Особенности микробной флоры носоглотки и музозального иммунитета у детей с юношеским артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Волкова, Ольга Николаевна

• Волкова, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I, Современное состояние проблемы иммунопрофилактики у детей с ревматическими заболеваниям»

Обзор литературы) .„««,««,«««.,,,„.,««,.,.,,.,„««„,.,„„««».«.,«.».

I, I .Проблемы иммунопрофилактики у детей с ревматическими заболеваниями.

1.2. Особенности клеточного иммунитета у пациентов с ревматическими заболеваниями.„«.

1.3- Иммунологическая система слизистых. Показатели местного гуморального иммунитета и их динамика при не парентеральных метших вакцинации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ

1.1. Общая характсристн ка больных. „,,«««.,.

2.2. Методы обследования больных.,.

2.3. Клиническая характеристика больных ,,.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СУБЪЕКТИВНЫХ ПРОЯВЛЕНИИ И ВЫРАЖНИОСТЬ ГИНО-ФАРИНГОС КОНИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТОПИЧЕСКОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО ЛИ1АТ А

3.1 Динамика субьектнвных проявлений, выраженности рнно-фарингоскопических признаков воспаления на фоне применения препарата ИРС-19.

3,1,1. Анализ субъективных проявлении.«««.«««„.,«.„«.

3,1.2- Анализ динамики объективных рнно-фарннгоскопнческнх данных.

ГЛАВА 4- МИКРОФЛОРА Г ЛИ 3 ИСТЫХ НОСОГЛОТКИ У ДЕТЕЙ. СТРАДАЮЩИХ ЮА. НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТОПИЧЕСКОГО бактериального лизата.♦♦.

глава показатели иммунного статуса у детей с юа до ii после применения топического блктер1щ1ьиого лi пата и.ш.„

5.1- Результаты иммунологическою исследования.

5 А кал к? результатов исследования иммуноглобулинов в слюне после применения препарата ИРС

5.1.2. Анализ результатов исследования иммунологических показателей в сыворотке крови после применения препарата ИРС-19 .,8!

5.13. Анализ результатов исследования динамики показателей фагоцитоза после при мен ей им препарата ИРС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности микробной флоры носоглотки и музозального иммунитета у детей с юношеским артритом»

Актуальное!!» проблемы

Ревматические болезни - это гетерогенная группа тяжелых, и мму неагрессивных, неуклонно прогрессирующих заболеваний, с неизвестной этнологией н сложным патогенезом, требующих пожизненной лекарственной терапии [6]. Ревматические болезни ведут к инвалиднзапии пациентов ь ранние сроки от начала заболевания, особенно при поздней или неадекватной терапии, и являются тяжелым экономическим бременем для семьи и общества.

Юношеский артрит (!ОА) - одно нз наиболее частых ревматических заболеваний у детей. Заболеваемость ЮА составляет от 2 до 16 человек на 100 ООО детского населения в возрасте ло 16 лет [1111

С у шествует множество факторов, запусканиннх механизм развития болезни. Наиболее частыми являются вирусная или смешанная бактсриально-вирусная инфекция, (равма суставов, чрезмерная инсоляция или переохлаждение, профилактические прививки, проведенные на фоне нлн сразу после перенесенной острой респираторной инфекции (ОРИ) вирусной или бактериальной природы }2].

Известно, что применение кортнкостероидов и других иммуносупрсссорив оказывает выраженное влияние на иммунитет, которое выражается а подавлении активности ней грофндон и моноцитов, лимфопеннн и лепресенн клеточных иммунологических реакции, в том числе усилении апоптоза Т и В лимфоцитов и подавленнн Т клеточной активации [42, (08., 145). Назначение гсацнектам с ЮА иммуносупрессивной терапии обусловливает как повышение восприимчивое! и к инфекционным заболеваниям, в том числе к вирусным инфекциям, туберкулезу, нневмоцнетной, пневмококковой пневмонии, так и подавление образования антител и поствакцнналыюго иммунитета [37, 113, И 4, Мб]. Отмечено, что дети могут стать иммунокомпромешрованиымн даже при получении низких до! кортикостерондов при длительном их применении [80].

С учетом длительного использования у большинства пациентов с юношеским артритом нммуносупрссснвной терапии, в том числе глюкокортикостероидов, шгтостатнков, а также антмфнброэных, нестероидных противовоспалительных препаратов, риск осложнений, тяжесть течения основной болезни на фоне присоединен ни респираторных инфекции также увеличивается (12. 37. 116]. Таким образом, проблема профилактики инфекционных заболевании верхних дьгхательиых путей у детей с ревматической патологией является н настоящее время актуальной. Вместе с тем нарастание резистентности микробной флоры к широкому спектру антибиотиков и возможность катастрофического течения бактериальной или вирусной инфекции у нммунокомпромстнровамных пациентов определяет необходимость разработки профилактических мероприятий у таких больных. Доказано, что данному контингенту пациентов необходимо проводить вакцинацию от гриппа и других инфекций, однако данные вакцины не оказывают профилактического действия при ОРИ, В настоящее время в отечественной и иностранной литературе большое внимание уделяется роли местного иммунитета в lauui'ie организма от различных патогенных факторов, возможности «эксплуатации» му доильной иммунологической системы при непарентеральной вакцинации прогни инфекционных агентов. Соответственно, актуальным является вопрос возможности выбора топического иммунного препарата профилактического действия.

Вес вышеизложенное определило цель исследования, Установить особенности микробного пейзажа носоглотки и мукозальиого иммунного ответа у детей с юношеским артритом, и разработать алгоритм их коррекции.

Для достижении »тон цели были поставлены следующие гадами:

1. Исследовать особенности микробной флоры носоглотки н мукозального иммунитета, изучить частоту острых респираторных инфекций и сопутствующей патологии ЛОР-органов у детей с юношеским артритом.

2. Установить микробный пейзаж носоглотки у больных с юношеским артритом, наблюдающихся в стационарных и амбулаторных условиях, и определить возможность их нммуномодулируюшей коррекции,

3. Оценить изменения клеточного, гуморального и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом на фоне применения Местного иммуномолуля'юра.

4. Оценить профилактический зффект местного нмму номодулятора гю еннжешно частоты респираторнозн патологии \ наиненгов с юношеским артритом

Научная hoihii hü исследования.

Впервые проведен анализ микробной флоры слизистой носоглотки детей с юношеским артритом, получающих лечение в условиях стационара круглосуточного нли дневного пребывания. Отсутствие достоверных различий в составе микробного пейзажа явилось основанием для разработки единого алгоритма коррекции выявленных нарушений и профилактики рецидивирующих респираторных инфекций у них пациентов.

