Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Новикова, Ирина Мадыхатовна

• Новикова, Ирина Мадыхатовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новикова, Ирина Мадыхатовна

Введение стр.

Актуальность проблемы 5

Цель исследования

Задачи исследования 7

Научная новизна

Практическая значимость 8

Основные положения, выносимые на защиту

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией»

Апробация 9

Структура и объем работы 10

Публикации 10

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Распространенность диабетической нейропатии 11

1.2 Классификация диабетической нейропатии 11-13

1.3 Этиопатогенез диабетической автономной нейропатии 13-18

1.4 Клинические проявления диабетической кардиоваску-лярной автономной нейропатии. 18-23

1.5 Артериальная гипертензия и сахарный диабет: патогенез развития, взаимосвязь АГ и ДАН, особенности АГ. 24

1.5.1 Роль ДАН в развитие АГ при С Д. 24-27

1.5.2 Роль дисфункции эндотелия в формировании АГ у больных с ДАН. 27-28

1.5.3 Клинические особенности АГ при СД, обусловленные ДАН 28-29

1.6 Принципы терапии артериальной гипертензии при ДАН 29-30

1.7 Обоснование применения ингибиторов АПФ для лечения АГ при ДАН. 30-33

1.8 Использование антагонистов кальция для лечения АГ при ДАН. 33-35

1.9 Использование препаратов других фармакологических групп для лечения АГ при ДАН 35-38

Глава 2 Характеристика исследования

2.1 Дизайн исследования 39

2.2 Протокол исследования 39-41

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 41-43

2.4 Методы исследования 44-58

Глава 3 Результаты собственных исследований

3.1 Изучение распространенности ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2 59-66

3.2 Изучение суточной динамики АД и суточной гликемии у пациентов с ДАН и АГ. 66-82

3.3 Сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ и ДАН. 82-92

Выводы 93

Практические рекомендации 93-94

Приложение 95-102

Литература 103-118

Принятые сокращения

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АГТФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАН - диабетическая автономная нейропатия иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИР - инсулинорезистентность

КВТ - кардиоваскулярные тесты

МАУ - микроальбуминурия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ЦНС - центральная нервная система

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

Введение

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. В мире насчитывается около 1 млрд. человек с АГ [28]. АГ повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, суб-арахноидального кровоизлияния, расслаивающей аневризмы аорты, перемежающей хромоты, почечной недостаточности. Однако следует помнить, что АГ встречается у 60-80% больных сахарным диабетом (СД) типа 2, а половина всех больных с повышенным уровнем артериального давления (АД) имеют выраженные нарушения углеводного обмена [70,71,72]. вгезэ Т^. с соавт. (2000) показали, что среди пациентов с АГ СД развивается в 2,5 раза чаще, чем у лиц с нормальными цифрами АД [77].

При СД типа 2 без сопутствующей АГ риск развития ИБС и инсульта повышается в 2—3 раза, почечной недостаточности в 15-20, полной потери зрения в 10-20, гангрены - в 20 [77]. Сочетание СД типа 2 и АГ увеличивает риск этих осложнений в 2-3 раза [70].

При АГ на фоне СД, осложненного диабетической автономной нейропати-ей (ДАН) прогноз ещё более неблагоприятный. Кардиоваскулярная ДАН повышает риск внезапной аритмической смерти, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне, кардиореспираторных арестов[84]. с соавт. впервые в 1980 году продемонстрировали 56% смертность в течение 5-6 лет у больных СД и кардиоваскулярной ДАН, что в четыре раза выше смертности среди больных СД, не страдающих нейропатией [65]. По данным Вейна А.М.(2000), пациенты с СД, осложненным ДАН погибают в течение 5-7 лет [9]. Высокую летальность при кардиоваскулярной ДАН подтвердил УЫк А1 (2003) в метаанализе, включившем 3512 пациентов с С Д.

