Особенности гормонального статуса и овариальный резерв у женщин с избыточной массой тела и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Азизова Каринэ Валентиновна

• Азизова Каринэ Валентиновна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Азизова Каринэ Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ВЛИЯНИЕ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА, ОЖИРЕНИЯ И АССОЦИИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ НА ПОКАЗАТЕЛИ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Овариальный резерва у женщин

с ожирением: эпидемиология

1.2 Патогенез снижения овариального резерва у женщин с ожирением

1.3 Характеристика овариального резерва и углеводный метаболизм

1.4 Гормоны жировой ткани и показатели овариального резерва

1.5 Молекулярно-генетические маркеры овариального резерва

1.6 Влияние снижения массы тела на показатели овариального резерва

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Гормональные методы исследования

2.3.2 Биохимические методы исследования

2.3.3 Генетические исследования

2.4 Определение количества антральных фолликулов

2.5 Обследование пациентов после достижения клинически значимого снижения массы тела

2.6 Методы статистического анализа

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА

У ЖЕНЩИН С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ

3.1 Результаты скринингового исследования показателей овариального резерва женщин в зависимости от категорий репродуктивного возраста

3.2 Показатели овариального резерва у женщин с различным индексом

массы тела

3.3 Показатели овариального резерва и углеводный метаболизм

3.4 Гормоны жировой ткани и гормональные показатели овариального резерва

3.5 Динамика уровня антимюллерова гормона в зависимости

от дисметаболических факторов

3.6 Молекулярно-генетические параметры и гормональный статус

у женщин с различными показателями овариального резерва

3.7 Влияние снижения массы тела на гормональные показатели овариального резерва

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Опросник: оценка качества питания (Адаптированная версия для граждан РФ на основе методологии Healthy Eating Index-2015)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности гормонального статуса и овариальный резерв у женщин с избыточной массой тела и ожирением»

Актуальность темы исследования

Бесплодие представляет собой глобальную проблему, которая затрагивает около 15% сексуально активных, не предохраняющихся от зачатия супружеских пар, что составляет примерно 48,5 млн пар во всем мире. Данному состоянию может способствовать снижение овариального резерва (СОР), одним из патогенетических факторов которого является ожирение. По статистическим данным Всемирной организации здравоохранения в 2022 году 43% взрослого населения мира имели избыточный вес и около 16% страдали ожирением.

По данным Росстата увеличение возраста первородящий женщины является мировой тенденцией. В соответствии с общепринятой классификацией различают ранний репродуктивный возраст (до 20 лет), оптимальный (20-30 лет) и поздний (старше 30 лет) [4, 31].

Понятием, отражающим способность к репродукции, является овариальных резерв (ОР). Основными показателями, характеризующими овариальный резерв в настоящее время считаются антимюллеров гормон (АМГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и количество антральных фолликулов по данным ультразвукового исследования. На сегодняшний день не существует однозначного мнения о том, как влияет ожирение на овариальный резерв, однако известно, что женщины с бесплодием и ожирением имеют более высокие концентрации андрогенов, инсулина и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови в отличие от женщин с нормальным весом.

В научной литературе имеются гипотезы об этиопатогенетических механизмах снижения овариального резерва, представленные дисбалансом уровня адипоцитокинов и половых гормонов, инсулинорезистентностью [6]. В исследовании Григорян и соавт. была зафиксирована тенденция к снижению уровня АМГ по мере увеличения массы тела у женщин без синдрома

поликистозных яичников и без диагноза бесплодия, при этом даже при ожирении III степени значения АМГ оставались в пределах референсного диапазона [18]. Эти результаты согласуются с данными аналогичного американского исследования, в котором, напротив, в качестве критерия включения рассматривалось бесплодие, а снижение уровня АМГ с ростом массы тела отмечалось преимущественно у пациенток с СПКЯ [45].

С повышением индекса массы тела (ИМТ) возрастает риск развития инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена. Проблема нарушения фертильности при сахарном диабете 2 типа долгое время оставалась на периферии научного интереса, в отличие от сахарного диабета 1 типа. Тем не менее, накопленные данные свидетельствуют о том, что СД2 может существенно снижать овариальный резерв и ухудшать исходы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как ЭКО и ИКСИ [39]. В связи с этим оценка маркеров овариального резерва, в частности уровня АМГ, приобретает особую актуальность у данной группы пациентов.

Избыточный вес и ожирение могут способствовать снижению овариального резерва, изменяя ход различных биохимических процессов в организме [14, 20]. Гиперандрогенемия, повышенная периферическая ароматизация андрогенов в эстрогены в жировой ткани, накопление половых стероидов в жировой ткани, измененные уровни адипоцитокинов и дисфункции гранулезных клеток - все это способствует снижению овариального резерва вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Известно, что рецепторы к адипоцитокинам располагаются в гранулезных клетках, ооцитах, клетках гипоталамуса и гипофиза [82, 110]. В исследовании А.К. Дурмановой и соавт. была показана положительная связь между снижением уровня адипонектина и повышением уровня резистина и снижением концентрации АМГ у пациенток с абдоминальным ожирением [19].

По имеющимся немногочисленным исследованиям, улучшение метаболического контроля в виде снижения массы тела не всегда приводило к значимому повышению уровня АМГ, однако отмечалось улучшение

репродуктивной функции [51]. Большинство исследований, посвящённых влиянию снижения массы тела на репродуктивную функцию, проводились преимущественно среди женщин с синдромом поликистозных яичников, что ограничивает экстраполяцию полученных результатов на другие категории пациентов. Следует также отметить, что в ряде клинических работ уровень АМГ либо не оценивался, либо не демонстрировал достоверной динамики, несмотря на восстановление овуляторной функции и нормализацию менструального цикла [121].

Помимо влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую регуляторную систему, нельзя исключать вклад психосоциальных и генетических факторов на пул созревающих фолликулов. В связи с вышеперечисленным представляется актуальным проведение исследования с включением оценки основных и дополнительных факторов, влияющих на овариальный резерв.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время по данным литературы нет единого мнения относительно влияния избыточной массы тела, ожирения и ассоциированных с ними состояний на показатели овариального резерва. Среди исследований представлены как подтверждающие, так и опровергающие результаты, касающиеся корреляционной взаимосвязи между индексом массы тела и уровнем АМГ и ФСГ. В метаанализе Moslehi е1 а1. описывается наличие отрицательной корреляции между концентрацией антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона и индекса массы тела. Наряду с этим, в научной литературе имеется значительная часть исследований, в которых данная взаимосвязь отсутствует [49, 65, 79, 127]. Следует отметить, что даже в тех исследованиях, где подтверждена роль ожирения в отношении гормональных показателей овариального резерва, концентрация АМГ у пациентов во всех группах ожирения оставалась в пределах референсных значений. Таким образом, клиническая значимость выявленных нарушений изучена недостаточно.

В отношении влияния ожирения на количество антральных фолликулов также имеются неоднозначные данные [80]. Некоторые исследования продемонстрировали отрицательную взаимосвязь между числом и размерами антральных фолликулов с индексом массы тела [96, 99]. Важно подчеркнуть, что единый референсный интервал АМГ для женщин репродуктивного возраста не разработан и имеет некоторые отличия для разных этнических групп женщин. С целью установления референсного диапазона было проведено российское исследование, по результатам которого интервал уровня АМГ у женщин 18-40 лет составил 0,03-11,7 нг/мл [114]. Однако в соответствии с критериями POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number) концентрация АМГ в сыворотке крови ниже 1,2 нг/мл уменьшает вероятность благоприятного ответа на стимуляцию яичников [34].

В большинстве случаев молодые женщины с ожирением наблюдаются у врачей-эндокринологов крайне нерегулярно, а специалисты не обладают достаточными знаниями о влиянии увеличения массы тела на репродуктивную функцию и, в свою очередь, не уделяют должного внимания исследованию показателей овариального резерва.

