Особенности молекулярной диагностики, клинические и прогностические характеристики недифференцированных сарком у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Синиченкова Ксения Юрьевна

• Синиченкова Ксения Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Синиченкова Ксения Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Опухоли с неясным гистогенезом

1.1.1. Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы костей и мягких тканей

1.1.1.1. Саркома Юинга

1.1.1.2. Круглоклеточная саркома с ЕЖБЯ!-поп-ЕТБ перестройкой

1.1.1.3. Саркома с аберрацией гена БСОЯ

1.1.1.4. Саркома с перестройкой гена С1С

1.2. Опухоли с неустановленной линейной принадлежностью

1.2.1. Истинно недифференцированная саркома

1.2.1.1. Недифференцированная плеоморфная саркома

1.2.1.2. Недифференцированная эпителиоидноклеточная саркома

1.2.1.3. Недифференцированная веретеноклеточная саркома

1.2.1.4. Недифференцированная круглоклеточная саркома

1.2.2. Эпидемиология и клиническая картина недифференцированной саркомы

1.2.3. Лечение и прогноз пациентов с недифференцированной саркомой

1.2.4. КТКК-перестроенные веретеноклеточные опухоли

1.3. Идеология протоколов лечения пациентов с

недифференцированными саркомами костей и мягких тканей

1.3.1. Юинг-ориентированный подход лечения

1.3.2. Протокол для лечения мягкотканных сарком

1.3.3. Молекулярно-направленная терапия

1.4. Методы молекулярной диагностики недифференцированных сарком

1.4.1. Идентификация прямых диагностических маркёров

1.4.1.1. FISH в диагностике сарком

1.4.1.2. Метод ПЦР в диагностике сарком

1.4.1.3 Высокопроизводительное секвенирование в диагностике сарком

1.4.2. Идентификация суррогатных маркёров

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общие сведения об исследовании и наборе пациентов

2.2. Проводимая терапия недифференцированных сарком

2.3. Молекулярно-генетическая диагностика недифференцированных сарком

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Молекулярная диагностика недифференцированных сарком и модификация морфологического диагноза

3.2. Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы костей и мягких тканей

3.3. Истинно недифференцированные саркомы

3.4. NTRK-перестроенная веретеноклеточная опухоль

3.5. Показатели выживаемости пациентов с различными типами

недифференцированных сарком у детей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности молекулярной диагностики, клинические и прогностические характеристики недифференцированных сарком у детей и подростков»

Актуальность исследования.

Расширение возможностей изучения биологии злокачественных опухолей с использованием высокопроизводительных технологий молекулярного анализа привело к выделению новых нозологических единиц на основании описания патогномоничных диагнозобразующих альтераций и значительному пересмотру классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей костей и мягких тканей [144]. Радикальные изменения в классификации затронули «юингоподобные» саркомы, имеющие схожие морфологические и иммуногистохимические (ИГХ) характеристики с саркомой Юинга (СЮ), но не имеющие классической перестройки гена ЕШБШ с генами-партнерами семейства транскрипционных факторов ETS. К данным опухолям относится саркома с перестройкой гена С1С, саркома с альтерацией гена БСОЯ, а также круглоклеточная саркома с ЕЖБЯ1 -non-ETS перестройкой. До 2020 года данные опухоли относились к группе недифференцированных сарком. В ходе наблюдения за большим количеством пациентов с «юингоподобными» саркомами обнаружились не только молекулярно-генетические различия, но и отличные от СЮ особенности клинического течения, а также ответ на проводимое лечение у этих пациентов [79]. Описание новых молекулярных маркеров и различие в клиническом течении этих опухолей привела к возникновению раздела недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком костей и мягких тканей (НМКкС) в актуальной классификации [144, 172].

В настоящее время диагностика опухолей костей и мягких тканей представляет собой комплексный процесс, состоящий из неотъемлемых этапов морфологической, ИГХ и молекулярно-генетической диагностики. Однако несмотря на мультимодальный подход к гистологической верификации опухоли, остаются сложные с точки зрения диагностики случаи, к которым относится большинство недифференцированных сарком (НС).