Данные о распространенности ДАН противоречивы, Популяционное исследование в Оксфорде выявило ДАН у 16,7% больных с СД [84]. По данным

Ziegler е1 а1. (1992) частота кардиоваскулярной ДАН составляет 25,3% у пациентов СД типа 1 и 34,3% у пациентов СД типа 2 [140]. Внедрение электрофизиологических методов исследования позволяют выявить автономную нейропа-тию у 50-90% больных СД [5, 10]. Полярность этих данных обьясняется отсутствием единых критериев диагностики ДАН и различными когортами обследуемых пациентов.

Распространенность ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ не изучалась. В то же время, учитывая значение сосудистого фактора в патогенезе автономной нейропатии, можно ожидать более частое развитие и прогрессирование этого осложнения [1,2].

Повышение активности симпатической нервной системы, вызванное парасимпатической дисфункцией при ДАН, считается важным фактором развития АГ [84]. В исследовании Е1ЖСЮ1АВ (2001) при обследовании 3007 пациентов с СД типа 1 в 31 центре 16 европейских стран подтверждено наличие АГ у значительной части больных с кардиоваскулярной нейропатией, а степень тяжести последней коррелирует с уровнем диастолического АД [84].

Однако, клиническое течение АГ на фоне ДАН изучено недостаточно. Имеются единичные работы, свидетельствующие о лабильном течение АГ с большим размахом колебаний АД в течение суток, нарушением суточного профиля АД, сочетанием с фиксированным сердечным ритмом [59, 95, 104, 121]. Не изучены особенности АГ в зависимости от тяжести ДАН.

Одним из проявлений ДАН является бессимптомная гипогликемия, которая может приводить к повышению симпатического тонуса и АГ [5, 84]. Однако, взаимосвязь суточной динамики АД и гликемии не изучалась.

Лечение артериальной гипертензии на фоне ДАН - сложная задача. В настоящее время иАПФ и антагонисты кальция являются препаратами выбора при АГ и СД типа 2, что связано с их эффективным гипотензивным, органопро-тективным действием, отсутствием отрицательного влияния на метаболизм [28]. Развитие ДАН требует еще более строгих критериев выбора гипотензивного препарата: необходимым условием является отсутствие увеличения ЧСС, ортостатических реакций, отрицательного влияния на параметры интервала QT [84]. Кроме того, известно, что иАПФ подавляют симпатическую активность за счет блокады ангиотензина II, что может быть благоприятно при депарасим-патизации и симпатикотонии, обусловленной ДАН [44, 98].

В настоящее время опубликованы единичные работы по изучению эффективности и безопасности иАПФ и антагонистов кальция при АГ у пациентов с СД типа 2, осложненным ДАН, а имеющиеся сведения противоречивы. По данным Kontopoulos A.G. и соавт.(1997) квинаприл значительно увеличивает парасимпатическую активность после 3 месяцев приема [90]. В то же время, Malik R.A. и соавт.(1998) считают, что сердечно-сосудистая автономная функция не претерпевает значительных изменений после 12 месяцев лечения трандолапри-лом [98]. По данным ряда авторов при использовании иАПФ отмечено учащение ортостатических реакций и эпизодов бессимптомной гипогликемии [41, 105]. По данным Сидоровой Н.В. с соавт. (2004), антагонист кальция фелоди-пин улучшает показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) и суточный профиль АД [32]. В то же время, есть сведения об отсутствии влияния на ВРС и даже о повышении симпато-адреналовой активности при приеме антагонистов кальция [111, 114].

В связи с вышеизложенным, актуальна проблема изучения распространенности ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ, особенностей клинического течения АГ и оптимизации гипотензивного лечения у этих пациентов

Цель исследования:

Определить особенности клинического течения артериальной гипертензии и выбор антигипертензивного препарата при диабетической автономной нейро-патии

Задачи исследования

1. Изучить распространенность ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2.

2. Провести параллельное изучение суточной динамики АД и гликемии у пациентов с ДАН и АГ.

3. Провести сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ на фоне ДАН.