Возможное взаимное влияние на концентрацию антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона, количество антральных фолликулов таких дисметаболических процессов как инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлептинемия, а также генетических вариантов, изучено недостаточно. Таким образом, алгоритм обследования женщин с избыточной массой тела и ожирением, вероятно, может потребовать дальнейшего уточнения и дополнения.

Цель исследования

Изучить особенности гормонального статуса и овариальный резерв у женщин с избыточной массой тела и ожирением и оценить влияние снижения массы тела на гормональные параметры репродуктивной функции.

Задачи исследования

1. Изучить уровни антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и количество антральных фолликулов у женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела и ожирением.

2. Установить взаимосвязь между показателями инсулинорезистентности, глюкозы плазмы натощак и площадью под кривой гликемии в глюкозотолерантном тесте у женщин репродуктивного возраста с различной массой тела.

3. Изучить уровень лептина, адипонектина интерлейкина-6 у женщин репродуктивного возраста с различной массой тела. Проанализировать взаимосвязь между исследуемыми показателями жировой ткани и гормональными параметрами репродуктивной функции.

4. Определить уровень инактивации Х - хромосомы и количество тринуклеотидных повторов в гене ЕМЯ1 у женщин с различными метаболическими и гормональными показателями.

5. Оценить влияние снижения массы тела у женщин с ожирением и избыточной массой тела с различным метаболическим фоном на гормональные показатели овариального резерва. Установить факторы, ассоциированные с динамикой антимюллерова гормона на фоне модификации образа жизни и снижения массы тела.

Научная новизна исследования

В настоящей работе проведена комплексная оценка показателей овариального резерва у женщин с избыточной массой тела и различными степенями ожирения с учетом совокупного влияния метаболических, гормональных и антропометрических факторов. Новым аспектом исследования является анализ не только стандартных клинических и лабораторных параметров, но и взаимосвязи между снижением овариального резерва

и инсулинорезистентностью и нарушений углеводного обмена, что ранее не получало системного клинического подтверждения у пациентов без синдрома поликистозных яичников. Получены новые данные о влиянии дисбаланса адипоцитокинов - лептина и адипонектина на формирование нарушений овариального резерва на фоне ожирения. Показана роль провоспалительных цитокинов и нарушений углеводного обмена в контексте снижения репродуктивного потенциала. В рамках настоящего исследования впервые была сформирована математическая модель, позволяющая прогнозировать изменения уровня антимюллерова гормона с учётом дисметаболических факторов. Дополнительно исследована молекулярно-генетическая составляющая формирования гормонального профиля женщин репродуктивного возраста, включающая определение уровня инактивации Х-хромосомы и определение количества CGG-повторов в гене FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1). Полученные результаты дополняют представления о механизмах гормональной регуляции репродуктивной функции у женщин. Установлено, что повышение степени неслучайной инактивации Х-хромосомы ассоциировано с увеличением уровня пролактина, тогда как рост количества тринуклеотидных повторов в гене FMR1 сопровождается снижением концентраций андростендиона и адипонектина. Оценка клинической эффективности снижения массы тела для восстановления овариального резерва у женщин с ожирением расширяет представления о значимости модификации образа жизни в отношении сохранения репродуктивного потенциала. Выявлены предикторы неблагоприятной динамики антимюллерова гормона - курение, продолжительный анамнез ожирения, наличие инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе исследования данные расширяют современные представления о патогенетических механизмах снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела и ожирением.

Установлено, что снижение уровня антимюллерова гормона и уменьшение количества антральных фолликулов ассоциировано с выраженными дисметаболическими нарушениями, включая гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, гиперлептинемию, лептинорезистентность и признаки хронического системного воспаления. Обнаружение гиперлептинемии у половины пациенток с нормальным индексом массы тела свидетельствует о раннем метаболическом дисбалансе, возникающем на доклинической стадии формирования ожирения. По данным глюкозотолерантного теста, у женщин с низкими значениями АМГ выявлено статистически значимое увеличение площади под кривой гликемии, что уточняет механизмы фолликулогенеза на фоне углеводных нарушений. Разработанная математическая модель прогнозирования динамики уровня антимюллерова гормона с учетом дисметаболических факторов целесообразно использовать для персонализированного подхода к оценке овариального резерва у женщин с избыточной массой тела, ожирением и сопутствующими метаболическими отклонениями. Дополнительно установлено, что сдвиг инактивации Х-хромосомы и увеличение количества CGG-повторов в гене ЕМЯ1 ассоциированы с нарушением гормонального гомеостаза, в частности с развитием гиперандрогении и гиперпролактинемии. Это уточняет роль генетических механизмов в патогенезе дисгормональных состояний у женщин репродуктивного возраста. Указанные молекулярно-генетические показатели представляют интерес в качестве потенциальных маркеров для ранней идентификации групп риска и формирования индивидуализированных стратегий диагностики и терапии. Несмотря на отсутствие однозначных данных о влиянии снижения массы тела на восстановление уровня АМГ, выявлена значимая роль дисметаболических нарушений как факторов, ограничивающих положительную динамику овариального резерва.

Методология и методы исследования

Методология, которая была использована в исследовании, основана на современных принципах доказательной медицины и надлежащей клинической практики, актуальных подходах к обследованию и лечению больных ожирением. Работа выполнена в соответствии с паспортом специальности «Эндокринология». Методология исследования включала в себя анализ литературы по теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов, практических рекомендаций. В исследовании использовался современный дизайн, предполагающий скрининговое определение уровня показателей овариального резерва у больных с избыточной массой тела и ожирением для выявления группы больных с дисфункцией репродуктивной системы. Определение показателей овариального резерва проводилось с использованием современных методик. Изучение показателей углеводного обмена и некоторых биохимических показателей было проведено у части пациентов с различной степенью ожирения. Для изучения вклада ожирения в прогрессирование репродуктивных нарушений использовались современные методы математического анализа (модели логистической и бинарной линейной регрессии). Для уточнения эффективности терапии, направленной на снижение массы тела в отношении обратимости снижения показателей овариального резерва было выполнено проспективное исследование.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин с избыточной массой тела и ожирением чаще выявляется сниженный овариальный резерв. Избыточная масса тела и ожирение вносят вклад в формирование гиперлептинемии и лептинорезистентности, что, в свою очередь, находит отражение в нарушении репродуктивных процессов. Для женщин с инсулинорезистентностью и начальными изменениями углеводного обмена

характерны более низкие показатели антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов по данным ультразвуковой диагностики.

2. У женщин репродуктивного возраста выявляется значимая ассоциация между смещением инактивации Х-хромосомы (наблюдаемой в 66,7% случаев) и повышением уровня пролактина. Повышение количества тринуклеотидных повторов в гене FMR1 ассоциировано со снижением концентрации андростендиона и концентрацией адипонектина. Выявленные генетические изменения предполагают преждевременное снижение овариального резерва, что требует проведение дальнейших исследований.

3. У женщин, достигших значимого снижения массы тела, отмечается относительная стабильность показателей овариального резерва, в то время как у пациенток без существенного уменьшения массы тела и с неблагоприятным метаболическим профилем наблюдается тенденция к снижению уровня антимюллерова гормона и уменьшению количества антральных фолликулов. Предикторами отсутствия динамики роста антимюллерова гормона являются увеличение индекса массы тела, инсулинорезистентность, углеводные нарушения, более высокие исходные значения концентрации лептина и курение в анамнезе.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов. Лабораторные показатели оценивались с помощью современных методов. Достоверность результатов исследования подтверждена адекватными методами статистической обработки данных, которые соответствовали поставленным задачам.

