Дефицит ароматазы р450 овариальных фолликулов при нормогонадотропной ановуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Самойлович Янина Андреевна
Самойлович Янина Андреевна
кандидат наук
2016
- Специальность ВАК РФ14.01.01
- Количество страниц 134
Оглавление диссертации кандидат наук Самойлович Янина Андреевна
Оглавление
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Патогенез различных форм нормогонадотропной 13 недостаточности яичников
1.2. Структура и свойства ароматазы р450
1.3. Дефекты и полиморфные варианты гена СУР19
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных женщин
2.2. Методы исследования
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика обследованных женщин
3.2. Результаты ультразвукового обследования
3.3. Результаты гормонального обследования
3.4. Результаты пробы с ингибитором ароматазы летрозолом
3.5. Сопоставление клинических, эхографических и гормональных данных у больных с частичным дефицитом
ароматазы овариальных фолликулов
3.6. Результаты генетического исследования
3.7. Характеристика женщин с полиморфизмом
7..11(А1А6)(А2А6) по гену СУР19
Глава 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Список сокращений
17-ОНР - 17-гидроксипрогестерон А4 - андростендион АКТГ - адренокортикотропный гормон АМГ - антимюллеров гормон
ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников
ВОЗ- всемирная организация здравоохранения
ГРГ - гонадотропин-рилизинг гормон
ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды
ДЭА- сульфат - дегидроэпиандростерон-сульфат
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинрезистентность
ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1
ЛГ - лютеинизирующий гормон
МПКТ - минеральная плотность костной ткани
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
НАДФ-Н - никотинамидадениннуклеотидфосфат в восстановленной форме
НГЭ - наружный генитальный эндометриоз
ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
ПКА - протеинкиназа А
ПТГ - проба на толерантность к глюкозе
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СД - сахарный диабет
СПЯ - синдром поликистозных яичников
ТТГ - тиреотропный гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
Э1- эстрон
Э2 - эстадиол
3БHSD - 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа
BMP15- морфогенетический белок
СУР11А1- ген, кодирующий фермент р450scc
СУР19А1 - ген ароматазы р450
CYP 21 - ген, кодирующий 21-гидроксилазу
ERKs- внеклеточные регуляторные киназы
GDF9 - фактор роста и дифференцировки
GLUT4 - транспортер глюкозы 4 типа
IGFBP-4 - ИФР- связывающий белок
ШЗЯ - ген рецептора инсулина
МАРК - митоген - активированная протеинкиназа
Р450с11 - 11р-гидроксилаза
Р450с17а - 17а-гидроксилаза/ С20 -22-лиаза
Р450с21 - 21-гидроксилаза
P450scc- фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина РГ3К - фосфатидилинозитол-3-киназа
- одиночные нуклеотидные полиморфизмы SRD5A1 - ген, кодирующий фермент 5-альфа-редуктазу типа 1 SRD5A2 - ген, кодирующий фермент 5-альфа-редуктазу типа 2 StAR - острофазный стероидогенный регуляторный белок TGF-P - трансформирующий ростовой фактор-Р
Введение
Сохранение и укрепление репродуктивного здоровья является приоритетной задачей не только системы здравоохранения, но и государства в целом. В последние годы наблюдается тенденция к прогрессивному ухудшению здоровья женщин репродуктивного возраста, что обусловлено комплексным влиянием на организм как эндогенных, так и неблагоприятных факторов внешней среды [150,250]. Согласно официальной статистике, распространенность бесплодия составляет от 8% до 19% и имеет тенденцию к постоянному росту [35]. В настоящее время наиболее распространенной формой нарушения репродуктивной функции женщины является нормогонадотропная недостаточность яичников, которая характеризуется неизмененным базальным уровнем ФСГ в крови и может быть обусловлена экстрагонадными и овариальными факторами [17, 18, 179]. По данным ВОЗ [174], распространенность этой патологии составляет до 85% от всех нарушений функции яичников. К заболеваниям, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относят синдром поликистозных яичников (СПЯ), эндометриоз, врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВГКН), аутоиммунный оофорит, гиперпролактинемию и гипотиреоз [10, 22, 110, 250]. Кроме того, нормогонадотропная ановуляция может быть обусловлена наличием у женщины дефицита массы тела, ожирения, сахарного диабета I или II типа и хронического сальпингоофорита [16,19,22].
Нормогонадотропная овариальная недостаточность является гетерогенным по механизмам развития состоянием и нередко обусловлена центральными регуляторными нарушениями [22]. К настоящему времени установлено, что приблизительно у 35 % больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников механизм положительной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе интактен. Овариальная недостаточность у этих больных, следовательно, связана с первично-яичниковыми факторами. Если при гипергонадотропной аменорее примордиальные и полостные фолликулы, как правило, полностью отсутствуют или число их резко снижено, у женщин с
нормогонадотропной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрадиола на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом. Овариальная недостаточность при этом может быть связана с несостоятельностью доминантного фолликула, уровень секреции эстрадиола которым недостаточен для реализации интактного механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [17,18,22]. Недостаточная продукция эстрогенов доминантным фолликулом может быть обусловлена хроническим сальпигоофоритом или аутоиммунным оофоритом [16,17,18]. Другой возможной причиной первично-овариальных нарушений может быть дефект ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках. Можно предположить, что повреждения в гене ароматазы р450, отвечающей за конверсию андрогенов в эстрогены, могут играть определенную роль в патогенезе данной патологии.
Энзимный комплекс ароматазы катализирует превращение С-19андрогенных стероидов в эстрогены, то есть реализует биосинтез эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона. Ген, кодирующий ароматазу (СТР19А1), находится на длинном плече 15-ой хромосомы (15q21.2) с направлением транскрипции, ориентированным от теломеры к центромере [137,231]. Неоднократно были описаны случаи снижения активности ароматазы, связанные с наличием мутаций в гене СУР19, что клинически выражается развитием внутриутробной вирилизации, а в последующем-гипергонадотопной недостаточностью яичников, аменореей, бесплодием, нарушением толерантности к глюкозе, жировым гепатозом, остеопенией [221]. Помимо генных мутаций СУР19Л1, которые встречаются крайне редко, в литературе описаны также полиморфизмы данного гена. Это изменения в последовательности ДНК, которые происходят более чем у 1% населения и вызывают возникновение различных аллельных форм данного гена [6]. Данные генетические изменения наследуются и их конфигурация уникальна для каждого человека. К настоящему времени описано более 1080 различных генетических полиморфизмов гена СУР19Л1.
Наиболее хорошо исследованы полиморфизмы в интроне IV в виде микросателлитных (TTTA)n повторов, а также полиморфизма ТСТ, обуловленного делецией 3-х нуклеотидов в этом же интроне. Опубликовано множество данных о влиянии этих полиморфизмов на секрецию половых гормонов [194], и, соответственно, на развитие эстроген - зависимых заболеваний, таких как рак молочной железы [122,193], остеопороз [195], рак эндометрия [100], эндометриоз [99], рак предстательной железы и гинекомастия [60]. Имеются работы [101], в которых показано, что больные СПЯ, гомозиготные по коротким аллелям, имеют более высокий коэффициент тестостерон/эстрадиол, более высокий уровень тестостерона в крови и более высокое соотношение ЛГ/ФСГ по сравнению с гомозиготами по длинным аллелям. Определена взаимосвязь полиморфизма гена СУР19 ((ТТТА)п повторы) с минеральной плотностью костной ткани у женщин в пери- и постменопаузальном возрасте. Так, женщины, имеющие в генотипе аллель (TTTA)11 и/или (ТТТА)12, имеют значительно большую минеральную плотность костной ткани и не страдают остеопорозом в отличие от женщин, в генотипе которых имеется меньшее количество (ТТТА) повторов [195]. Результаты этого исследования косвенно свидетельствуют о более высоком уровне эстрогенов в крови женщин, несущих аллель (ТТТА)11 и/или (ТТТА)12. Эстрогены играют существенную роль в развитии синдрома преждевременного полового созревания. При исследовании количества (ТТТА) повторов в группе девочек с данной патологией было выявлено, что аллель (ТТТА)13 встречается только в основной группе и не встречается у здоровых девочек контрольной группы. Носители аллеля (ТТТА)13 имели значительно более высокий уровень эстрогенов в крови. Эти результаты также могут свидетельствовать об ассоциации ароматазной активности с числом повторов (ТТТА) [152].
Аллель (ТТТА)7 гена CYP19 встречается в двух вариантах: стандартном - с наличием тринуклеотида ТСТ на 5'-конце (insertion (Ins)) и в «укороченном» - с отсутствием TCT (deletion (Del)) [26]. Более низкое количество повторов (ТТТА)п генаCYP19, в частности del-(TTTA)7, ассоциируется с увеличением
уровня андрогенов и уменьшением эстрогенов в крови и, возможно, снижением ферментативной активности ароматазы [67].
В 2012 г. Савиной В.А. и соавт. [27] не было выявлено ассоциации аллельных вариантов гена ароматазы СУР19 ((ТТТА)пполиморфизм) и (ёе1(ТСТ)) с развитием СПЯ. Однако в данной работе в группе обследованных женщин с СПЯ учитывалась только общая ароматазная активность яичников, тогда как ароматазная активность отдельных фолликулов не определялась.
В недавно проведенных исследованиях [4] было обнаружено, что почти у половины (48,8%) больных СПЯ определяется сниженная ароматазная активность фолликулов, что свидетельствует о неоднородности патогенеза самого распространенного заболевания, сопровождающегося нормогонадотропной ановуляцией.
Существует группа женщин, имеющих клинические признаки гиперандрогенемии (гирсутизм, угревая сыпь, нарушение функции яичников), но совокупность симптомов которых не укладывается в картину СПЯ или неклассической формы ВГКН-наиболее распространенных заболеваний, сопровождающихся гиперандрогенемией. По данным литературы [46], на долю гиперандрогенемии «неясного происхождения» приходится 17,4 %. Возможно, частичный дефицит ароматазы р450, ответственной за конверсию андрогенов в эстрогены, также может играть роль в патогенезе «идиопатической» гиперандрогенемии.
Представляется перспективным изучение особенностей полиморфизма гена ароматазы СУР19 при нормогонадотропной недостаточности яичников по сравнению с женщинами, имеющими овуляторные циклы. В современной литературе нет описания клинических, гормональных, эхографических и генетических (полиморфизм гена СТР 19) особенностей больных с нормогонадотропной ановуляцией, сочетающейся с низкой ароматазной активностью антральных фолликулов.
Цель исследования отражена в названии и состоит в выяснении роли ароматазы р450 в патогенезе нормогонадотропной ановуляции.
Задачи исследования:
1. Установить частоту встречаемости дефицита ароматазы овариальных фолликулов среди больных с нормогонадотропной ановуляцией.
2. С помощью пробы с летрозолом выделить группу больных с низкой ароматазной активностью фолликулов и проанализировать ее клинические, эхографические и гормональные особенности.
3. Изучить реакцию гонадотропинов и половых стероидных гормонов на ингибитор ароматазы летрозол у здоровых женщин и больных с нормогонадотропной ановуляцией и низкой активностью ароматазы фолликулов.
4. Изучить связь дефицита овариальной ароматазы фолликулов с числом антральных фолликулов в яичниках и с содержанием половых стероидных гормонов в крови больных с нормогонадотропной ановуляцией.