Научная новизна^

Показана высокая распространенность (79%) ДАН при сочетании АГ и СД типа 2, а параллельное суточное мониторирование АД и гликемии выявило их высокую вариабельность. Так, грубая ДАН характеризуется увеличением эпизодов гипогликемии и уменьшением времени нормогликемии в течение суток. Тяжесть ДАН увеличивается в старших возрастных группах, при тяжелом и длительном СД, тяжелой и длительно текущей АГ. Тяжесть нарушений суточной динамики АД зависит от степени тяжести ДАН.

Выявлено, что эналаприл и амлодипин оказывают одинаково выраженный антигипертензивный эффект, положительно влияют на функцию эндотелия, показатели кардиоваскулярного тестирования. Показано преимущество эналаприла перед амлодипином при оценке влияния на вариабельность ритма сердца, изменение параметров интервала ОТ.

Практическая значимость

В работе показано, что у пациентов с СД типа 2 и АГ необходимо проведение кардиоваскулярных тестов (КВТ) для ранней диагностики поражения сегментарного отдела вегетативной нервной системы (ВНС).

Показано, что у пациентов с ДАН параллельное мониторирование гликемии и АД является не только высокоинформативным методом оценки состояния углеводного обмена, но и позволяет выявить возможные причины кризово-го течения АГ, неэффективности антигипертензивной терапии, необходимости использования высоких доз препаратов.

Показано, что эналаприл и амлодипин эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД у пациентов с ДАН.

Антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД у пациентов с ДАН улучшает показатели ВНС, функцию эндотелия. Эналаприл оказывает более выраженное действие на ВРС и интервал (^Т, чем амлодипин. Терапия хорошо переносится и нет побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При сочетании СД типа 2 и АГ отмечается высокая распространенность ДАН, зависящая от возраста больного, длительности и тяжести АГ и СД.

2. Степень тяжести ДАН определяет суточная вариабельность АД и гликемии.

3. Антигипертензивная терапия эналаприлом и амлодипином у пациентов с ДАН эффективна и безопасна. Эналаприл превосходит амлодипин по влиянию на ВРС и параметры интервала (^Т.

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практике отделений терапевтического и кардиологического профиля Городской клинической больницы №50 Департамента здравоохранения г. Москвы, в педагогическом процессе студентам и слушателям ФПДО на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

Апробация

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

По материалам работы сделаны доклады на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге (сентябрь, 2005), на Российском Национальном конгрессе кардиологов в Москве (октябрь, 2005), на Всероссийском Научно-образовательном Форуме «Кардиология -2006», на итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (март, 2006).

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания дизайна исследования, характеристики обследованных больных и методов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 42 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и включает 20 таблиц и 14 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Новикова, Ирина Мадыхатовна

Выводы:

1. Распространенность ДАН при СД типа 2 и АГ составляет 79% и зависит от возраста, длительности и тяжести АГ и СД. Несомненные признаки ДАН выявляются у 40% больных, грубые - у 49%.

2. Суточный ритм АГ и гликемии на фоне ДАН характеризуется высокой вариабельностью. Отмечается отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время, а динамика гликемии зависит от степени тяжести ДАН и при ее грубых изменениях характеризуется повышением вариабельности и большим временем гипогликемии.

3. Эналаприл и амлодипин не только одинаково эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД, но и улучшали показатели КВТ, функцию эндотелия у пациентов с ДАН. Так, частота выявления грубой ДАН в группе эналаприла уменьшилась почти в 4 раза, а в группе амлодипина - в 5, а ЭЗВД увеличилась, соответственно, в 2,1 и в 2,3 раза.

4. В отличие от амлодипина через 3 месяца лечения эналаприлом количество пациентов с удлиненным ОТ уменьшилось с 83,3% до 62,9%, повышенной дисперсией ОТ с 63,3% до 33,3%, увеличенной вариабельностью ОТ с 50%) до 29,6%. Увеличение ВРС отмечено также только у пациентов, получающих эналаприл.