Основные результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на:

1. Юбилейная международная научно-практическая конференция «Достижения современной эндокринологии и диабетологии». Устный доклад

«Овариальный резерв у пациенток с ожирением: куда пропадают яйцеклетки?» (г. Санкт-Петербург, 12.05.2023 г.).

2. III Конференция по лечению и диагностике сахарного диабета. «Фундаментальная и клиническая диабетология в 21 веке: от теории к практике» Постерный доклад «Влияние ожирения на развитие репродуктивных нарушений у женщин: пути преодоления» (г. Москва, 25-26 мая 2023 г.).

3. II Межрегиональная научно-практическая конференция. «Особенности развития метаболического синдрома женщин преждевременной недостаточностью яичников» (г. Нижний Новгород, 28 октября 2023 г.).

4. IV Международный Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением Устный доклад «Роль ожирения в сохранении репродуктивного потенциала» (г. Москва, 28.02.2024 г.).

5. V Международный Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением Устный доклад «Показатели овариального резерва у женщин с ожирением: предикторы репродуктивного здоровья» (г. Москва, 05.03.2025 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 7 в журналах рекомендованных ВАК.

Личное участие автора

Автор принимал непосредственное участие в постановке проблемы, изучении научной литературы, обследовании пациентов и их динамическом наблюдении, создании базы данных, анализе и интерпретации клинико-лабораторных данных, статистической обработке результатов, а также в формулировке выводов и основных положений.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 132 наименования, в том числе 100 иностранных и 32 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.

15

Глава 1

ВЛИЯНИЕ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА, ОЖИРЕНИЯ И АССОЦИИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ НА ПОКАЗАТЕЛИ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Овариальный резерва у женщин с ожирением: эпидемиология

Ожирение в современном мире является широко распространенной патологией. Чрезмерное накопление жировой ткани в организме ассоциировано с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как патологии сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2 типа, заболевания опорно-двигательного аппарата, а также определённые онкологические заболевания (в частности, рак эндометрия, молочной железы и толстого кишечника). Указанные состояния могут привести к преждевременной смертности и утрате трудоспособности, а их патогенез и клинические проявления достаточно подробно изучены.

На сегодняшний день, в научной литературе представлено ограниченное количество данных о влиянии ожирения и ассоциированных с ним состояний на репродуктивное здоровье. В связи с этим подходы к диагностике и лечению пациентов с нарушениями фертильности и избыточным весом могут отличаться у специалистов в разных областях. Крупные эпидемиологические исследования по изучению взаимосвязи снижения показателей овариального резерва и ожирения представлены учеными США, Турции, Бразилии, Южной Корее, Китая [52, 81, 98, 100, 108, 126, 129]. Отечественных работ по выявляемости снижения показателей овариального резерва у пациенток с избыточной массой тела и ожирением достаточно мало [30]. Зарубежные исследования в этой области имеют довольно

противоречивые результаты, однако в довольно большом количестве трудов описана взаимосвязь сниженного овариального резерва с ожирением.

Еще в работе 1994 г. совместно учеными из США и Канады были описаны случаи овуляторного бесплодия у женщин, имеющих лишний вес. Было изучено 449 случаев с наиболее распространенными типами овуляторной дисфункции: СПКЯ, гипогонадизм, дефект лютеиновой фазы. После исключения участниц с СПКЯ риск овуляторного бесплодия для 484 оставшихся случаев был все еще

Л

повышен среди тех, чей ИМТ был 27 кг/м и выше (0Р=2,0, 95% ДИ 1,4-3,0) [75].

В исследовании Вегпа^ и коллег, проведённом в США, приняли участие 1654 женщины афроамериканского происхождения в возрасте от 23 до 35 лет. Было установлено, что уровень антимюллерова гормона (АМГ) у женщин с ожирением оказался на 23,7% ниже, чем у участниц с нормальным индексом массы тела (2,9 нг/мл против 3,8 нг/мл). В другом исследовании с участием 1642 женщин репродуктивного возраста распределение по массе тела показало: 19,8% имели нормальный или пониженный вес, 20,7% - избыточный вес, а у 59,5% было диагностировано ожирение. При этом медианные уровни АМГ снижались по мере увеличения ИМТ: 3,8 нг/мл (МКИ 1,9-5,9) в группе с нормальным/пониженным весом, 3,4 нг/мл (МКИ 2,0-5,3) - при избыточном весе, и 2,9 нг/мл (МКИ 1,6-5,1) - при ожирении (р<0,05) [108].

Исследователями Нью-Йоркского института репродуктивной медицины были проанализированы показатели 290 женщин от 21 до 50 лет. Результаты показали, что ИМТ отрицательно коррелировал с уровнем АМГ у женщин с повышенным исходным уровнем ФСГ (>10 МЕ/л) (г=-0,27, р=0,001), но не у женщин с нормальным исходным уровнем ФСГ (10 МЕ/л или менее). Среди женщин с повышенным исходным уровнем ФСГ АМГ был на 43% ниже у женщин с высоким ИМТ (>25) по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ (25 или меньше) (р=0,0002). Эта связь сохранялась после учета возраста (р=0,03). В отличие от этого, уровни АМГ в сыворотке не отличались между группами с высоким и нормальным ИМТ среди женщин с нормальным исходным уровнем ФСГ [100].

В другом американском исследовании была также получена отрицательная корреляция, где АМГ был обратно пропорционален весу, ИМТ и окружности талии. Средний возраст участниц исследования составил 36,7 лет. Вес женщин с АМГ<1,0 по сравнению с >1,0 нг/мл был на 4,92 кг (95% ДИ, 2,01-7,82 кг) больше, также пациенты данной группы имели большую окружность талии на 2,51 см (95% ДИ, 0,12-4,89 см), и большее значение ИМТ на 1,46 кг/м 2 (95% ДИ, 0,442,48 кг/м2) выше в течение 9 лет наблюдения. АМГ также был обратно пропорционален более высокому проценту массы жира. Учеными было предположена гипотеза о том, что низкий уровень АМГ может служить маркером метаболического риска в среднем возрасте [41].

В крупном турецком исследовании оценивались показатели 259 женщин репродуктивного и позднего репродуктивного возраста. Участниц разделили на две группы по ИМТ - с ожирением и без ожирения. Средний возраст испытуемых составил 32,05±4,9 лет у пациенток с нормальной и избыточной массой тела и 32,89±5,78 лет у пациенток с ожирением. Уровни антимюллерова гормона составили 3,46±2,79 нг/мл и 3,79±2,93 нг/мл у участников без ожирения и с ожирением соответственно. Не было обнаружено статистически значимой корреляции между уровнями АМГ и значением ИМТ ни в одной из групп (р>0,05) [81].

Похожие результаты показало бразильское исследование, где было обследовано 100 женщин. Статистически значимой разницы в сывороточном АМГ между разными категориями ИМТ также не было выявлено (р=0,290) [129].

Результаты южнокорейского исследования показали неоднозначные результаты в отношении исследуемой взаимосвязи. Анализ, включавший 419 женщин репродуктивного возраста (20-45 лет), линейный регрессионный анализ не выявил статистически значимой ассоциации между уровнем антимюллерова гормона (АМГ) и индексом массы тела (ИМТ). Однако при использовании квантильной регрессии было установлено, что в нижних квантилях распределения АМГ наблюдается отрицательная корреляция между его уровнями

и такими метаболическими показателями, как ИМТ, общий холестерин и концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [52].

Сниженный овариальный резерв не равнозначен бесплодию, однако значительно повышает риск его развития. В связи с этим растет интерес к изучению последствий снижения овариального резерва для женского организма [106]. Современные работы всё чаще фокусируются не только на фертильности, но и на системных аспектах, включая метаболические и гормональные нарушения [62, 132]. Это подчеркивает значимость овариального резерва как индикатора общего состояния женского здоровья.

