Оптимизация выбора терапевтической тактики у пациентов с рецидивным и рефрактерным острым миелоидным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Будаева Ирина Гармаевна

• Будаева Ирина Гармаевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Будаева Ирина Гармаевна

ВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Опции лечения пациентов с рецидивным и рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза

1.1.1 Цитостатическая терапия

1.1.2 Таргетная терапия

1.1.3 Иммунотерапия

1.2 Актуальность использования методики секвенирования нового поколения среди пациентов с острым миелоидным лейкозом

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии включения и исключения

2.2 Критерии верификации диагноза и ответа на терапию

2.3 Режимы терапии

2.4 Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

2.5 Характеристика пациентов

2.6 Исследование методом секвенирования следующего поколения

2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты терапии в общей группе пациентов

3.1.1 Оценка эффективности терапии

3.2 Результаты сравнительного анализа интенсивной и неинтенсивной терапии

3.2.1 Сравнение эффективности терапии

3.2.2 Сравнение безопасности терапии

3.3 Оценка влияния включения гемтузумаба озогамицина в программы терапии

3.4 Анализ результатов секвенирования нового поколения

3.5 Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

3.6 Алгоритм выбора индукционной терапии у пациентов

с рецидивом/рефрактерностью острого миелоидного лейкоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Стратификация группы риска на основании

выявленных цитогенетических и молекулярно-генетических аномалий

Приложение Б (справочное). Шкала оценки общего состояния пациента

ECOG

Приложение В (справочное). Критерии ответа на терапию

Приложение Г (справочное). Расчет трансплантационного риска по шкале HCT-CI

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация выбора терапевтической тактики у пациентов с рецидивным и рефрактерным острым миелоидным лейкозом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - это заболевание с выраженной генетической вариабельностью, в основе которого лежит накопление приобретенных соматических мутаций в клетках-предшественниках кроветворной системы, что в конечном итоге приводит к нарушению созревания клеток и их патологической пролиферации в костном мозге [72]. Стандартом терапии впервые диагностированного ОМЛ для пациентов - кандидатов на интенсивную терапию является режим «7+3» в качестве индукции ремиссии и курсы консолидации с высокими дозами цитозара [4; 34]. Данная программа обеспечивает достижение полной ремиссии (ПР) в 60-80% случаев. При этом до 40% пациентов остаются рефрактерными к стандартным программам терапии, а более чем у 50% пациентов, достигших ответа, в течение 3-х последующих лет развивается рецидив заболевания [53]. Прогноз пациентов при рецидиве и рефрактерности остается неблагоприятным. Частота ПР составляет не более 2555%, и длительность ее в большинстве случаев значительно короче первой. Только 11% пациентов остаются живы в течение пяти последующих лет [55].

Выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при рецидивном и рефрактерном (Р/Р) течении ОМЛ остается единственной опцией, позволяющей значительно улучшить бессобытийную выживаемость в данной группе пациентов [34].

Внедрение в рутинную практику алло-ТГСК от гаплоидентичного донора, режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, оптимизация режимов профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) позволило значительно улучшить результаты алло-ТГСК и увеличить доступность трансплантации для пациентов с ОМЛ, в том числе старшей возрастной группы и не достигших полной ремиссии, но сохранивших удовлетворительный соматический статус [100]. В то же время нельзя отрицать тот факт, что

эффективность алло-ТГСК в значительной степени зависит от предтрансплантационной опухолевой нагрузки. В многоцентровом рандомизированном исследовании ASAP было продемонстировано улучшение результатов 3-х летней общей выживаемости (ОВ) среди пациентов в статусе ремиссии до алло-ТГСК (64% против 47%, p=0,0066) [121]. Тем не менее все еще значительному количеству пациентов с Р/Р ОМЛ не удается выполнить алло-ТГСК из-за недостаточной эффективности проводимой терапии, развития тяжелых осложнений.

Достижение контроля над заболеванием на этапе поиска и активации донора является основной задачей терапии Р/Р ОМЛ. Единого стандарта индукционной терапии Р/Р ОМЛ нет. Согласно клиническим рекомендациям, лечение пациентов с Р/Р ОМЛ включает в себя интенсивную химиотерапию (ХТ), в именно режимы включающие цитарабин в средневысоких дозах в комбинации с другими препаратами (пуриновые аналоги, антрациклины). Процент ремиссий после высокодозных режимов терапии («FLAG», «MEC» и др.) по литературным данным составляет в среднем 29-66% [83].

С появлением новых таргетных препаратов возможности терапии данной группы пациентов значительно расширяются, что в свою очередь делает актуальным пересмотр подходов к выбору оптимальных режимов терапии. В настоящее время одобрены следующие таргетные препараты для лечения пациентов с Р/Р ОМЛ: ингибитор мутации FLT3 (гилтеритиниб), ингибиторы мутаций IDH 1/2 (ивосидениб, энасидениб), конъюгированное моноклональное антитело (гемтузумаб озогамицин (ГО)) [18]. Данные препараты применяются как в качестве монотерапии, так и в комбинации. Рандомизированное исследование по сравнению гилтеритиниба с другими рутинно используемыми режимами «терапии спасения» продемонстрировало более высокие показатели эффективности и выживаемости при применении гилтеритиниба среди пациентов с Р/Р ОМЛ с мутацией FLT3 [75]. В 2021 году препарат гилтеритиниб в качестве монотерапии также одобрен и в Российской Федерации (РФ). В рамках продолжающихся клинических исследований в настоящее время активно

изучается эффективность ингибитора BCL2, венетоклакса, в комбинации с цитостатическими препаратами (высокие, стандартные и низкие дозы цитарабина), гипометилирующими агентами (ГМА) (азацитидин, децитабин) и/или другими таргетными препаратами (ингибиторы FLT3, IDH1/2, MDM2, ГО и др.) в группе пациентов с Р/Р ОМЛ.

Тем не менее возможности прецизионной терапии ограничены числом пациентов, имеющих мишень для таргетного воздействия. Только 50-60% пациентов имеют аномалии, выявляемые с помощью рутинных методик [157]. Использование секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) позволяет выявить мутации генов у >90% пациентов с ОМЛ [71]. В результате исследований выявлен ряд мутаций генов, оказывающих прогностическое влияние на течение ОМЛ. Исследования в данной области продолжаются. Так, в классификацию European LeukemiaNet (ELN) 2017 года включены мутации генов TP53, ASXL1, RUNX1, как факторы неблагоприятного прогноза [33]. Классификация ELN 2022 года дополнена неблагоприятными мутациями в генах BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 [34]. Помимо стратификации риска, метод NGS позволяет использовать персонифицированный подход, а именно, применение ингибиторов IDH1 и 2, добавление дазатиниба в случае обнаружения мутации KIT у пациентов с CBF-позитивным ОМЛ. Среди пациентов с мутацией в гене ТР53, демонстрирующих резистентность к цитостатической терапии, в ряде исследований показана чувствительность к ГМА. Согласно одной из гипотез, применение ГМА приводит к активации р53-независимого пути «выхода из клеточного цикла, обусловленного дифференцировкой» [115]. Так, в исследовании T.M. Kadia [148] частота достижения ответа при использовании ГМА составила 20-40%, а в исследовании D.A. Pollyea [105], в котором использовалась комбинация ГМА с ингибитором BCL-2 (венетоклакс) в данной группе пациентов, показано значимое преимущество в эффективности (41% против 17%).

Таким образом, с учетом расширения терапевтических возможностей, отсутствия сравнительных исследований актуальным является разработка

алгоритма выбора оптимальной тактики в группах пациентов с различными молекулярно-генетическими аномалиями, выявляемых при помощи рутинных методик и NGS.

Степень разработанности темы исследования

Внедрение NGS привело к лучшему пониманию биологии ОМЛ. Вслед за данными инновациями спектр терапевтических опций ОМЛ за последнее десятилетие претерпел значительные изменения, что связано с появлением новых таргетных препаратов. Тем не менее, алло-ТГСК по-прежнему имеет крайне важное значение как консолидирующая терапия в первой ремиссии среди пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза, а также при Р/Р ОМЛ [101].

Проблема выбора оптимальной «бридж»-терапии к алло-ТГСК остается актуальной. В настоящее время среди пациентов с Р/Р ОМЛ рандомизированные проспективные исследования ограничены группой пациентов с мутацией в гене FLT3 [75]. Крупных проспективных исследований по сравнению комбинированной таргетной терапии со стандартной цитостатической терапией не проводилось. В базе данных PubMed на 01.2025 опубликовано два ретроспективных исследования по сравнению комбинированной таргетной терапии на основе венетоклакса с интенсивной ХТ, используемых в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК. Исследование S. Park et al. [14] продемонстрировало сопоставимые между двумя группами результаты эффективности и безопасности. В работе J.M. Unglaub et al. [162] венетоклакс-содержащие режимы показали преимущество в частоте достижения ответа и длительности бессобытийной выживаемости (БСВ). В РФ исследования в данной области не проводились.

Результаты рутинно используемых методик и NGS позволяют более точно стратифицировать пациентов, использовать таргетные препараты и своевременно переходить на этап алло-ТГСК. В РФ не проводились исследования по оценке

частоты встречаемости мутаций с помощью N08, не проводился анализ влияния ГМА +/- ингибиторов БСЬ-2 в отдельных группах пациентов с Р/Р ОМЛ.

Проведенный анализ литературы позволил определить цель и поставить задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения пациентов с рецидивным и рефрактерным ОМЛ путем оптимизации выбора индукционных режимов.

Задачи исследования

1. Сравнить эффективность и безопасность режимов различной интенсивности и определить преимущество отдельных вариантов лечения в зависимости от генетического профиля пациентов с рецидивным и рефрактерным ОМЛ.

2. Установить значимость включения в программы терапии рецидивного и рефрактерного ОМЛ гуманизированного моноклонального антитела гемтузумаба озогамицина.

3. Оценить с помощью секвенирования нового поколения спектр дополнительных молекулярных аномалий в группе рецидивного и рефрактерного ОМЛ и их влияние на эффективность интенсивных и неинтенсивных режимов терапии.