Впервые выявлено, что назначение детям с юношеским артритом бактериального линии (препарат НРС-19) способствует элиминации или уменьшению (р<0,05) частоты шееоои со слизистых носоглотки условно-патогенных возбудителей респираторных инфекции (S. Aureus и S. Epidcrmidis) на срок не менее 3-х месяцев.

Впервые установлена, что применение топического иммуномодулятора (препарат ИРС-19) нормализует показатели мукозального иммунитета -продукцию slgA и IgG слюны (р<0,05), У пациентов с юношеским артритом данные изменения сопровождаются положительной клинической динамикой сопутствующих заболеваний в виде уменьшения жалоб и воспалительных изменений ЛОР-оргянов (р<0,05).

Впервые выявлено отсутствие влияния топического иммуномодулятора на показатели клеточного и аморального иммунитета у пациентов с юношеским артритом.

Впервые доказано, что применении местного нммуномодулятора (препарат ИРС-Н) оказывает профилактический эффект, проявляющийся снижением частоты обострении хронической патологии ЛОР-органов и уменьшением эпизодов острых респираторных инфекций у детей с юношеским артритом не менее, чем на 6 месяцев

11раК1 ичгскан Значимость исследовании

Разработаны дополнения в алгоритм клинического, иммунологического и микробиологическою обследования детей с юношеским артритом для улучшения качества диагностики и лечения.

Доказана безопасность применения в терагши больных с юношеским артритом топических лнзатов, т.к. не выявлено их влияния на изменения клеточного и гуморального иммунитета.

Получены данные о необходимости включения бактериального лнзата в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с юношеским артритом для снижения частоты -эпизодов ОРИ. обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей н ЛОР-органов, уменьшения потребности в антибактериальной терапии и стационарном лечении

Обосновано назначение пациентам с юношеским артритом .местного нммуномодулятора для нормализации показателей мукозального нммуннтета.

Обоснованы единые алгоритмы ведения детей с юношеским артритом, которые получают терапию в стационаре, и над тентов, находящихся на амбулаторном лечении.

Основные положении, выносимые на защиту

I Дети, страдающие юношеским артритом достоверно чаще, чем здоровые болеют респираторными заболеваниями. Положительный профилактический эффект. проявляющийся снижением частот обострений хронической патологии ЛОР-органоа и снижением количества ОРИ после применения препарата ИРС-19 у детей с ЮЛ, максимально выражен в первые 3 месяца н сох раняется в течение 6 месяцев.

2. К особенностям микрофлоры верхних дыхательных путей у этих пациентов относится высокий (р<0.05) уровень выявления в носоглотке условно-патогенных микроорганизмов S, Aureus. и S, bpidcrmidis. Применение препарата ИРС-19 у детей с ЮА. способствует достоверной элимннвцин и/или уменьшению нз срок не менее 3-х месяцев частоты выеевов со слизистых носоглотки данных возбудителей респираторных инфекций {р<0.05),

3. Микробный пейзаж носоглотки у детей с ЮА находящихся на герапии в стационаре и иолучаюшнх амбулаторное лечение, не имел достоверных различий.

Дня детей с ЮА характерно наличие повышенного уровня JgG и slgA в слюне (р<0,05) vi достоверно более низкий уровень IgA Иммунокорригнрукмцее действие ViPC-19 у этой группы паииентов проявляется в нормаликании содержания IgG и slgA в слюне (р<0,05), что коррелирует с положительной клинической н микробиологической динамикой.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Волкова, Ольга Николаевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ревматические болезни - это гетерогенная группа тяжелых, нммуноагресснвных. неуклонно прогрессирующих заболеваний, с неизвестной этиолошей н сложным патогенезом, требующих пожизненной лекарственной терапии [6|. Ревматические болезни ведут к инвалнлнзацни пациентов в ранние сроки от начата заболевания, особенно при поздней или неадекватной терапии, и являются тяжелым экономическим бременем для семьи н общества.

Юношеский артрит (ЮЛ) - одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей. Заболеваемость ЮЛ составляет от 2 до 16 человек на 100 ООО детского населения в возрасте до 16 лег [ И! ]

Существует множество факторов, запускающих механизм развития болезни. Наиболее частыми яшгятотся вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, травма суставов, чрезмерная инсоляция иди переохлаждение, профилактические прививки, проведенные на фоне иди сразу после перенесенной острой респираторной инфекции (ОРИ) вирусной иди бактериальной природы (2{.

Известно, что применение кортнкостерондов и других иммуносунрессоров оказывает выраженное влияние на иммунитет, которое выражается в подавлении активности нейтрофнлов и моноцитов, лнмфопеннн и депрессии клеточных иммунологических реакций, атом числе усилении апоптоза "Г и В лимфоцитов н подавлении Т клеточной активации [42, 108, 145]. Назначение нацией гам с ЮЛ нммуносупресснвной терапии обусловливает как повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в том числе к вирусным инфекциям, туберкулезу, пневмоцнстной. пневмококковой пневмонии, так н подавление образования антител и поствакнннального иммунитета [37, 113, 114, 116]. Отмечено, что детн могут стать иммунокомпрометированнымн лаже при получении низких доз кортнкостерондов при длительном их применении [80],

С учетом длительного использования у большинства пациентов с юношеским артритом иммуносунресснвиой терапии, а том числе глк> к о ко рти к осгсро 11 до н, цнтостатнков, а также антнфиброзных, нестероидных противовоспалительных препаратов, риск осложнений, тяжесть течения основной болезни на фоне присоединения респираторных инфекций также увеличивается [12, 37, 116]. Таким образом, проблема профилактики инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у летен с ревматической патологией яазяется в настоящее время актуальной. Вместе с тем нарастание резистентности микробной флоры к широкому спектру антибиотиков и возможность катастрофического течения бактериальной или вирусной инфекции у нммунокомпрометнро ванных пациентов определяет необходимость разработки профилактических мероприятий у таких больных. Доказано, что данному контингенту пациентов необходимо проводить вакцинацию от гриппа и других инфекций, однако данные вакцины не оказывают профилактического действия при ОРИ. В настоя шее время в отечественной и иностранной литературе большое внимание уделяется роли местного иммунитета в защите организма от различных патогенных факторов, возможности «эксплуатации» мукозальной иммунологической системы при нспарснтсральной вакцинации против инфекционных агентов Соответственно, актуальным является вопрос возможности выбора топического иммунного препарата профилактического действия.