5. Определить частоту аллелей и генотипов по гену ароматазы СУР19 ((ТТТА)п полиморфизм, ёе1(ТСТ) полиморфизм) в группе больных с низкой ароматазной активностью фолликулов.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Определена частота встречаемости дефицита ароматазы овариальных фолликулов среди женщин с нормогонадотропной ановуляцией (26,3%). Впервые выделена группа больных с нормогнадотропной недостаточностью яичников и дефицитом ароматазы фолликулов. Получена их клиническая, гормональная и эхографическая характеристика. Определено, что наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита ароматазы овариальных фолликулов являются: опсоменорея (70%), андрогензависимая дермопатия в виде акне (60%) и избыточная масса тела (28%). Выявлено, что большинство женщин обследуемой группы (56%) имеют клинические (андрогензависимая дермопатия),
эхографические (увеличение объема яичников и количества в них антральных фолликулов) и гормональные (гиперпродукция ЛГ гипофизом, АМГ и андрогенов яичниками) признаки СПЯ.
Ароматазная активность фолликулов у больных с нормогонадотропной ановуляцией находится в прямой зависимости от содержания эстрадиола в крови и в обратной зависимости от числа антральных фолликулов. Отрицательная связь ароматазной активности фолликулов с их числом и положительная связь с уровнем эстрадиола в крови позволяют считать, что увеличение когорты антральных фолликулов направлено на поддержание продукции эстрогенов яичниками в количестве, препятствующем «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза и развитию гипергонадотропной овариальной недостаточности.
Выявлено, что наиболее частым генотипом по гену СТР19 ((ТТТА)п полиморфизм) у больных с низкой ароматазной активностью фолликулов является (1^^)7(1^^)11 (42%), который у здоровых женщин встречается лишь в 12,8% случаев. Данное различие между сравниваемыми группами является статистически значимым (р=0,0003). Найденные особенности полиморфизма гена СУР19 позволяют предполагать генетическую обусловленность дефицита овариальной ароматазы.
Практическая значимость работы
Обнаружена положительная статистически значимая корреляция (у больных с нормогонадотропной ановуляцией г=0,9, у здоровых женщин г=0,7 при р=0,01) между коэффициентами Э2/АМГ и ДЭ2/АМГ. Это позволяет использовать отношение Э2/АМГ (где Э2-уровень эстрадиола в крови в пмоль/л, АМГ- уровень АМГ в крови на 2-й день менструального цикла в нг/мл) как показатель ароматазной активности овариальных фолликулов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Дефицит ароматазы антральных фолликулов в начале менструального цикла (до инициации доминантного фолликула) выявляется у 26,3% больных с нормогонадотропной ановуляцией.
2. Наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита ароматазы фолликулов являются: опсоменорея (70%), андогензависимая дермопатия (60 %) и избыточная масса тела (28%).
3. Клинические (андрогензависимая дермопатия), эхографические (увеличение объема яичников и количества в них антральных фолликулов) и гормональные (гиперпродукция ЛГ гипофизом, АМГ и андрогенов яичниками) признаки СПЯ имеют в различных сочетаниях большинство больных (56%) с дефицитом ароматазы овариальных фолликулов.
4. Наиболее частым генотипом по гену СТР19 ((ТТТА)п полиморфизм) у больных с низкой ароматазной активностью фолликулов является (ТТТА)7(ТТТА)11 (42%), встречающийся лишь у 12,8% женщин группы сравнения, что позволяет предполагать генетическую обусловленность дефицита ароматазы антральных фолликулов.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК
Клинико-лабораторная оценка ароматазной активности яичников женщин репродуктивного возраста2015 год, кандидат наук Тимофеева, Екатерина Михайловна
Роль ароматазы р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников2012 год, кандидат медицинских наук Савина, Валентина Андреевна
Эффективность ЭКО у больных с нормогонадотропной овуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы2018 год, кандидат наук Яковлев Павел Павлович
Антимюллеров гормон в патогенезе синдрома поликистозных яичников2014 год, кандидат наук Николаенков, Игорь Павлович
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ2015 год, кандидат наук ГРИГОРЕНКО ЮЛИЯ ПЕТРОВНА
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дефицит ароматазы р450 овариальных фолликулов при нормогонадотропной ановуляции»
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на VIII междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный», Санкт-Петербург, 2013; V ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2014», Санкт- Петербург, 2014; LXXV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», Санкт-Петербург, 2014; VII региональном научном форуме «Мать и дитя» и Пленума Российского общества акушеров-гинекологов. -Геленджик, 2014; Снегиревских чтениях «Инновационные технологии в
акушерстве и гинекологии» в секции молодых иследователей- Москва, 2015. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи - в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии СПбГМУ имени И.П. Павлова.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Патогенез различных форм нормогонадотропной недостаточности
яичников
Нормогонадотропная ановуляция - форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем ФСГ в крови, может быть обусловлена экстрагонадными и овариальными факторами [17,18,179]. Данная патология является частой причиной нарушения менструального цикла и бесплодия и составляет, по данным ВОЗ [174], 85% от всех нарушений функции яичников. Нормогонадотропную недостаточность яичников принято считать результатом центральных регуляторных нарушений [18,22]. К заболеваниям, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относят синдром поликистозных яичников (СПЯ), эндометриоз, врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВГКН), аутоиммунный оофорит, гиперпролактинемию и гипотиреоз [10,18,22,24,41,110,250]. Кроме того, нормогонадотропная ановуляция может быть обусловлена наличием у женщины дефицита массы тела, ожирения, сахарного диабета 1 или 2 типа хронического сальпингоофорита [5,16,19,30].
1.1.1 Синдром поликистозных яичников
СПЯ является наиболее распространенным эндокринным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется хронической ановуляцией и избытком андрогенов. Частота его встречаемости, по данным разных авторов, составляет 5-10% [110,192]. Первые описания клинической картины СПЯ были сделаны итальянцем Валлиснери в 1721 году, много позже A. Cheгeau были выявлены морфологические изменения склерокистозных яичников и опубликованы в 1844 году. Российским исследователем С.К. Лесным в 1928 году были сделаны первые сообщения об успешном лечении пациенток с
клинической картиной СПЯ путем клиновидной резекции яичников. Однако лишь в 1935 году Штейном и Левенталем была выявлена связь между поликистозом яичников и аменореей, олигоменореей, бесплодием, гирсутизмом и ожирением, что позволило авторам выделить заболевание в отдельную нозологическую форму [228].
Разнообразие клинической картины заболевания привело к необходимости выработки критериев диагностики СПЯ. Впервые эти критерии были опубликованы Национальным институтом здоровья США в 1990 году. В соответствии с данными рекомендациями диагноз СПЯ мог быть установлен при обязательном наличии у пациентки ановуляции и гиперандрогенемии, но не учитывал присутствие сопутствующих метаболических нарушений или нарушений репродуктивной функции [191]. В последующие годы стало очевидно, что клиническая картина СПЯ более разнообразна, и критерии диагностики требуют пересмотра, что привело к принятию Роттердамского консенсуса в 2003 году. В соответствии с Роттердамскими критериями, диагноз СПЯ может быть установлен на основании выявления у пациентки 2-х из 3-х ключевых признаков: ановуляции, гиперандрогенемии и эхографических признаков поликистозных яичников при условии исключения других причин гиперандрогенемии [210]. Ановуляция является наиболее распространенным клиническим признаком и выявляется практически у 95% женщин с СПЯ, частым клиническим проявлением ановуляции является опсо- или аменорея [50,54].
СПЯ является гетерогенным заболеванием. Спектр клинических проявлений варьирует в зависимости от возраста, наличия ожирения и метаболических нарушений [50]. Манифестация СПЯ чаще всего происходит в подростковом или раннем репродуктивном возрасте, когда после своевременного менархе не устанавливается регулярный менструальный цикл и формируется опсоменорея [33,86]. Тем не менее, нарушения менструального цикла не являются облигатным признаком СПЯ, поскольку даже при регулярных менструациях возможна ановуляция, что является причиной бесплодия [155]. Клинические признаки гиперандрогенемии (гирсутизм, акне, себорея и алопеция) наблюдаются примерно
у 60% пациенток с СПЯ [238]. Наличие гиперандрогенемии выявляется посредством измерения уровня циркулирующих андрогенов, однако тяжесть симптомов андрогензависимой дермопатии не всегда коррелирует со степенью гиперандрогенеми [31,88,103]. Наличие эхографических признаков поликистозных яичников является важным, но не облигатным диагностическим критерием СПЯ. Распространенность поликистозных яичников у пациенток с СПЯ, по данным разных авторов, колеблется от 17% до 33% [71,105]. Ожирение не является важным диагностическим критерием СПЯ, тем не менее, доля таких больных достигает 42%, что значительно превышает общепопуляционные значения (менее 30%) [85]. Метаболические нарушения, индуцированные ожирением, приводят к формированию инсулинорезистентности (ИР), нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету (СД) 2 типа [144]. Таким образом, облигатных признаков СПЯ не существует, что обусловливает необходимость комплексного подхода к обследованию таких пациенток.
До настоящего времени многие вопросы этиологии и патогенеза СПЯ остаются окончательно неизученными. Согласно современным представлениям, СПЯ является мультифакториальным заболеванием, многообразие клинических и биохимических проявлений которого обусловлено воздействием различных экзо-и эндогенных факторов [110,216]. В процессе изучения механизмов развития заболевания было предложено множество теорий возникновения СПЯ, среди них наиболее известными являются яичниковая, центральная, надпочечниковая теории СПЯ, а также теория о первичной роли гиперинсулинемиии [29,189].
Во время фолликулярной фазы происходит селекция когорты растущих фолликулов, из которых в последующем овулирует один фолликул, а остальные подвергаются атрезии [71]. При СПЯ яичниковая гиперандрогенемия, ИР и гиперинсулинемия приводят к нарушению паракринных взаимодействий и препятствуют росту фолликулов [184,189]. В последующем эти изменения приводят к нарушению менструального цикла, ановуляторным кровотечениям и накоплению малых антральных фолликулов по периферии яичников, придавая им поликистозную морфологию [173]. Существует предположение, что нарушение
роста фолликула при СПЯ обусловлено дефицитом ароматазы в клетках гранулезы, возникающего из-за избытка 5-альфа редуктазы в тканях яичника [127]. Важным механизмом нарушения дифференцировки клеток гранулезы антральных фолликулов и ее низкой ароматазной активности при СПЯ является гиперпродукция лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, что приводит к нарушению роста и созревания доминантного фолликула, кистозной атрезии антральных фолликулов, а также повышению выработки андрогенов клетками теки, которые также потенцируют кистозные изменения в яичниках [29].
Повышение продукции ЛГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) под влиянием гиперинсулинемии приводит к увеличению пролиферативной активности клеток внутренней теки фолликула и усилению синтеза андрогенов [72]. Избыток инсулина способствует преждевременной лютеинизации фолликулов посредством снижения ФСГ-индуцированной дифференциации клеток гранулезы [239]. Кроме того, гиперпродукция антимюллерового гормона (АМГ) клетками гранулезы фолликулов при СПЯ противодействует эффектам ФСГ в малых антральных фолликулах, что приводит к дефициту эстрогенов, несмотря на достаточную биодоступность ФСГ [8,96,185]. Результаты проведенных Николаенковым И.П. и соавт. исследований [4] указывают на патогенетическую гетерогенность СПЯ. Почти у половины больных СПЯ определялась сниженная ароматазная активность фолликулов. По мнению авторов, это может служить пусковым моментом для увеличения числа антральных фолликулов, направленное на поддержание уровня эстрадиола в крови, препятствующего «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза. Увеличение числа антральных фолликулов сопровождается усилением секреции яичниками АМГ, который способен тормозить овариальную ароматазу и тем самым в еще большей степени нарушать фолликулогенгез и стероидогенез в яичниках. У больных с неизмененной и повышенной ароматазной активностью фолликулов существенную роль в развитии СПЯ могут играть гиперпродукция ЛГ и повышенная чувствительностью к нему яичников, например, под влиянием гиперинсулинемии [4].