Практические рекомендации

1. У пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 необходимо проведение скрининга для раннего выявления ДАН с использованием неинвазивного, дешевого и простого метода исследования КВТ,

2. В том случае, если у пациентов с СД типа 2 наблюдается трудноконтро-лируемая АГ, целесообразно проведение параллельного непрерывного монито-рирования АД и гликемии для выявления высокой вариабельности гликемии, бессимптомной гипогликемии как причины лабильного течения АГ.

3.Ддя лечения и профилактики прогрессирования ДАН у больных с АГ необходимо наряду с адекватной сахароснижающей терапией применять эналаприл, который не только улучшает показатели КВТ, но и увеличивает ВРС и нормализует параметры интервала ОТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новикова, Ирина Мадыхатовна, 0 год

1. Балаболкин М.И. Диабетология. М: Медицина, 2000. -672 е.,

2. Балаболкин М.И. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие).- Ижевск: Экспертиза, 2001. с. 1-3 5.

3. Балаболкин М.И. Применение препарата Мильгамма в комплексной терапии диабетической нейропатии. Методические рекомендации. М.: 2002. -24с.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -582с.

5. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). М.: Экспертиза, 2003 -с.3-105

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно- сосудистых заболеваний( Кви-наприл и эндотелиальная дисфункция), Москва,2001.-86 с.

7. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухаметзянов Р.З. Диабетическая нейропатия. Казань, 2000.- 23 с.

8. Бондарь Т.П., Козинец Г.И. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений,- М.: Медицинское информационное агентство, 2003.-88 е.: табл.

9. Вегетативные расстройства. Под редакцией A.M. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 2000.-е. 14-390

10. Вёрткин А. Л, Ткачёва О.Н., Торшхоева Х.М., Подпругина Н.Г.,Пироева К.Э. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии //Сахарный диабет. 2004. - №1, - с. 2-8

11. Данилов А.Б. Клиника, диагностика и патогенез периферической вегетативной недостаточности у больных сахарным диабетом 1 типа //ДИСС . канд. мед. наук. М, 1989. -161с

12. Данилов А.Б., Алимова Е.Я., Голубев B.J1. Периферическая вегетативная недостаточность. (Обзор). //Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1988. -Т.88, вып. 10. -с.121-128

13. Дедов И.И., Александров А.А.,Сахарный диабет и антагонисты ATI- рецепторов: в поисках " золотого кл ю ч и ка'7'Ру с с кий медицинский журнал.том 13,№ 11,2005

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -с.494-500.

15. Демидова Т.Ю., Аметов А.С., Смагина JI. В. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с артериальной гипертензией; Артериальная гипертензия, Т 10 №2; 2004

16. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. Учебное пособие.- СПб: 000"Издательство ФОЛИАНТ", 2003.-432 с.

17. Карпов Ю.А./ Новые возможности ингибиторов АПФ. //cardiotechnica.ru

18. Котов С.В., Калинин А.П. Рудакова И.Г. Диабетическая нейропа-тия. М.: Медицина, 2000.-c.45

19. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофических дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. Методические рекомендации. М.: ИД Медпрактика -2002,-3 6с.

20. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение //Consilium medicum.-2001.-приложение Артериальная гиперте-зия,- выпуск №2.-с.14-16

21. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии, Русский медицинский журнал Т 8 № 15-16, 2000

22. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция- принципы терапии в свете данных доказательных исследований.http:/www.rmj.ru

23. Методические рекомендации по оценке функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. Под ред. Баевского P.M. и др., 1988. Владивосток: ДВО АН СССР.-С.1-72.

24. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, перераб. и доп.: Иваново: Ивановская государственная медицинская академия, 2002.-290

25. Мухин H.A., Моисеев B.C. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестн. РАМН 2003; 11: 50-55.

26. Остроумова О.Д., Шапошник И.И., Ролик H.JL, Поликарпов В.А„ Дудаев В.А. Возможности комбинированной терапии ингибиторами АПФ и ди-гидропиридиновыми антагонистами кальция //Качественная клиническая прак-тика.-2004,- № 3.-С.1-8

27. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81айзйка.-М.:Издательство Медиа Сфера, 2003.312с.

28. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертен-зии.- Европейское общество по АГ ,Европейское общество кардиологов,2003 //Артериальная гипертензия.-2004,-том 10,№ 2.-с.65-97

29. Рунов Г.П., Занозина О.В. Диабетическая полинейропатия. Под ред. Вогралика В.Г. Н.Новгород, 1996. -с.6-13, 17-19

30. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца, Москва, издательство "Оверлей", 2001.-200 с

31. Садеков P.A., Данилов А.Б., Вейн A.M. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма-100 //Журнал неврологии и психиатрии -1998.-Т.98, -№9. -с.30-32

32. Сидорова Н.В., Белькин Ю.А./ Мониторирование артериального давления, учебное пособие для врачей, Москва,2001 .-43 с.

33. Синдром удлиненного интервала QT (под ред. проф. Школьниковой М.А)-М.: изд-во Медпрактика,2001, с. 128

34. Строков И.А., Аметов С.А., Козлова H.A., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии //Русский медицинский журнал. -1998. -Т.6, №12.- -с.787-801.

35. Ткачева О.Н., Верткин A.J1. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии//Медицинский вестник.-2005.-№22(329).-с. 14-15.

36. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т. Ибрагимова Л.Н., Полупанова Ю.С., Верткин A.J1. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение// Русский медицинский журнал.-2005.-Т. 13, №20(244).-с. 1329-1334.

37. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия. Современные концепции клинической эндокринологии: Материалы 1-го Московского съезда эндокринологов. -М., 1997. -с.62-72

38. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Кобалава Ж.Д., Гудков K.M. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы, Москва, 2004.-244с.

39. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации Москва, 2004-47 с.

40. Чернышова Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев P.A., Балаболкин М.И. Трусов В.В.,Курникова И.А. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение).-М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005.-108 с.

41. Щекотов В.В., Шанько О.В. Особенности терапии артериальной гипертонии с синдромом ортостатической гипотонии у больных сахарным диабетом 1 типа// www.medplus.org/RUSSIA/tesis24.htm

42. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия // Терапевтический архив.-2004.-№9.-с.78-84

43. Anderson TJ, Elstein Е, Haber Н, et al. Comprative study of ACE inhidi-tion, angiotensin All antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilatation in patients with coronary disease (DANFF study). J Am Coll cardiol 2000; 35:60-6

44. Bannister R. Autonomic Failure: A. Textbook of Clinical Disorders of the Autonomic Nervous System/ -Oxford, 1983

45. Bohlen H.G., Lash J.M. Endothelial-dependent vasodilation is preserved in non-insulin-dependent Zucker fatty diabetic rats // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1995. - Vol. 268(6 Pt 2) - P. H2366-H2374.

46. Caballero A.E. Endotelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res.2003; 11 (11): 1278-1289.

47. Cabrera C., Bohr D. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure // Biochem.biophys. Res.Commun. 1995. - Vol. 206, N 1. - P. 7781

48. Calver A., Collier J., Vallance P. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human forearm arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes // J Clin Invest. 1992. - Vol. 90, N 6. - P. 2548-2554.

49. Calver A., Collier J., Vallance P. Nitric oxide and cardiovascular control // Exp Physiol. 1993. - Vol. 78. - N 3. - P. 303-326

50. Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycaemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications // Diabet Med. 1998. - Vol. 15, N 3. - P. 188-193.

51. Ceriello, A, Quatraro A, and Giugliano D. Diabetes mellitus and hypertension: the possible role of hyperglycaemia through oxidative stress // Diabetologia. 1993.-Vol. 36, N3.-P. 265-266.

52. Chen Y.C., Sugiama H., Uchimura I.,Maezawa H. Relatiion-ship between the R-R interval and metabolic states of diabetes.-Diabetes Res. Clin. Pract.,1985, Vol.1, №3, p. 139-144

53. Cohen R.A. The potential clinical impact of 20 years of nitric oxide research // Am J Physiol Heart Circ Physiol . 1999. - Vol. 276 (4 Pt 2). - HI 404-H1407.