Цель исследовании:

Установить особенности микробного пейзажа носоглотки и мукозалыюг о иммунного ответа у детей с юношеским аргрнтом, и разработать алгоритм их коррекции,

Задачи нее, I ело ванн и;

I. Исследовать особенности микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета, изучить частоту острых респираторных инфекций и сопутствующей патологии ЛОР-органов у детей с юношеским артритом.

2. Установить микробный пейзаж носоглотки у больных с юношеским артритом, наблюдающихся в стационарных и амбулаторных условиях, и определить возможность их нммуномодулнруюшей коррекции.

3. Оценить изменения клеточного, гуморального и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом на фоне применения местного нммуномодулктора.

4. Оценить профилактический эффект местного нммуномодулятора по снижению частоты респираторной патологии у пациентов с юношеским артритом.

Группы папистов:

I. Дети и подростки в количестве 88 человек в возрасте от 12 до 16 лет (ср, возраст I4.6±|J дет), больные юношеским артритом, в периоде обострения или ремиссии основного заболевания, получающие в течение не менее 6 месяцев иммуносупрессивную терапию (преднизалон, метнпред, метотрекевт, инклофосфзн. циклоспорин А).

68 бальным без признаков острой респираторной вирусной инфекции, обострения респираторного заболевания или в период рекой валесценцнн (через 5-10 дней после ОРИ) был проведен курс ИРС-19. Из них 32 ребенка лечились в стационаре и 36 амбулаторно. Препарат назначался согласно инструкции но применению. По одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение N дней. 20 детей с ЮЛ не получали профилактический курс ИРС-19 и составили группу сравнения.

2. Группа контроля. 30 практически здоровых детей, в возрасте от 7 до 16 лет (ср. возраст 14.8±23 лет). Группа была сформирована из детей проходящих плановую диспансеризацию и сдававших кровь на другие анализы. Вес дети были обследованы с согласия их родителей,

Диагноз юношеского артрита устанавливался на основании диагностических критериев Европейской антиревматнчсской лиги (ЕШ-АН), П

В соответствие с целью и задачами работы у детей с ЮА и детей контрольной группы изучался анамнез, клинические данные (все дети проконсультированы отоларингологом и стоматологом) и проведена лабораторная диагностика до назначения профилактического курса ИРС-19 и через I и 3 месяца после проведения лечения.

Лабораторные исследования включали в себя общие анализы крови. Оценку местных факторов иммунитета слизистых оболочек зева и ротовой полости (иммуноглобулины классов А, О и &1&А в слюне) проводили методом радиальной нммуиодиффузнн в агаре «Днфко» по Мвнчиин с использованием диагностических моноспецифнческих сывороток («ИМБИО», г. Нижний Новгород; ТОО «Микрофлора» при ИИИЭМ им. Г.П. Габричевского). Сывороточные 1цЛ и определяли методом радиальной нммуноднффузни в агаре по Манчннн в модификации Е В. ЧсрнохвостовоЙ и НЭГ-тестс [Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом преципитации с 3.5% раствором полнэтилемглмколя. Опрсделенне общего количества лимфоцитов и с уб по пул я цн окно го состава лимфоцитов проводилось методом лазерной проточной шггометрин на цитометре ВЕСКМАЫ СОисТЕЯ ертез ХЬ с использованием коныогированных с флуорохромами мопоклональньгх антител к поверхностным леНкоцлфшм рецепторам СДЗ+, СДЗ+СД4+, СДЗ+СД8+, СДЗ+СД!6+Т СД19+. СДЗ+НЬА- РИ- Определение фагоцитарной активности макрофагов проводили по индексу активации синтеза активных форм кислорода в цитоплазме нейтрофилов (НСТ-тесТ). Качественный состав микрофлоры носоглотки изучали культуральным методом (Приказ №535 от 2 2,04.19&5г). Ревматоидный фактор определяли в сыворотке крови при помошн латекс-теста, основанного на реакции агглютинации латексных частиц, покрытых антителами против ревматоидного фактора человека. Среактивны» белок сыворотки крови определялся методом латекс-вгглклн нации.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы м&аййгса 6.0». Применялись критерии Фишера, Стьюдента, рант оный и линейный коэффициенты корреляции. В качестве вероятности ошибки допускалась величина, равная 0,05 (р< 0.05).

Резуд ьташисследован ия

Анализ количества случаев острых респираторных инфекций в группе детей с ЮЛ выявил, что средняя частота 'эпизодов ОРИ та год. предшествовавший обследованию, составила 3,07±1,22, что в 3 раз превышает частоту эпизодов респираторной инфекции н контрольной группе здоровых детей (р<0,05).

Количество часто болеющих детей составило 42%, что в 1,8 раз превысило этот показатель в контрольной группе (р<0.05). У части детей на момент обследования имелась сопутствующая патология верхних дыхательных путей. Наиболее часто выявлялись: аденоиды 11-Ш степени (50%). хронический фарншэгг (42%), хронический синусит (34%), вазомоторный ринит (34%)г круглогодичный аллергический ринит (24%). Чаше дети предъявляли жалобы на заложенность носа и рннорею (76%), осиплость голоса (50%). чихание (45%), першение н боль в горле (42%). При осмотре отоларингологом были выявлены следующие объективные симптомы поражен ия ЛОР-органов; отек слизистой полости носа (83%), отек и шперемня слизистой зева (79%), аденоиды 11-Ш степени (50%), гиперемия слизистой носа (50%). По сравнению с группой контроля при анализе рнно-фарннгосконнческнх проявлений выявлена более высокая встречаемость отека и гиперемии слизистой носоглотки, сухости слизистой носа (р<0,05).

Таким образом, у наблюдаемых больных жалобы и объективные симптомы поражения ЛОР-органов встречались в 83% случаев. У 42% пациентов отмечалось сочетание 2-3-х заболеваний, что подтверждает вероятность иммунодефицнтного состояния на момент проведения исследования- Между результатами анализа детей с ЮА и контрольной группой 'здоровых детей имелись отличия (р<0,05) по многим показателям (заложенность носа, першение в горле, чихание, кашель и т.д.)

Через 1 И 3 мес- После применения ИРС-19 было отмечено значительное уменьшение (р<0,05) частоты жалоб в группе нолучаншнх ИРС-19 и отсутствие таковой динамики в группе детей с 10А не получавших профилактический курс ИРС-19. В первую очередь >то относится к уменьшению жалоб (в сравнении с группой не получавшей профилактический курс ИРС-19) на заложенность носа, кашель и боль в горле (р<0.05) - Все остальные исследуемые показатели так же снизились, но менее значимо.