Ожирение и ИР выявляются у многих пациенток с СПЯ. ИР приводит к возникновению компенсаторной гиперинсулинемии, которая обусловливает развитие многих фенотипических признаков СПЯ. Тем не менее, не у всех женщин с гиперинсулинемией развивается гиперандрогенемия и СПЯ, что объясняется наличием генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичниках. Несмотря на то, что распространенность ожирения у женщин увеличилась за последние два десятилетия, ожирение само по себе не является обязательным признаком СПЯ [256]. Важно отметить, что ИР выявляется у пациенток с СПЯ даже при нормальной массе тела. Молекулярные механизмы, лежащие в основе развития резистентности к инсулину при СПЯ, остаются неизвестными; однако в разных исследованиях была продемонстрирована роль первичных дефектов инсулин-опосредованного транспорта глюкозы [149], синтеза рецепторов GLUT4 [93], несмотря на отсутствие дефектов связывания с инсулином [90,125,191]. Таким образом, генетически обусловленная ИР и гиперинсулинемия у пациенток с СПЯ приводят к стимуляции инсулином через рецепторы ИФР-1 продукции андрогенов яичниками. Инсулин повышает чувствительность яичников к ЛГ, что приводит к усилению синтеза андрогенов. Возросшие концентрации андрогенов в крови вызывают атрезию фолликулов, что приводит к дегенерации клеток гранулезы и гиперплазии тека-клеток [29, 65,79]. Однако, проведенные исследования об эффективности стимуляции овуляции ингибиторами ароматазы у больных СПЯ [25], дают основание считать, что гиперандрогенемия не является ведущей причиной нарушения фолликулогенеза при данном заболевании. Авторами [25] выявлено, что применение летрозола приводило к повышению содержания андрогенов в крови и одновременно стимулировало рост доминантного фолликула. Фактором, нарушающим развитие доминантного фолликула при СПЯ, может являться повышенная чувствительность гипофиза к стимулирующему действию эстрогенов [25]. Согласно центральной теории, пусковым механизмом развития СПЯ, является нарушение регуляции функции яичников - повышение импульсной секреции ГРГ и, как следствие, повышение
частоты и амплитуды импульсов ЛГ [29,33]. Усиление позитивной обратной связи между яичником и гипофизом приводит к преждевременным выбросам ЛГ гипофизом, лютеинизации и атрезии доминантного фолликула. Сниженная под влиянием летрозола конверсия андрогенов в эстрогены в доминантном фолликуле может предупредить появление преждевременных пиков ЛГ и обеспечить дальнейшее развитие фолликула до предовуляторной стадии. Уменьшение уровня эстрадиола в крови под влиянием летрозола «включает» механизм негативной обратной связи, что сопровождается усилением продукции гонадотропинов гипофизом. Усиление секреции ФСГ, вероятно, определяет рост и развитие доминантного фолликула под воздействием летрозола [25]. Относительная недостаточность ФСГ, возникающая вследствие нарушения соотношения ЛГ/ФСГ при СПЯ, является причиной снижения активности ароматазы, и в клетках гранулезы нарушается ароматизация андрогенов в эстрогены [190].
Семейное накопление случаев СПЯ привело к активному поиску генетических маркеров заболевания. Показано, что заболевание наблюдается у 2040% родственниц первой степени женщин с СПЯ, что гораздо больше, чем в общей популяции (4-6%) [251]. В исследованиях близнецов, конкордантных по СПЯ, была выявлена взаимосвязь клинических проявлений заболевания с генетическими факторами, что указывает на генетическую природу некоторых проявлений заболевания со значительным влиянием факторов окружающей среды [145]. Считается, что воздействие неблагоприятных факторов на плод в период внутриутробного развития может приводить к формированию фенотипа СПЯ. В экспериментах беременным обезьянам [51] и овцам [252] вводили высокие дозы тестостерона, и у рожденных самок до достижения репродуктивного возраста отмечалась гиперсекреция ЛГ, яичниковая гиперандрогенемия, ановуляция, а также ИР и абдоминальное ожирение. При гистологическом исследовании биоптатов яичников наблюдалась морфологическая картина, сходная с таковой при СПЯ. Тем не менее, до настоящего времени клинические исследования не подтверждают роли избытка тестостерона в период внутриутробного развития человека в развитии СПЯ [69,91].
Первыми попытками объяснить случаи семейного накопления СПЯ были цитогенетические исследования. A. Netter в 1961 году и N. Bishum в 1964 году впервые обнаружили высокую распространенность анэуплоидии Х-хромосомы у женщин с СПЯ, однако в дальнейших исследованиях было выявлено, что эти аномалии не влияют на частоту развития СПЯ [251]. Длительное время обсуждалась роль генных мутаций в патогенезе СПЯ. H.E. Cooper (1968) и J.R. Givens (1988) предположили аутосомно-доминантный тип наследования СПЯ на основании обследования семей с клиническими и биохимическими признаками заболевания. Авторы предполагали наследование заболевания как по материнской, так и отцовской линии с высокой степенью пенетрантности, однако в дальнейших исследованиях тип наследования определить не удалось [69].
По современным представлениям, СПЯ является полигенным заболеванием, в связи с чем перспективным направлением является изучение роли генов-кандидатов. В настоящее время активно изучается участие генов, вовлеченных в стероидогенез в яичниках, генов, ответственных за действие гормонов гипофиза, синтез и действие инсулина, метаболизм углеводов, а также медиаторов воспаления [33,111,180,251].
Ген CYP11A кодирует ферменты P450scc и катализирует превращение холестерина в прогестерон, рассматривается как ген-кандидат гиперандрогенемии при СПЯ. Доказательства ассоциации локуса CYP11A с СПЯ противоречивы, и результаты варьируют в различных популяциях женщин [141]. В одном из крупнейших исследований, посвященных изучению роли полиморфизмов этого гена в патогенезе СПЯ, было проведено в Великобритании с участием 370 женщин с СПЯ. По результатам проведенной работы авторами не было обнаружено связи между VNTR-полиморфизмом этого гена и повышенной частотой развития СПЯ [63].
Литературные данные убедительно демонстрируют важную роль 5 а-редуктазы в патогенезе СПЯ. Данный фермент катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон. В исследовании, проведенном с участием 287 женщин с СПЯ, была продемонстрирована связь между полиморфизмом генов,
кодирующих изоформы 5а-редуктазы (SRD5A1 и SRD5A2) и восприимчивостью к развитию СПЯ [126,127]. Тем не менее, все работы, посвященные роли полиморфизмов 5а-редуктазы в патогенезе СПЯ, были выполнены на небольших выборках пациенток, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований [162].
Роль гена, кодирующего рецепторы андрогенов, также изучается в патогенезе СПЯ. Выявлено, что уменьшение числа СЛО повторов в экзоне этого гена приводит к увеличению активности андрогенов в периферических тканях, что клинически выражается в развитии у женщины синдрома андрогензависимой дермопатии. В одном из исследований, включившего 330 женщин с СПЯ, было выявлено значительное снижение (13%) числа СЛО повторов в гене андрогенового рецептора [219]. Полученные результаты также были подтверждены и в других исследованиях [150].
Полиморфизм в гене рецептора инсулина (INSR) предполагается в качестве маркера, обусловливающего развитие СПЯ и ИР. Полиморфизм в области тирозинкиназы INSR (экзон 17-21) представляет особый интерес, так как мутации в этой области связаны с умеренной гиперинсулинемией и ИР [123]. Ранее было показано, что замена С/Т в положении 1058 связана с СПЯ. Тем не менее, в нескольких других исследованиях такой связи выявлено не было, хотя следует отметить, что все эти исследования проводились на малых выборках пациенток [68,149].
Глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС) представляет собой гликопротеин, который регулирует биодоступность андрогенов путем связывания половых стероидов [89]. Исследования показали, что снижение уровня сывороточного ГСПС ассоциировано с риском развития СПЯ у женщин, а также СД 2 типа у мужчин и женщин [186,218]. Было показано, что наличие (ТЛЛЛЛ) полиморфизма пентануклиотидного повтора в промоторной области влияет на эффективность транскрипции ГСПС, что приводит к снижению уровней сывороточного ГСПС [53]. В двух небольших когортных исследованиях случай-контроль в Греции была продемонстрирована ассоциация между наличием
больших повторов в гене (TAAAA) и СПЯ [240,254]. Однако в других исследованиях такой связи обнаружено не было [197].
Калпаин-10 является триггерной цистеин-протеазой инсулина. Выявлено, что комбинация гаплотипов (112 и 121), состоящих из трех полиморфизмов (UCSNP-43, -19 и -63 ), увеличивает риск развития СД 2 типа у гетерозиготных носителей [207]. В 2003 году A. Gonzalez и E. Abril [226] первыми выявили наличие связи между UCSNP-44 и СПЯ, а также гаплотипами калпаина-10 и другими фенотипическими характеристиками СПЯ (в том числе гиперхолестеринемия и гирсутизм) у испанских женщин. В исследовании, проведенном в Турции, также обнаружена значимая корреляционная связь между UCSNP-44 и СПЯ [84]. Тем не менее, следует отметить, что некоторые из этих исследований имеют относительно небольшие размеры выборки.
Продуктом гена CYPl9 является ароматаза, с помощью которой происходит конверсия андрогенов в эстрогены. В течение многих лет изучается возможная роль полиморфизмов этого гена в патогенезе СПЯ. N. Gharani et al. [63,132] на основании данных, полученных в более ранних исследованиях о развитии гиперандрогенемии у пациенток с дефицитом ароматазы, предложили гипотезу, согласно которой полиморфизмы гена ароматазы приводят к снижению ароматазной активности клеток гранулезы, и формируется относительный избыток андрогенов, нарушающий развитие фолликулов. Авторами был описан клинический случай мутации CYPl9, ассоциированной с СПЯ, однако позже был сделан вывод, что для мутаций гена CYPl9 более характерна клиническая картина гипергонадотропного гипогонадизма [143].