4. Определить оптимальный режим бридж-терапии к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от выявленных стратификационных факторов и проанализировать результаты аллогенной трансплантации в анализируемых группах.

Научная новизна

В результате впервые проведенного в РФ сравнительного исследования интенсивной ХТ и неинтенсивной таргетной терапии у пациентов с Р/Р ОМЛ старше 18 лет установлено, что эффективность лечения больных Р/Р ОМЛ зависит от биологического фенотипа заболевания и вида используемого лечебного пособия. Режимы на основе ГМА и ингибитора Ьс1-2 обеспечивают лучшие показатели выживаемости при вторичном ОМЛ, высоком генетическом риске и БЬТ3-позитивном ОМЛ. Напротив, интенсивные режимы с включением цитостатических препаратов обладают несомненным преимуществом при их использовании в группе CBF-позитивного ОМЛ.

Впервые показано, что применение неинтенсивной таргетной терапии позволяет большему числу пациентов перейти на этап алло-ТГСК в сопоставимые с опцией интенсивной ХТ сроки и меньшим количеством осложнений. Результаты выживаемости и частоты развития острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК аналогичны.

Впервые в РФ проведен расширенный мутационный анализ методом N08 среди пациентов с Р/Р ОМЛ. Установлена эффективность неинтенсивных режимов в группах пациентов, имеющих мутации генов, ответственных за активацию сигнальных путей и эпигенетические модификаторы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты исследования позволяют оптимизировать терапевтическую тактику среди пациентов с Р/Р ОМЛ. Показано, что режимы неинтенсивной таргетной терапии не уступают в эффективности и результатам выживаемости режимам интенсивной терапии, демонстрируя, в частности, преимущество среди пациентов с прогностически неблагоприятным течением. Использование неинтенсивной таргетной терапии позволило выполнить алло-ТГСК большему числу пациентов в сопоставимые сроки с аналогичными

результатами выживаемости. Применение интенсивной терапии показала эффективность среди пациентов низкого риска (СББ-позитивный ОМЛ). Включение ГО в программы интенсивной и неинтенсивной терапии не влияет на эффективность лечения. Данные результаты позволят осуществлять персонифицированный подход в терапии Р/Р ОМЛ для достижения максимальной эффективности и снижения токсичности лечения.

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили: анализ эффективности и безопасности терапевтических режимов, оценка показателей выживаемости, применение современных лабораторных методов (морфологических, цитогенетических, молекулярно-генетических, включая секвенирование нового поколения), а также статистический анализ данных.

Положения, выносимые на защиту

1. В общей группе пациентов с рецидивным и рефрактерным ОМЛ эффективность интенсивных и неинтенсивных режимов сопоставима. Применение интенсивной терапии ассоциировано со значимым повышением частоты развития отдельных проявлений негематологической токсичности и гемотрансфузионной зависимости. Неинтенсивные режимы с включением таргетных препаратов более эффективны в группе вторичного ОМЛ, высокого генетического риска и с мутацией в гене FLT3. Интенсивные режимы имеют преимущество при использовании в группе СББ-позитивного ОМЛ.

2. Включение гемтузумаба озогамицина в программы лечения рецидивного и рефрактерного ОМЛ не влияет на эффективность терапии.

3. Выявление дополнительных сопутствующих мутаций методом секвенирования нового поколения позволяет выбрать оптимальный вариант терапии рецидивного и рефрактерного ОМЛ. Обнаружение мутаций, относящихся

к категориям эпигенетических модификаторов или активации сигнальных путей делает предпочтительным проведение неинтенсивных режимов терапии с включением гипометилирующих агентов и таргетных препаратов.

4. Неинтенсивные режимы позволяют большему количеству пациентов перейти на этап аллогенной трансплантации в сопоставимые сроки и аналогичными результатами после аллогенной трансплантации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность исследования подтверждается тремя ключевыми факторами: достаточным объёмом клинической выборки (n=131), её репрезентативностью, внедрением высокочувствительных лабораторных технологий и корректной статистической обработкой результатов.

Результаты диссертационного исследования были представлены научному сообществу в форме устных и постерных докладов на ряде авторитетных научных форумов, включая: «Евразийский гематологический форум» (Санкт-Петербург, 2017); «ACUTE LEUKEMIAS XVII» (Мюнхен, 2017, 2023); «Алмазовский молодежный медицинский форум» (Санкт-Петербург, 2021); «Society of Hematologic Oncology» (Хьюстон, 2021, 2022); IV Инновационный петербургский медицинский форум (Санкт-Петербург, 2021); «Дискуссионный клуб профессора А.Ю. Зарицкого» (Санкт-Петербург, 2022, 2023, 2024); «VII Конгресс гематологов России» (Москва, 2024); «Современные подходы к диагностике и лечению гематологических заболеваний» (Москва, 2025); «V Московская международная гематологическая школа» (Москва, 2025). Результаты исследования были также представлены в виде тезисов на следующих Всероссийских конференциях: «VI Конгресс гематологов России» (Москва, 2022); «VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Генетика опухолей кроветворной системы от диагностики к терапии» (Санкт-Петербург, 2023); «V Московская международная гематологическая школа» (Москва, 2025).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные результаты диссертационного исследования полностью соответствуют паспорту специальности 3.1.28. Гематология и переливание крови. Результаты данного исследования соответствуют области специальности 3.1.28. Гематология и переливание крови (п. 6 и п. 13).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику следующих медицинских учреждений: в клиническую практику отделения химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга № 2 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России и гематологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» (г. Улан-Удэ); в образовательный процесс кафедры факультетской терапии с клиникой лечебного факультета ИМО ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Личное участие автора

Диссертант самостоятельно провел систематический анализ научных публикаций по теме, в результате чего выявлена актуальность настоящего исследования, четко определены цель и исследовательские задачи, разработана методологическая схема исследования. Автором лично выполнены диагностические процедуры, включающие аспирационную биопсию и трепанобиопсию костного мозга, биобанкирование образцов крови и аспиратов костного мозга; проведено комплексное лечение пациентов, а именно проведение таргетной, интенсивной химиотерапии и алло-ТГСК. Диссертантом систематизированы клинические данные пациентов, данные лабораторных исследований, в том числе проведена интерпретация результатов N08. Выполнена статистическая обработка полученных результатов. В результате

данной работы формулированы научные выводы, определены ключевые положения диссертации, разработаны клинические рекомендации и подготовлены положения для защиты.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 статей, индексируемых в базе данных Scopus и рекомендованные Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и 39 рисунков. Библиографический список включает 166 литературных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Опции лечения пациентов с рецидивным и рефрактерным течением острого

миелоидного лейкоза

1.1.1 Цитостатическая терапия

В 1979 г. ученым S.A. Rudnic et al. была показана эффективность высоких доз цитарабина у пациентов с Р/Р острым лейкозом, в том числе с ОМЛ [78]. Применение высоких доз цитарабина у данных пациентов было основано на исследованиях фармакологии цитарабина, предполагающих, что рефрактерность к данному препарату может быть связана со снижением анаболизма активного нуклеотида цитозинарабинозида трифосфата [38] или, наоборот, усилением катаболизма посредством дезаминирования [134]. В исследовании было показано, что повторное применение данного препарата в низких дозах может привести к индукции данных механизмов [128]. Изменения в целевом ферменте, ДНК-полимеразе, приводят к снижению аффинности связывания лекарственного средства с ферментом. Ученым предположено, что данные механизмы резистентности потенциально можно обойти посредством увеличения дозы препарата. В данном исследовании доза цитарабина составляла 1-7,5 гр/м2 каждые 12 часов за 1-4 введения. Токсичность терапии не была тяжелой, и один пациент достиг ПР. В последующем учеными R.H. Herzig et al. [81] проведено крупное исследование среди 57 пациентов с рефрактерным ОМЛ, в котором была определена максимальная переносимая доза цитарабина - 3 гр/м2 каждые 12 часов на протяжении 6 дней. Основными проявлениями токсичности являлись миелосупрессия, гепатотоксичность, конъюктивит. Частота ответа составила 70%, из них 51% пациентов достигли ПР. Позже этой же группой ученых было показано, что добавление антрациклинового антибиотика, даунорубицина, к высоким дозам цитарабина у рецидивных пациентов приводит к более

длительной ремиссии при отсутствии усиления профиля токсичности и удлинения продолжительности периода аплазии [82]. В дальнейшем V. Gandhi et al. продемонстрировали, что комбинация флударабина и цитарабина приводит к соответствующему увеличению внутриклеточной задержки цитарабина, тем самым усиливая его цитотоксический эффект [63]. Активный метаболит флударабина увеличивает скорость синтеза активного метаболита цитозинарабинозида трифосфата и опосредованно уменьшает концентрацию дезоксицитидинтрифосфата, конкурирующего с цитарабином за встраивание в ДНК. Флюдарабин, пуриновый аналог, показал активность в отношении ОМЛ, но в дозах, вызывающих тяжелую нейротоксичность [26; 62; 163]. Однако усиление накопления активного метаболита ara-CTP наблюдалось при меньших дозах флюдарабина (25-30 мг/м2), которые хорошо переносились у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом [58].

Основываясь на приведенных выше наблюдениях, Estey et al. в 1993 г. разработали программу ПХТ под названием «FA», которая представляет собой комбинацию флюдарабина и цитарабина [59]. В исследование было включено 59 пациентов с Р/Р ОМЛ. Флударабин вводили в дозе 30 мг/м2 1 раз в день в течение 5 дней и цитарабин в дозе 0,5 г/м2/ч в течение 2-6 ч. в день в течение 6 дней. Введение флударабина предшествовало введению цитарабина на 4 ч. Частота ПР составила 36% (21/59) с медианой продолжительности 39 недель. Помимо оценки эффективности данного режима проводилась сравнительная оценка эффективности режима «FA» с другими режимами, исключающими комбинацию с флюдарабином: высокие дозы цитарабина («HDAC») и средние дозы цитарабина («IDAC»). Режим терапии «FA» хорошо переносился, только у 1 пациента отмечалось развитие периферической полинейропатии.

Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) в комбинации с другими препаратами для лечения ОМЛ было основано на результатах нескольких исследований. Во-первых, ученые Ohno et al. [44] показали, что введение Г-КСФ после завершения полихимиотерапии (ПХТ) сокращает продолжительность нейтропении приблизительно на 7 дней и тем

самым снижает частоту развития инфекционных осложнений у ранее леченных пациентов с острым лейкозом, в том числе и у пациентов с ОМЛ. Во-вторых, данные in vitro предполагают, что введение Г-КСФ до, и в течение короткого времени после цитарабина приводит к повышению чувствительности бластных клеток к данному препарату [103; 138]. Одним из объяснений этого является то, что Г-КСФ увеличивает пул клеток в фазах клеточного цикла, в которых они наиболее уязвимы к цитарабину [138]. Также существует гипотеза о том, что независимо от эффектов клеточного цикла, Г-КСФ специфически влияет на фармакодинамику цитарабина или снижает способность лейкозных клеток восстанавливать повреждения ДНК, вызванные цитарабином [76].

Основываясь на данных наблюдениях, учеными E. Estey et al. [156] было проведено исследование по изучению сравнения эффективности и переносимости комбинации цитарабина, флюдарабина с включением Г-КСФ (режим «FLAG») против комбинации цитарабина и флюдарабина без Г-КСФ («FA») у пациентов с первичным ОМЛ и миелодиспластическим синдромом (МДС). В группу пациентов, получивших терапию «FLAG» включено 112 пациентов, в группу «FA» - 85 пациентов. Продолжительность нейтропении была длительнее у пациентов в группе «FA» по сравнению с «FLAG» (34 дня против 21 день, р<0,0001), при этом профиль безопасности, частота ремиссий, результаты выживаемости не отличались.

Позднее в 1998 г. в исследовании M. Montillo et al. [60] был показан высокий уровень ответа при применении режима «FLAG»: 55% пациентов с Р/Р ОМЛ достигли ПР, что подтвердило, что данный режим является эффективной опцией для данной категории пациентов.

В последующем в различных исследованиях, посвященных изучению клинической эффективности режима «FLAG» у пациентов в дебюте заболевания, так и в случае рецидива либо рефрактерности, частота ответа составляла в среднем от 50 до 81% [5; 9; 51; 52].

С целью повышения эффективности терапии режим «FLAG» комбинировали с антрациклиновыми антибиотиками, в частности с

идарубицином (режим «FLAG-Ida»), митоксантроном (режим «Mito-FLAG»). Однако применение антрациклинов ограничивалось кардиотоксичностью данных препаратов. Кардиотоксичность определяется как снижение фракции выброса левого желудочка >10% до конечной фракции выброса левого желудочка <50% [41; 135; 136]. Развитие связанной с антрациклином дисфункции левого желудочка является многофакторным процессом [97]. После инъекции антрациклиновый антибиотик быстро распределяется в различных тканях (сердце, легкие, почки, селезенка, печень, мышечная ткань). После поглощения клетками он интеркалируется в митохондриальную и ядерную ДНК. Это вызывает разрывы двухцепочечных цепей и активирует топоизомеразу-2р, которая вызывает апоптоз и гибель клеток. Антрациклины также вызывают митохондриальную дисфункцию из-за образования активных форм кислорода и стресса эндоплазматического ретикулума. Все эти процессы способствуют потере функциональных кардиомиоцитов, нарушению функции миокарда и развитию интерстициального фиброза, что приводит к дисфункции левого желудочка и, в конечном итоге, к хронической сердечной недостаточности [20]. Кумулятивная доза антрациклинового антибиотика является одним из факторов риска развития кардиотоксичности. Кумулятивная доза различных антрациклиновых препаратов, которые связаны с частотой развития сердечной недостаточности >5% составляет: даунорубицин и доксорубицин 400-550 мг/м2, идарубицин 90 мг/м2, митоксантрон 100-160 мг/м2 [25; 67; 117; 165].

J.E. Parker et al. [61] в 1997 году провели исследование по изучению эффективности и переносимости режима «FLAG» в комбинации с антрациклиновым антибиотиком, идарубицином. Группа исследуемых включала пациентов с МДС высокого риска и Р/Р ОМЛ. В исследование было включено 19 пациентов. 12 из 19 пациентов (63%) достигли ПР. Прогностическими факторами, которые негативно влияли на достижение ремиссии являлись такие факторы, как возраст старше 50 лет, продолжительность заболевания (>3 месяцев), наличие цитогенетических аномалий (моносомия и делеция 7 хромосомы). В исследованиях Yavuz et al. [84] и Pastore et al. [54] частота ПР

составила 53,6% и 52,1%, соответственно. Крупных рандомизированных исследований по сравнению эффективности режимов «FLAG» и «FLAG-Ida» не проводилось. В своем исследовании R.S. Lee [143] ретроспективно сравнивает частоту ПР при применении режима «FLAG» (47,5%) с исследованиями Yavuz et al. [84] и Pastore et al. [54] - результаты сопоставимы.

Кладрибин представляет собой аналог аденозина с устойчивостью к аденозиндезаминазе [124]. Несколько фармакологических исследований in vitro продемонстрировали противолейкозную активность кладрибина. Эти данные in vitro показали, что образцы ОМЛ, особенно ОМЛ FAB M5, были более чувствительны к кладрибину. Показано, что кладрибин эффективен либо в качестве альтернативы цитрабина, либо в комбинированной терапии [85; 91]. Как аналог пуринового нуклеозида, кладрибин обладает способностью ингибировать синтез и репарацию ДНК и, в конце концов, индуцировать апоптоз, действуя цитотоксически либо в фазе митотического, либо покоящегося клеточного цикла [107; 118]. В качестве отдельного препарата кладрибин обладает антилейкемической активностью у пациентов с ОМЛ. Также показано, что комбинация кладрибина, цитарабина и ГКСФ эффективна при Р/Р ОМЛ [113; 146]. Кроме того, добавление митоксантрона к схеме «CLAG» («Mito-CLAG») может создать синергизм в антилейкемической активности. Частота ПР при использовании «Mito-CLAG» составила 39-58% [27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Будаева Ирина Гармаевна, 2025 год

МСЛС 0 0 -

КМК Общий ответ 8 (50) 5 (71,4) 0,405

ПР/ПРн 7 (43,8) 2 (28,6) 0,657

МСЛС 1 (6,2) 3 (42,9) 0,067

Следующим этапом проведен анализ результатов выживаемости. Медиана длительности ОВ в группе интенсивной терапии составила 11,25 мес. (95% ДИ: 4,89-17,6 мес.), в группе неинтенсивной терапии - 19,57 мес. (95% ДИ: 8,51-30,64 мес.). Различия не были статически значимыми (р=0,169). Медиана БРВ статистически не отличалась в обеих группах и составила в группе интенсивной терапии 12,13 мес. (95% ДИ: 4,35-19,91 мес.) против 14,39 мес. (95% ДИ: 7,5721,22 мес.) в группе неинтенсивной терапии (р=0,991) (Рисунок 19).

О 6 12 18 24 30 36 42 18 54 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Время, мес. Время, мес.

Рисунок 19 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии

Проведено сравнение результатов выживаемости после интенсивного и неинтенсивного лечения среди пациентов в различных группах. В группе пациентов с рецидивным ОМЛ отмечалась некоторая тенденция к улучшению результатов выживаемости при применении неинтенсивного лечения: ОВ составила 11,25 мес. (95% ДИ: 3,16-19,33) в группе интенсивного лечения против 18,75 мес. в группе неинтенсивного лечения (р=0,081), БРВ - 7,54 мес. (95% ДИ: 0,31-14,77) в группе интенсивного лечения против 14,29 мес. в группе неинтенсивного лечения (р=0,337) (Рисунок 20).

Рисунок 20 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с рецидивом ОМЛ

Среди пациентов с рефрактерным течением длительность ОВ не отличалась в обеих группах: в группе интенсивной терапии составила 10,07 мес. (95% ДИ: 3,8-16,33 мес.) против 19,57 мес. (95% ДИ: 5,76-33,4 мес.) в группе неинтенсивного лечения (р=0,837). Медиана БРВ была сопоставимой в обеих группах: медиана не достигнута в группе интенсивной терапии против 14,39 мес. (95% ДИ: 2,03-26,76) в группе неинтенсивной терапии (р=0,260) (Рисунок 21).

Рисунок 21 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с рефрактерным течением

В группе пациентов с вторичным ОМЛ медиана длительности ОВ составила 18,75 мес. после неинтенсивной терапии (95% ДИ: 2,29-35,21 мес.) против 6,75 мес. (95% ДИ: 1-18,64 мес.) после интенсивной терапии (Рисунок 22). Различия не были статически значимыми (р=0,826). Длительность БРВ не отличалась между двумя группами (2,8 мес. в группе интенсивного лечения против 4,62 мес. (95% ДИ: 1-19,26 мес.) в группе неинтенсивного лечения (р=0,260).

Рисунок 22 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость среди пациентов с вторичным вариантом

Результаты ОВ среди пациентов с ОМЛ de novo не имели значимых различий: медиана ОВ в группе интенсивного лечения составила 11,25 мес. (95% ДИ: 3,94-18,55 мес.) против 25,6 мес. (95% ДИ: 1,27-49,94 мес.) в группе неинтенсивного лечения (р=0,137). Продолжительность БРВ была сопоставимой: в группе интенсивного лечения составила 12,13 мес. (95% ДИ: 3,99-20,27 мес.), в группе неинтенсивного лечения - 14,39 мес. (1-29,85 мес.) (р=0,861) (Рисунок 23).

Рисунок 23 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с ОМЛ de novo

Среди пациентов с ЭВ отмечалась тенденция к улучшению результатов выживаемости при применении неинтенсивных протоколов лечения. Так, медиана продолжительности ОВ в группе интенсивного лечения составила 3,97 мес. (95%

ДИ: 3,32-4,61 мес.), в группе неинтенсивного лечения медиана не достигнута, (р=0,145). Продолжительность БРВ составила 2,27 мес. (95% ДИ: 1-7,08 мес.) в группе интенсивного лечения против 14,39 мес. в группе неинтенсивного лечения (р=0,100) (Рисунок 24).