1.2 Патогенез снижения овариального резерва у женщин с ожирением

На сегодняшний день известны не все аспекты патогенеза снижения овариального резерва у пациенток с ожирением [5, 23]. Современная наука доказала, что в основе ожирения лежат такие процессы как воспаление жировой ткани, дисбаланс адипоцитокинов, нарушение продукции половых гормонов, инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, повышение уровня свободных жирных кислот [2, 5]. Вероятно, эти изменения могут нарушать функцию оси «гипоталамус-гипофиз-яичники», приводить к недостаточности лютеиновой фазы, удлинению фолликулярной фазы, снижению уровня ФСГ, ЛГ, АМГ и уменьшению количества антральных фолликулов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Азизова Каринэ Валентиновна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алфёрова, В.И. Адипоцитокины сквозь призму метаболических фенотипов человека / В.И. Алфёрова, С.В. Мустафина // Доктор.Ру. - 2023. - Т. 22, № 4.

- С. 18-23. - ёо1: 10.31550/1727-2378-2023-22-4-18-23.

2. Аметов, А.С. Инсулинорезистентность и липотоксичность - две грани одной проблемы при сахарном диабете типа 2 и ожирении / А.С. Аметов, Е.А. Тертычная // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 25-33. - ёо1: 10.24411/2304-9529-2019-12003.

3. Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза / О.В. Цыганкова, А.Р. Бадин, З.Г. Бондарева [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т. 15, № 2. - С. 3-10.

4. Барсукова, Т.И. Социальное здоровье девушек-студенток как категории женщин раннего репродуктивного возраста / Т.И. Барсукова, Д.Д. Байрамкулова // Власть. - 2019. - № 4. - С. 196-202.

5. Волкова, Н.И. Механизмы нарушения фертильности у женщин с ожирением / Н.И. Волкова, Ю.С. Дегтярева // Медицинский вестник Юга России. - 2020.

- Т. 11, № 3. - С. 15-19. - ёо1: 10.21886/2219-8075-2020-11-3-15-19.

6. Горбатенко, Н.В. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин / Н.В. Горбатенко, В.Ф. Беженарь, М.Б. Фишман // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 1. - С. 3-8. - ёо1: 10.14341/ оше1201713-8.

7. Демидова, Т.Ю. Роль инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета и других состояний. Современные возможности коррекции / Т.Ю. Демидова, С.Г. Зенина // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019. - Т. 3, № 10(11). -С. 116-122.

8. Динамика уровней адипокинов и их отношений в крови в программах вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от наступления клинической беременности / Ю.Р. Рыжов, М.Р. Махмадалиева, Е.А. Лесик

[и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т. 73, № 5. -C. 84-95. - doi: 10.17816/JOWD632177.

9. Драпкина, О.М. История ожирения: от символа плодородия до глобальной проблемы общественного здравоохранения / О.М. Драпкина, О.Т. Ким, В.А. Дадаева // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 1. - С. 98103.

10. Инсулиновый рецептор в мозге: новая мишень в лечении центральной инсулиновой резистентности / И.А. Помыткин, И.А. Красильникова, В.Г. Пинелис, Н.Н. Каркищенко // Биомедицина. - 2018. - № 3. - С. 17-34.

11. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия / Е.В. Мишарина, В.Л. Бородина, О.Б. Главнова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - № 1. - С. 75-86.

12. Исследование генетической предрасположенности к преждевременному снижению овариального резерва / Е.В. Кудрявцева, Н.В. Курбатова, В.В. Ковалев, Д.К. Исламиди // Акушерство, гинекология и репродукция. -2022. - № 3. - C. 266-276.

13. Маркова, Т.Н. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме / Т.Н. Маркова, Н.К. Мищенко, Д.В. Петина // Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68, № 1. - С. 73-80. -doi: 10.14341/probl12805.

14. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» / Е.Н. Андреева, И.З. Бондаренко, З.Р. Гусова [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, №1. - C. 5-99. -doi: 10.14341/omet12714.

15. Мкртумян, А.М. Роль ожирения в репродуктивной функции женщины / А.М. Мкртумян, Р.И. Стрюк, В.А. Смирнова // Эндокринология. - 2010. -№ 6. - С. 28-64.

16. Молекулярно-биологические основы внутрияичникового фолликулогенеза, созревания и рекрутинга фолликулов / Ю.В. Соколова, Я.О. Мартиросян,

Т.А. Назаренко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - Т. 1. - P. 22-30.

- doi: 10.18565/aig.2022.1.22-30.

17. Недосугова, Л.В. Роль эндокринной системы в поддержании гомеостаза глюкозы в норме и при патологии / Л.В. Недосугова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, № 9. - С. 586-591. - doi: 10.32364/2587-6821-2021-59-586-591.

18. Овариальный резерв у женщин с ожирением / О.Р. Григорян, Р.К. Михеев, Е.Н. Андреева, И.И. Дедов // Ожирение и метаболизм. - 2019. - Т. 16, № 3. -С. 69-75. - doi: 10.14341/omet9862.

19. Овариальный резерв яичников и содержание адипокинов у женщин репродуктивного возраста с ожирением / А.К. Дурманова, Н.К. Отарбаев, А. Кайырлыкызы [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 10. -С. 46-50. - doi: 10.17116/terarkh2016881046-50.

20. Ожирение и репродуктивная функция у женщин: эпигенетические и сомато-психологические особенности / Е.Н. Андреева, Ю.С. Абсатарова, Е.В. Шереметьева, В.А. Фурсенко // Ожирение и метаболизм. - 2019. - Т. 16, № 2. - С. 9-15. - doi: 10.14341/omet10113.

21. Ожирение : клинические рекомендации // Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов»; Общественная организация «Общество бариатрических хирургов». - 2020. - 43 с. -URL: https: //www. endocrincentr. ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/ozhirenie_vzroslye.pdf (дата обращения 01.08.2024).

22. Определение референтных интервалов антимюллерова гормона, специфичных для российской популяции / И.И. Гузов Е.Ю., Печерина, А.В. Ружанская [и др.] // Лабораторная служба. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 25-35.

- doi: 10.17116/labs2019802125.

23. Регуляция овариальной функции у женщин с ожирением: патогенетические механизмы / А.И. Абдусаламова, О.А. Беттихер, К.А. Руденко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т. 73, № 5. - C. 105-117. -doi: 10.17816/J0WD110818.

24. Роль адипокинов и грелина в регуляции овариальной функции при ожирении / А.И. Абдусаламова, О.А. Беттихер, К.А. Руденко [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2022. - Т. 19, № 3. - С. 324-331. - doi: 10.14341/omet12825.

25. Роль неслучайной инактивации Х-хромосомы и полиморфизма андрогенового рецептора при синдроме поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, Ю.И. Немова, В.В. Руденко // Акушерство и гинекология. - 2012. - Т. 6. - URL: https://aig-journal.ru/articles/Rol-nesluchainoi-inaktivacii-H-hromosomy-i-polimorfizma-androgenovogo-receptora-pri-sindrome-polikistoznyh-yaichnikov.html (дата обращения 02.04.2005).

26. Романцова, Т.И. Жировая ткань: цвета, депо и функции / Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 3. - С. 282-301. - doi: 10.14341/ omet12748.

27. Рыжов, Ю.Р. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы и перспективы его использования во вспомогательных репродуктивных технологиях / Ю.Р. Рыжов, А.О. Шпаков, А.М. Гзгзян // Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 2. - С. 53-61. - doi: 10.17116/ repro20202602153.

28. Рязанцева, Е.М. Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин с ожирением / Е.М. Рязанцева // Журнал акушерства и женских болезней. -2016. - Т. 65, № 3. - C. 18-24. - doi: 10.17816/J0WD65318-24.

29. Состояние овариального резерва у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде / О.Р. Григорян, Н.С. Красновская, Р.К. Михеев [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 4. - С. 264-270.