^смотря на то, что в ранних исследованиях не удалось найти связь между CYPl9 и СПЯ, что, вероятно, обусловлено низкой статистической мощностью, в работе, проведенной C.J. Petry и K.K. Ong [61] показана сильная связь между наличием однонуклеотидного полиморфизма (SNP50) в гене CYPl9 и гиперандрогенемией у девушек с преждевременным пубархе. Кроме того, недавнее исследование показало, что наличие коротких микросателлитных (TTTA)n повторов в четвертом интроне гена CYPl9 связано с повышением уровня
андрогенов и абдоминальным ожирением среди женщин [67]. Роль данного полиморфизма в формировании фенотипа СПЯ была продемонстрирована также в исследовании, проведенном N. Xita и L. Lazaros [101]. Авторами выявлено, что женщины с СПЯ, как правило, имеют более короткие (TTTA)n повторы (9 или меньшее количество повторов), чем здоровые женщины контрольной группы (33,1% против 29,5%) несмотря на отсутствие статистической значимости. Тем не менее, пациентки с более высоким уровнем тестостерона в крови чаще были гомозиготными по данному полиморфизму по сравнению с контрольной группой (59,1% против 42,1%). Кроме того, пациентки, гомозиготные по коротким аллелям данного гена, имели более высокие соотношения тестостерон/эстрадиол, более высокий уровень тестостерона в крови и соотношение ЛГ/ФСГ [101,151]. Тем не менее, в работе, выполненной В.А. Савиной [27], не было выявлено статистически значимых различий в частоте аллелей и генотипов по гену ароматазы CYP19 ((TTTA)n полиморфизм, del(TCT) полиморфизм и SNP50 (rs2414096)) у пациенток с СПЯ по сравнению с показателями в контрольной группе.
1.1.2 Врожденная гиперплазия коры надпочечников
ВГКН - группа врожденных нарушений стероидогенеза, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, обусловленных дефицитом одного из ферментов системы, участвующих в синтезе кортизола и минералкортикоидов [32, 212]. Дефект любого из 5-ти ферментов стероидогенеза (Р450с17а, StAR, 30-HSD, P450c21 или P450c11) обусловлен мутациями соответствующего гена и заключается в частичной или полной потере активности фермента [163]. Распространенность классических форм ВГКН составляет от 1:9800 до 1:13000 новорожденных, неклассические формы заболевания встречаются значительно чаще и составляют примерно 0,2% среди европейского населения (этот показатель широко колеблется в разных этнических группах) [177,250].
Недостаточность 21-гидроксилазы (недостаточность Р450с21) встречается наиболее часто из всех ферментных нарушений коры надпочечников, составляя до 95% в структуре ВГКН [10,176]. Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (Р450с21), локализуется на коротком плече 6-ой хромосомы (6р) и представлен в виде активного гена СТР21 или неактивной копии СТР21Р [177,212]. Вследствие недостаточности 21-гидроксилазы блокируется превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, что приводит к нарушению синтеза кортизола и накоплению его предшественников: 17-гидроксипрогестерона, прегненолона, 17-гидроксипрегненолона и прогестерона, которые в сетчатом слое коры надпочечников конвертируются в надпочечниковые андрогены: дегидроэпиандростерон, андростендион и тестостерон. Клинически недостаточность 21-гидроксилазы протекает в двух основных формах: классической (вирильной и сольтеряющей) и неклассической (более «мягкой») [94].
Нередко ранняя диагностика неклассических форм ВГКН крайне затруднена. Клиническая картина заболевания зачастую представлена легкими формами гирсутизма и опсоменореи, а также бесплодием или привычным невынашиванием беременности [32,177]. Вирилизации наружных половых органов, как при классических формах ВГКН, обычно не наблюдается [94]. Однако при неклассической форме заболевания отмечается ускоренный рост или быстрое увеличение костного возраста, а также картина преждевременного пубархе. Доминирующими симптомами, как правило, является гирсутизм (у 60% пациенток), опсоменорея (54%), угревая сыпь (33%) и бесплодие (13%) [212,250].
По данным исследования, проведенного Е.Л. Соболевой [32], развитие нормогонадотропной недостаточности яичников у пациенток с неклассической формой ВГКН наблюдалось в 77% случаев. Из них у 89% женщин отмечалась хроническая ановуляция и у 11% - лютеиновая недостаточность. Нарушения менструального цикла были отмечены у 81% пациенток, из них у большинства (80%) диагностирована опсоменорея, значительно реже - вторичная аменорея (16%), а также у 3% женщин - первичная аменорея и у 1% - меноррагии. Кроме
того, результаты проведенной работы демонстрируют статистически значимое увеличение уровня андрогенов в крови пациенток с неклассической формой ВГКН по сравнению с аналогичным показателем как у здоровых женщин, так и у больных СПЯ [32].
Существует группа женщин, имеющих клинические признаки гиперандрогенемии (гирсутизм, угревая сыпь, нарушение функции яичников), но совокупность симптомов которых не укладывается в картину СПЯ или неклассической формы ВГКН-наиболее распространенных заболеваний, сопровождающихся гиперандрогенемией. По данным литературы [46], на долю гиперандрогенемии «неясного происхождения» приходится 17,4 %. Некоторые авторы считают, что идиопатический гирсутизм в этом случае связан или с повышенным содержанием дигидротестостерона или с повышенной чувствительностью рецепторов клеток волосяных фолликулов к воздействию андрогенов [11]. Клиническая картина при «идиопатической» гиперандрогенемии сходна с таковой при неклассической форме недостаточности 21 - гидроксилазы, исключая значительное повышение уровня 17-ОНР после пробы с АКТГ у больных с неклассической формой ВГКН [15]. Возможно, частичный дефицит ароматазы р450, ответственной за конверсию андрогенов в эстрогены, играет роль в патогенезе «идиопатической» гиперандрогенемии.
1.1.3 Наружный генитальный эндометриоз
Нередко причиной развития нормогонадотропной недостаточности яичников является наружный генитальный эндометриоз (НГЭ). Распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, по данным разных авторов [3,43,203], варьирует от 12 до 80%. Согласно современным данным, эндометриоз - это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [34,44,78]. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных
Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК
Применение ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропной недостаточности яичников2011 год, кандидат медицинских наук Морчиладзе, Ани
Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением2020 год, кандидат наук Рязанцева Екатерина Марковна
Роль андрогенов и ингибиторов ароматазы в формировании персонализированного подхода к преодолению инфертильности у пациенток со «слабым» ответом яичников на стимуляцию2021 год, кандидат наук Меркулова Александра Игоревна
Пути повышения эффективности и безопасности программ ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников2017 год, кандидат наук Бобров, Константин Юрьевич
Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у девочек-подростков2013 год, кандидат наук Герасимова, Ирина Александровна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самойлович Янина Андреевна, 2016 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абашова, Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Абашова. -СПб., 1999. - 23 с.
2. Айламазян, Э.К. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Э.К. Айламазян, К.А. Габелова, А.М. Гзгзян // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 2. - C. 7-9.
3. Активность овариальной ароматазы при эндометриозе / В.М. Денисова, Потин В.В., Ярмолинская М.И., Тимофеева Е.М.//Журнал акушерства и женских болезней.- 2013.- №2 -С.17- 22.
4. Активность овариальной ароматазы у больных синдромом поликистозных яичников/ И.П. Николаенков, В.В.Потин, М.А.Тарасова [и др.]// Журнал акушерства и женских болезней.-2014.- №1.-С.10-16.
5. Гзгзян, A.M. Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения): автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / А.М. Гзгзян. - СПб., 2007. - 40 с.
6. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / ред. В.С. Баранов.- СПб.: Н-Л, 2009. - 528 с.
7. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов [и др.]; ред. Серов В.Н. - М.: Медицина «МЕДпресс-информ», 2004. - 528 с.
8. Гродницкая, Е.Э. Антимюллеров гормон как маркер степени овуляторной дисфункции у женщин с синдромом поликистозных яичников / Е.Э. Гродницкая, М.А. Курцер // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. -№ 1. - С. 102-105.
9. Дедов, И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - С. 63-772.
10. Диагностика и лечение неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников / Э.К. Айламазян, Е.Л. Соболева, В.В. Потин, Н.С. Осиновская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - № 1. - С. 8594.
11.Долян, Г.Г. Гирсутный синдром у женщин детородного возраста: автореф.
дис. ... канд.мед.наук /Г. Г. Долян. - СПб., 1981. 12.Зеленина, Н.В. Синдром поликистозных яичников — проявление социально-адаптационного напряжения / Н.В. Зеленина, С.В. Бескровный, О.Л.Молчанов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 67-74.
13.Коркина, М.В. Нервная анорекия / М.В. Коркина, И.А. Цивилько, В.А. Марилов. - М.: Медицина, 1986. - 176 с.
14.Мешкова, И.П. Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла / И.П. Мешкова, О.Р. Григорян,
A.В. Зилов // Проблемы репродукции. - 2000. - №5. - С. 34-43.
15.Мутационные нарушения при различных формах ВГКН и особенности молекулярной диагностики дефицита 21-гидроксилазы при стертых формах заболевания / Н.С. Осиновская, Т. Э. Иващенко, Е. Л. Соболева, В. С. Баранов // Медецинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 35-41.
16.Ниаури, Д.А. Овариальная недостаточность при хроническом неспецифическом сальпингоофорите /Д.А.Ниаури // Физиология человека. -1995.-Т. 21,№3. - С.166.
17.Ниаури, Д.А. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции яичников / Д.А. Ниаури, Л.Х. Джемлиханова, А.М. Гзгзян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 1. - С. 84-90.
18.Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / В.В. Потин,
B.В. Рулев, Ф.А. Свечникова, Т.Ю. Сиклицкая, Х. Кбейли // Проблемы эндокринологии. - 1990. - Т. 36, №. 4. - С. 83-87.
19. Ожирение и гормональная функция яичников / Е.В. Мишарина, В.В. Потин, А.В. Тиселько, Н.В. Боровик // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, №1. - С. 42-45.
20. Ожирение и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / Е. В. Мишарина [и др.]; ред. Э. К. Айламазян. — СПб., 2010. — 68 с.
21. Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / Н. Н. Ткаченко, В.В. Потин, С. В. Бескровный [и др.]
//Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. - №3. - С. 37-40.
22. Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э.К. Айламазян, В.В. Потин, Ф.А. Свечникова [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1994. - № 1. - С. 46-55.
23.Печеникова, В.А. Эндометриоидная болезнь: вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.А. Печеникова. -СПб., 2011 - 40 с.
24.Потин, В.В. Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита / В.В. Потин, Е.Е. Смагина, А.М. Гзгзян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - №2. - С. 59-66.
25.Применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников/ А.З. Морчиладзе, В.А. Савина, Н.Н. Ткаченко, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней.-2011.-№2.-С.52-57.
26.Савина, В.А. Аллельные варианты гена СУР19 (ароматазы р450) и активность ароматазы р450 у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А. Савина, Н.Ю. Швед, В.В. Потин // Медицинская генетика. - 2012. - № 4. - С. 36-41.
27.Савина, В.А. Роль ароматазы Р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.А. Савина. - СПб., 2012.
28. Седнева, С.А. Негормональные методы лечения нарушений менструальной функции у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников: автореф. дис. ... канд.мед.наук / С. А. Седнева. - Волгоград, 2005.-22с.
29. Синдром поликистозных яичников: руководство для врачей / ред. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М.: МИА, 2007. - 368 с.
30. Смагина, Е.Е. Роль аутоиммунных процессов в патогенезе нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис... канд. мед. наук. / Е.Е. Смагина. - СПб., 1995. - 19 с.
31.Соболева, Е.Л. Гирсутизм: пособие для врачей / Е.Л. Соболева, В.В. Потин, М.А. Тарасова; ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 2007. - 50 с.
32. Соболева, Е.Л. Дифференциальная диагностика и патогенетическая терапия врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Е.Л. Соболева. - СПб., 2011. - 41 с.
33.Соболева, Е.Л. Синдром поликистозных яичников / Е.Л. Соболева // Signatura. - 2007. - № 2. - С. 41-45.
34. Современные проблемы наружного генитального эндометриоза / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, И.В. Станоевич [и др.] // Акушерство и гинекология. -2007. - № 5. - С. 67-73.
