledoux M. P., Damaj G., Dupont M., Dreyfus B., Ferrant E., Herbaux C., Laribi K., Le Calloch R., Malphettes M., Paul F., Souchet L., Truchan-Graczyk M., Delavigne K., Dartigeas C., Ysebaert L., French Innovative Leukemia Organization C. L. L. g. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib // Blood. - 2018. - T. 131, № 17. - C. 1955-1959.

254. Baron M., Zini J. M., Challan Belval T., Vignon M., Denis B., Alanio A., Malphettes M. Fungal infections in patients treated with ibrutinib: two unusual cases of invasive aspergillosis and cryptococcal meningoencephalitis // Leuk Lymphoma. - 2017. - T. 58, № 12. - C. 2981-2982.

255. Jongstra-Bilen J., Puig Cano A., Hasija M., Xiao H., Smith C. I., Cybulsky M. I. Dual functions of Bruton's tyrosine kinase and Tec kinase during Fcgamma receptor-induced signaling and phagocytosis // J Immunol. - 2008. - T. 181, № 1. - C. 288-98.

256. Strijbis K., Tafesse F. G., Fairn G. D., Witte M. D., Dougan S. K., Watson N., Spooner E., Esteban A., Vyas V. K., Fink G. R., Grinstein S., Ploegh H. L. Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) and Vav1 contribute to Dectin1-dependent phagocytosis of Candida albicans in macrophages // PLoS Pathog. - 2013. - T. 9, № 6. - C. e1003446.

257. Kirchhof P., Camm A. J., Goette A., Brandes A., Eckardt L., Elvan A., Fetsch T., van Gelder I. C., Haase D., Haegeli L. M., Hamann F., Heidbuchel H., Hindricks G., Kautzner J., Kuck K. H., Mont L., Ng G. A., Rekosz J., Schoen N., Schotten U., Suling A., Taggeselle J., Themistoclakis S., Vettorazzi E., Vardas P., Wegscheider K., Willems S., Crijns H., Breithardt G., Investigators E.-A. T.

Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med. - 2020. - T. 383, № 14. - C. 1305-1316.

258. Mathur K., Saini A., Ellenbogen K. A., Shepard R. K. Profound Sinoatrial Arrest Associated with Ibrutinib // Case Rep Oncol Med. - 2017. - T. 2017. - C. 7304021.

259. Tse G., Chan Y. W., Keung W., Yan B. P. Electrophysiological mechanisms of long and short QT syndromes // Int J Cardiol Heart Vasc. - 2017. - T. 14. - C. 8-13.

260. Guha A., Derbala M. H., Zhao Q., Wiczer T. E., Woyach J. A., Byrd J. C., Awan F. T., Addison D. Ventricular Arrhythmias Following Ibrutinib Initiation for Lymphoid Malignancies // J Am Coll Cardiol. - 2018. - T. 72, № 6. - C. 697-698.

261. Poglajen G., Fister M., Radovancevic B., Vrtovec B. Short QT interval and atrial fibrillation in patients without structural heart disease // J Am Coll Cardiol. - 2006. - T. 47, № 9. - C. 1905-7.

262. Tomcsanyi J., Nenyei Z., Matrai Z., Bozsik B. Ibrutinib, an Approved Tyrosine Kinase Inhibitor as a Potential Cause of Recurrent Polymorphic Ventricular Tachycardia // JACC Clin Electrophysiol. -2016. - T. 2, № 7. - C. 847-849.

263. Beyer A., Ganti B., Majkrzak A., Theyyunni N. A Perfect Storm: Tyrosine Kinase Inhibitor-Associated Polymorphic Ventricular Tachycardia // J Emerg Med. - 2017. - T. 52, № 4. - C. e123-e127.

264. Mock J., Kunk P. R., Palkimas S., Sen J. M., Devitt M., Horton B., Portell C. A., Williams M. E., Maitland H. Risk of Major Bleeding with Ibrutinib // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2018. - T. 18, № 11. - C. 755-761.

265. Naresh K. N., Sivasankaran P., Veliath A. J. Platelet function in chronic leukemias // Indian J Cancer. - 1992. - T. 29, № 2. - C. 49-55.

266. Pulte D., Olson K. E., Broekman M. J., Islam N., Ballard H. S., Furman R. R., Olson A. E., Marcus A. J. CD39 activity correlates with stage and inhibits platelet reactivity in chronic lymphocytic leukemia // J Transl Med. - 2007. - T. 5. - C. 23.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1 - Геморрагические осложнения у пациентов, возникшие во время терапии ибрутинибом

Справочное