Рисунок 24 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с ЭВ

Продолжительность ОВ и БРВ после интенсивной и неинтенсивной терапии не отличались среди пациентов низкого и промежуточного риска по классификации БЬИ 2022. Среди пациентов высокого риска медиана ОВ была значимо продолжительнее при применении неинтенсивной терапии и составила 15,33 мес. против 6,54 мес. (95% ДИ: 3,23-10,27 мес.) в группе интенсивной терапии (р=0,028). Результаты БРВ не отличались между двумя группами (р=0,967) (рисунок 25).

Рисунок 25 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость среди пациентов высокого риска по БЬИ 2022

Проведен анализ влияния вариантов терапии на продолжительность ОВ и БРВ в группе пациентов с мутацией в гене FLT3 (Рисунок 26). В результате анализа получены статически значимые отличия, обусловленные более продолжительной медианой ОВ в группе неинтенсивной терапии по сравнению с группой интенсивной терапии 15,93 мес. (95% ДИ: 9,85-22,01 мес.) против 6,75 мес. (95% 3,17-10,33 мес.) (р=0,041). Медиана длительности БРВ между двумя группами значимо не отличалась: в группе интенсивного лечения составила 5,44 мес. (95% ДИ: 1,73-9,15 мес.) против 12,2 мес. (95% ДИ: 8,64-15,75 мес.) в группе неинтенсивного лечения (р=0,228).

Рисунок 26 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с мутацией в гене FLT3

Продолжительность ОВ и БРВ была сопоставима при применении интенсивной и неинтенсивной терапии у пациентов с мутацией NPM1 (Рисунок 27). Медиана длительности ОВ составила 3,93 мес. (95% ДИ: 1,83-6,04 мес.) в группе интенсивного лечения против 18,75 мес. в группе неинтенсивного лечения (р=0,190). Результаты БРВ были следующими: медиана 9,18 мес. (95% ДИ: 0,45-26,6 мес.) после интенсивного лечения против 8,26 мес. (95% ДИ: 0,4517,27 мес.) после неинтенсивной терапии, соответственно (р=0,841).

В случае CBF - позитивного ОМЛ, а также среди пациентов с КМК вариант терапии не влиял на результаты ОВ и БРВ (Рисунки 28, 29).

Рисунок 27 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с мутацией NPM1

Рисунок 28 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с CBF - позитивным ОМЛ

Рисунок 29 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после интенсивной и неинтенсивной терапии среди пациентов с КМК

Выполнен сравнительный анализ проявлений токсичности. Оценивались такие показатели, как частота случаев смерти в аплазии, проявлений гематологической и негематологической токсичности, гемотрансфузионной зависимости.

Частота случаев смерти в аплазии была сопоставима в обеих группах и составила 11,2% в группе интенсивной терапии и 6,1% в группе неинтенсивной терапии (95% ДИ: 0,5-7,56, р=0,534).

Проведенный анализ гематологической токсичности показал, что медиана длительности нейтропении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении 2-4 степени тяжести не отличались между двумя группами (Таблица 26).

Таблица 26 - Сравнительный анализ длительности нейтропении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении 2-4 степени

Нежелательное явление Степень Интенсивная терапия Неинтенсивная терапия р

Ме, дни 01 - 03 Ме, дни 01 - 03

Нейтропения 3 22 20-26 25 17,7-32 0,519

Нейтропения 4 21 19-24,5 24 15-31 0,363

Тромбоцитопения 2 28 25-31,2 26 20-32 0,136

Тромбоцитопения 3 25 22-28 23 18-30 0,144

Тромбоцитопения 4 22 20-26 20 15,5-26 0,124

При анализе гемотрансфузионной зависимости выявлено, что частота трансфузий эритроцитарной взвеси и тромбоконцентрата были значимо выше после применения интенсивной терапии по сравнению с неинтенсивной терапией (Таблица 27). Трансфузии свежезамороженной плазмы в исследуемых группах не проводились.

Тип гемокомпонента Интенсивная терапия Неинтенсивная терапия р

Эритроцитарная взвесь, Me - Qз) 5 (3-8) 3,5 (1-7) 0,046

Тромбоконцентрат, Me - Qз) 9 (5-13) 6 (2-12) 0,024

Сравнительный анализ частоты развития негематологической токсичности показал, что частота повышения трансаминаз, билирубина, креатинина, стоматита, фебрильной нейтропении, инфекции мягких тканей были статически значимо выше после применения интенсивной терапии по сравнению с неинтенсивной терапией (Таблица 28, Рисунок 30). Частота развития остальных проявлений негематологической токсичности, представленных в таблице, были сопоставимы между двумя группами.

Таблица 28 - Сравнительный анализ частоты развития негематологической токсичности

Нежелательное явление Степень Интенсивная терапия Неинтенсивная терапия р

Повышение трансаминаз Все 41 (51,2) 16 (31,4) 0,031

>3 9 (11,3) 8 (15,7) 0,595

Повышение билирубина Все 21 (26,3) 5 (9,8) 0,025

>3 4 (5,0) 0 0,156

Повышение креатинина Все 13 (16,3) 2 (3,9) 0,046

>3 1 (1,3) 0 1,000

Гипокалиемия Все 15 (18,8) 13 (25,5) 0,388

>3 4 (5) 5 (9,8) 0,310

Нежелательное явление Степень Интенсивная терапия Неинтенсивная терапия р

Кожный геморрагический синдром >3 37 (46,3) 16 (31,4) 0,103

Носовое кровотечение Все 13 (16,3) 3 (13,7) 0,806

>3 6 (7,5) 7 (13,7) 0,369

Метроррагии Все 12 (28,6) 2 (7,7) 0,062

>3 5 (11,9) 2 (7,7) 0,700

Тошнота Все 33 (41,3) 21 (41,2) 1,000

>3 0 0 —

Рвота Все 16 (20) 6 (11,8) 0,242

>3 0 0 —

Стоматит Все 43 (53,8) 14 (27,5) 0,004

>3 8 (10) 0 0,022

Энтеропатия Все 18 (22,5) 5 (9,8) 0,098

>3 1 (1,3) 1 (2,0) 1,000

Фебрильная нейтропения >3 60 (75) 29 (56,9) 0,036

Инфекция легких >3 26 (32,5) 9 (18,8) 0,105

Бактеремия >3 4 (5,0) 3 (5,9) 1,000

Сепсис >3 27 (33,8) 10 (19,6) 0,111

Септический шок >3 15 (19) 7 (13,7) 0,482

Инфекция мягких тканей >3 4 (5) 0 0,156

все 10 (12,5) 0 0,007

Цитомегаловирусная инфекция >3 0 0 -

все 2 (2,5) 1 (2,0) 1,000

Синдром лизиса опухоли >3 3 (3,8) 0 0,281

■ Интенсивней терапий ■ Неммтексявтя терлпмя 80 р >0,036

70

Рисунок 30 - Сравнительный анализ частоты развития негематологической токсичности

3.3 Оценка влияния включения гемтузумаба озогамицина в программы терапии

В ходе исследования выполнен анализ влияния включения ГО в программы лечения. В общей группе пациентов включение ГО в режимы терапии не влияло на эффективность лечения (Таблица 29).

В группах интенсивного и неинтенсивного лечения включение ГО не влияло на частоту достижения ответа (р=0,100, р=1,000, соответственно).

ГО

Категории ответа (+) (-)

P

п (%) п (%)

п=31 п=89

Общий ответ 18 (58,1) 64 (71,9) 0,129

ПР/ПРн 14 (45,2) 57 (64,04) 0,056

МСЛС 4 (12,9) 7 (7,9) 0,474

Проведен однофакторный анализ влияния включения ГО в программы терапии в различных группах пациентов. В результате анализа выявлено, что среди пациентов с рецидивным, рефрактерным течением, наличием ЭВ, низким, промежуточным и высоким риском по ELN, КМК, мутацией в гене FLT3, NPM1, CBF - позитивном ОМЛ включение ГО не влияло на эффективность лечения. Результаты анализа представлены в таблице 30.

Таблица 30 - Сравнительный анализ влияния включения ГО в программы терапии в различных группах

ГО

(+) (-)

Группа Категории ответа р

п (%) п (%)

п=17 п=48

Рецидив Общий ответ 9 (52,9) 33 (68,8) 0,241

ПР/ПРн 7 (41,2) 29 (60,4) 0,256

МСЛС 2 (11,8) 4 (8,3) 0,648

Группа Категории ответа ГО р

(+) п (%) п=14 (-) п (%) п=41

Рефрактерное течение Общий ответ 9 (64,3) 31 (75,6) 0,332

ПР/ПРн 7 (50) 28 (68,3) 0,206

МСЛС 2 (14,3) 3 (7,3) 0,595

Группа Категории ответа ГО р

(+) п (%) п=12 (-) п (%) п=9

ЭВ Общий ответ 4 (33,3) 4 (44,4) 0,673

ПР/ПРн 3 (25) 4 (44,4) 0,397

МСЛС 1 (8,3) 0 1,000

Группа Категории ответа ГО р

(+) п (%) п=9 (-) п (%) п=14

Низкий риск Общий ответ 7 (77,8) 11 (78,6) 1,000

ПР/ПРн 7 (77,8) 10 (71,4) 1,000

МСЛС 0 1 (7,1) 1,000

Группа Категории ответа ГО р

(+) п (%) п=9 (-) п (%) п=39

Промежуточный риск Общий ответ 6 (66,7) 28 (71,8) 1,000

ПР/ПРн 4 (44,4) 27 (69,2) 0,247

МСЛС 2 (22,2) 1 (2,6) 0,086

Группа Категории ответа ГО p

(+) n (%) n=13 (-) n (%) n=36

Высокий риск Общий ответ 5 (38,5) 23 (63,8) 0,109

ПР/ПРн 3 (23,1) 18 (50) 0,107

МСЛС 2 (15,4) 5 (13,8) 1,000

Группа Категории ответа ГО p

(+) n (%) n=8 (-) n (%) n=14

КМК Общий ответ 5 (62,5) 8 (57,1) 1,000

ПР/ПРн 3 (37,5) 6 (42,9) 1,000

МСЛС 2 (25) 2 (14,3) 0,602

Группа Категории ответа ГО p

(+) n (%) n=5 (-) n (%) n=25

Мутация в гене FLT3 Общий ответ 2 (40) 18 (72) 0,301

ПР/ПРн 2 (40) 14 (56) 0,642

МСЛС 0 4 (16) 1,000

Группа Категории ответа ГО p

(+) n (%) n=5 (-) n (%) n=16

Мутация в гене NPM1 Общий ответ 3 (60) 12 (75) 0,598

ПР/ПРн 3 (60) 9 (56,2) 1,000

МСЛС 0 3 (18,8) 0,549

Группа Категории ответа ГО P

(+) п (%) п=5 (-) п (%) п=10

CBF -позитивный ОМЛ Общий ответ 3 (60) 7 (70) 1,000

ПР/ПРн 3 (60) 7 (70) 1,000

МСЛС — — —

Следующим этапом проведен анализ влияния включения ГО на результаты выживаемости. Медиана длительности ОВ не отличалась между двумя группами и составила 16,62 мес. (95% ДИ: 6,74-26,5 мес.) в группе пациентов без включения ГО против 15,57 мес. (95% ДИ: 6,87-24,28 мес.) среди пациентов с включением ГО (р=0,329). Медиана длительности БРВ также не отличалась между двумя группами: 14,29 мес. (95% ДИ: 5,74-22,85 мес.) против 8,1 мес. (95% ДИ: 0,5-22,14 мес.), соответственно (р=0,263). Графики ОВ и БРВ изображены на рисунке 31.