НС представляют собой злокачественные опухоли, чью линейную принадлежность невозможно идентифицировать при помощи известных в настоящее время методов. Под это широкое понятие попадает истинно недифференцированная саркома, ключевой диагностической особенностью которой является отсутствие специфических молекулярно-генетических маркеров, NTRK-перестроенная веретеноклеточная опухоль (NTRK-ПВО), а также представители группы НМКкС - саркома с перестройкой гена CIC, саркома с аберрацией гена BCOR, мелкоклеточная саркома с перестройкой гена EWSR1-non-ETS и СЮ [52, 172].

Принимая во внимание сложность морфологической диагностики НС, в частности НМКкС, без молекулярно-генетического анализа установление окончательного корректного гистологического диагноза невозможно. Однако стандартного алгоритма молекулярной диагностики с применением поэтапных различных методик в зависимости от морфологического диагноза в настоящее время не разработано, что замедляет процесс верификации правильного гистомолекулярного диагноза и выбора подходящей тактики ведения пациента.

Несмотря на существенные различия в показателях выживаемости и в биологическом поведении выделенных представителей группы НМКкС, до настоящего времени до сих пор не разработаны клинические рекомендации по терапии пациентов с перестройкой гена CIC, саркомы с аберрацией гена BCOR, в связи с чем пациенты продолжают получать лечение согласно протоколам для лечения СЮ и мягкотканных сарком по версии протоколов Euro Ewing и CWS соответственно. Данные о сравнении эффективности вышеперечисленных протоколов в зарубежной литературе сильно ограничены в связи с редкостью данной патологии в особенности в детской популяции, что требует накопления клинического опыта и проведения многоцентровых исследований.

Верификация истинно НС невозможна без комплексной морфологической и молекулярно-генетической диагностики, поскольку данные опухоли могут быть схожи с широким спектром сарком костей и мягких тканей. Пациенты данной группы встречаются крайне редко, зачастую имеют

неблагоприятное течение заболевания и требуют изучения альтернативных подходов к терапии.

Новая нозологическая единица - КТЯК-ПВО представляет собой редкую опухоль, встречающуюся в разных возрастных группах и характеризующуюся чрезвычайно гетерогенным морфологическим, молекулярно-генетическим и клиническим профилем [49]. Успешное применение молекулярно-направленной терапии (МНТ) с использованием ингибиторов белков семейства КТЯК существенно улучшило прогноз у этих пациентов. Однако, МНТ не всегда приводит к излечению пациента, в связи с чем необходимо наблюдение за большим количеством больных и изучение факторов, влияющих на успех таргетной терапии.

Степень разработанности темы исследования

Доступность методов молекулярно-генетического анализа улучшила понимание биологии НС, что впоследствии привело к выделению новых групп опухолей, характеризующихся вариабельностью клинического течения и прогноза. Саркома с перестройкой гена С1С является самой сложной не только с точки зрения морфологической диагностики, но и с точки зрения выявления специфического маркера с использованием молекулярного тестирования. Сложность молекулярной диагностики обусловлена вариабельностью точки разрыва в гене С1С, что затрудняет обнаружение химерного транскрипта, а также особенностями наиболее частого гена-партнера - гена ОПХ4, который расположен в нетранслируемой области хромосомы 4q35 и имеет большое количество высокогомологичных псевдогенов.

Выделение новых нозологических единиц диктует необходимость разработки специализированных протоколов лечения для пациентов с саркомами группы НМКкС с учётом их биологических особенностей и клинического течения заболевания. В настоящее время пациенты с саркомой с перестройкой гена С1С и саркомой с аберрацией гена БСОЯ получают лечение, аналогичное СЮ. При этом показатели выживаемости пациентов с саркомой с

аберрацией гена БСОЯ схожи с показателями при СЮ, в то время как саркома с перестройкой гена С1С характеризуется агрессивным течением заболевания, зачастую рефрактерным течением на фоне стандартной химиотерапии первой линии и неблагоприятным прогнозом.