30. Сравнительный анализ овариального резерва у женщин с ожирением в репродуктивном периоде / О.Р. Григорян, Р.К. Михеев, Е.Н. Андреева, И.И. Дедов // Терапевтических архив. - 2018. - № 10. - С. 30-34. -doi: 10.26442/terarkh2018901030-34.

31. Суманеева, А.С. Состояние здоровья детей дошкольного возраста, рожденных путем экстракорпорального оплодотворения / А.С. Суманеева,

Е.Ю. Мук, Ю.В. Макарова // Смоленский медицинский альманах. - 2016. -№ 1. - С. 234-237.

32. Толмачева, Е.Н. Генетика / Е.Н. Толмачева, Е.А. Фонова, И.Н. Лебедев. -2022. - Т. 58, № 10. - С.1138-1154. - doi: 10.31857/S0016675822100095.

33. A systematic review and evidence assessment of monogenic gene-disease relationships in human female infertility and differences in sex development / A. Van Der Kelen, O. Okutman, E. Javey [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2023. - Vol. 29, № 2. - P. 218-232. - doi: 10.1093/humupd/dmac044.

34. Abu-Musa, A. Novel Physiology and Definition of Poor Ovarian Response; Clinical Recommendations / A. Abu-Musa, T. Haahr, P. Humaidan // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 6. - P. 2110. - doi: 10.3390/ijms21062110.

35. Adiponectin: A New Regulator of Female Reproductive System / K. Dobrzyn, N. Smolinska, M. Kiezun [et al.] // Int. J. Endocrinol. - 2018. - Vol. 2018. -P. 7965071. - doi: 10.1155/2018/7965071.

36. Adiponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells / C. Chabrolle, L. Tosca, C. Ramé [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, № 6. - P. 1988-1996. - doi: 10.1016/ j.fertnstert.2008.09.008.

37. Adipose tissue estrogen production and metabolism in premenopausal women / N. Hetemaki, T.S. Mikkola, M.J. Tikkanen [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2021. - Vol. 209. - P. 105849. - doi: 10.1016/j.jsbmb.2021.105849.

38. Adiposity and sex hormones across the menstrual cycle: the BioCycle Study / E. Yeung, C. Zhang, P. Albert [et al.] // Int. J. Obes. - 2013. - Vol. 37. - P. 237243. - doi: 10.1038/ijo.2012.9.

39. Adverse effects of type 2 diabetes mellitus on ovarian reserve and pregnancy outcomes during the assisted reproductive technology process / X. Qin, J. Du, R. He [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2023. - Vol. 14. - P. 1274327. -doi: 10.3389/fendo.2023.1274327.

40. Antczak, M. Oocyte influences on early development: the regulatory proteins leptin and STAT3 are polarized in mouse and human oocytes and differentially

distributed within the cells of the preimplantation stage embryo / M. Antczak, J. Van Blerkom // Molecular Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 3, № 12. - P. 10671086. - doi: 10.1093/molehr/3.12.1067.

41. Antimüllerian hormone and adiposity across midlife among women in Project Viva / E.C. Francis, E. Oken, M.-F. Hivert [et al.] // Menopause. - 2023. - Vol. 30, № 3.

- P. 247-253. - doi: 10.1097/GME.0000000000002143.

42. Anti-Mullerian hormone and insulin resistance in polycystic ovary syndrome / H.P. Fonseca, R.S. Brondi, F.X. Piovesan [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. -Vol. 30, № 9. - P. 667-670. - doi: 10.3109/09513590.2014.920004.

43. Anti-Müllerian hormone levels and risk of type 2 diabetes in women / R.M.G. Verdiesen, N.C. Onland-Moret, C.H. van Gils [et al.] // Diabetologia. -2021. - Vol. 64. - P. 375-384. - doi: 10.1007/s00125-020-05302-5.

44. Antimüllerian hormone levels are associated with time to pregnancy in a cohort study of 3,150 women / S.M. Nelson, M. Shaw, B.J. Ewing [et al.] // Fertil. Steril.

- 2024. - Vol. 122, № 6. - P. 1114-1123. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.06.024.

45. Antimullerian hormone levels are inversely associated with body mass index (BMI) in women with polycystic ovary syndrome / M. Kriseman, C. Mills, E. Kovanci [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32, № 9. - P. 13131316. - doi: 10.1007/s10815-015-0540-0.

46. Anti-Müllerian Hormone Trajectories Are Associated With Cardiovascular Disease in Women: Results From the Doetinchem Cohort Study / A.C. de Kat, W.M. Verschuren, M.J. Eijkemans [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 135, № 6.

- P. 556-565. - doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.116.025968.

47. Association of insulin resistance with anti-Mullerian hormone levels in women without polycystic ovary syndrome (PCOS) / H.T. Park, G.J. Cho, K.H. Ahn [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2010. - Vol. 72. - P. 26-31. - doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03614.x.

48. Association of skewed X-chromosome inactivation with FMR1 CGG repeat length and anti-Mullerian hormone levels: a cohort study / D.H. Barad, S. Darmon,

A. Weghofer [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 15. - P. 34. -doi: 10.1186/s12958-017-0250-9.

49. Bariatric Surgery Reduces Serum Anti-mullerian Hormone Levels in Obese Women With and Without Polycystic Ovarian Syndrome / F. Chiofalo, C. Ciuoli, C. Formichi [et al.] // Obes. Surg. - 2017. - Vol. 27, № 7. - P. 1750-1754. -doi: 10.1007/s11695-016-2528-y.

50. Characteristics of free fatty acid metabolism in pathogenesis of obesity: current view / A.P. Isaeva, K.V. Gapparova, Y.G. Chekhonina, I.A. Lapik // Vopr. Pitan. -2018. - Vol. 87, № 1. - P. 18-27. - doi: 10.24411/0042-8833-2018-10002.

51. Circulating Anti-Müllerian hormone in a cohort-study of women with severe obesity with and without polycystic ovary syndrome and the effect of a one-year weight loss intervention / J. Kataoka, I. Larsson, E. Lindgren [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2022. - Vol. 20, № 1. - P. 153. - doi: 10.1186/s12958-022-01022-0.

52. Correlations among anti-Müllerian hormone levels, body mass index and lipid profile in reproductive-aged women: The Korea Nurses' Health Study / S. Lim, S. Kim, O. Kim [et al.] // Nurs Open. - 2021. - Vol. 8, № 6. - P. 2996-3005. -doi: 10.1002/nop2.1011.

53. Counting ovarian antral follicles by ultrasound: a practical guide / M.A. Coelho Neto, A. Ludwin, A. Borrell [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2018. -Vol. 51, № 1. - P. 10-20. - doi: 10.1002/uog.18945.

54. Developmental Programming: Insulin Sensitizer Prevents the GnRH-Stimulated LH Hypersecretion in a Sheep Model of PCOS / R.C. Cardoso, A. Burns, J. Moeller [et al.] // Endocrinology. - 2016. - Vol. 157, № 12. - P. 4641-4653. -doi: 10.1210/en.2016-1613.

55. Diabetes Induces Abnormal Ovarian Function via Triggering Apoptosis of Granulosa Cells and Suppressing Ovarian Angiogenesis / Y. Wu, Y. Li, X. Liao [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2017. - Vol. 13, № 10. - P. 1297-1308. - doi: 10.7150/ ijbs.21172.

56. Dietary patterns are associated with improved ovarian reserve in overweight and obese women: a cross-sectional study of the Lifestyle and Ovarian Reserve (LORe) cohort / A.M. Eskew, B.S. Bedrick, J.E. Chavarro [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2022. - Vol. 20. - P. 33. - doi: 10.1186/s12958-022-00907-4.

57. Diminished ovarian reserve and higher blood glucose levels among subfertile women / L. Minguez-Alarcon, I. Souter, C. Sacha [et al.] // Fertil. Steril. - 2021. -Vol. 116, № 3. - P. e263.