35.Сухих, Г.Т. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Г.Т.Сухих, Т.А. Назаренко. - М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2010. - 548с.
36.Тимофеева, Е.М. Клинико-лабораторная оценка ароматазной активности яичников женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. М. Тимофеева. - СПб., 2015.- 19с.
37.Тохунц, К.А. Клинико-лабораторные характеристики у больных с нормогонадотропной яичниковой недостаточностью, обусловленной дефицитом массы тела / К.А. Тохунц // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15, № 1. - С. 46.
38.Царегородцева, М.В. Патогенетические аспекты формирования аутоиммунного оофорита при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза и его восстановительная терапия / М.В. Царегородцева // АГ-инфо. - 2007. - №1. - С. 32-36.
39. Царегородцева, М.В. Этиопатогенетические, клинические и реабилитационные аспекты аутоиммунного оофорита воспалительного генеза: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / М.В. Царегородцева. - М., 2010. - 41 с.
40. Шаргородская, А.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза / А.В. Шаргородская // Эндокринология. - 2006. - № 1. - С.15.
41.Щитовидная железа и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / В. В. Потин, А. Б. Логинов, И. О. Крихели [и др.]; ред. Э. К. Айламазян. -СПб., 2008.- 44 с.
42. Экспрессия ароматазы цитохрома Р-450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе / О.В. Зайратьянц, Л.В. Адамян, М.М. Сонова [и др.] // Архив патологии. — 2008. — Т. 70, №. 5. — С. 16—19.
43. Эпидемиологические аспекты генитального эндометриоза / В.А. Линде, Н.А. Татарова, Н.Е. Лебедева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 68-72.
44. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / М.И. Ярмолинская. - СПб., 2009. - 40 с.
45.Ярмолинская, М.И. Наружный генитальный эндометриоз: пособие для врачей / ред. Э.К. Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л., 2010. - 84 с.
46. A detailed investigation of hirsutism in a Turkish population: idiopathic hyperandrogenemia as a perplexing issue /K. Unluhizarci, C. Gokce H. Atmaca, F. Bayram, F. Kelestimur // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2004.- Vol.112, N.9. -P.504-509.
47. A new SNP in a negative regulatory region of the CYP19A1 gene is associated with lumbar spine BMD in postmenopausal women / A. Enjuanes, N. Garcia-Giralt, A. Supervia [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 38. - P. 738-743.
48. A novel compound heterozygous mutation of the aromatase gene in an adult man: reinforced evidence on the relationship between congenital oestrogen deficiency, adiposity and the metabolic syndrome / L. Maffei, V. Rochira, L. Zirilli [et al.] // Clin. Endocrinol.- 2007. - Vol. 67. - P. 218-224.
49. A novel mutation in the human aromatase gene: insights on the relationship among serum estradiol, longitudinal growth and bone mineral density in an adult man under estrogen replacement treatment / F. Lanfranco, L. Zirilli, M. Baldi [et al.] // Bone. - 2008. - Vol. 43. - P. 628-635.
50. A simple screening approach for assessing community prevalence and phenotype of polycystic ovary syndrome in a semi-urban population in Sri Lanka / V. Kumarapeli, A. Seneviratne Rde, C.N. Wijeyaratne [et al.] // Am. J. Epidemiol.
- 2008. - Vol. 168. - P. 321-328.
51.Abbott, D.H. Fetal, infant, adolescent and adult phenotypes of polycystic ovary syndrome in prenatally androgenized female rhesus monkeys / D.H. Abbott, A. F. Tarantal, D. A. Dumesic // Am. J. Primatol. - 2009. - Vol.71. - P. 776-784.
52. Abnormal epigenetic signature in eutopic endometrium of subjects with severe endometriosis / S. Houshdaran, Z. Zelenko, J.S. Tamaresis [et al.] // Reprod. Sci. -2011. - Vol. 18. - P. 191.
53.Ackerman, C.M. SHBG (TAAAA)n is associated with serum SHBG in a PCOS case-control cohort / C.M. Ackerman, O.A. Garcia, R.S. Legro // Endocr. Rev. -2011. - Vol.32. - P. 2-66.
54.Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. - 2012. - Vol.27. - P. 14-24.
55. Analysis of follicular fluid and serum markers of oxidative stress in women with infertility related to endometriosis / L. Prieto, J.F. Quesada, O. Cambero [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, N. 1. - P. 126-30.
56. Analysis of follicular fluid retinoids in women undergoing in vitro fertilization: retinoic acid influences embryo quality and is reduced in women with endometriosis / S.A. Pauli, D.R. Session, W. Shang [et al.] // Reprod. Sci. - 2013. -Vol. 20, N. 9. - P. 1116-24.
57.Aromatase-deficient (ArKO) mice accumulate excess adipose tissue / M.E. Jones, A.W. Thorburn, K.L. Britt [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2001.
- Vol. 79. - P. 3-9.
58. Aromatase gene and osteoporosis: relationship of ten polymorphic loci with bone mineral density / J.A. Riancho, M.T. Zarrabeitia, C. Valero [et al.] // Bone. -2005. - Vol. 36. - P. 917-925.
59. Aromatase expression in endometriosis/ Noble L.S., Simpson E.R., A.Johns, S.E. Bulun // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-Vol.81,N.1.-P.174-9.
60. Association between gynecomastia and aromatase (CYP19) polymorphisms / I. Czajka-Oraniec, W. Zgliczynski, A. Kurylowicz [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2008. - Vol. 158. - P. 721-727.
61. Association of aromatase (CYP19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women / C.J. Petry, K.K. Ong, K.F. Michelmore [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 1837-43.
62. Association of the CYP17 gene and CYP19 gene polymorphisms with risk of endometriosis in Japanese women / N. Kado, J. Kitawaki, H. Obayashi [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N. 4. - P. 897-902.
63. Association of the steroid synthesis gene CYP11a with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism / N. Gharani, D.M. Waterworth, S. Batty [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6, N. 3. - P. 397-402.
64. Augoulea, A. Pathogenesis of endometriosis: the role of genetics, inflammation and oxidative stress / A. Augoulea, A. Alexandrou, M. Creatsa // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol.286, N 1. - P. 99-103.
65. Azziz, R. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder? / R. Azziz, D. Dumesic, M. Goodarzi // Fertil. Steril. - 2011. - Vol.95. - P. 1544-1548.
66. Baggett, B. The conversion of testosterone-3-C14 to C14-estradiol-17_ by human ovarian tissue / B. Baggett, R.I. Dorfman, L.L. Engel // J. Biol. Chem. -1956. - Vol. 221. - P. 931-941.
67. Baghaei, F. The CYP19 gene and associations with androgens and abdominal obesity in premenopausal women / F. Baghaei, R. Rosmond, L. Westberg // Obes. Res. - 2003. - Vol.11. - P. 578-85.
68. Baptiste, C.G. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome / C.G. Baptiste, M.C. Battista, A. Trottier // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 122, N 1-3. - P. 42-52.
69. Barber, T.M. Genetics of polycystic ovary syndrome / T.M. Barber, S. Franks // Front Horm. Res. - 2013. - Vol. 40. - P. 28-39.
70. Barbosa, M.A. The impact of endometriosis and its staging on assisted reproduction outcomes: a systematic review and meta-analysis / M.A. Barbosa, D.M. Teixeira, P.A. Navarro // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 17. - P. 46-56.
71. Barthelmess, E.K. Polycystic ovary syndrome: current status and future perspective / E.K. Barthelmess, R.K. Naz // Front Biosci. - 2014. - Vol. 1, N. 6. -P. 104-19.
72. Ben-Shlomo, I. Basic research in PCOS: are we reaching new frontiers? / I. Ben-Shlomo, J.S.Younis // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 28, N. 6. - P. 669-83.
73. Bomba, M. Psychopathological traits of adolescents with functional hypothalamic amenorrhea: a comparison with anorexia nervosa / M. Bomba, F. Corbetta, L. Bonini // Eat. Weight. Disord. - 2014. - Vol. 19, N. 1. - P. 41-8.
74. Bone phenotype of the aromatase deficient mouse / O.K. Oz, G. Hirasawa, J. Lawson [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 79. - P. 49-59.
75. Britt, K.L. An age-related ovarian phenotype in mice with targeted disruption of the Cyp 19 (aromatase) gene / K.L. Britt, A.E. Drummond, V.A. Cox // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 2614-23.
76. Brodie, H.J. Studies on the mechanism of estrogen biosynthesis. VI. The stereochemistry of hydrogen elimination at C-2 during aromatization / H.J. Brodie, K.J. Kripalani, G. Possanza // J. Am. Chem. Soc. - 1969. - Vol. 91. - P. 12411242.
77. Brodie, H.J. The stereochemical course of catalytic hydrogenation of ring A unsaturated steroids / H.J. Brodie, M. Hayano, M. Gut // J. Am. Chem. Soc. - 1962. - Vol. 84. - P. 3766-3767.
78. Brosens, I. Endometriosis, a modern syndrome / I. Brosens, G. Benagiano // Indian J. Med. Res. - 2011. - Vol. 133. - P. 581-93.
79. Brown, A.J. Effects of Exercise on Lipoprotein Particles in Women with Polycystic Ovary Syndrome / A.J. Brown, T.L. Setji, L.L. Sanders // Med. Sci. Sports Exerc. - 2009. - Vol. 41. - P. 497-504.
80. Bulun, S.E. Organization of the human aromatase p450 (CYP19) gene / S.E. Bulun, K. Takayama, T. Suzuki // Semin. Reprod. Med. - 2004. - Vol. 22, N. 1. -P. 5-9.
81. Bulun, S.E. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters / S.E. Bulun, S. Sebastian, K.Takayama // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 86. - P. 219-224.
82. Burney, R.O. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis / R.O. Burney, L.C. Giudice // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, N. 3. - P.511-9.
83. Butenandt, A. Uber"Progynon"em krystallisiertes weibliches sexual hormon / A. Butenandt // Die Naturwissenschaften. - 1929. - Vol. 17. - P. 879.
84. Calpain 10 gene single-nucleotide 44 polymorphism may have an influence on clinical and metabolic features in patients with polycystic ovary syndrome / M. Yilmaz, E. Yurtcu, H. Demirci [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2009. - Vol. 32. -P. 13-7.
85. Carmina, E. Obesity, adipokines and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome / E. Carmina // Front Horm. Res. - 2013. - Vol. 40. - P. 40-50.
86.Carmina, E. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents / E. Carmina, S.E. Oberfield, R.A. Lobo // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. - P.201.
87.Carvalho, L.F. From conception to birth - how endometriosis affects the development of each stage of reproductive life / L.F. Carvalho, R. Rossener, A. Azeem // Minerva Ginecol. - 2013. - Vol. 65, N. 2. - P.181-98.
88. Catteau-Jonard, S. Pathophysiology of polycystic ovary syndrome: the role of hyperandrogenism / S. Catteau-Jonard, D. Dewailly // Front Horm. Res. - 2013. -Vol. 40. - P. 22-7.
89. Chen, C. Sex hormone-binding globulin genetic variation: associations with type 2 diabetes mellitus and polycystic ovary syndrome / C. Chen, J. Smothers, A. Lange // Minerva Endocrinol. - 2010. - Vol. 35, N. 4. - P. 271-80.