54. Cohen R.A. Dysfunction of vascular endothelium // Circulation 1993. -Vol. 87 (Suppl V). P. V67-V76.

55. Cosentino F., Hishikawa K., Katusic Z.S., Luscher T.F. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells // Circulation 1997. Vol. 96. - P. 25-28.

56. Craven P.A., DeRubertis F.R., Melhem M. Nitric oxide in diabetic nephropathy // Kidney Int Suppl. 1997. - Vol. 60. - S46-S53.

57. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Jntern Med 1995; 122:561-568.

58. Dertinger S.H., Ficker J.H., Siegfried W., Pern M,, Sailer D., Altendorf-Hofmann A., Konig H.J., Hahn E.G. Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom bei diabetischer autonomer Neuropathie. Diab Stoffw 1996; 5:51-5.

59. Ewing D.J., Campbell I.W., Clarke B.F. The natural history of diabetic autonomic neuropathy // Q J Med. 1980. - Vol. 49, N 193. - P. 95-108.

60. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF: The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 8:491— 498, 1985 Abstract.

61. Ficker J.H, Dertinger S.H, Siegfried W., König H.J., Pentz M. et al. Obstructive sleep apnoea and diabetes mellitus: The role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur Respir J 1998;11:14-9

62. Gabbai F.B., Blantz R.C. Role of nitric oxide in renal hemodynamics // Semin Nephrol. 1999. - Vol. 19, N 3. - P. 242-250

63. Gans R.O., Donker A.J. Insulin and blood pressure regulation // J Intern Med Suppl. 1991. - Vol. 735. - P. 49-64

64. Garthwaite J., Boulton C.L. Nitric oxide signalling in the central nervous system // Ann.Rev.Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 683-706

65. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Diabetes mellitus, hypertension, and cardiovascular disease: which role for oxidative stress? // Metabolism . 1995. -Vol. 44, N3,-P. 363-368.

66. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Diabetes mellitus, hypertension, and cardiovascular disease: which role for oxidative stress? // Metabolism . 1995. -Vol. 44, N3.-P. 363-368.

67. Graier W.F., Posch K., Wascher T.C., Kostner G.M. Role of superoxide anions in changes of endothelial vasoactive response during acute hyperglycemia // Horm Metab Res . 1997. - Vol. 29, N 12. -P. 622-626.

68. Graier W.F., Simecek S., Hoebel B.G., Wascher T.C., Dittrich P., Kostner G.M. Antioxidants prevent high-D-glucose-enhanced endothelial Ca2+/cGMP response by scavenging superoxide anions // Eur J Pharmacol. 1997. - Vol. 322, N 1. -P. 113-122.

69. Graier W.F., Simecek S., Kukovetz W.R., Kostner G.M. High D-glucose-induced changes in endothelial Ca2+/EDRF signaling are due to generation of superoxide anions // Diabetes . 1996. - Vol. 45, N 10. - P. 1386-1395.

70. Graier W.F., Wascher T.C., Lackner L., Toplak H., Krejs G.J., Kukovetz W.R. Exposure to elevated D-glucose concentrations modulates vascular endothelial cell vasodilatory response // Diabetes . 1993. - Vol. 42, N 10. - P. 1497-1505

71. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk in Communities Study. N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, N 13. - P. 905-912

72. Hypertension in Diabetes Study 2. Increased risk cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. The Hypertension in Diabetes Study Group.//J. Hypertens.-1993.-V. 11-P.319-325.

73. Jbrahim S., Harris N., Radatz M. et al. Microlighguide spectrophotometry measurement of oxygen saturation and blood flow in human sural nerve //Diabetologia.-1996.-vol.39-s

74. Julius S, Hypertension, 1993,21,886-893

75. Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.T. QT interval prolongation and sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:751-4

76. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple Springer. 2002.-208 p.