По сравнению с субъективными результатами, динамика объективных показателей поражения ЛОР-органов оказалась более демонстративной. Через I мес. После приема ИРС-19 имело место уменьшение частоты выявления отека, гиперемии и сухости СЛИЗИСТОЙ носа (р<0,05), а также отека и гиперемии слизистой зева (т.е. достоверная положительная динамика отмечена по всем оцениваемым признакам), Через 3 мес. Наблюдения прослеживалась тенденция частичного возврата признаков поражения носоглотки, но. в значительно меньшей степени (р<0,05), чем до применения ИРС-19,

Проведена, сравнительная оценка частоты заболевании ОРИ в группе детей, страдающих ЮА, получавших ИРС-19 за б мес. Исследуемого периода предыдущего 2О03года, и в течение б мес, После применения ИРС-19 в 2004г. Было выявлено, что в 2003 г. количество заболеваний в исследуемой Группе составило - 3,7±0,6, а в 2004г, - 1,6*0,7 случая ОРИ, т,е, имеет место достоверное уменьшение случаев острых респираторных заболеваний в сравнении с исследуемым периодом и с группой без лечения а 2,3 н 2,6 раза, соответственно {р<0,05 )- Положительный клинический и профилактический эффект сохранялся в течение всего этого периода, однако максимально был выражен первые 3 мес- В случае возникновения эпизода

ОРИ дети легко и быстро переносили болезнь, уменьшилась потребность в антибактериальной терапии а 2,1 раза. После курса назначения ИРС-19 отмечено уменьшение отека и выделений из носовых ходов, заложенности носа, гиперемии, сухости и боли в горле в 2,2 раза (р<0,05). Родители пациентов отмстили хорошую переносимость препарата, только у 13 (19%) детей отмечалось быстро проходящее чихание и умеренная заложенность носа в первые 2-3 дня приема препарата.

При определении микробиологического спектра флоры слизистых оболочек носоглотки и ротовой полости у 79.5 % детей с ЮЛ установлена контаминация условно-патогенными штаммами микроорганизмов У всех детей выделена ассоциация 2-х и более штаммов, среди которых достоверно чаще, чем в контрольной группе, высевались S. lipidenntdis у (64%), Neisseria ssp, (47%), S, Aureus (50%), грибы рода Candida (24%) и S. Pneumoniae у (24%), M. Catarrhal^ - (13%).

IIa основан ни проведенного корреляционного анализа удалось выявить достоверную связь между частотой и интенсивностью основных жалоб пациентов, симптомов поражения органов верхних дыхательных путей и составом мокрофлоры в носоглотке, Заложенность носа, рннорся и отек слизистой носа коррелировали с высевом S. Pneumoniae (1^=0.4 при р<0,05) и S. Epidermidis (г=0,4 при р<0,05). Воль в горле, отек и гиперемия слизистой зева - с высевом S. Pneumoniae (г=0,5 при р<0,05), S, Aureus (г=0,5 при р<0.05) и S. lipidermidis (г=0,5 при р<0,05). Кашель и осиплость голоса с высевом S. Epideimidis (г=0,4 при р<0,05) и гр. P.Candida {г-0,4 при р<0,05). Респираторный спрей ИРС-19 (Регистрационный № - 012103/01) представляет собой нммуномодулнруюшнй препарат, являющийся смесью бактериальных лизатов в виде ннтраиазалыюго спрея, содержащий антигенные детерминанты 18 наиболее частых возбудителен респираторных инфекций, включая: S.pneumoniae, типы I, It, Ш, V, VIII, XII; S,pyogenes А; E.faecalis, S.aureus; N. Subflava. N. Pertlava; H.ifluenzae; K.pneumoniae; M.catarrhalis и др. Препарат ИРС-19 был выбран для проведения профилактического курса детям с ЮЛ в связи с тем, что топический нммуномодулятор ИРС-19 при отсутствии патогенных и антигенных проявлений облапает выраженными иммуногеннымн свойствами. Известны местные иммунологические эффекты ИРС-19: увеличение числа нмму некомпетентных клеток в слизистой оболочке; индукция специфических секреторных антител класса Л (stgA); образование защитной пленки slgA на поверхности слизистой оболочки, изменение содержания третьего (Cj) компонента комплемента, влияющего па бактерицндиость слюны, повышение активности альвеолярных и перитонеалыгых макрофагов, индукция синтеза эндогенного интерферона

Через 1 и 3 мес. После применения ИРС-19 было отмечено значительное уменьшение (р<0,05) частоты жалоб в группе получавших ИРС-19 подростков и отсутствие такопой динамики в группе детей с ЮА. не получавших профилактический курс ИРС-19 (рис.!)- В первую очередь это относится к уменьшению жалоб (в сравнении с группой не получавшей профилактический курс ИРС-19) на заложенность носа, кашель и боль в горле (р<0.05). Все остальные исследуемые показатели так же снизились, но менее значимо.

По сравнению с субъективными результатами, динамика объективных показателей поражения ЛОР-органов оказалась более демонстративной. Через 1 мсс, После приема ИРС-19 имело место уменьшение частоты выявления отека, гиперемии и сухости слизистой носа (р<0,05), а также отека и гиперемии слизистой зева (т.е. достоверная положительная динамика отмечена по всем оцениваемым признакам). Через 3 мес. Наблюдения прослеживалась тенденция частичного возврата признаков поражения носоглотки, но. в значительно меньшей степени (р<0,05), чем до применения ИРС-19 (рис.2).

Проведена сравнительная оценка частоты заболеваний ОРИ в группе детей с ЮА. получавших ИРС-19, за 6 мес. исследуемого периода предыдущего года и в течение б мес. после применения препарата. Было выявлено, что в предыдущем осекнсе-знмнем сезоне количество эпизодов ОРИ в исследуемой группе составило - 3,7±0,6, а в следующем. - 1,6±0,7 случая. Т.е. имело место достоверное уменьшение случаев острых респираторных -заболеваний в сравнении с исследуемым периодом и с Группой без лечения - в 2,3 и 2,6 раза соответственно (р<0,05). Положительный клинический и профилактический эффект сохранялся а течение всего этого периода, однако максимально был выражен первые 3 мес. В случае возникновения эпизода ОРИ дети легко и быстро переносили болезнь, уменьшилась потребность в антибактериальной терапии в 2,1 раза. После курса назначения ИР С- 19 отмечено уменьшение отека и выделений из носовых ходов, заложенности носа, гиперемии, сухости и боли в горле а 2,2 раза (р<0,05). Родители пациентов отметили хорошую переносимость препарата, только у 13 (19%) детей отмечалось быстро проходящее чихание и умеренная заложенность носа в первые 2-3 дня приема препарата