90. Chen, J. The correlation of aromatase activity and obesity in women with or without polycystic ovary syndrome / J. Chen, S. Shen, Y. Tan // J. Ovarian Res. -2015. - Vol. 8, N. 1. - P. 11-21.
91. Chen, Z.J. Polycystic ovary syndrome / Z.J. Chen, Y. Shi // Front Med. China. -2010. - Vol. 4, N. 3. - P. 280-284.
92. Cheng, Q. Oxidation of dihydrotestosterone by human cytochromes P450 19A1 and 3A4 / Q. Cheng, C.D. Sohl, F.K.Yoshimoto // J. Bio. Chem. - 2012. - Vol. 287, N. 35. - P. 29554-29567.
93. Ciaraldi, T.P. Polycystic ovary syndrome is associated with tissue-specific differences in insulin resistance / T.P. Ciaraldi, V. Aroda, S. Mudaliar // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 157-163.
94. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / P.W. Speiser, R. Azziz, L.S. Baskin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, N. 9. - P. 4133-4160.
95. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. - 2012. - Vol.27, N 1. - P. 14-24.
96. Corbett, S. The Polycystic Ovary Syndrome and recent human evolution / S. Corbett, L. Morin-Papunen // Mol. Cell Endocrinol. - 2013. - Vol. 373, N. 1-2. - P. 39-50.
97. Corbin, C.J. Isolation of a full length cDNA insert encoding human aromatase system cytochrome P-450 and its expression in non-steroidogenic cells / C.J. Corbin, S. Graham-Lorence, M. McPhaul // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1988. - Vol. 85. - P. 8948-8952.
98. Couse, J.F. Estrogen receptor-p is critical to granulosa cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins / J.F. Couse, M.M. Yates, B.J. Deroo // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 3247-62.
99. CYP1A1, CYP19, and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / D.A. Arvanitis, G.E. Koumantakis, A.G. Goumenou [et al.] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 79. - P. 702-709.
100. CYP19 (aromatase) haplotypes and endometrial cancer risk / R.A. Paynter, S.E. Hankinson, G.A. Colditz [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 116. - P. 267274.
101. CYP19 gene: a genetic modifier of polycystic ovary syndrome phenotype / N. Xita, L. Lazaros, I. Georgiou [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, N. 1. - P. 250-254.
102. Czajka-Oraniec, I. Aromatase research and its clinical significance / I. Czajka-Oraniec, E.R. Simpson // Endokrynol. Pol. - 2010. - Vol. 61, N. 1. - P. 126-134.
103. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism / C.M. DeUgarte, K.S. Woods, A.A. Bartolucci [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. -P. 1345-1350.
104. Di Nardo, G. Human aromatase: perspectives in biochemistry and biotechnology / G. Di Nardo, G. Gilardi // Biotechnol. Appl. Biochem. - 2013. -Vol. 60, N. 1. - P. 92-101.
105. Diamanti-Kandarakis, E. Phenotypes and enviromental factors: their influence in PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, C. Christakou, E. Marinakis // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18, N. 3. - P. 270-282.
106. Diaz-Fontdevila, M. Cumulus cell apoptosis changes with exposure to spermatozoa and pathologies involved in infertility / M. Diaz-Fontdevila, R. Pommer, R.Smith // Fertil, Steril. - 2009. - Vol. 91. - P. 2061-2068.
107. Dominant transmission of prepubertal gynecomastia due to serum estrone excess: hormonal, biochemical, and genetic analysis in a large kindred / G. Binder, D.I. Iliev, A. Dufke [et al.] // J.Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 484-92.
108. Donadeu, F.X. The differential effects of the gonadotropin receptors on aromatase expression in primary cultures of immature rat granulosa cells are highly dependent on the density of receptors expressed and the activation of the inositol phosphate cascade / F.X. Donadeu, M. Ascoli // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 3907-3916.
109. Double-blind, randomised, multicentre endocrine trial comparing two letrozole doses, in postmenopausal breast cancer patients / E. Bajetta, N. Zilembo, M. Dowsett [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35. - P. 208-213.
110. Dumitrescu, R. The Polycystic Ovary Syndrome: An update on metabolic and hormonal mechanisms / R. Dumitrescu, C. Mehedintu, I. Briceag // J. Med. Life. -2015. - Vol. 8, N. 2. - P. 142-145.
111. Ebejer K. The role of cytokines in polycystic ovarian syndrome / K. Ebejer, J. Calleja-Agius // Gynecol. Endocrinol.- 2013.-Vol. 29, N.6.-P.536-540.
112. Ebrahimi, M. Pathogenesis and causes of premature ovarian failure: an update / M. Ebrahimi, F. Akbari Asbagh // Int. J. Fertil. Steril. - 2011. - Vol.5, N. 2. - P. 54-65.
113. El-Hefnawy, T. Synergism between FSH and activin in the regulation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and cyclin D2 expression in rat granulosa cells / T. El-Hefnawy, A.J. Zeleznik // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. - P. 4357-4362.
114. Elvin, J.A. Molecular characterization of the follicle defects in the growth differentiation factor 9-deficient ovary / J.A. Elvin, C. Yan, P. Wang // Mol. Endocrinol. - 1999. - Vol. 13. - P. 1018-1034.
115. ESHRE Capri Workshop Group. Nutrition and reproduction in women /ESHRE Capri Workshop Group // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12, N. 3. - P. 193-207.
116. Familial hyperestrogenism in both sexes: clinical, hormonal, and molecular studies of two siblings / R.M. Martin, C.J. Lin, M.Y. Nishi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3027-3034.
117. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women / D.Ferriman, J.D. Gallwey // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1961. — Vol. 21. - P. 1440-1447.
118. Fisher, C.R. Characterization of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cyp19 gene / C.R. Fisher, K.H. Graves, A.F. Parlow // Proc. Natl. Acad .Sci. U S A. - 1998. - Vol. 95. - P. 6965-6970.
119. Fitzpatrick, S.L. Expression of aromatase in the ovary: down-regulation of mRNA by the ovulatory luteinizing hormone surge / S.L. Fitzpatrick, D.L. Carlone, R.L. Robker // Steroids. - 1997. - Vol. 62. - P. 197-206.
120. Fitzpatrick, S.L. Identification of a cyclic adenosine 3',5'-monophosphate-response element in the rat aromatase promoter that is required for transcriptional activation in rat granulosa cells and R2C leydig cells / S.L. Fitzpatrick, J.S. Richards // Mol. Endocrinol. - 1994. - Vol. 8. - P. 1309-19.
121. Fitzpatrick, S.L. Regulation of cytochrome P450 aromatase messenger ribonucleic acid and activity by steroids and gonadotropins in rat granulosa cells / S.L. Fitzpatrick, J.S. Richards // Endocrinology. - 1991. - Vol. 129. - P. 1452-62.
122. Genetic variants of CYP19 (aromatase) and breast cancer risk / V.N. Kristensen, N. Harada, N. Yoshimura [et al.] // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 1329-1333.
123. Genetic variation in exon 17 of INSR is associated with insulin resistance and hyperandrogenemia among lean Indian women with polycystic ovary syndrome / S. Mukherjee, N. Shaikh, S. Khavale [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160. - P. 855-62.
124. Gennari, L. Aromatase activity and bone loss / L. Gennari, D. Merlotti, R. Nuti // Adv. Clin. Chem. - 2011. - Vol. 54. - P. 129-64.
125. Glintborg, D. Impaired insulin activation and dephosphorylation of glycogen synthase in skeletal muscle of women with polycystic ovary syndrome is reversed by pioglitazone treatment / D. Glintborg // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2008. - Vol. 93. - P. 3618-3626.
126. Goodarzi, M.O. DHEA, DHEAS and PCOS / M.O. Goodarzi, E. Carmina, R. Azziz // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2015. - Vol. 145. - P. 213-25.
127. Goodarzi, M.O. Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women / M.O. Goodarzi, N.A. Shah, H.J. Antoine // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 4085-4091.
128. Gronier, H. Impact of thyroid function on fertility / H. Gronier, C. Sonigo, L. Jacquesson // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2015. - Vol. 43, N. 3. - P. 225-233.
129. Guigon, C.J. Unaltered development of the initial follicular waves and normal pubertal onset in female rats after neonatal deletion of the follicular reserve / C.J. Guigon, S. Mazaud, M.G. Forest // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 3651-3662.
130. Guo, S.W. Epigenetics of endometriosis / S.W. Guo // Mol. Hum. Reprod.
- 2009. - Vol. 15. - P. 587-607.
131. Gut, M. Some aspects of stereoselectivity in the introduction of tritium into steroids /M. Gut // The 5th Annual Symposium on Advances in Tracer Methodology. — Washington DC: Plenum Press, 1962.
132. Harada, N. Genetic studies to characterise the origin of the mutation in placental aromatase deficiency / N. Harada, H. Ogawa, M. Shozu // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 666-667.
133. Harada, N. Tissue specific expression of the human aromatase cytochrome P-450 gene by alternative use of multiple exons 1 and promoters, and switching of tissue-specific exons in carcinogenesis / N. Harada, T. Utsumi, Y. Takagi // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 11312-11316.
134. Hewitt, K.N. Estrogen replacement reverses the hepatic steatosis phenotype in the male aromatase knockout mouse / K.N. Hewitt, K. Pratis, M.E. Jones // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 1842-184.
135. Hickey, G.J. Aromatase cytochrome P450 in rat ovarian granulosa cells before and after luteinization: adenosine 3',5'-monophosphate-dependent and independent regulation. Cloning and sequencing of rat aromatase cDNA and 5' genomic DNA / G.J. Hickey, J.S. Krasnow, W.G. Beattie // Mol. Endocrinol. -1990. - Vol. 4. - P. 3-12.
136. Hickey, M. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management / M. Hickey, A. Balen // Hum. Reprod. Update. - 2003. - Vol. 9, N 5.
- P. 493 - 504.
137. Human aromatase: gene resequencing and functional genomics / C.X. Ma, A.A. Adjei, O.E. Salavaggione [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 11071-11082.
138. Hunzicker-Dunn, M. FSH signaling pathways in immature granulosa cells that regulate target gene expression: Branching out from protein kinase A / M. Hunzicker-Dunn, E.T. Maizels // Cell Signal. - 2006. - Vol. 18. - P. 1351-1359.
139. Hypothalamic-pituitary-ovarian axis during infancy, early and late prepuberty in an aromatase-deficient girl who is a compound heterocygote for two new point mutations of the CYP19 gene / A. Belgorosky, C. Pepe, R. Marino [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5127-5131.
140. Influence of CYP19A1 polymorphisms on the treatment of breast cancer with aromatase inhibitors: a systematic review and meta-analysis/ O. Artigalas, T. Vanni , M. H. Hutz , P. Ashton-Prolla, I. V. Schwartz // BMC Medicine .-2015.-Vol. 13. — P.139.
141. Insenser, M. Proteomics and polycystic ovary syndrome / M. Insenser, H.F. Escobar-Morreale // Expert Rev. Proteomics. - 2013. - Vol. 10, N. 5. - P. 435-447.
142. Jacob, S. Autoimmune oophoritis: A rarely encountered ovarian lesion / S. Jacob, M. Koc // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2015. - Vol. 58, N. 2. - P. 249-251.
143. Jin, J.L. Association between CYP19 gene SNP rs2414096 polymorphism and polycystic ovary syndrome in Chinese women / J.L. Jin, J. Sun, H.J. Ge // BMC Med. Genet. - 2009. - Vol. 10. - P. 139.