77. Keresztes K, Tamds Gy, Barna I, Hermdnyi Zs, Vargha P, Istenes 1, Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension in patients with impaired glucose tolerance // Diab Res Clin Pract. 2000. - Vol. 50 (Suppl. L). - S83.

78. Keresztes K., Barna I., Hermdnyi Zs., Jakab Zs., Buzdsi K., Vargha P., Kempler P. Az autonom neuropathia es a hypertonia oszefliggese neminzulindependens diabetes mellitusban // M. Belorv. Arch. 1999. - Vol. 52. - P. 153-157

79. Lahera V., Navarro-Cid J., Cachofeiro V., Garcia-Estan J., Ruilope L.M. Nitric oxide, the kidney, and hypertension // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10, N l.-P. 129-140.

80. Lambert J., Aarsen M., Donker A.J., Stehouwer C.D. Endothelium-dependent and -independent vasodilation of large arteries in normoalbuminuric insulin-dependent diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb, Vase. Biol . 1996. -Vol. 16,N5.-P. 705-711

81. Landsberg L., Young J.B. Insulin-mediated glucose metabolism in the relationship between dietary intake and sympathetic nervous system activity // Int. J. Obes. 1985. - Vol. 9. (Suppl 2.). - P. 63-68

82. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyrne inhibition on diabetic neph-ropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993;329:1456-62. RA

83. Liniger C., Favre L., Adamec R. et al. Profil nycthemeral de la pression arterielle et de la frequence cardiaquc dans la neuropathie diabetique autonome //Schweiz. Med. Wochen. 1987; 117:1949-53

84. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers // Ann.intern.Med. 1994. - Vol.120. - N 3. - P. 227-237.

85. Majid D.S., Omoro S.A., Chin S.Y., Navar L.G. Intrarenal nitric oxide activity and pressure natriuresis in anesthetized dogs // Flypertension . 1998. - Vol. 32, N 2. - P. 266-272

86. Malik R.A., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Effect of angiotensis converting - enzume (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized double - blind controlled trial. Lancet -1998.-vol.352.-p.1978-1981

87. Marchant B, Umachandran V, Stevenson R, Kopelman PG, Timmis AD: Silent myocardial ischemia: role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 22:1433-1437, 1993 Medline.

88. Mattar A.L., Fujihara C.K., Ribeiro M.O., de Nucci G, Zatz R. Renal effects of acute and chronic nitric oxide inhibition in experimental diabetes // Nephron. 1996. - Vol. 74, N 1. - P. 136-143

89. Moller D.E., Flier J.S. Insulin resistance—mechanisms, syndromes, and implications // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, N 13. - P. 938-948

90. Moneada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol,Rev. 1991. - Vol. 43, N 2. - P. 109-142

91. Monteagudo P.T., Moisés V.A., Kohlmann O.J., Ribeiro A.B., Lima V.C., Zanella M.T. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients. Clin. Cardiol. 2000; 23:371-5.

92. Morris A.D., Boyle D.i., McMahon A.D., et al., and the DARTS/MENO Collaboration. ACE inhibitor use is associated with hospitalisation for severe hypoglycemia in patients with diabetes. Diabetes Care 1997; 20:1363-1367.

93. Murray DP, O'Brien T, Mulrooney R, O'Sullivan DJ: Autonomic dysfunction and silent myocardial ischaemia on exercise testing in diabetes mellitus. Diabet Med 7:580-584, 1990 rMedline.

94. Murray J., Du C., Ledlow A. et al. Nitric oxide: mediator of nonadrener-gic noncholinergic responses of opossum oesophageal muscle // Amer.J.Physiol. -1991.-Vol. 261.-P. 401-406.