Рисунок 31 - Влияние включения ГО в программы терапии на общую выживаемость и безрецидивную выживаемость

NGS - исследование выполнено 30 пациентам. Медиана возраста в данной группе пациентов составила 50,67 лет (25-68 лет). Среди них было 18 (60%) мужчин, 12 (40%) женщин. Рефрактерное течение имели 18 (60%) пациентов, 12 (40%) имели рецидив. Вторичный тип ОМЛ имели 6 (20%) пациентов. ЭВ обнаружено у 7 (23,3%). Согласно стратификации риска ELN 2 (6,6%) пациента отнесены к благоприятному прогнозу, 11 (36,7%) - к промежуточному, неблагоприятный прогноз имели 17 (56,7%) пациентов. Интенсивное лечение получили 12 (40%) пациентов, неинтенсивное - 18 (60%).

В ходе анализа обнаружено 155 мутаций в 49 генах у всех 30 пациентов. Медиана количества мутированных генов составила 5 (1-10). Наиболее частыми встречающимися мутациями (> 20% случаев) являлись: FLT3ITD (53%), DNMT3A (33%), ATM (30%), NPM1 (27%), NRAS (20%), TP53 (20%) (Рисунок 32). Спектр молекулярных аномалий представлен на рисунке 33.

1 1 I 11

Mliiiii.. llllih. Ми 1 1 . 1. 1 i i II II i i i i i i i i i i i

1— 1— 2£ -Я ей g 5 £ £ £ gj e < be: PM 41 S S СП ^ 3C £ - g q ыь Z a *H *H rf fu ill I § 1 s 3 ATM ATRX BRCA2 BRCAi OO t-l J- 1— fb 5 z з Ё s тН ¡El ffl У? g *= а с с |

Активация сигнальных путей Эпигенетические модификаторы Транскрипция ae in к s J та a та с qj Cl. CL S С i, С >■ V Регуляция клеточного цикла X S У тх та ^ с U Ф х а. =t

Рисунок 32 - Частота встречаемости мутаций генов и распределение их

на функциональные группы

Номер пациента 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Эпигенетические модификаторы DNMT3

ГОШ

ГОШ

KDM6A

KMT2C

ASXL1

KMT2D

SMARCA4

TET2

Активация сигналинга FLT3ITD

FLT3TKD

KRAS

ALK

PDGFRB

NRAS

KIT

NOTCH1

NOTCH2

BRAF

PTPN11

Транскрипция CEBPA

GATA2

NPM1

RUNX1

SETBP1

Т-супрессоры TP53

WT1 |

Рисунок 33 - Спектр молекулярных аномалий, выявленных с помощью NGS (п=30)

Продолжение рисунка 33

Номер пациента 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Репарация ДНК ATM

ATRX

BRCA1

BRCA2

Факторы сплайсинга SF3B1

Регуляция клеточного BCL2

PTEN

Другие ГОГ4

CUX1

RYR1

PLCG2

PTCH1

MGA

CПTA

BCORL1

FAT1

KDR

MSN

RPS15

TNFAIP3

CREBBP

MYC

Рисунок 33 - Спектр молекулярных аномалий, выявленных с помощью N08 (п=30)

При распределении мутаций исследованных генов на отдельные функциональные группы, наиболее часто встречались мутации генов, ответственных за активацию сигнальных путей (93%), эпигенетические модификаторы (73%), ответственные за транскрипцию (57%) и репарацию ДНК (43%) (Рисунок 34).

Активация сигналинга

Эпигенетические модификаторы

Транскрипция

Репарация ДНК 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Частота встречаемости, %

Рисунок 34 - Частота встречаемости мутаций генов согласно распределению на функциональные группы

Следующим этапом проведен анализ эффективности интенсивной и неинтенсивной терапии в различных функциональных группах (Таблица 31).

Таблица 31 - Сравнение эффективности вариантов терапии в различных функциональных группах

Функциональные группы генов Интенсивная терапия % (n/N) Неинтенсивная терапия % (n/N) Р

Активация сигналинга 33,3 (3/10) 84,6 (11/13) 0,026

Эпигенетические модификаторы 50 (4/8) 92,3 (12/13) 0,047

Транскрипция 40 (4/10) 75 (9/12) 0,192

Репарация ДНК 50 (3/6) 100 (6/6) 0,182

В результате анализа выявлено, что эффективность неинтенсивных режимов была значимо выше среди пациентов, имеющих мутации генов - эпигенетических модификаторов (р=0,047) и генов, ответственных за активацию сигнальных путей (р=0,026).

3.5 Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Проведение алло-ТГСК рассматривалось 116 пациентам, из них 92,5% (74/80) в группе интенсивной терапии и 82,4% (42/51) в группе неинтенсивной терапии. Процент выполненных алло-ТГСК был выше в группе неинтенсивной терапии (95,2% (40/42) против 78,4% (58/74)), разница была статически значимой (р=0,017) (Таблица 32).

Таблица 32 - Сравнительный анализ частоты выполнения алло-ТГСК после интенсивной и неинтенсивной терапии

Алло-ТГСК Вариант терапии р

интенсивная п (%) п=74 неинтенсивная п (%) п=42

Выполнена 58 (78,4) 40 (95,2) 0,017

Не выполнена 16 (21,6) 2 (4,8)

Причины невыполнения алло-ТГСК представлены в таблице 33. Основными причинами невыполнения алло-ТГСК в группе интенсивного лечения являлись смерть в аплазии и рефрактерность к терапии.

Причина невыполнения алло-ТГСК Вариант терапии

интенсивная п (%) п=16 неинтенсивная п (%) п=2

Смерть в аплазии 8 (50) 2(100)

Рефрактерность к терапии, летальный исход на последующих линиях терапии 6 (37,5) 0

Отсутствие донора 1 (6,3) 0

Отказ пациента 1 (6,3) 0

Алло-ТГСК выполнена 98 пациентам. Основные характеристики пациентов представлены в таблице 34.

Таблица 34 - Основные характеристики пациентов на этапе алло-ТГСК после интенсивной и неинтенсивной терапии

Параметры Вид терапии р

интенсивная неинтенсивная

Возраст, лет (М ± SD) 38,60±12,50 45,73±11,33 0,005

Пол, п (%) Мужчины 29 (50) 18 (45) 0,626

Женщины 29 (50) 22 (55)

Время до алло-ТГСК, Ме (01-03) 1,32 (0,9-2,85) 1,85 (0,97-3,85) 0,520

Статус перед алло-ТГСК, п (%) ПР/ПРн 26 (45,6) 14 (35) 0,296

ПР МОБ (-) 18 (31,6) 7 (17,5) 0,119

МСЛС 2 (3,5) 8 (20) 0,014

Отсутствие ремиссии (редукция бластоза) 12 (20,7) 11 (27,5) 0,434

Параметры Вид терапии р

интенсивная неинтенсивная

Режим кондиционирования, n (%) Немиелоблативный 41 (70,7) 33 (82,5) 0,234

Миелоаблативный 17 (29,3) 7 (17,5)

Тип донора, n (%) Родственный 10/10 13 (22,4) 8 (20) 0,808

Неродственный 10/10 4 (6,9) 14 (35) 0,009

Неродственный 9/10 2 (3,5) 0 0,512

Гаплоидентичный 39 (67,2) 18 (45) 0,037

Исходя из полученных данных, статус МСЛС перед алло-ТГСК чаще наблюдался в группе пациентов неинтенсивного лечения: 20% против 3,5% (р=0,014). Кроме того, статистически значимые отличия отмечены в степени совместимости донора, а именно более высокой частотой алло-ТГСК от неродственного донора с совместимостью 10/10 в группе неинтенсивного лечения - 35% по сравнению с группой интенсивного лечения, где чаще выполнена алло-ТГСК от гаплосовместимого донора - 67,2%.

С помощью landmark - анализа проведено сравнение выживаемости пациентов, которым выполнили или не выполнили алло-ТГСК (Рисунок 35). В качестве временной точки отсчета взята точка, соответствующая медиане времени выхода на алло-ТГСК - 1,47 мес. Для сравнения с группой алло-ТГСК в группу сравнения включали только больных, которые пережили 1,47 мес. Медиана длительности ОВ значимо отличалась между группами и составила 23,47 мес. (95% ДИ 1,53-45,42 мес.) в группе пациентов, которым выполнена алло-ТГСК, против 3,97 мес. (95% ДИ 0,83-7,1 мес.) среди пациентов без алло-ТГСК (р=0,000042). Медиана длительности БРВ была статически значимо

Рисунок 35 - Ландмарк - анализ общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от выполнения алло-ТГСК

Медиана периода наблюдения после этапа алло-ТГСК среди всех пациентов составила 21,41 мес. В результате сравнения продолжительности ОВ и БРВ после алло-ТГСК между двумя вариантами терапии статистически значимых отличий не получено (Рисунок 36).