Повторное микробиологическое исследование было проведено через I и 3 мес. После применения ИРС-19 68 больным Группу сравнения составили 20 пациентов с К>А, которые не получали ИРС-19

Полученные результаты свидетельствуют, что после применения ИРС-19 наблюдается достоверное уменьшение частоты высевов условно-патогенных мнкроорганзмов S. Aureus, н S. lípidemndis из носоглотки через 1 и 3 мес. При сопоставлении микробиологических и клинических данных выявлено, что уменьшение частоты высевов некоторых возбудителей коррелировало с уменьшением частоты и интенсивности предъявляемых пациентами жалоб и объективных симптомов патологии ЛОР-органов

При динамической опенке состава микрофлоры у пациентов группы «дети с ЮА, не получавшие ИРС-19» не было выявлено положительной динамики, наоборот имело место достоверное увеличение частоты высевов S. Pneumoniae. П. Influenzae. К. Pneumoniae, грибов рода Candida, S. Aureus, S- Pyogenes и Я. Epidermidis. Сравнительная оценка групп детей, получавших и не получавших НРС-19. через I и 3 мес. Наблюдения показала достоверные отличия между этими группами в частоте высевов Рпептошае, Н. 1пПиеп/ас, ТЧмвзела зьр,, грибов рода Сап<й<1а, Аигеиз и 5. Ер1<3еттп1<)15.

Таким обра юм установлено» что применение ИРС-19 оказывает положительное действие на микробный состав носоглотки у детей с ЮА, что подтверждается уменьшением количества высевов условно-патогенной флоры при бактериологическом исследовании мазков по завершении курса лечения у 50% (34 больных), нормализацией состава микрофлоры носоглотки у 41% (28 больных), при отсутствии эффекта только у 6 пациентов. При повторном бактериологическом исследовании мазков из носоглотки у больных, не ответивших на лечение местным иммуномодулятором, были выделены патогенные микроорганизмы, что потребовало назначен не курса антибактериальной терапии.

Через 3 мес После завершения курса лечения ИРС-19 на фоне сохраняющегося положительного клинического эффекта ныссв условно-патогенной флоры отмечался у 10 (14%) детей (по сравнению с 79,5% до начала лечения).

Анализ исходных иммунологических показателей в исследуемых группах детей выявил, что между данными обследования детей с ЮА и контрольной группой здоровых детей имелись достоверные отличия по мнотзтм показателям. У детей, страдающих ЮА выявлены достоверно низкие но сравнению с группой контроля исходные показатели субпопуляций Т-лимфоцнтов СДЗ+ (44,1±3,5%), СД4+( 28,2±2,3%) и более высокий уровень СДЗ+ША- (¡5,4-+1,3%), р<О,05. Это связано, вероятно,, с основным заболеванием н базисной иммуносунресснвной терапией, которая проводилась пациентам. Указанные изменения иммунологических показателей влекут за собой неадекватный иммунологический ответ и могут способствовать хронизацнн инфекционных процессов. При изучен ни показателей сывороточных иммуноглобулинов и показа гелей фагоцитарной активности нентрофилов не диагностировано отличие уровней lu.IV!,

ЦИК. НСТ-теста и фагоцитарного индекс® в сравнении с контрольной группой здоровых детей (р<0,05|

У детей и подростков с ЮА назначение препарата но схеме через 1 и 3 месяца не привело к достоверному изменению в показателях клеточного н гуморального иммунитета, Это свидетельствует о том. что ИРС-19 не оказывает воздействия на системный иммунитет у таких пациентов, т.к. является нммуномодуляюром преимущественно топического действия, что очень важно, учитывая патогенез основного заболевания. Гак же учитывались показатели активности основного заболевания и динамика показателей СРК и РФ- Выявлено, что у детей с ЮА использование препарата ИРС-19 не оказывает действия па динамику показателей РФ. СРЬ и не вызывает активацию основного заболевания.

В связи с тем, что ИРС-19 является топическим иммунокоррсктором, при рассмотрении динамики уровней иммуноглобулинов в слюне был наиболее важен вопрос изучения его действия на показатели мукозалыюго иммунитета слизистой носоглотки,

Первичное исследование иммуноглобулинов в слюне у детей с ЮА выявило более высокий по сравнению с группой контроля средний уровень IgG в слюне и slgA в слюне (jx0,05>. Из них, около 43% обследуемых имели достоверное повышение концентрации IgG (бО,8±4,5мг/л) в слюне. При этом практически не выявлялись лниа с не определяющимся в реакции РИД IgG н слюне, в то время как в здоровой популяции их количество достигало 60%. Повышенный уровень slgA (496.8±66.1мг/л) наблюдался у 47% пациентов Эти результаты коррелировали с высоким уровнем респираторной заболеваемости (г*0.4 при р<0,05). наличием очагов хронической инфекции (г=0,5 при р<0,05), воспалительными изменениями со стороны слизистой оболочки и высоким уровнем выявлении условно-патогенной микрофлоры в носоглотке (г=0.7 при р<0,05). У 86%дстей с ЮА в первичном обследовании выявлен достоверно более низкий уровень ígA в слюне р<0.05. который статистически значимо отличался от1 показателя практически здоровых детей р<0,05). Следует отметить, что все три показателя в пределах нормы были зафиксированы только у 50% пациентов этой группы. Вышеприведенные результаты соответствуют данным литературы. Для пациентов с хронической бактериальной инфекцией ЛОР-органов было характерно повышение уровня slgA и IgG. снижение концентрации этих иммуноглобулина в слюне выявлялось в единичных случаях J70],

При изучении влияния профилактического курса препарата ИРС-19 на показатели иммуноглобулинов слюны было доказано, что а группе детей с ЮЛ применение бактериального лизата позволяет понизить уровень IgG до нормы (р<О,05). Через 1 мес После применения ИРС-19 наблюдалось значительное снижение уровня tgG (однако среднее значение находилось в пределах границ возрастной норм bit в слюне до 35,0*0,1 мг/д (р<0.05). В этот период, повышенный уровень IgG наблюдался только у 3% детей. Показатели IgG сохранялись достоверно низкими более 3-х мес. что коррелировало с положительной клинической динамикой: достоверным уменьшением частоты предъявляемых пациентами жалоб на заложенность носа, ринорею и першение в горле, достоверное уменьшение частоты выявления отека, гиперемии и сухости слизистой носа, а также отека и гиперемии слизистой зева, значительным улучшением самочувствия детей через I и 3 мсс,

Так же отмечена нормализация концентрации slgA после проведения профилактического курса ИРС-19. уровень slgA снизился до нормы и оставался в пределах нормы через I и 3 мес после лечения ИРС-19 (р<0,05). Исследование уровня IgA в слюне не выявило достоверных изменений.