95. Nakano S., Kitazawa M., Ito T., Hatakeyama H., Nishizawa M., Naka-gawa A., Kigoshi T., Uchida K. Insulin resistant state in type 2 diabetes is related to advanced autonomic neuropathy // Clin. Exp. Hypertens. 2003. - Vol. 25, N 3. - P. 155-167

96. Nesto R.W., Phillips R.T. Asymptomatic myocardial ischaemia in diabetic patients. Am J Med 1986;80 (Suppl4C):40-7

97. Opie LH. Angiotensin converting ensime inhibitors. The advance continues.3 edition.Authors Publising House, New-York, 1999; 275

98. Perin P.C., Maule S., Quadri R. Sympathetic nervous system, diabetes, and hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001. - Vol. 23, N 1-2. - P. 45-55

99. Pitt B., Byington RP, Fuberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102:1503 -10

100. Qiu C., Muchant D., Beierwaltes W.H., Racusen L., Baylis C. Evolution of chronic nitric oxide inhibition hypertension: relationship to renal function // Hypertension. 1998. - Vol. 31, N 1. - P. 21-26

101. Reaven G. Metabolic syndrome: pathofhysiology and implications for management of cardiovascular disease/ circulation 2002; 106: 286-288

102. Rtossing P., Breum L., Major-Peder sen A,, Sato A., Winding H. et al. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 2001;18:199-205

103. Smits P., Kapma J.A., Jacobs M.C., Lutterman J., Thien T. Endothelium-dependent vascular relaxation in patients with type I diabetes // Diabetes . 1993. -Vol. 42, N 1.-P. 148-153.

104. Snyder S.H. Janus faces of nitric oxide // Nature. 1993. - Vol. 364, N 6438.-P. 577.

105. Stevens M.J., Lattimer S.A., Kamijo M., var Huysen C., Sima A.A.F., Greene D.A. Osmotically-induced nerve taurine depletion and compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat. Diabetologia 1993;36:608-14

106. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction // Free Radic Biol Med . 1994. - Vol. 16, N 3. - P. 383-391.

107. Tesfamariam B., Cohen R.A. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 1992. -Vol. 263 (2 Pt 2). - H321-H326, 1992

108. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288:2981-97.

109. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S., Creager S.J., Ganz P., Creager M.A. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, N 1. - P. 2228

110. Veglio M., Borra M., Stevens L.K., Fuller J.H., Perm P.C. The relation between QTc internal prolongation and diabetic complications. The EURODIAB IDDM Complication Study Group. Diabetologia 1999; 42:68-75.

111. Vinik AI: Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 107:17S-26S, 1999 Medline.

112. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Reviews 1998;6:16-22

113. Vinik AI, Erbas T: Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 68:928-944, 2001 Medline.

114. Ward J.D., Boulton A.J.M., Simms J.M. et al. Venous distension in the diabetic neuropathic foot (physical sign of arteriovenosus shunting). J.R. Soc. Med. 1983; 76:1011-4.

115. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system /J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.-1998.-vol.65.-p.620-633

116. Whitsel E.A., Boyko E.J., Siscovick D.S. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care 2000; 23:241-7.

117. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment // Diabetes Metab. Rev. 1994. - Vol. 10, N 4. - P. 339-83.

118. Ziegler D. Pathogenese der diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 1998;7:251-66.

119. Ziegler D., Gries F.A., Spuler M., Lessmann F. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group: The epidemiology of diabetic neuropathy // J. Diabetes Complications. 1992. - Vol. 6, N 1. - P. 49-57

120. Ziegler D., Hanefeld M. et al. Treatment of symptomatic Diabetic Polineuropathy with the antioxydant a-lipoic acid (ALADIN III Stydi). Diabetes Care, 1999,22-8:1296-1301.

121. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Gries F.A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. Diabetologia.-1995.-vol.38.-p.l425-1433.118 \

122. Ziegler D., Mayer P. et al. Effecte einer Therapie mit alpha-liponsaüre gegenuberg Vitamin B. bei der diabetischen Neuropathie. Diab. Stoffw. 1993:2:4438.

123. Ziegler D., Mayer P., Rathmann W., Gries F.A. One-year treatment with the aldose reductase inhibitor ponalrestat, in diabetic neuropathy Diabetes Res Clin Pr 1991;14:63-74/

124. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system. Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1995; Vol.35; 213-233.