Рисунок 36 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость после алло-ТГСК в зависимости от варианта терапии (от даты алло-ТГСК)

Медиана длительности ОВ после алло-ТГСК среди пациентов, получивших интенсивное лечение в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК, составила

13,9 мес. (95% ДИ: 1,16-27,1 мес.) против 38,82 мес. (95% ДИ: 6,1-71,5 мес.) после неинтенсивного лечения (р=0,305); медиана длительности БРВ - 7,5 мес. (95% ДИ: 1,36-13,7 мес.) в группе интенсивного лечения против 19,5 мес. (95% ДИ: 3,635,4 мес.) в группе неинтенсивного лечения (р=0,574).Проведен анализ влияния степени совместимости донора на результаты алло-ТГСК. В результате анализа выявлено, что степень совместимости донора (полностью совместимый родственный/неродственный донор, родственный гаплоидентичный донор/неродственный донор с совместимостью 9/10) не оказывает влияние на продолжительность ОВ и БРВ (Рисунок 37).

Рисунок 37 - Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость в зависимости от степени совместимости доноров (от даты алло-ТГСК)

При анализе случаев летального исхода сроках до + 30 дня, + 100 дня после алло-ТГСК, за весь период наблюдения, случаев развития острых и хронических форм РТПХ средней и тяжелой степени тяжести, частоты морфологических рецидивов статически значимых отличий между двумя группами не получено (Таблица 35).

Параметр Вид терапии р

интенсивная неинтенсивная

Летальность до +30 дня, п (%) 6 (10,3) 5 (12,5) 0,755

Летальность до +100 дня, п (%) 14 (24,1) 8 (20) 0,806

Летальность за весь период наблюдения, п (%) 31 (27,8) 16 (40) 0,221

О. РТПХ 2-4 степени, п (%) 17 (29,3) 14 (35) 0,659

Хрон. РТПХ 2-4 степени, п (%) 7 (12,1) 5 (12,5) 1,000

Морфологический рецидив после алло-ТГСК, п (%) 16 (29,1) 7 (17,9) 0,236

Для оценки взаимного влияния факторов на продолжительность ОВ был выполнен регрессионный анализ. В мультипараметрическую модель в качестве предикторов включены следующие коварианты: проведение алло-ТГСК, достижение общего ответа, ПР/ПРн, проведение интенсивной, неинтенсивной терапии до этапа алло-ТГСК. В результате анализа выявлено, что алло-ТГСК, достижение общего ответа перед алло-ТГСК оказывают независимое прогностически благоприятное влияние на продолжительность ОВ (Таблица 36, Рисунок 38).

Таблица 36 - Анализ влияния клинических предикторов на общую выживаемость

Наименование фактора ОШ (ЛОЯ) 95% ДИ р

Алло-ТГСК проведена 0,330 0,146-0,747 0,008

Общий ответ 0,459 0,220-0,955 0,037

ПР/ПРн 1,398 0,650-3,009 0,391

Интенсивная терапия 1,210 0,476-3,073 0,689

Неинтенсивная терапия 0,827 0,325-2,100 0,689

Рисунок 38 - Оценки отношения шансов с 95% ДИ для изучаемых факторов общей выживаемости

Таким образом, реализация алло-ТГСК и достижение общего ответа перед алло-ТГСК являлись независимыми прогностическими факторами, благоприятно влияющими на продолжительность ОВ. Проведение неинтенсивного лечения позволило большему количеству пациентов реализовать алло-ТГСК в сопоставимые сроки независимо от степени совместимости донора. Продолжительность ОВ и БРВ после алло-ТГСК в двух группах не отличались.

3.6 Алгоритм выбора индукционной терапии у пациентов с рецидивом/рефрактерностью острого миелоидного лейкоза

На основании полученных в ходе исследования результатов разработан алгоритм выбора терапевтической тактики у пациентов с Р/Р ОМЛ кандидатов для интенсивной ХТ и алло-ТГСК в различных группах (Рисунок 39).

Р/Р омл

СВР-ОМЛ .,_.„, Промежуточный п „ Вторичный ,_,,.„ МРМ1 Высокии риск г РИЗ риск ОМЛ

1 1

Оценка соматического статуса/ предшествующей терапии

вдхт гилт ГМА-ВЕН* +/-ГМА+/-ВЕН

Оценка эффекта/соматического статуса Алло-ТГСК

* В случае выполнения N65 и обнаружения мутаций генов, вовлеченных в сигнальные пути и эпигенетические нарушения, предпочтительным является применение терапии ГМА+ВЕН

Рисунок 39 - Алгоритм выбора индукционной терапии у пациентов с Р/Р ОМЛ кандидатов для интенсивной ХТ и алло-ТГСК

Согласно представленному алгоритму, применение неинтенсивной таргетной терапии (комбинации ГМА и венетоклакса) оправдано среди пациентов высокого генетического риска, вторичного ОМЛ, а также в группе пациентов, имеющих мутации генов, ответственных за эпигенетические нарушения и активацию сигналинга, выявленных при помощи N08. В случае обнаружения мутации в гене БЬТ3 оптимальным является применение неинтенсивной терапии на основе ингибитора БЬТ3, гилтеритиниба. Использование интенсивной ХТ оправдано в группе СББ-позитивного ОМЛ. Что касается пациентов с мутацией в гене №М1, а также пациентов промежуточного генетического риска, исходя из сопоставимых результатов эффективности, выбор тактики должен основываться на оценке соматического статуса и линий предшествующей терапии.

Рецидивное и рефрактерное течение ОМЛ является распространенным клиническим сценарием. Несмотря на то, что 60-80% взрослых пациентов с ОМЛ достигают ответа после индукционного лечения, приблизительно у 20% констатируется рефрактерное течение и более чем у 50% - рецидив [123]. Алло-ТГСК является общепринятым стандартом при Р/Р ОМЛ [4; 33; 34]. Продолжительность 3-летней ОВ пациентов без алло-ТГСК составляет всего 818% [83]. В настоящее время активно обсуждается вопрос оптимального режима «бридж» - терапии к алло-ТГСК, способного отвечать основным двум требованиям - максимальная эффективность с целью редукции опухолевого клона и удовлетворительная переносимость для сохранения пригодного соматического статуса, что в совокупности в конечном итоге позволит пациентам в кратчайшие сроки перейти на этап алло-ТГСК. Однако единого стандарта ведения пациентов с Р/Р ОМЛ к настоящему времени нет, число проведенных исследований в данной области крайне ограничены, подавляющее большинство имеющихся исследований лимитированы ретроспективным характером, небольшими выборками пациентов.

Общепринятой тактикой среди пациентов - кандидатов для интенсивного лечения является применение интенсивной ХТ, основанной в большинстве случаев на высоких/средних дозах цитарабина. Крупных рандомизированных исследований по сравнению различных режимов «спасения» не проводилось, выбор режима основывается в основном на предпочтениях центра [29; 127]. Применение режимов «спасения» позволяет достичь ремиссии примерно в 55% случаев [53; 61; 96]. Основными лимитирующими факторами применения данного метода являются ограничение по возрасту и соматическому статусу, а также высокая частота развития токсичности. Так, в исследовании J. Westhus et б!. частота развития инфекционных осложнений различной степени тяжести составила 99,2% [53].

Стоит отметить, что многие годы практикуется тактика использования последовательного режима кондиционирования, который сочетает в себе короткий курс интенсивной химиотерапии с последующим применением кондиционирования сниженной эффективности. Эта стратегия показала обнадеживающие результаты у пациентов с Р/Р ОМЛ [92; 129]. Так, режим FLAMSA-RIC, сочетающий флударабин, цитарабин, амсакрин, циклофосфан и облучение всего тела либо бусульфан с последующим применением кондиционирования сниженной интенсивности, активно используется во многих центрах у пациентов в статусе ПР1, ПР2, так и в случае сохранения активности заболевания [56; 86; 155]. Помимо тактики применения последовательного режима кондиционирования имеются работы о проведении алло-ТГСК в период аплазии после применения терапии «спасения» [40; 42]. По мнению исследователей данная тактика позволяет избежать развития клональной эволюции.

В недавнем крупном многоцентровом, рандомизированном исследовании ASAP проведено сравнение опции индукции ремиссии (высокодозная ХТ «HAM») с последующей оценкой ответа и переходом на этап алло-ТГСК с опцией «немедленной» алло-ТГСК [121]. В контрольной группе допускалось использование низких доз цитостатических препаратов (цитарабин, митоксантрон) с целью контроля над заболеванием. В данное исследование включен 281 пациент с Р/Р ОМЛ в возрасте от 18 до 75 лет, пригодных к алло-ТГСК и имеющих донора ГСК. Согласно представленным результатам, применение высокодозной ХТ не показало преимущество перед опцией «немедленной» алло-ТГСК, при этом демонстрируя значимо высокую частоту развития нежелательных явлений и длительности госпитализации. Несомненно, необходимы дальнейшие проспективные исследования в данной области. Кроме того, стоит отметить, что представленное исследование не включало опцию таргетной терапии в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК.

Однако несмотря на намеченные тенденции, касаемые проведения алло-ТГСК без применения «бридж»-терапии, общеизвестно, что статус заболевания

перед алло-ТГСК является независимым прогностическим фактором, влияющим на результаты выживаемости после алло-ТГСК [55; 116; 150]. Кроме того, применение индукционной терапии перед алло-ТГСК регламентируется российскими и зарубежными рекомендациями [4; 33; 34].

За последнее десятилетие исследования основных патогенетических механизмов ОМЛ привели к значительному прогрессу в понимании данного заболевания. Глубокое понимание патогенеза ОМЛ, которому способствовало внедрение секвенирования нового поколения, стимулировало разработку новых соединений в лечении ОМЛ, в частности, создание малых молекул, которые нацелены на заболевание на глубоком молекулярном уровне. С 2017 года возможности лечения ОМЛ заметно расширились, в том числе и в группе Р/Р ОМЛ, что связано с внедрением новых таргетных препаратов (ингибиторы БСЬ-2, БЬТ3, ГОН 1/2, анти-СЭ33). Тем не менее, с увеличением вариантов лечения, возникают важные вопросы выбора персонифицированной оптимальной терапевтической тактики [24]. Более того, некоторые подтипы ОМЛ, в частности ОМЛ с мутацией ТР53, по-прежнему имеют удручающие результаты, несмотря на недавние достижения, что подчеркивает сохраняющуюся потребность в продолжении исследований [106].