Применение таргетной терапии сарком крайне ограничено в связи с редкостью обнаружения предиктивных маркеров при мезенхимальных опухолях, встречающихся преимущественно при таких нозологиях как инфантильная фибросаркома (ИФС), КТЯК-ПВО, воспалительная миофибробластическая опухоль (ВМО). ИФС и ВМО распространены в детской популяции, что определяет более частое применение МНТ для лечения мезенхимальных опухолей у детей. КТЯК-ПВО описана как у взрослых, так и у детей, однако опыт применения МНТ данной опухоли резко ограничен ввиду её редкой встречаемости. Кроме того, в силу новизны и редкости нозологии, клинические особенности и прогноз у пациентов с КТЯК-ПВО мало изучены. Точная и своевременная диагностика данных пациентов важна для обнаружения предиктивного маркера и назначения МНТ с целью улучшения прогноза в неблагоприятных группах, к которым относятся пациенты с первично метастатической формой заболевания, нерезектабельной опухолью или пациенты с плохим ответом на химиотерапию. Заподозрить принадлежность опухоли к группе КТЯК-ПВО можно по веретеноклеточной морфологии, низкой морфологической степени злокачественности опухоли, а также по иммунофенотипу с отсутствием однозначной линейной принадлежности и экспрессией рапТЯК. Диагноз КТЯК-ПВО может быть финализирован с помощью молекулярно-генетической диагностики с определением прямого маркера.

Цель исследования

Разработка алгоритма диагностики и практических рекомендаций для лечения недифференцированных сарком на основании изучения их молекулярно-генетических и клинических характеристик.

Задачи исследования

1. Провести анализ специфических диагностических маркеров НС, выявляемых с помощью молекулярно-генетических методов исследования;

2. Оценить вклад высокопроизводительных методов молекулярной диагностики в уточнение морфологического диагноза;

3. Оценить различия в клиническом течении, ответе на проводимую терапию и исходе заболевания между пациентами с различными видами НС;

4. Оценить выживаемость пациентов с НС1 в зависимости от локализации, паттерна метастатического распространения опухоли, а также различных протоколов лечения;

5. Изучить эффективность и безопасность использования молекулярно-направленной терапии мягкотканных опухолей при наличии предиктивных биологических маркеров;

Научная новизна исследования

• Впервые проанализирована объединенная когорта, включающая пациентов детского возраста с различными морфологическими и молекулярными вариантами НС (круглоклеточный, плеоморфный, эпителиодноклеточный, веретеноклеточный варианты, НМКкС, КТЯК-ПВО).

• Предложена диагностическая панель, позволяющая эффективно верифицировать случаи саркомы с перестройкой гена С1С с помощью технологии таргетного высокопроизводительного секвенирования РНК;

• Разработан классификатор, основанный на анализе дифференциальной экспрессии генов с помощью технологии NanoString, позволяющий различать отдельные типы НМКкС при невозможности выявления прямого диагностического маркера;

1 Исследование проведено совместно с Сидоровым И.В. при использовании единого регистра по опухолям костей

• Впервые в педиатрической практике проведено сравнение эффективности различных терапевтических протоколов для лечения больных с НМКкС;

• Впервые в РФ оценена эффективность и безопасность молекулярно-направленной терапии НС с наличием активирующих аберраций в генах ALK, BRAF, MET, NTRK1/3, RAF1, RET, ROS1;

Теоретическая и практическая значимость

Результаты диссертационной работы демонстрируют молекулярно-генетическую и клиническую гетерогенность НС, позволяющие оптимизировать алгоритм их диагностики и подход к терапии. В результате исследования была продемонстрирована частота смены морфологического диагноза после проведения молекулярного тестирования, в результате чего был разработан оптимальный диагностический алгоритм, включающий последовательное применение методов морфологической и молекулярно-генетической диагностики, позволяющий окончательно верифицировать диагноз и являющийся стандартом диагностики НС. Была показана практическая польза при использовании методики цифрового баркодирования NanoString для определения профиля дифференциальной экспрессии генов в качестве вспомогательного метода диагностики при пограничной степени деградации РНК.

В результате анализа клинического течения и показателей выживаемости при различных типах НС была выделена группа опухолей, характеризующаяся наихудшим прогнозом, к которым относится саркома с перестройкой гена CIC, требующая оптимизации подхода к терапии. Была продемонстрирована схожесть молекулярно-генетического профиля пациентов с саркомой с перестройкой гена CIC и истинно НС. Истинно НС представляют собой гетерогенную группу опухолей с точки зрения клинического течения заболевания, характеризующуюся высокой частотой прогрессий на фоне терапии первой линии, как и при саркоме с перестройкой гена CIC. В результате

сравнения эффективности протоколов CWS и Euro Ewing было продемонстрировано преимущество при использовании юинг-ориентированного подхода терапии в лечении саркомы с перестройкой гена CIC, а также отсутствие разницы в показателях выживаемости для пациентов с саркомой с аберрацией гена BCOR вне зависимости от выбранного протокола лечения.