Такое соотношение показателей позволило нам предположить, что у представителей тгой подгруппы применения ИРС-19 через I мсс. И 3 мес. Приводило к уменьшению воспалительных изменений слизистой носоглотки и, как следствие к снижению проницаемости слизистой. Период клинического улучшения у пациентов совпадал со временем снижения IgG и slgA в слюне.

Напротив, в группе детей с ЮА, не получавших ИРС-19 при динамическом исследовании в слюне не выявлено значительных изменений показателей IgG, slgA н If.А, и, не наблюдалось уменьшения частоты жалоб.

Очень важным является тот факт, что у больных, исходно имеющих нормальные значения иммунологических параметров, назначение бактериального лизата ИРС-19 не вызывало принципиальных сдвигов в количественном соотношении субпопуляцнй лимфоцитов и иммуноглобулинов периферической крови. Это означает, что ИРС- ¡9 не влияет на показатели системного иммунитета и ело можно применять без дополнительных исследований системных иммунологических параметров и без опасения вызвать изменения других показателей.

Таким образом, все вышеперечисленное указывает на положительный эффект применения иммуиокоррскторов местного действия (ИРС-19) у больных с ЮА с целью профилактики и лечения инфекций верхних дыхательных путей,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Ольга Николаевна, 2007 год

1. Агальцова С И Иммунологические и морфологические проявления местного и системного иммунитета при пероральной иммунизации корпускулярной коклюшной вакциной автореф дис канд мед наук /СИ Агальцова - М , 1990 - 24 с

2. Алексеева, Е И Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / Е Й Алексеева, НЕ Шахбазян -М Триада, 2002 -128с

3. Андреева Д М Триггерные факторы и клинико-лабораторные показатетм у детей с реактивным артритом / Д М Андреева НА Хрущева//Вопросы совремекио» педиатрии -2004 1 3 К' I - С

4. Ахмедов, X С Нарушения иммунного гомеостаза у больных с системной склеродермией / X С Ахмедов, Р А Карабоева // Иммунология -2001 - № 3 -С 53

5. Баранов, А А Ревматические болезни у детей проблемы и пути их решения / А А Баранов, Е И Алексеева // Вопросы современной педиатрии - 2004 - Т 3, № 1 - С 7-11

6. Белозеров, Е С Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупресии / Е С Белозеров, Н К Шаймарданов, Е И Змушко - Семипалатинск, 1998

7. Белошицкий, Г В Антибиотикочувствительность пневмококков, выделенных от больных гнойными бактериальными менингитами / Г В Белошиикий, И С Королева, В А Мясников // Человек и лекарство тез докл XI Российского национального конгресса - М , 2004 - С 85

8. Вакцинация детей-инвалидов пособие для врачей // МЗ РФ, НИИ детских инфекций - СПб , 2000 - 17с

9. Вельтищев, Ю Е Объективные показатели нормального развития и состояния здоровья ребенка (нормативы детского возраста) / ЮЕ Вельтищев, В П Ветров // Российский вестник перинатологии и педиатрии приложение - М 2000 - 96 с

10. Вест, С Д Секреты ревматоло! ии / С Д Вест - М - СПб 1999 - 768 с

11. Воробьев, А А Массовые способы иммунизации / А А Воробьев В А Лебединский - М Медицина, 1977 -255 с

12. Гольдштейн А В Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции / АВ Гольдштейн//Вакцинация -2004 - К» 2 (32) -С 10-11

14. Детская ревматология руководство для врачей / под ред А А Баранова, Л К Баженовой - М Медицина, 2002 - 336 с

15. Дронов, И А Структура инфекционной патологии у детей с системными заболеваниями соединительной ткани // Детские инфекции -2003 - № 3 - С 70-72

16. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия / О М Фоломеева и др . // Терапевтический архив - 2003 - № 5 - С 5-9

17. Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред Н А Насоновой,НВ Бунч>ка М Медицина 2001 2 7 2 с

18. Иммуномониторинг больныч ранним ревматоидным артритом / В Т Тимофеев и др . // Человек и лекарство тез докл XI Российского национального конгресса - М 2004 С 364

19. Иммуномониторинг- ключ к выбору терапии ревматоидного артрита с учетом клинического варианта течения / Ю Р Булдаков и др . // Человек и лекарство тез докл XI Российского национального конгресса - М , 2004 - С 98

20. Иммунохимическая диагностика гаммапатнй методические рекомендации / МНИИЭМ им Г М Габричевского МЗ РФ подгот Е В Чернохвостова Г П Герман - М , J984 - 5 1 с

21. Касаткин, В Н Результаты трехлетнего катамнеза у часто болеющих детей / В Н Касаткин Н В Михайлова, А Г Румянцев // Педиатрия - 1998 - № 2 - С 43 46

22. Клиническая иммунология и аллергология Т 3 / под ред Л Иегера - М , 1990 -528 с

23. Краснов, М Б Иммунологическая реактивность детей / М В Краснов, В В Ботвиньева -Чебоксары Изд-во Чувашского ун-та, 1993 1 0 4 с

24. Кубарь, О И Новые возможности / О И Кубарь//Медицина для всех - 1999 -№3(14) -С 28-29

25. Левина, С Г Роль персистируюшей вирусной инфекции в патогенезе ревматических заболеваний у детей / С Г Левина // Ревматические заболевания) детей сб науч тр М 1994 -С 190 198

26. Лучихин Л А Иммунотерапия препаратом ИРС19 больных острым и хроническим синуситом / Л Л Лучихин 3 М Тетцова С А Богданеи // Вестник оториноларингологии -2002 -№3 - С 44-46

27. Лучихин, Л А Опыт применения препарата ИРС 19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Л А Лучихин, Т С Полякова А Л Миронов // Новости оториноларингологии и логопатологии -2001 - № 2 - С 183-184

28. Маковецкая ГА Эффективность аэрозольной активности ИРС 19 у детей с рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей / Г А Маковецкая В В Жесткова Т Л Кузнецова // Казанский медицинский журнал -2001 - Т 82, № 1 - С 15-16

29. Маркова, ТП Применение и механизм действия ИРС19 в группе длительно и часто болеющих детей / Т П Маркова, Д Г Чувиров, Т И Гаращенко//Иммунология -2000 - № 5 - С 56-58

30. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы - 2-еизд /под ред РМ Хаитова -М,2001

31. Медуницын, Н В Вакцинология / Н В Медуницын - М, 1999 -272 с 37Медуницын, НВ Индивидуальная вакцинация / НВ Медуницын // Эпидемиология и инфекционные болезни -2000 №3 - С 8-13