К настоящему времени не проведены крупные исследования, сравнивающие две опции «бридж» - терапии, а именно интенсивную ХТ и таргетную терапию среди пациентов с Р/Р ОМЛ. Единственное рандомизированное исследование по сравнению таргетной и цитостатической терапии ограничено группой пациентов с мутацией в гене БЬТЭ и включало достаточно гетерогенную группу - кандидатов и не кандидатов для интенсивного течения, а также лимитировано использованием гилтеритиниба в монорежиме [64; 75]. Крупных проспективных исследований по сравнению комбинированной таргетной терапии со стандартной цитостатической терапией не проводилось. В базе данных РиЬМеё на 01.2025 г. опубликовано два ретроспективных исследования по сравнению комбинированной таргетной терапии на основе венетоклакса с интенсивной ХТ, используемых в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК. В РФ исследования

в данной области не проводились. Первое исследование проведено исследователями S. Park et al., в котором авторы сравнили подход цитостатической терапии с венетоклакс-содержащими режимами в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК. Авторы впервые продемонстрированы сопоставимые между двумя группами результаты эффективности, выживаемости и тенденцию к снижению частоты развития случаев смертности, связанной с лечением, длительности госпитализации, частоты гемотрансфузии при применении венетоклакс-содержащих режимов [14]. В работе J.M. Unglaub et al., [162] венетоклакс-содержащие режимы показали преимущество в частоте достижения ответа и длительности бессобытийной выживаемости. Однако стоит отметить, что в данных исследованиях не удалось выявить отдельные группы пациентов, имеющих пользу от того или иного подхода. Для этой цели, несомненно, необходимы дальнейшие проспективные рандомизированные исследования. Так, в настоящее время проводится проспективное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по лечению больных с рефрактерным течением или ранними рецидивами ОМЛ - IMPACT AML, целью которого является сравнение эффективности, токсичности и выживаемости интенсивного воздействия (режимы «MEC», «FLAG», «FLAG-Ida», «FLAG-Mito») с венетоклакс-содержащими схемами (комбинация венетоклакса с низкими дозами цитарабина либо ГМА +/- ингибиторы FLT3 в случае обнаружения мутации), используемые в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК.

Принимая во внимание актуальность данного вопроса, крайне ограниченного количества исследований, мы ретроспективно сравнили подход интенсивной ХТ с опцией неинтенсивной таргетной терапии в качестве «бридж»-терапии к алло-ТГСК у пациентов с Р/Р ОМЛ.

Наше исследование включило 131 пациента с Р/Р ОМЛ в возрасте от 18 до 70 лет, которые получили интенсивную ХТ либо неинтенсивное лечение в нашем центре в период с 2012 по 2022 гг. Обе сравниваемые группы были сопоставимы по основным характеристикам. В общей группе пациентов, согласно проведенному однофакторному и многофакторному анализам, предикторами,

негативно влияющими на частоту достижения ответа, являлись наличие ЭВ, КМК и мутации в гене FLT3. Прогностическое влияние на результаты выживаемости оказывали стратификация риска по классификации ELN 2022 года, наличие КМК, а также CBF-позитивного ОМЛ. В результате сравнительного анализа частота достижения общего ответа была сопоставимой между двумя исследуемыми группами лечения. Ценностью данного исследования является выявление отдельных групп пациентов, имеющих преимущество в применении того или иного подхода. Данные наблюдения позволяют осуществить персонифицированный подход в данной крайне гетерогенной группе пациентов. Так, интенсивная ХТ показала преимущество в эффективности среди пациентов благоприятного прогноза по классификации ELN, в частности среди пациентов с CBF-позитивным ОМЛ. Неинтенсивная таргетная терапия продемонстрировала свою эффективность в прогностически неблагоприятных группах, а именно в группе высокого генетического риска, вторичного варианта ОМЛ. При проведении NGS в случае обнаружения повреждений генов, вовлеченных в сигнальные пути и эпигенетические нарушения применение неинтенсивной терапии, показало свое значимое преимущество в эффективности. Важным наблюдением данного исследования является тот факт, что эффективность неинтенсивной терапии с включением ингибитора FLT3 сопоставима с интенсивной ХТ.

В результате проведенного нами сравнительного анализа безопасности было выявлено, что продолжительность периода панцитопении между двумя группами не отличались, однако частота зависимости от гемотрансфузий компонентов крови была статически значимо выше после применения интенсивной цитостатической терапии. С нашей точки зрения, наиболее вероятно данный факт обусловлен высокой частотой развития инфекционных осложнений в группе интенсивного лечения. Подобно результатам исследования ADMIRAL [75], развитие отдельных проявлений негематологической токсичности, а именно повышение уровня трансаминаз, креатинина, билирубина, развитие стоматита, фебрильной нейтропении, инфекции мягких тканей чаще отмечались в группе

интенсивной терапии. Остальные исследуемые показатели негематологической токсичности были сопоставимыми между двумя группами.

В нашем исследовании добавление ГО не оказывало влияние на эффективность терапии. Исследования по применению ГО в комбинации с интенсивной ХТ и таргетными препаратами в группе Р/Р ОМЛ весьма ограничены. Среди пациентов с впервые выявленным ОМЛ мета-анализ 5 рандомизированных исследований, в том числе и ALFA-0701, с участием более 3300 пациентов показал, что добавление ГО к индукционной терапии улучшает результаты выживаемости среди пациентов с благоприятным и промежуточным группами риска [16]. В исследовании российских ученых по изучению режима «FLAG» в комбинации в ГО в группе Р/Р ОМЛ частота достижения общего ответа была статически значимо выше среди пациентов благоприятной и промежуточной групп риска по сравнению с пациентами неблагоприятной группы риска и составила 100%, 90% и 56,5%, соответственно (р=0,03) [70]. В диссертационной работе Б.И. Аюбовой [1] преимущество комбинации «FLAG» с ГО было получено в группе пациентов с ЭВ: общий ответ был достигнут у 87,5% против 33,3% (р=0,035). Стоить справедливо отметить, что наше исследование включало небольшую выборку пациентов низкого генетического риска, а также пациентов с ЭВ, которые получили ГО. Помимо ГО, комбинация таргетного агента венетоклакса с ПХТ «FLAG» активно исследуется как в группе пациентов с впервые выявленным, так и в Р/Р ОМЛ, демонстрируя многообещающие промежуточные результаты с высоким процентом частоты ремиссий. Однако размер выборки пациентов, набранных к настоящему времени, не позволяет сравнить эффективность в различных прогностических группах, кроме того, рандомизированные исследования на текущий момент не проведены.

В соответствии с рекомендациями ELN первично-рефрактерное ОМЛ определяется как отсутствие ПР после 2 курсов индукционной ХТ. Однако согласно литературным данным, определение данного термина является неоднозначным. Некоторые авторы определяют первично-рефрактерное течение как неудача после 1 курса индукционной терапии. Кроме того, известно, что

прогноз пациентов, имеющих персистенцию бластоза на 14-15 дни индукционной терапии и отсутствие ответа на 21-35 дни, является неблагоприятным. Несмотря на опубликованные данные исследований, согласно российским рекомендациям в случае рефрактерности к первому курсу «7+3» рекомендуется проведение терапии в аналогичной режиме. В своем исследовании мы ретроспективно сравнили подход применения повторного курса «7+3» с тактикой смены терапии (высокодозная ХТ, неинтенсивная таргетная терапия) в случае неудачи после первого курса «7+3». В результате анализа нам удалось продемонстрировать, что частота достижения ответа была значимо выше в случае перехода на следующую линию терапии в отличие от повторного проведения курса «7+3» (р=0,00023). Полученные нами результаты подчеркивают целесообразность констатации первично-рефрактерного течения в случае отсутствия ремиссии после первого индукционного курса и необходимость смены линии терапии.

Основной задачей «бридж»-терапии к алло-ТГСК является возможность реализации данной опции. В нашем исследовании процент выполнения алло -ТГСК был значимо выше среди пациентов после неинтенсивной таргетной терапии, сроки до реализации алло-ТГСК были сопоставимыми. Алло-ТГСК оказывала значимое прогностическое влияние на результаты выживаемости. Основными причинами невыполнения алло-ТГСК в группе пациентов после интенсивного лечения являлись резистентное течение и развитие жизнеугрожающих осложнений в ходе лечения, которые привели к ранней постиндукционной летальности. При медиане наблюдения 21,41 мес. продолжительность ОВ и БРВ после алло-ТГСК были сопоставимыми между двумя группами.

Полученные результаты позволяют применить персонифицированный подход в столь гетерогенной группе и решать крайне актуальную задачу по улучшению качества медицинской помощи, оказываемой больным с Р/Р течением ОМЛ.

1. При сопоставимой частоте достижения общего ответа в общей группе пациентов значимое преимущество применения неинтенсивной терапии продемонстрировано при вторичном ОМЛ и неблагоприятном прогнозе по БЬК 2022 года, интенсивной терапии - в группе благоприятного прогноза, в частности СББ-позитивного ОМЛ. Использование неинтенсивной терапии с включением гилтеритиниба имело сопоставимую с интенсивными режимами частоту достижения общего ответа и оказывало благоприятное влияние на продолжительность общей выживаемости. Частота развития отдельных проявлений негематологической токсичности и гемотрансфузионной зависимости достоверно выше в группе интенсивного лечения.

2. Включение гемтузумаба озогамицина в режимы терапии не влияет на эффективность лечения: частота достижения общего ответа в группе с включением гемтузумаба озогамицина составила 58,1% против 71,9% в группе без включения, медиана продолжительности общей и безрецидивной выживаемости сопоставимы.