Применение таргетной терапии при NTRK-ПВО имеет высокую частоту наступления ответа и высокую глубину ответа, однако, возможно развитие химиорезистентности, что может зависеть от молекулярно-генетических аберраций и соответствующей применяемой МНТ.

Методология и методы диссертационного исследования

Целевой группой исследования стали пациенты с недифференцированными саркомами, а именно, истинно НС, НМКкС, за исключением СЮ и NTRK-ПВО, которые были подвергнуты различным методам молекулярно-генетической диагностики для однозначной верификации:

1. Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) для выявления перестроек генов CIC, EWSR1, BCOR.

2. Полимеразная цепная реакция в реальном времени с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) для выявления рекуррентных химерных транскриптов с EWSR1 (NM_005243.4 экзон 7)::FLI1 (NM_002017.5 экзоны 5,6), EWSR1 (NM_005243.4 экзон 7)::ERG (NM_182918.4 экзон 7), BCOR (NM_001123385.2 экзон 15)::CCNB3 (NM_033031.3 экзон 5), BCOR (NM_001123385.2 экзон 15)::MAML3 (NM_018717.5 экзон 2).

3. ПЦР с детекцией методом капиллярного электрофореза для выявления внутренней тандемной дупликации в 15 экзоне гена BCOR (NM_001123385.2).

4. Таргетное и полнотранскриптомное высокопроизводительное секвенирование РНК для поиска химерных транскриптов, обладающих диагностической значимостью.

5. Таргетное высокопроизводительное секвенирование ДНК для выявления нуклеотидных вариантов.

6. Анализ экспрессии генов с помощью технологии NanoString.

Все пациенты были подвергнуты оценке клинических и инструментальных данных. В результате проведения комплексной диагностики пациенты были разделены на группы в соответствии с гистомолекулярным диагнозом: саркома с перестройкой гена С1С, саркома с аберрацией гена БСОЯ, NTRK-ПВО, истинно НС. В этих группах были исследованы клинические особенности течения заболевания, общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость пациентов. Для пациентов с саркомой с перестройкой гена С1С и саркомой с аберрацией гена БСОЯ проведено сравнение показателей выживаемости в зависимости от протокола лечения. У пациентов с NTRK-ПВО проведена оценка ответа и токсичности на фоне проведения МНТ.

Личный вклад соискателя

Дизайн исследования был разработан лично автором, проведён анализ данных литературы, клинической информации, результатов морфологического, ИГХ и молекулярно-генетических исследований для всех пациентов с НС, включённых в исследование. Автор осуществляла ведение и обсуждение тактики лечения пациентов, в том числе решение вопроса о МНТ в рамках междисциплинарного консилиума. Исследователь принимала участие в интерпретации данных высокопроизводительного секвенирования и других методов молекулярно-генетического исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1) Результаты молекулярно-генетических исследований позволяют однозначно верифицировать диагноз у пациентов с НС, и в ряде случаев приводят к изменению или уточнению первоначального морфологического диагноза.

2) Показатели ОВ и БСВ пациентов при различных типах НМКкС значительно различаются. У пациентов с саркомой с аберрацией гена BCOR 2-летняя ОВ составила - 100,0%, 2-летняя БСВ составила - 82,1%, в то время как у пациентов с саркомой с перестройкой гена CIC прогноз был значительно хуже - 2-летняя ОВ составила - 70,0%, 2-летняя БСВ составила - 23,5%. Для пациентов с саркомой с аберрацией гена BCOR показатели выживаемости идентичны при использовании терапевтических протоколов группы Euro Ewing и CWS.

3) Несмотря на различную степень морфологической злокачественности, NTRK-ПВО могут характеризоваться агрессивным клиническим течением, низкой чувствительностью к цитостатической химиотерапии и требовать проведения МНТ.

4) Истинно НС обладают слабой химиочувствительностью и высокой частотой развития прогрессии заболевания на фоне ПХТ первой линии. Данные опухоли, не имея специфического молекулярного маркера, характеризуются экспрессионной гетерогенностью, что может послужить основой для их дальнейшей классификации.