144. Kim, J.J. Dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome / J.J. Kim, Y.M. Choi // Obstet. Gynecol. Sci. - 2013. - Vol. 56, N. 3. - P. 137-142.
145. Kosova, G. Genetics of the polycystic ovary syndrome / G. Kosova, M. Urbanek // Mol. Cell. Endocrinol. - 2013. - Vol. 373, N. 1-2. - P. 29-38.
146. Krikun, G. Endometriosis, angiogenesis and tissue factor / G. Krikun // Scientifica. - 2012. - Vol. 12. - P. 306-330.
147. Lag time between onset of symptoms and diagnosis of endometriosis / T.M.V. Santos, A.M.G. Pereira, R.G.C. Lopes [et al.] // Einstein. - 2012. - Vol. 10, N 1. - P. 39 - 43.
148. La Marca, A. Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes / A. La Marca, A. Brozzetti, G. Sighinolfi // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 22, N. 4. - P. 277-82.
149. Lakkakula, B.V. Genetic variants associated with insulin signaling and glucose homeostasis in the pathogenesis of insulin resistance in polycystic ovary syndrome: a systematic review / B.V. Lakkakula, M. Thangavelu, U.R. Godla // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30, N. 7. - P. 883-895.
150. Layman, L.C. The genetic basis of female reproductive disorders: etiology and clinical testing / L.C. Layman // Mol. Cell. Endocrinol. - 2013. - Vol. 370, N. 1-2. - P. 138-48.
151. Lazaros, L. CYP19 gene variants affect the assisted reproduction outcome of women with polycystic ovary syndrome / L. Lazaros, N. Xita, E. Hatzi // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, N. 5. - P. 478-482.
152. Lee, H.S. Association of aromatase (TTTA)n repeat polymorphisms with central precocious puberty in girls. / H.S. Lee, K.H. Kim, J.S. Hwang // Clin. Endocrinol. - 2014. - Vol. 81, N. 3. - P. 395-400.
153. Liu, H. Is abnormal eutopic endometrium the cause of endometriosis? The role of eutopic endometrium in pathogenesis of endometriosis / H. Liu, J.H. Lang // Med. Sci. Monit. - 2011. - Vol. 17, N. 4. - P. 92-99.
154. Liu, X.J. Development of specific antibodies to rat insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBP-2 to -6): analysis of IGFBP production by rat granulosa cells / X.J. Liu, M. Malkowski, Y. Guo // Endocrinology. - 1993. - Vol. 132. - P. 1176-1183.
155. Livadas, S. Polycystic ovary syndrome: definitions, phenotypes and diagnostic approach / S. Livadas, E. Diamanti-Kandarakis // Front. Horm. Res. -2013. - Vol. 40. - P. 1-21.
156. Longcope, C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females /C. Longcope // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15, N. 2. - P. 213-228.
157. Macer, M.L. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility / M.L. Macer, H.S. Taylor // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2012. - Vol. 39, N. 4. - P. 535-49.
158. Mason, H.D. Potent inhibition of human ovarian steroidogenesis by insulin-like growth factor binding protein-4 (IGFBP-4) / H.D. Mason, S. Cwyfan-Hughes, J.M. Holly // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 284-287.
159. Meinhardt, U. The essential role of the aromatase/p450arom / U. Meinhardt, P.E. Mullis // Semin. Reprod. Med. - 2002. - Vol. 20, N. 3. - P. 277284.
160. Mendelson, C.R. Mechanisms in the regulation of aromatase in developing ovary and placenta / C.R. Mendelson, A. Kamat // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2007. - Vol. 106, N. 1-5. - P. 62-70.
161. Mendelson, C.R. Transcriptional regulation of aromatase in placenta and ovary / C.R. Mendelson, B. Jiang, J.M. Shelton // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2005. - Vol. 95. - P. 25-33.
162. Mendoza, N. Common genetic aspects between polycystic ovary syndrome and diabetes mellitus / N. Mendoza // Curr. Diabetes Rev. - 2011. - Vol. 7, N. 6. -P. 377-91.
163. Merke, D.P. Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia / D.P. Merke, D.P. Poppas // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2013. -Vol. 1, N. 4. - P. 341-352.
164. Meyer, A.S. Conversion of 19-hydroxy-_4-androstene-3,17-dione to estrone by endocrine tissue / A.S. Meyer // Biochim. Biophys. Acta. - 1955. - Vol. 17. - P. 441-442.
165. Meyer, A.S. The conversion of _ 4-androstene-3,17-dione-4-C14 and dehydroepiandrosterone by bovine adrenal homogenate preparations / A.S. Meyer, M. Hayano, M.C. Lindberg // Acta Endocrinol. - 1955. - Vol. 18. - P. 148-168.
166. Mittre-Hervé, M.H. Human gene mutations. Gene symbol: CYP19. Disease: Aromatase deficiency / M.H. Mittre-Hervé, M.L. Kottler, M. Pura // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114. - P. 224.
167. Monga, R. Tissue-specific promoter methylation and histone modification regulate CYP19 gene expression during folliculogenesis and luteinization in buffalo ovary / R. Monga, S. Ghai, T.K. Datta // Gen. Comp. Endocrinol. - 2011. - Vol. 173, N. 1. - P. 205-215.
168. Morato, T. The intermediate steps in the biosynthesis of estrogens from androgens / T. Morato, M. Hayano, R.I. Dorfman // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1961. - Vol. 6. - P. 334-338.
169. Mukherjee, A. Gonadotropins regulate inducible cyclic adenosine 3',5'-monophosphate early repressor in the rat ovary: implications for inhibin a subunit gene expression / A. Mukherjee, J. Urban, P. Sassone-Corsi // Mol. Endocrinol. -1998. - Vol. 12. - P. 785-800.
170. Multilocus analysis of estrogen-related genes in Spanish postmenopausal women suggests an interactive role of ESR1, ESR2 and NRIP1 genes in the pathogenesis of osteoporosis / F.J. Moron, N. Mendoza, F. Vazquez [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 39. - P. 213-221.
171. Mullerian inhibiting substance inhibits cytochrome P450 aromatase activity in human granulosa lutein cell culture / M. Grossman, S. Nakajima, M. Fallat, Y. Siow // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P. 1364-1370.
172. Naftolin, F. Estrogen-induced hypothalamic synaptic plasticity and pituitary sensitization in the control of the estrogen-induced gonadotrophin surge / F. Naftolin, L.M. Garcia-Segura, T.L. Horvath // Reprod. Sci. - 2007. - Vol. 14. -P. 101-116.
173. Nandi, A. Polycystic ovary syndrome / A. Nandi, Z. Chen, R. Patel // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 43, N. 1. P. 123-47.
174. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems.- London, 2013.
175. Nelson, D.R. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature /
D.R. Nelson, T. Kamataki, D.J.Waxman // DNA Cell Biol. - 1993. - Vol. 12. - P. 1-51.
176. Nimkarn, S. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: A paradigm for prenatal diagnosis and treatment / S. Nimkarn, M.I. New // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1192. - P. 5-11.
177. Nonclassical congenital adrenal hyperplasia: targets of treatment and transition / B. McCann-Crosby, M.J. Chen, S.K. Lyons [et al.] // Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2014. - Vol. 12, N. 2. - P. 224-238.
178. Nothnick,W.B. The emerging use of aromatase inhibitors for endometriosis treatment/ Nothnick,W.B.// Reprod. Biol. Endocrinol.-2011.-Vol.9. — P.87.
179. O'Flynn, N. Assessment and treatment for people with fertility problems: NICE guideline / O'Flynn N. // Br. J. Gen. Pract. - 2014. - Vol. 64, N. 618. - P. 5051.
180. Ojeda-Ojeda, M. Mediators of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome (PCOS) / M. Ojeda -Ojeda, M. Murri, M. Insenser // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 19, N. 32. - P. 5775-5791.
181. Otsuka, F. Bone morphogenetic protein-15 inhibits follicle-stimulating hormone (FSH) action by suppressing FSH receptor expression / F. Otsuka, S. Yamamoto, G.F. Erickson // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 11387-11392.
182. Ovarian influence on adrenal androgen secretion in polycystic ovary syndrome / F. Fruzzetti, D. De Lorenzo, C. Ricci [et al.] // Fertil. Steril. - 1995. -Vol. 63, N. 4 - P. 734-741.
183. Painter, J.N. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis / J.N. Painter, C.A. Anderson, D.R. Nyholt // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, N.1. - P. 51-54.
184. Panidis, D. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study / D. Panidis, K. Tziomalos, G. Misichronis // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N. 2. - P. 541-549.
185. Pellatt, L. Granulosa cell production of anti-Müllerian hormone is increased in polycystic ovaries / L. Pellatt // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92. - P. 240-245.
186. Perry, J.R. Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin (SHBG) levels reduce the risk of type 2 diabetes / J.R. Perry, M.N. Weedon, C. Langenberg // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19. - P. 535-544.
187. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in healthy postmenopausal women / T.J. Iveson, I.E. Smith, J. Ahern [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77, N 2. - P. 324-331.
188. Picon, R. Conversion of androgen to estrogen by the rat fetal and neonatal female gonad: effects of dcAMP and FSH / R. Picon, M.C. Pelloux, A. Benhaim // J. Steroid Biochem. - 1985. - Vol. 23. - P. 995-1000.
189. Polycystic ovarian syndrome / N. Madnani, K. Khan, P. Chauhan [et al.] // Indian J Dermatol. Venereol. Leprol. - 2013. - Vol. 79, N. 3. - P. 310-321.
190. Polycystic ovaries and obesity / I.E. Messinis, C.I. Messini, G. Anifandis [et al.] // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2015. Vol. 29, N. 4. - P. 479-488.
191. Polycystic Ovary Syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis / M.O. Goodarzi, D.A. Dumesic, Chazenbalk [et al.] // Nature Reviews. - 2011. - Vol. 7. -P. 219-231.
192. Polycystic ovary syndrome / R.J. Norman, D. Dewailly, R.S. Legro [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 685-697.
193. Polymorphic variation in CYP19 and the risk of breast cancer / S.W. Baxter, D.Y. Choong, D.M. Eccles [et al.] // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - P. 347349.
194. Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women / A.M. Dunning, M. Dowsett, C.S. Healey et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 936-945.
195. Polymorphism of the aromatase gene in postmenopausal Italian women: distribution and correlation with bone mass and fracture risk / L. Masi, L.
Becherini, L. Gennari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 2263-2269.
196. Polymorphisms in the CYP19 and AR genes-relation to bone mass and longitudinal bone changes in postmenopausal women with or without hormone replacement therapy: The Danish Osteoporosis Prevention Study / C.L. Tofteng, A. Kindmark, H. Brandstrom [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2004. - Vol. 74. - P. 2534.
197. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary syndrome / E.P. Wickham, K.G. Ewens, R.S. Legro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 719-727.
198. Prevalence of endometriosis diagnosed by laparoscopy in adolescents with dysmenorrhea or chronic pelvic pain: a systematic review / E.B. Janssen, A.C.M. Rijkers, K. Hoppenbrouwers [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 19, N 5. - P. 570 - 582.
199. Progressive development of insulin resistance phenotype in male mice with complete aromatase (CYP19) deficiency / K. Takeda, K. Toda, T. Saibara [et al.] // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 176. - P. 237-246.