32. Местный и общий гуморальный иммунитет при респираторно- синцитиальной инфекции /ЕЕ Покровская и др . // Иммунология - 1992 - № 2 - С 21-23

33. Назаренко, Г И Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г И Назаренко, А А Кишкун - М Медицина, 2000 - 685 с

34. Насонов, Е Ревматоидный артрит, терапевтические проблемы / Е Насонов, Н Чичасова//Врач -1999 -№5 -С 7 11

37. Общая гемолитическая активность и ранние фракции комплемента у детей с системной красной волчанкой / 1 А Лыскина и др . // Педиатрия - 2003 - № 4 - С 4-7

38. Огарков П И Этиологическая характеристика внебольннчных пневмоний и их специфическая иммунопрофилактика / П И Огарков, С Д Жоголев // Вакцинация - 2003 - № 5 - С 2-3

39. Определение менингококковых антител в слюне здоровых людей / Ю В Мартынов и др . // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии - 1991 - № 9 - С 35-37

40. Опыт применения бактериальных лизатов в лечении детей с нарушениями противоинфекционной зашиты / С А Каргаполов и др . // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2001 - № 6 - С

41. Опыт применения препарата ИРС19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей / М Р Богомильский и др . // Детский доктор -2001 - №6 - С 2-4

42. Особенности поствакцинального противодифтерийного иммунитета у детей с ревматическими заболеваниями / Ю В Кошеева и др . // Медицинская иммунология -1999 -Т l,>fo3-4 -С 67 68

43. Острые респираторные заболевания у детей лечение и профилактика научно-практическая программа / Союз педиагров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка - М 2004

44. Оценка Д1шны и массы тела, артериального давления и частоты пульса у детей с помощью иентильных шкал и номограмм методические рекомендации / Н А Матвеева и др . - Горький 1989

45. Парадоксы системной красной волчанки / А П Продеус и др . // Российский журнал иммунологии - 1999 - Т 4, № I -С 142

46. Полевшиков, А В Оценка клинической эффективности препарата ИРС19 при лечении острых ринофарингитов / А В Полевщиков, С В Рязанцев, Н А Хлебникова // Новости отоларингологии и логопатологии -2000 -№3(23) - С 231-234

47. Почевщиков А В Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике рингофарингитов / А В Полевщиков С В Рязанцев // Лечащий врач - 2002 - № 7-8 - С 68 70

48. Приказ МЗ СССР К" 535 от 22 апреля 1985 года «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно- профилактических учреждений» no

49. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека пособие для врачей- лаборантов/Б В Пннегин и др . - М 2001 -53 с

50. Просвиров, Е Ю Совершенствование диагностики и лечения хронических артритов у детей /ЕЮ Просвиров - Самара, 2003 - 142 с

51. Противовирусная терапия у больных ревматоидным артритом / Е В Зонова и др . // Тезисы докладов II съезда иммунологов России - Сочи, 1999 -С !42

52. Радиоиммунологический метод определения антименингококковых секреторных антител IgA-класса в слюне человека / Л И Краснопрошина и др . // Журнал микробиологии зпндемиологии и иммунобиологии -1991 - № 2 - С 51 54

53. Ранний ревматоидный артрит вопросы дифференциальной диагностики / А Мурадянц и др . //Врач -2004 -№4 С 37 39

54. Результаты применения интраназальной вакцины ИРС19 у часто болеющих детей с синдромом крупа и другими поражениями бронхолегочной системы / О В Кладова и др . // Детский доктор - 2001 - № 2 - С 26-31

55. Ройт, А Иммунология пер с англ / А Роит, Дж Бростофф, Д Мейл - М Мир, 2000 - 592 с , ил

56. Романова, Н В Клиническая значимость иммунологических тестов при различных формах красной волчанки и склеродермии /ИВ Романова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии тез докл V конгресса - М , 2002 - Т 2 - С

57. Рязанцев, С В Оценка клинической эффективности прапарата ИРС19 при лечении острых ринофарингитов / С В Рязанцев, Н А Хлебникова, А В Полевщиков // Новости оториноларингологии и логопатологии 2003 - № 1 - С 3-6 I l l

59. Сепиашвили, Р И Фенотипические особенности лимфоцитов крови больных ревматоидным артритом / Р И Сепиашвили, Т А Славянская //Российский журнал иммунологии - 1999 - Т 4 , № I - С 143

60. Сигидин, Я А Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита/Я А Сигидин, Г В Л у к и н а - М , 2000 - 1 0 0 с

61. Система мониторировання иммунокоррегирующей терапии у больных ревматическими заболеваниями / В Т Тимофеев и др . // Человек и лекарство тез докл IX Российского национального конгресса - М , 2002 - С 4SI

62. Слатинова, О В Динамика показателен системного и местного иммунитета у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при применении поликомпонентнои вакцины (ВП-4) дис канд хим наук 14 00 36/Слатинова Ольга Владимировна - М 2000

63. Специфический гуморальный иммунитет у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани / А В Поддубиков и др . // Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии тез докл V конгресса М , 2002 - Т 2 - С

64. Справочник по функциональной диагностике в педиатрии / под ред Ю С Вельтищева Н С Кисляк - М Медицина, 1979 - 6 2 4 с

65. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса и уровня интерлейкинов у детей с аутоиммунной патологией / Л И Смолягин и др . //Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии тез докл V конгресса - М , 2002 - Т 2 С 596

66. Стефани, Д В Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста руководство для врачей / Д В Стефани, Ю Е Вельтишев - М Медицина 1996 - 384 с , ил

67. Студеникин, М Я Аллергические болезни у детей / М Я Студеникин, ТС Соколова - М Медицина, 1986 -288 с

68. Таточенко, В К Диагностика, терапия и вакцинопрофилактика пневмонии у детей / В К Таточенко // Вакцинация - 2003 - № 5 - С 6- 7

69. Тотолян, А А Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А А Тотолян // Медицинская иммунология - 1999 - Т 1,№ 1-2 - с 75 108

70. Уланова, М Л Влияние бронхомунала на заболеваемость острыми респираторными инфекциями и иммунологические показатели у детей раннего возраста / М А Уланова н др . // Пульмонология приложение -!992 -X' I С 49 52

71. Учайкин В Ф Руководство по инфекционным болезням / В Ф Учайкин М Гэотар Медицина 1998 — 807 L

72. Учайкин, В Ф Вакцинопрофилактика при нарушениях здоровья / В Ф Учайкин, О В Шамшиева-М Медицина, 2001 -338 с