3. По результатам секвенирования нового поколения наиболее часто встречались мутации генов, ответственные за активацию сигнальных путей (93%), эпигенетические регуляцию (73%), транскрипцию (57%) и репарацию ДНК (43%). Эффективность неинтенсивных режимов по сравнению с интенсивной химиотерапией была значимо выше среди пациентов, имеющих мутации генов, вовлеченных в сигнальные пути и эпигенетические нарушения.

4. Применение неинтенсивных таргетных режимов позволило реализовать аллогенную трансплантацию большему количеству пациентов в сопоставимые сроки. При медиане времени наблюдения после аллогенной трансплантации (24,1 мес.) результаты выживаемости между двумя группами не отличаются. Достижение общего ответа перед аллогенной трансплантацией увеличивало продолжительность общей выживаемости.

1. Пациентам низкого генетического риска (CBF-позитивный ОМЛ) целесообразно применение интенсивных режимов лечения.

2. Пациентам с вторичным ОМЛ, высокого генетического риска, с мутацией в гене БЬТ3 оптимальным является применение неинтенсивной таргетной терапии - комбинации венетоклакса и ГМА +/- ингибиторов FLT3 при наличии подтвержденной мутации в гене FLT3.

3. Включение ГО в режимы терапии Р/Р ОМЛ нецелесообразно.

Результаты данного исследования являются базой для продолжения изучения вопроса терапии Р/Р ОМЛ. Актуальными для дальнейшего изучения остаются следующие вопросы:

1. Оценка оправданности включения венетоклакса в интенсивные режимы терапии пациентов с Р/Р ОМЛ.

2. Сопоставление эффективности и безопасности комбинации венетоклакса и интенсивной ХТ с комбинацией венетоклакса и ГМА +/-гилтеритиниб.

3. Изучение эффективности и безопасности гилтеритиниба в комбинации с интенсивной терапией у пациентов с Р/Р ОМЛ.

4. Сравнение опции «немедленной» алло-ТГСК с неинтенсивными таргетными режимами, применяемых в качестве «моста к алло-ТГСК».

5. Включение таргетных препаратов в режимы кондиционирования перед алло-ТГСК.

6. Использование N08 в качестве мониторинга минимальной остаточной болезни после алло-ТГСК и оценка эффективности применения ГМА в случае сохранения МОБ-позитивного статуса.

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВОБ - венооклюзионная болезнь

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГМА - гипометилирующий агент

ГО - гемтузумаб озогамицин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КМК - комплексный/моносомальный кариотип

МДС - миелодиспластический синдром

МОБ - минимальная остаточная болезнь

МСЛС - морфологически свободный от лейкемии статус

НЯ - нежелательное явление

ОВ - общая выживаемость

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ПР - полная ремиссия

ПРн - полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Р/Р - рецидив/рефрактерность

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

РФ - Российская Федерация

ХТ - химиотерапия

ЭВ - экстрамедуллярное вовлечение

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная кооперативная онкологическая группа)

ELN - European LeukemiaNet (Европейская сеть по изучению лейкозов)

FDA - Food and Drug Administration (Управление по контролю за

продуктами и лекарствами США) FISH - флуоресцентная in situ гибридизация

FLT3 - FMS-like tyrosine kinase 3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3)

FLT3-ITD - FLT3-internal tandem duplication (внутренняя тандемная

дупликация в гене FLT3) FLT3-TKD - точечные мутации в тирозинкиназном домене гена FLT3 IDH1/2 - Isocitrate Dehydrogenase 1/2 (изоцитратдегидрогеназы 1/2) NGS - Next-Generation Sequencing (секвенирование нового поколения)

NPM1 - nucleophosmin 1 (нуклеофосмин 1)

1. Аюбова, Б.И. Таргетная терапия рецидивирующих и рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза у взрослых : дис. ... канд. мед. наук : 3.1.28 / Аюбова Б.И. - Санкт-Петербург, 2023. - 158 с.

2. Бархатов, И.М. Секвенирование нового поколения и области его применения в онкогематологии / И.М. Бархатов, А.В. Предеус, А.Б. Чухловин // Онкогематология. - 2016. - Т. 11, № 4. - C. 56-63.

3. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами / Е.К. Зайкова, Е.В. Белоцерковская, Д.В. Зайцев [и др.]. // Клиническая онкогематология. - 2020. - Т. 13, № 2. - C. 150-160.

4. Острые миелоидные лейкозы: клинические рекомендации / Российское общество детских онкологов и гематологов. - 2024. - URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-ostrye-mieloidnye-leikozy-odobreny-minzdravom-rossii_1 (дата обращения 25.12.2025).

5. Прогнозирование эффективности режима FLAG ± Ida у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов / И.Г. Будаева, Е.Г. Овсянникова, Е.Н. Горюнова [и др.]. // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, № 3. - C. 289-296.

6. Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом / Н.Ю. Цветков, Е.В. Морозова, И.М. Бархатов [и др.] // Клиническая онкогематология. -2020. - Т. 13, № 2. - C. 170-175.

7. Прогностическое значение соматических мутаций в генах эпигенетической регуляции при острых миелоидных лейкозах в реальной клинической практике: результаты наблюдательного неинтервенционного проспективного межрегионального исследования / А.А. Шатилова, И.Г. Будаева, А.В. Петухов [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2023. - Т. 16, № 2. -C. 174-185.

8. Секвенирование следующего поколения (NGS) в диагностике, определении прогноза и особенностей течения заболевания у ph-негативных пациентов с хроническими миелоидными новообразованиями / К. Кириенко, Е.В. Мотыко, Д.В. Кустова [и др.]. // Вестник гематологии. - 2022. - Т. 18, № 2. - C. 57-58.

9. A multicentre, open, non-comparative phase II study of a combination of fludarabine phosphate, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukaemia and de novo refractory anaemia with excess of blasts in transformation / G. Jackson, P. Taylor, G.M. Smith [et al.] // British Journal of Haematology. - 2001. - Vol. 112, № 1. - P. 127-137.

10. A phase 1 trial of vadastuximab talirine as monotherapy in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia / E.M. Stein, R.B. Walter, H.P. Erba [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 131, № 4. - P. 387-396.

11. A phase 2 trial of azacitidine and gemtuzumab ozogamicin therapy in older patients with acute myeloid leukemia / S. Nand, M. Othus, J.E. Godwin [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122, № 20. - P. 3432-3439.

12. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia / S.H. Petersdorf, K.J. Kopecky, M. Slovak [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121, № 24. - P. 4854-4860.

13. A phase I/II trial of the combination of azacitidine and gemtuzumab ozogamicin for treatment of relapsed acute myeloid leukemia / B.C. Medeiros, T.N. Tanaka, L. Balaian [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. - 2018. - Vol. 18, № 5. - P. 346-352.e5.

14. A retrospective comparison of salvage intensive chemotherapy versus venetoclax-combined regimen in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) / S. Park, D. Kwag, T.Y. Kim [et al.] // Therapeutic Advances in Hematology. - 2022. - Vol. 13. - P. 20406207221081637.

15. A triplet combination of azacitidine, venetoclax and gilteritinib for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: Results from a Phase I/II Study / N.J. Short, C.D. DiNardo, N. Daver [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138. - P. 696.

16. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials / R.K. Hills, S. Castaigne, F.R. Appelbaum [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2014. - Vol. 15, № 9. - P. 986-996.

17. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial / C. Rollig, H. Serve, A. Huttmann [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2015. - Vol. 16, № 16. - P. 16911699.

18. Advances in targeted therapy for acute myeloid leukemia / J. Yu, P.Y.Z. Jiang, H. Sun [et al.] // Biomarker Research. - 2020. - Vol. 8. - P. 17.

19. An overview on the role of FLT3-tyrosine kinase receptor in acute myeloid leukemia: biology and treatment / T. Grafone, M. Palmisano, C. Nicci, S. Storti // Oncology Reviews. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. e8.

20. Anthracycline-related cardiotoxicity in older patients with acute myeloid leukemia: A young SIOG review paper / N.R. Neuendorff, K.P. Loh, A.S. Mims [et al.] // Blood Advances. - 2020. - Vol. 4, № 4. - P. 762-775.

21. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia / P.F. Bross, J. Beitz, G. Chen [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2001. - Vol. 7, № 6. - P. 1490-1496.

22. Azacitadine and low-dose gemtuzumab ozogamicin for the treatment of poor-risk acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS), including relapsed, refractory disease / L.C. Michaelis, D. Shafer, K. Barton [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 22. - P. 1034.

23. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia / C.D. DiNardo, B.A. Jonas, V. Pullarkat [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 383, № 7. - P. 617-629.

24. Bhansali, R.S. Recent advances in targeted therapies in acute myeloid leukemia / R.S. Bhansali, K.W. Pratz, C. Lai // Journal of Hematology & Oncology. - 2023. -Vol. 16, № 1. - P. 29.

25. Cardiac safety profile of patients receiving high cumulative doses of pegylated-liposomal doxorubicin: use of left ventricular ejection fraction is of unproven value / K.M. Skubitz, A.H. Blaes, S.H. Konety [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2017. - Vol. 80, № 4. - P. 787-798.

26. Central nervous system toxicity of fludarabine phosphate / H.G. Chun, B.R. Leyland-Jones, S.M. Caryk, D.F. Hoth // Cancer Treatment Reports. - 1986. - Vol. 70, № 10. - P. 1225-1228.

27. Cladribine combined with high doses of arabinoside cytosine, mitoxantrone, and G-CSF (CLAG-M) is a highly effective salvage regimen in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia of the poor risk: a final report of the Polish Adult Leukemia Group / A. Wierzbowska, T. Robak, A. Pluta [et al.] // European Journal of Haematology. - 2008. - Vol. 80, № 2. - P. 115-126.

28. Clinical and molecular predictors of response and survival following venetoclax therapy in relapsed/refractory AML / M. Stahl, K. Menghrajani, A. Derkach [et al.] // Blood Advances. - 2021. - Vol. 5, № 5. - P. 1552-1564.

29. Clofarabine plus cytarabine compared with cytarabine alone in older patients with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia: results from the CLASSIC I Trial / S. Faderl, M. Wetzler, D. Rizzieri [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2012. - Vol. 30, № 20. - P. 2492-2499.