200. Regional rearrangements in chromosome 15q21 cause formation of cryptic promoters for the CYP19 (aromatase) gene / M. Demura, R.M. Martin, M. Shozu [et al.] // Hum. Mol. Genetics. - 2007. - Vol. 16. - P. 2529-2541.
201. Regulation of CYP19 gene expression in primary human osteoblasts: effects of vitamin D and other treatments / A. Enjuanes, N. Garcia-Giralt, M.I. Surks [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P. 519-526.
202. Report of the Consensus Conference on Acne Classification // J Am Acad Dermatol. - 1991. - Vol. 24, N. 3. - P. 495-500.
203. Reproductive prognosis in endometriosis. A national cohort study / M.V. Hjordt Hansen, T. Dalsgaard, D. Hartwell [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2014. - Vol. 11. - P. 324-356.
204. Resch, M. Bulimia from a gynecological view: hormonal changes / M. Resch, G. Szendei, P. Haasz // J. Obstet. Gynaecol. - 2004. - Vol. 24, N. 8. - P. 907-910.
205. Riancho, JA. Polymorphisms in the CYP19 gene that influence bone mineral density / J.A. Riancho // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8, N. 4. - P. 339-52.
206. Richards, J.S. Novel signaling pathways that control ovarian follicular development, ovulation, and luteinization / J.S. Richards, D.L. Russell, S. Ochsner // Recent Prog. Horm. Res. - 2002. - Vol. 57. - P. 195-220.
207. Ridderstrale, M. Type 2 diabetes candidate gene CAPN10: first, but not last / M. Ridderstrale, E. Nilsson // Curr. Hypertens. Rep. - 2008. - Vol. 10. - P. 19-24
208. Riggs, B.L. Sex steroids and the construction and conservation of adult skeleton / B.L. Riggs, S. Khosla, L.J. Melton // Endocr. Rev. - 2002. - Vol. 23. - P. 279-302.
209. Risk factors associated with endometriosis among infertile Iranian women / A. Moini, F. Malekzadeh, E. Amirchaghmaghi [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2013. -Vol. 9, N 3. - P. 506 - 514.
210. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P. 41-47.
211. Ryan, K.J. Biological aromatization of steroids / K.J. Ryan // J. Biol. Chem. - 1959. - Vol. 234. - P. 268-272.
212. Sahakitrungruang, T. Clinical and molecular review of atypical congenital adrenal hyperplasia / T. Sahakitrungruang // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2015. - Vol. 20, N. 1. - P. 1-7.
213. Santen, R.J. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R.J. Santen, H. Brodie, E.R. Simpson // Endocr. Rev. -2009. - Vol. 30. - P. 343-375.
214. Schwarzel, W.C. Studies on the mechanism of estrogen biosynthesis. 8. The development of inhibitors of the enzyme system inhumanplacenta / W.C.
Schwarzel, W.G. Kruggel, H.J. Brodie // Endocrinology. - 1973. - Vol. 92. - P. 866-880.
215. Senthilkumaran, B. A shift in steroidogenesis occurring in ovarian follicles prior to oocyte maturation / B. Senthilkumaran, M. Yoshikuni // Mol. Cell Endocrinol. - 2004. - Vol. 215, N. 1-2. - P. 11-18.
216. Setji, T.L. Polycystic ovary syndrome: update on diagnosis and treatment / T.L. Setji, A.J. Brown // Am. J. Med. - 2014. - Vol. 127, N. 10. -P. 912-919.
217. Sex- and age-related response to aromatase deficiency in bone / C. Miyaura, K. Toda, M. Inada [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. -Vol. 280. - P. 1062-1068.
218. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men / E.L. Ding, Y. Song, J.E. Manson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1152-1163.
219. Shah, N.A. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome / N.A. Shah, H.J. Antoine, M. Pall // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 1939-1945.
220. Shiina, H. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice / H. Shiina, T. Matsumoto, T. Sato // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2006. - Vol. 103. - P. 224-229.
221. Shozu, M. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency / M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 72. - P. 560-566.
222. Silva, C.A. Autoimmune primary ovarian insufficiency / C.A. Silva, L.Y. Yamakami, N.E. Aikawa // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, N. 4-5. - P. 427430.
223. Simpson, E.R. Aromatase: biologic relevance of tissue-specific expression / E.R. Simpson // Semin. Reprod. Med. - 2004. - Vol. 22, N. 1. - P. 11-23.
224. Simpson, E.R. Biology of aromatase in the mammary gland / E.R. Simpson // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2000. - Vol. 5, N3. - P. 251-258.
225. Simpson, E.R. Expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage / E.R. Simpson, M. Dodson, R. Veena // The FASEB J. - 1997. - Vol. 11. - P. 29-36.
226. Specific CAPN10 gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic ovary patients / A. Gonzalez, E. Abril, A. Roca [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5529-5536.
227. Spicer, L.J. Growth differentiation factor-9 has divergent effects on proliferation and steroidogenesis of bovine granulosa cells / L.J. Spicer, P.Y. Aad, D. Allen // J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 189. - P. 329-339.
228. Stein, I.F. Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries / I.F. Stein, M.L. Leventhal // Am. J. Obset. Gynecol. - 1935. - Vol. 29. - P. 181-191.
229. Steinach, E.Transformation of male sex hormones into a substance with the action of a female hormone / Steinach E, Kun H // Lancet. - 1934. - Vol.133. - P. 845.
230. Steinkampf, M.P. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I on the levels of mRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells / M.P. Steinkampf, C.R. Mendelson, E.R. Simpson // Mol. Cell Endocrinol. - 1988. - Vol. 59. - P. 93-99.
231. Stocco, C. Aromatase expression in the ovary: hormonal and molecular regulation / C. Stocco // Steroids. - 2008. - Vol. 73, N. 5. - P. 473-487.
232. Syed, F.S. Mechanisms of sex steroid effects on bone. Biochem. Biophys / F.S. Syed, S. Khosla // Res. Commun. - 2005. - Vol. 328. - P. 688-696.
233. Tetsuka, M. Androgen receptor gene expression in rat granulosa cells: the role of follicle-stimulating hormone and steroid hormones / M. Tetsuka, S.G. Hillier // Endocrinology. - 1996. - Vol. 137. - P. 4392-4397.
234. Tetsuka, M. Differential regulation of aromatase and androgen receptor in granulosa cells / M. Tetsuka, S.G. Hillier // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 61. - P. 233-239.
235. The aromatase excess syndrome is associated with feminization of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene
transcription / C.A. Stratakis, A. Vottero, A. Brodie [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 1348-1357.
236. The expression and ovarian steroid regulation of endometrial micro-RNAs / T. Toloubeydokhti, Q. Pan, X. Luo [et al.] // Reprod. Sci. - 2008. - Vol. 15, N. 10. - P. 993-1001.
237. The ovarian phenotype of the aromatase knockout (ArKO) mouse / K.L. Britt, A.E. Drummond, M. Dyson [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 79. - P. 181-185.
238. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology / G. Conway, D. Dewailly, E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 171, N. 4. - P. 1-29.
239. The relationship of serum anti-Mullerian hormone and polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study / R. Homburg, A. Ray, P. Bhide [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 10771083.
240. The role of sex hormone-binding globulin and androgen receptor gene variants in the development of polycystic ovary syndrome / N. Xita, I. Georgiou, L. Lazaros [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 693-698.
241. Tilman, R. Delayed pubertal onset and development in German children and adolescents with type 1 diabetes: cross-sectional analysis of recent data from the DPV diabetes documentation and quality management system / R. Tilman, E. Stierkorb // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - V. 157. - P. 647-653.
242. Toda, K. Alternative usage of different poly(A) addition signals for two major species of mRNA encoding human aromatase P-450 / K. Toda, M. Terashima, Y. Mitsuuchi // FEBS Lett. - 1989. - Vol. 247. - P. 371-376.
243. Transcriptional changes in the expression of chemokines related to natural killer and T-regulatory cells in patients with deep infiltrative endometriosis / P. Bellelis, D.F. Barbeiro, L.V. Rizzo [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99, N. 7. -P. 1987-1993.
244. Turner, K.J. Development and validation of a new monoclonal antibody to mammalian aromatase / K.J. Turner, S. Macpherson, M.R. Millar // J. Endocrinol. -2002. - Vol. 172. - P. 21-30.
245. Update on animal models developed for analyses of estrogen receptor biological activity / K.S. Korach, J.M. Emmen, V.R. Walker [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 86. - P. 387-391.
246. Urbanek, M. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin / M. Urbanek, R.S. Legro, D.A. Driscoll // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 96. - P. 8573-8578.
247. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans / L. Lin, O. Ercan, J. Raza [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92. - P. 982-990.
248. Veler, C.D. The preparation of the crystalline follicular ovarian hormone: theelin / Veler CD, Thayer S, Doisy EA // J. BiolChem. - 1930. - Vol. 87. - P. 357-371.
249. Watanabe, M. Aromatase expression in the human fetal osteoblastic cell line SV-HFO / M. Watanabe, E.R. Simpson, N. Pathirage // J. Mol. Endocrinol. -2004. - Vol. 32. - P. 533-545.
250. Weiss R.V. Female infertility of endocrine origin / R.V. Weiss, R. Clapauch // Arq. Bras. Endocrinol .Metabol. - 2014. - Vol. 58, N. 2. - P. 144-452.
251. Welt, C.K. Genetics of polycystic ovary syndrome / C.K. Welt, J.M. Duran // Semin. Reprod. Med. - 2014. - Vol. 32, N. 3. - P. 177-182.
252. Wood, R.I. Prenatal testosterone differentially masculinizes tonic and surge modes of luteinizing hormone secretion in the developing sheep / R.I. Wood // Neuroendocrinology. - 1995. - Vol. 62, N 3. - P. 238-247.
253. Wu, Y.G. Testosterone, not 5a-dihydrotestosterone, stimulates LRH-1 leading to FSH-independent expression of Cyp19 and P450scc in granulosa cells / Y.G. Wu, J. Bennett, D. Talla // Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 25. - P. 656-668.
254. Xita, N. Association of the (TAAAA)n repeat polymorphism in the sex hormone-binding globulin (SHBG) gene with polycystic ovary syndrome and
relation to SHBG serum levels / N. Xita, A. Tsatsoulis, A. Chatzikyriakidou // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5976-5980.
255. Yildiz, B.O. Androgen Excess and PCOS Society. Ovarian and adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scientific meeting of the Androgen Excess and PCOS Society / B.O. Yildiz, R. Azziz // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, N. 2. - P. 690-693.
256. Yildiz, B.O. Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome / B.O. Yildiz, E.S. Knochenhauer, R. Azziz // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93. - P. 162-168.
257. Zeleznik, A.J. Protein kinase B is obligatory for follicle-stimulating hormone-induced granulosa cell differentiation / A.J. Zeleznik, D. Saxena, L. Little-Ihrig // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 3985-3994.
258. Zhang, X. Epigenetics meets endocrinology / X. Zhang, S.M. Ho // J. Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 46, N. 1. - P. 11-32.
259. Zhou, J. Insulin-like growth factor I regulates gonadotropin responsiveness in the murine ovary / J. Zhou, T.R. Kumar, M.M. Matzuk // Mol. Endocrinol. -1997. - Vol. 11. - P. 1924-1933.
260. Zondek, B. Oestrogenic hormone in the urine of the stallion / B. Zondek // Nature. - 1934. - Vol. 133. - P. 494.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.