73. Харит, С Н Иммунопрофилактика проблемы и решения / С Н Харит, Е А Локоткина, ТВ Черняева // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 1995 -№3 -С 29-32

74. Харламова, Ф С Оптимизация терапии сумамедом осложненных острых респираторных инфекций у детей / Ф С Харламова, Е В Андрюшенко//Детские инфекции -2003 - № 4 - С 44-48

75. Чернохвостова, Е В Количественное определение иммуноглоб>линов методом радиальной нммунодиффузии в геле методические рекомендации / Е В Чернохвостова -Москва, 1975

76. Шахбазян, И Е Аллергосептический синдром в практике ревматолога- педиатра Дифференциальный диагноз, клиника, принципы терапии / И Е Шахбазян, Е С Жолобова // Российский педиатрический журнал - 2003 -№5 -С 25-28

77. Шахбазян, И Е Распространенность и структура инфицированности бактериями кишечной группы у детей с различными формами ювенильных артритов / И Е Шахбазян, Е С Жолобова С И Валиева // Вопросы современной педиатрии -2004 -Т 3,№1 -С 464

78. Шварцман, Я С Местный иммунитет / Я С Шварцман, Л Б Хазенсон - Л Медицина, 1978 -224с

79. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред Н Тица - М Лабинформ, 1997

80. Этиология внебольничной пневмонии на современном этапе / А И Синопальников и др .//Военно-медицинский журнал 1997 № 12 - С 20-25

81. Ярилин, А А Основы иммунологии / А А Ярилин - М Медицина 1999 -720 с

82. Acquired immunodeficiency syndiome in children report of the Centers for Disease Control national surveillance 1982 to 1985 / M F Rogers et a! . // Pediatrics -1987 -Vol 79 - P 1008-1014

83. Airway epithelium as an effector of inflammation molecular regulation of secondary mediators / L D Martin et al.//Eur Resp J -1997 -Vol 10 - P 2139-2146

84. Aliu'kar, V Immunomodulatory properties of poiins ot some members of the family Enterobacteriaceae / V Alurkar, R Kamat // Infect Immun - 1990 -Vol 65,№6 - P 2382-2388

94. Clancy, R Oral vaccine to exploit contempoiary knowledge of mucosal immunology / R Clancy // Third annual vaccines new technologies & applications - 1995 - P 1 4

95. Clavel R ИРС19 исследование двойным слепым перекрестным методом / R Clavel, F Bamier, Р Bouin // Детский доктор - 2000 - № 1 - С 25-27

99. Compulei analvsis of laclois influencing tiequencN ot infection in systemic lupus erythematosus / E Ginzler el al . // Arthntis Rheum 1978 Vol 2i № 1 P 37 44

102. Deborah P M Symmons // XIV EULAR Congr Rheumatol Glasgow 6-11 June 1999, Speakers abstracts,abst I - P I

103. Detection of antibodies to Helicobacter pylori using oral fluid specimens / M G Wienholt et al . // Annal of the N -Y Acad Of Sciences - 1995 -Vol 694 - P 340-342

104. Elkayam, О Safety and efficacy of vaccination agamst hepatitis В in patients with rheumatoid arthntis / О Elkayam, M Jaron, D Caspi // Annales of the Rheumatic Diseases -2002 -Vol 61 - P 623-625

107. Helen Foster The outcome ot Juvenile Idipathic Arthritis // XIV EULAR Congr Rheumato! Glasgow 6-11 June 1999 Speakeis Abstiacts, 158 - P 39

109. IS Hoimgien G Mucosal immumty implications for vaccine development /

113. Immunogemcity and safety of pneumococcal vaccination m patients with rheumatoid aithutis or systemic lupus erythematosus / О Elkayama et a l . //Clinical Infectious Diseases -2002 -Vol 34 - P 147-153

114. Infection in systemic lupus erythematosus / S Janwityanuchit et al . Hi Med Assoc Thai - 1993 - Vol 76 J^ b 10 - P 542-548

120. Mestecky, J The common mucosal immune system and current strategies for induction of immune responses in external secretions / J Mestecky // J Clin Immun 1987 -H»! - P 265-276

121. Mucosal immunity implications for vaccine development G Holmgren et al .//Immunobiol - 1 9 9 2 -Vol 184 - P 157-179

122. Mucosal immunity to viruses Handbook of mucosal immunology / Edited by P L Ogra et al . // San Diego Academic Press Inc - 1994 - P 333- 343

125. Oggiano, N Polyvalent oral bacterial vaccine in recurrent respiratory infections/N Oggiano, F Giralamo//Minevra Pediat -1985 -Vol 37 - №19 - P 741-745

126. Orcel, В Oral immunization with bacterial extracts for piotection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bionchitis / В Orcel//Eur Respu J - 1994 - №7 - P 446-452

127. Paima-Carlos A Immunomoduiation with bacterial extiacts in lespiiatoiy diseases/A Palma Cailos M Palma-Carlos//Lung -1990 Vol 168 - P 732-773

128. Pirofski LA Use of licensed vaccines for active immunization of the immunocompromised host / L A Pirofski, A Casedevall // Clinical Microbiology Reviews - 1998 -Vol I! № 1 - P 1-26

129. Pneucoccal septicaemia in a patient with systemic lupus erythematosus / A R Mackenzie et al . //Ann Rheum Dis -1997 Vol 56 - P 403-404

131. Recuirent respiratory infections in childhood expirence with a bacterial ribosomes (immucytal) / A Fiocci et al . //J oflnt Med Res - 1990 - Vol 18 - P 50-60

132. Recommendations ot the immunization practices advisory commitee prevention of pneumococcal disease//MMRW 1997 -Vol 46, № 8

133. Risk faktors and prognosis influence of infektion in a single cohort of 87 adults with systemic lupus erythematosus / V Noel et ai . // Ann Rheum Dis -2001 - Vol 60 - P 1141-1144

134. Safety of revaccination with pneumococcal polucaccharide vaccine /

135. A Jackson et al . //JAMA - 1999 - Vol 281,J<9 3 - P 243-248

136. Should the new pneumococcal vaccine be used m high-risk children'' / A Finn et al . // Archives of Disease in Childhood - 2002 - Vol 87 - P 18 21

137. Sibiiia J Vaccination and rheumatoid aithiitis / J Sibilia, J F Maillefeil // Annals ot the Rheumatic Diseases 2002 Vol 61 - P 575- 576

144. Watanabe N Induction of antigen-specific IgA-forming cells ш the upper respiratory mucosa / N Watanabe, H Kato, G Mogi // Ann Otol Rhinol 1.aryngol -1989 -Vol 98, X? 7 - P 523-529