58. Does accelerated reproductive aging underlie premenopausal risk for cardiovascular disease? / M.E. Bleil, S.E. Gregorich, D. McConnell [et al.] // Menopause. - 2013. - Vol. 20, № 11. - P. 1139-1146. - doi: 10.1097/GME. 0b013e31828950fa.

59. Does Bariatric Surgery Improve Assisted Reproductive Technology Outcomes in Obese Infertile Women? / M. Milone, L.M. Sosa Fernandez, L.V. Sosa Fernandez [et al.] // Obes. Surg. - 2017. - Vol. 27, № 8. - P. 2106-2112. - doi: 10.1007/ s11695-017-2614-9.

60. Effect of cigarette smoking on serum anti-Mullerian hormone and antral follicle count in women seeking fertility treatment: a prospective cross-sectional study / P. Bhide, E. Timlick, A. Kulkarni [et al.] // BMJ Open. - 2022. - Vol. 12, № 3. -P. e049646. - doi: 10.1136/bmjopen-2021-049646.

61. Effect of Hyperinsulinemia and Insulin Resistance on Endocrine, Metabolic, and Reproductive Outcomes in Non-PCOS Women Undergoing Assisted Reproduction: A Retrospective Cohort Study / W.Y. Cai, X. Luo, J. Song [et al.] // Front. Med. (Lausanne). - 2022. - Vol. 8. - P. 736320. - doi: 10.3389/fmed. 2021.736320.

62. Endocrine factors associated with infertility in women: an updated review / M.J. Concepcion-Zavaleta, J.C. Coronado-Arroyo, J.E. Quiroz-Aldave [et al.] // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. - 2023. - Vol. 18, № 5. - P. 399-417. -doi: 10.1080/17446651.2023.2256405.

63. Evaluation of anti-Müller hormone AMH levels in obese women after sleeve gastrectomy / V. Pilone, S. Tramontano, M. Renzulli [et al.] // Gynecol.

Endocrinol. - 2019. - Vol. 35, № 6. - P. 548-551. - doi: 10.1080/09513590.2018. 1559285.

64. Evaluation of relationship between HbA1c levels and ovarian reserve in patients with type 1 diabetes mellitus / P. Kadirogullari, E. Demir, P.Y. Bahat [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2020. - Vol. 36, № 5. - P. 426-430. - doi: 10.1080/ 09513590.2019.1708893.

65. Exploring the Ovarian Reserve Within Health Parameters: A Latent Class Analysis / T.M. Hardy, M. Garnier-Villarreal, D.O. McCarthy [et al.] // West J. Nurs. Res. -2018. - Vol. 40, № 12. - P. 1903-1918. - doi: 10.1177/0193945918792303.

66. Expression and localization of adiponectin and its receptors (AdipoR1 and AdipoR2) in the hypothalamic-pituitary-ovarian axis of laying hens / C. Li, Q. Li, J. Li [et al.] // Theriogenology. - 2021. - Vol. 159. - P. 35-44. - doi: 10.1016/j. theriogenology.2020.10.020.

67. Expression of functional leptin receptors in the human ovary / C. Karlsson, K. Lindell, E. Svensson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. -Vol. 82, № 12. - P. 4144-4148. - doi: 10.1210/jcem.82.12.4446.

68. FMR1 premutation: not only important in premature ovarian failure but also in diminished ovarian reserve / A. Eslami, K. Farahmand, M. Totonchi [et al.] // Hum. Fertil (Camb). - 2017. - Vol. 20, № 2. - P. 120-125. - doi: 10.1080/ 14647273.2016.1255356.

69. Furlan, G. Mechanisms of Choice in X-Chromosome Inactivation / G. Furlan, R. Galupa // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 3. - P. 535. - doi: 10.3390/cells11030535. Erratum in: Cells. - 2023. - Vol. 12, № 6. - P. 950. - doi: 10.3390/cells12060950.

70. Fyke, W. FMR1 and Autism, an Intriguing Connection Revisited / W. Fyke, M. Velinov // Genes (Basel). - 2021. - Vol. 12, № 8. - P. 1218. - doi: 10.3390/ genes12081218.

71. Galupa, R. X-Chromosome inactivation: a crossroads between chromosome architecture and gene regulation / R. Galupa, E. Heard // Ann. Rev. Genet. - 2018. - Vol. 52. - P. 535-566. - doi: 10.1146/annurev-genet-120116-024611.

72. Genetic aspects of POI and «poor response»: a modern view of the problem / L.V. Adamyan, M.V. Kuznetsova, N.S. Pavlova [et al.] // Probl. Reprod. - 2023. -29, № 4. - P. 6. - doi: 10.17116/repro2023290426.

73. Genetic determination of the ovarian reserve: a literature review / A.V. Moiseeva, V.A. Kudryavtseva, V.N. Nikolenko [et al.] // J. Ovarian Res. - 2021. - Vol. 14, № 1. - P. 102. - doi: 10.1186/s13048-021-00850-9.

74. Greene, A.D. Genetic associations with diminished ovarian reserve: a systematic review of the literature / A.D. Greene, G. Patounakis, J.H. Segars // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol. 31. - P. 935-946 - doi: 10.1007/s10815-014-0257-5.

75. Grodstein, F. Body mass index and ovulatory infertility / F. Grodstein, M.B. Goldman, D.W. Cramer // Epidemiology. - 1994. - Vol. 5, № 2. - P. 247250. - doi: 10.1097/00001648-199403000-00016.

76. Harris, B.S. Ovarian Reserve Biomarkers and Menstrual Cycle Length in a Prospective Cohort Study / B.S. Harris, A.Z. Steiner, A.M. Jukic // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. - 2021. - Vol. 106, № 9. - P. e3748-e3759. -doi: 10.1210/clinem/dgab204.

77. Healthy eating index and risk of diminished ovarian reserve: a case-control study / H. Ghasemi-Tehrani, G. Askari, F.Z. Allameh [et al.] // Sci. Rep. - 2024. -Vol. 14. - P. 16861. - doi: 10.1038/s41598-024-67734-y.

78. Hyperinsulinemia and insulin resistance in the obese may develop as part of a homeostatic response to elevated free fatty acids: A mechanistic case-control and a population-based cohort study / E. Fryk, J. Olausson, K. Mossberg [et al.] // EBioMedicine. - 2021. - Vol. 65. - P. 103264. - doi: 10.1016/j.ebiom.2021. 103264.

79. Influence of body mass index in anti-Müllerian hormone levels in 951 non-polycystic ovarian syndrome women followed at a reproductive medicine unit / J. Simöes-Pereira, J. Nunes, A. Aguiar [et al.] // Endocrine. - 2018. - Vol. 61, № 1. - P. 144-148. - doi: 10.1007/s12020-018-1555-y.

80. Is ovarian reserve associated with body mass index and obesity in reproductive aged women? A meta-analysis / N. Moslehi, S. Shab-Bidar, F. Ramezani Tehrani

[et al.] // Menopause. - 2018. - Vol. 25, № 9. - P. 1046-1055. - doi: 10.1097/ GME.0000000000001116.

81. Is there any correlation between amh and obesity in premenopausal women? / S. Sahmay, T. Usta, C.T. Erel [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 286, № 3. - P. 661-665. - doi: 10.1007/s00404-012-2363-x.

82. Kawwass, J.F. Direct effects of leptin and adiponectin on peripheral reproductive tissues: a critical review / J.F. Kawwass, R. Summer, C.B. Kallen // Mol. Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 21, № 8. - P. 617-632. - doi: 10.1093/molehr/gav025.

83. Kurylowicz, A. Estrogens in Adipose Tissue Physiology and Obesity-Related Dysfunction / A. Kurylowicz // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11. - P. 690. -doi: 10.3390/biomedicines11030690.

84. Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication / M. Obradovic, E. Sudar-Milovanovic, S. Soskic [et al.] // Front. Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - P. 585887. - doi: 10.3389/fendo.2021.585887.

85. Leptin Antagonizes the Insulin-Like Growth Factor-I Augmentation of Steroidogenesis in Granulosa and Theca Cells of the Human Ovary / S.K. Agarwal, K. Vogel, S.R. Weitsman, D.A. Magoffin // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. -1999. - Vol. 84, № 3. - P. 1072-1076. - doi: 10.1210/jcem.84.3.5543.

86. Leptin is associated with decreases in AMH in women with proven fecundity / J.M. E. Aly, A. DeVilbiss, S. Mumford [et al.] // Fertil. Steril. - 2018. - Vol. 110, № 4. - P. e126. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.07.377.

87. Leptin suppresses anti-Mullerian hormone gene expression through the JAK2/STAT3 pathway in luteinized granulosa cells of women undergoing IVF / Z. Merhi, E. Buyuk, D.S. Berger [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28, № 6. -P. 1661-1669. - doi: 10.1093/humrep/det072.

88. Levels of adiponectin, C-reactive protein and interleukin-1 receptor antagonist are associated with insulin sensitivity: a population-based study / J. Saltevo, M. Laakso, J. Jokelainen [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24. -P. 378-383. - doi: 10.1002/dmrr.831.

89. Live Birth Rates in Women Under 38 Years Old with AMH Level <1.2 ng/ml in the First In Vitro Fertilization + /- Intracytoplasmic Sperm Injection: Retrospective Study and Arguments for Care / K. Morcel, P. Merviel, D. Pertuisel [et al.] // Reprod. Sci. - 2023. - Vol. 30. - P. 1133-1142. - doi: 10.1007/s43032-022-01091-x.

90. Mechanisms of adiponectin action in fertility: an overview from gametogenesis to gestation in humans and animal models in normal and pathological conditions / A. Barbe, A. Bongrani, N. Mellouk [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 7. - P. 1-37.

91. Methylation of HpalI and Hhal sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation / R.C. Allen, H.Y. Zoghbi, A.B. Moseley [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1992. -Vol. 51, № 6. - P. 1229-1239.

92. Moolhuijsen, L.M.E. Anti-Mullerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function / L.M.E. Moolhuijsen, J.A. Visser // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2020. - Vol. 105, № 11. - P. 3361-3373. - doi: 10.1210/ clinem/dgaa513.

93. Moore, T. X centromeric drive may explain the prevalence of polycystic ovary syndrome and other conditions: Genomic structure of the human X chromosome pericentromeric region is consistent with meiotic drive associated with PCOS and other conditions / T. Moore // Bioessays. - 2024. - Vol. 46, № 9. - P. e2400056. -doi: 10.1002/bies.202400056.

94. New evidence for the effect of type 2 diabetes and glycemic traits on testosterone levels: a two-sample Mendelian randomization study / C. Jiang, Y. Wang, W. Yang, X. Yang // Front. Endocrinol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1238090. -doi: 10.3389/fendo.2023.1238090.

95. New perspectives on the genetic causes of diminished ovarian reserve and opportunities for genetic screening: systematic review and meta-analysis / C.B. Nesbit, J. Huang, B. Singh [et al.] // F&S Reviews. - 2020. - Vol. 1, № 1. -P. 1-15. - doi: 10.1016/j.xfnr.2020.06.001.

96. Normal weight obesity is associated with lower AFC and adverse IVF outcomes / Y. Yao, W. Liu, X. Zhang [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2024. -Vol. 15. - P. 1332995. - doi: 10.3389/fendo.2024.1332995.

97. Obesity as disruptor of the female fertility / E. Silvestris, G. de Pergola, R. Rosania [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2018. - Vol. 16. - P. 22. - doi: 10.1186/ s12958-018-0336-z.

98. Obesity Does not Compromise Ovarian Reserve Markers in Infertile Women / U. Gorkem, F. Kucukler, C. Togrul, §. Gulen // Geburtshilfe Und Frauenheilkunde, - 2019. - Vol. 79, № 01. - P. 79-85. - doi:10.1055/a-0650-4723.

99. Obesity is associated with alterations in antral follicle dynamics in eumenorrheic women / A.L. Oldfield, H. Vanden Brink, F.E. Carter [et al.] // Hum. Reprod. -2023. - Vol. 38, № 3. - P. 459-470. - doi: 10.1093/humrep/dead007.

100. Obesity is associated with lower serum amh levels in women with diminished ovarian reserve (DOR) / E. Buyuk, D.B. Seifer, E. Illions [et al.] // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94, № 4. - P. S98. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.409.

101. One-year impact of bariatric surgery on serum anti-Mullerian-hormone levels in severely obese women / C. Vincentelli, M. Maraninchi, R. Valéro [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2018. - Vol. 35, № 7. - P. 1317-1324. - doi: 10.1007/ s10815-018-1196-3.

102. Ovarian function during puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide / E. Codner, D. Mook-Kanamori, R.A. Bazaes [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, № 7. - P. 3939-3945. - doi: 10.1210/jc. 2005-0142.

103. Paladini, D. Sonography in obese and overweight pregnant women: clinical, medicolegal and technical issues / D. Paladini // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2009. - Vol. 33, № 6. - P. 720-729. - doi: 10.1002/uog.6393.

104. Physiology of GnRH and Gonadotrophin Secretion / P. Marques, A. De Sousa Lages, K. Skorupskaite [et al.] // Endotext [Internet] / K.R. Feingold, S.F. Ahmed, B. Anawalt [et al.] editors. - South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. -PMID: 25905297.

105. Plant, T.M. Knobil and Neill's Physiology of Reproduction / T.M. Plant, A.J. Zeleznik, E. Knobil. - 4th ed. - Elsevier Academic Press, 2015.

106. Prevalence and associated factors of infertility among 20-49 year old women in Henan Province, China / S. Liang, Y. Chen, Q. Wang [et al.] // Reprod. Health. -2021. - Vol. 18. - P. 254 - doi: 10.1186/s12978-021-01298-2.

107. Refining the risk for fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) by FMR1 CGG repeat size / E.G. Allen, K. Charen, H.S. Hipp [et al.] // Genet. Med. - 2021. - Vol. 23, № 9. - P. 1648-1655. - doi: 10.1038/s41436-021-01177-y.

108. Relationship between obesity and anti-Mullerian hormone in reproductive-aged African American women / L.A. Bernardi, M.R. Carnethon, P.J. de Chavez [et al.] // Obesity. - 2016. - Vol. 25, № 1. - doi: 10.1002/oby.21681.

109. Relationship of serum leptin and reproductive hormones in unexplained infertile and fertile females / M. Baig, A. Azhar, R. Rehman [et al.] // Cureus. - 2019. -Vol. 11, № 12. - P. 1-9.

110. Role of Adiponectin in Central Nervous System Disorders / J. Bloemer, P.D. Pinky, M. Govindarajulu [et al.] // Neural Plast. - 2018. - Vol. 2018. -P. 4593530. - doi: 10.1155/2018/4593530.

111. Salem, A.M. Variation of leptin during menstrual cycle and its relation to the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis: a systematic review / A.M. Salem // Int. J. Womens Health. - 2021. - Vol. 13. - P. 445-448.

112. Serum leptin level in Sudanese women with unexplained infertility and its relationship with some reproductive hormones / A. Abdulslam Abdullah, M. Ahmed, A. Oladokun [et al.] // World J. Biol. Chem. - 2022. - Vol. 13, № 5. -P. 83-94.

113. Skewed X-chromosome inactivation and shorter telomeres associate with idiopathic premature ovarian insufficiency / C.L. Miranda-Furtado, H.R. Luchiari, D.C. Chielli Pedroso [et al.] // Fertil. Steril. - 2018. - Vol. 110, № 3. - P. 476-485.e1. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.017.

114. Smagulova, A. First Record of Alternaria alternata causing necrosis of Thuja (Thuja occidentalis) in Kazakhstan / A. Smagulova, R. Uakhit, V. Kiyan // Plant Dis. - 2022. - Vol. 106, № 11. - P. 2987 - doi: 10.1094/PDIS-11-21-2523-PDN.

115. STAT3 phosphorylation in central leptin resistance / H. Liu, T. Du, C. Li [et al.] // Nutr. Metab. (Lond). - 2021. - Vol. 18. - P. 39. - doi: 10.1186/s12986-021-00569-w.

116. Stratification of the risk of ovarian dysfunction by studying the complexity of intermediate and premutation alleles of the FMR1 gene / J. Quilichini, S. Perol, L. Cuisset [et al.] // Am. J. Med. Genet A. - 2024. - Vol. 194, № 4. - P. e63479. -doi: 10.1002/ajmg.a.63479.

117. Straub, L.G. Metabolic messengers: adiponectin / L.G. Straub, P.E. Scherer // Nat. Metab. - 2019. - Vol. 1, № 3. - P. 334-339.

118. Su, P. Physiopathology of polycystic ovary syndrome in endocrinology, metabolism and inflammation / P. Su, C. Chen, Y. Sun // J. Ovarian Res. - 2025. -Vol. 18. - P. 34. - doi: 10.1186/s13048-025-01621-6.

119. Tang, R. The significance of FMR1 CGG repeats in Chinese women with premature ovarian insufficiency and diminished ovarian reserve / R. Tang, Q. Yu // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 82. - doi: 10.1186/s12958-020-00645-5.

120. The association between leptin, adiponectin levels and the ovarian reserve in women of reproductive age / K. Nikolettos, N. Vlahos, O. Pagonopoulou [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2024. - Vol. 15. - P. 1369248. - doi: 10.3389/ fendo.2024.1369248.

121. The effect of weight loss on anti-Mullerian hormone levels in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome and reproductive impairment / R.L. Thomson, J.D. Buckley, L.J. Moran [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. -Vol. 24, № 8. - P. 1976-1981. - doi: 10.1093/humrep/dep101.

122. The effects of bariatric surgery on periconception maternal health: a systematic review and meta-analysis / K.M. Snoek, R.P.M. Steegers-Theunissen,

E.J. Hazebroek [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2021. - Vol. 27, № 6. - P. 10301055. - doi: 10.1093/humupd/dmab022.

123. The Effects of Diabetes Mellitus on Ovarian Injury and Reserve: An Experimental Study / U. Nayki, D. Onk, G. Balci [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2016. -Vol. 81, № 5. - P. 424-429. - doi: 10.1159/000442287.

124. The Importance of Leptin to Reproduction / G.V. Childs, A.K. Odle, M.C. MacNicol, A.M. MacNicol // Endocrinology. - 2021. - Vol. 162, № 2. -P. bqaa204. - doi: 10.1210/endocr/bqaa204.

125. The Leptin, Dopamine and Serotonin Receptors in Hypothalamic POMC-Neurons of Normal and Obese Rodents / I.V. Romanova, K.V. Derkach, A.L. Mikhrina, [et al.] // Neurochem Res. - 2018. - Vol. 43. - P. 821-837 - doi: 10.1007/s11064-018-2485-z.

126. The Relationship Between Insulin Resistance and Obesity and Serum Anti-Mullerian Hormone Level in Chinese Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Retrospective, Single-Center Cohort Study / H. Zhao, D. Zhou, C. Liu, L. Zhang // Int. J. Womens Health. - 2023. - Vol. 15. - P. 151-166 - doi: 10.2147/IJWH. S393594.

127. The relevance of the individual screening for genetic variants in predicting ovarian response / B. Lledo, J. Llacer, L. Blanco [et al.] // Pharmacogenet Genomics. -2019. - Vol. 29, № 9. - P. 216-223. - doi: 10.1097/FPC.0000000000000386.

128. The Role of Adipokines in Health and Disease / V.J. Clemente-Suarez, L. Redondo-Florez, A.I. Beltran-Velasco [et al.] // Biomedicines. - 2023. -Vol. 11, № 5. - P. 1290. - doi: 10.3390/biomedicines11051290.

129. Validation of an immunoassay for anti-Müllerian hormone measurements and reference intervals in healthy Brazilian subjects / R.R. Woloszynek, L.P. Brito, M.C. Batista [et al.] // Ann. Clin. Biochemistry. - 2014. - Vol. 52, № 1. - P. 6775. - doi: 10.1177/0004563214554462.

130. X Chromosome Inactivation Pattern and Pregnancy Outcome of Female Carriers of Pathogenic Heterozygous X-Linked Deletions / Y. Zhao, J. Li, L. Dai [et al.] // Front. Genet. - 2021. - Vol. 12. - P. 782629. - doi: 10.3389/fgene.2021.782629.

131. Wellons, M.F. Ovarian aging in women with diabetes: An overview / M.F. Wellons, J.J. Matthews, C. Kim // Maturitas. - 2017. - Vol. 96. - P. 109-113. - doi: 10.1016/j.maturitas.2016.11.019.

132. Westerman, R. Metabolic risk factors and fertility disorders: A narrative review of the female perspective / R. Westerman, A.K. Kuhnt // Reprod. Biomed. Soc. Online. - 2021. - Vol. 14. - P. 66-74. - doi: 10.1016/j.rbms.2021.09.002.

122

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное) Опросник для оценки качества питания (адаптированная версия для граждан РФ на основе методологии

Healthy Eating Index-2015)

Пожалуйста, оцените, насколько характерно для Вас каждое из перечисленных ниже пищевых поведений. Для этого необходимо отметить наиболее подходящий для вас вариант ответа:

1. Фрукты и овощи

а) Сколько порций овощей вы едите в день? (1 порция ~ 80 г сырых или 40 г приготовленных):

5 баллов: 5+ порций; 3 балла: 3-4 порции; 0 баллов: меньше 3.

б) Сколько цельных фруктов вы едите в день (не соков)?

5 баллов: 2+ порции; 3 балла: 1 порция; 0 баллов: почти не ем.

в) Как часто вы употребляете в пищу зелень (шпинат, салат) или бобовые (фасоль, чечевица)?

5 баллов: ежедневно; 3 балла: 2-3 раза/неделю; 0 баллов: редко.

2. Зерновые и молочные продукты

а) Как часто вы употребляете в пищу цельнозерновые продукты (гречка, овсянка, ржаной хлеб)?

10 баллов: 3+ порции/день; 5 баллов: 1-2 порции; 0 баллов: белый хлеб/рис.

б) Как часто вы употребляете в пищу молочные продукты (кефир, творог, сыр)?

10 баллов: 2+ порции/день; 5 баллов: 1 порция; 0 баллов: почти не употребляю.

3. Белки и жиры

а) Рыба, курица, бобовые?

5 баллов: 1-2 порции/день; 3 балла: 2-3 раза/неделю; 0 баллов: редко.

б) Полезные жиры (оливковое/льняное масло, орехи)?

10 баллов: ежедневно; 5 баллов: 3-4 раза/неделю; 0 баллов: почти не ем.

4. Ограничиваемые продукты

а) Рафинированные продукты (белый хлеб, выпечка)?

10 баллов: редко; 5 баллов: 1-2 раза/неделю; 0 баллов: почти каждый день.

б) Соль (солёные закуски, консервы)?

10 баллов: минимум; 5 баллов: умеренно; 0 баллов: много.

в) Сахар (сладости, газировка)?

10 баллов: почти не ем; 5 баллов: иногда; 0 баллов: ежедневно.

г) Насыщенные жиры (жирное мясо, сливочное масло)?

10 баллов: редко; 5 баллов: умеренно; 0 баллов: часто.