Степень достоверности результатов

Для достижения достоверности результатов исследования был проведен анализ актуальных литературных источников, использование современных высокотехнологичных методов морфологической и молекулярной диагностики, включающих FISH, ПЦР, NanoString, высокопроизводительное секвенирование. В исследование вошло 106 пациентов с НС; для обработки данных использовались современные методы биомедицинской статистики и биоинформатики.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационной работы доложены на всероссийском конгрессе с международным участием «Инновации в детской гематологии,

онкологии и иммунологии: от науки к практике» (1 - 3 июня 2023 г., Москва); IX Международном онкологическом форуме «Белые ночи» (3 - 7 июля 2023 г., Санкт-Петербург); XXVII Российском онкологическом конгрессе Russco (12 - 14 ноября 2024 г., Москва); 37-м Европейском конгрессе патологов (7 - 12 сентября 2024 г., Флоренция); четвертой ежегодной конференции Московского общества медицинских генетиков, (22-23 мая 2025 г., Москва); VII Международном форуме онкологии и радиотерапии «FORLIFE» (15 - 19 сентября 2025 г., Москва); II Российском конгрессе «Актуальные вопросы онкологии и хирургии в педиатрии» (2 - 4 октября 2025 г., Москва); 57-м Конгрессе международного общества детской онкологии (SIOP, International Society of Paediatric Oncology), (20 - 23 октября 2025 г., Амстердам).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования применяются в практической работе для диагностики и лечения пациентов с опухолями костей и мягких тканей у детей в лаборатории молекулярной онкологии, отделении онкологии и гематологии старшего возраста, клинической онкологии, патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России, а также в практике патологоанатомических отделений ГБУЗ «Морозовская детская клиническая больница» ДЗМ, Российской детской клинической больницы РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» (Екатеринбург) Полученные результаты работы используются в процессе обучения ординаторов и аспирантов, при профессиональной переподготовке врачей-детских онкологов, врачей клинической лабораторной диагностики на базе кафедр детской онкологии, клинической онкологии и радиологии и клинической лабораторной диагностики и патологической анатомии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава Росоди.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ по специальностям 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия» и 3.3.8 «Клиническая лабораторная диагностика», а также 3 статьи в зарубежных научных журналах. Также опубликовано учебное пособие «Саркома Юинга и «юингоподобные саркомы». Диагностика, дифференциальная диагностика» (ISBN 978-5-6048339).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 153 страницах и состоит из глав: «Введение», «Общая характеристика работы», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение», «Заключение», «Выводы» и «Практические рекомендации». Дополнительно представлен список сокращений и условных обозначений и список используемой литературы, включающий 183 публикаций (13 отечественных и 170 зарубежные). Работа содержит 32 иллюстрации и 18 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 . Опухоли с неясным гистогенезом

Традиционно классификация опухолей базируется, в первую очередь, на гистогенезе опухоли или источнике её происхождения, которые делятся на три основных типа в зависимости от зародышевого листка, являющегося субстратом опухолевых клеток: производные эктодермы, энтодермы или мезодермы. Принадлежность опухоли к тому или иному зародышевому листку обуславливает патоморфологическую диагностику, в частности, экспрессию ИГХ-маркеров, характерных для той или иной опухолевой ткани, а также систематизацию и классификацию опухолей [144, 172].

По-прежнему точный гистогенез множества сарком, в частности СЮ, однозначно не идентифицирован. Широкую популярность имеют теории нейрогенного и мезенхимального происхождения опухоли. В пользу нейрогенного происхождения опухоли из клеток нервного гребня свидетельствует экспрессия маркеров нейрональной линии дифференцировки, таких как КББ (нейронспецифическая енолаза), Б-100 [59], однако их экспрессия может наблюдаться не во всех случаях. С другой стороны, имеются свидетельства в пользу мезенхимального происхождения клеток СЮ. Маркер СБ99 является относительно специфическим маркером СЮ и обнаруживается в мезенхимальных стволовых клетках [164].

Таким образом, СЮ и ранее называемые «юингоподобные» саркомы были выделены в отдельный раздел НМКкС, объединяемые неизвестным гистогенезом, схожей морфологией и историческим происхождением термина.

1.1.1. Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы костей и

мягких тканей

1.1.1.1. Саркома Юинга

Саркома Юинга (СЮ) - одна из наиболее частых высокозлокачественных опухолей костей и мягких тканей у детей старшего возраста после остеогенной саркомы. С момента открытия доктором Джеймсом Юингом высокозлокачественной мелкокруглоклеточной опухоли в 1921 году, позже названной СЮ, и до настоящего времени произошло множество открытий, приблизивших к пониманию биологического происхождения опухоли. Обнаружение специфической транслокации t (11;22) ^24^12) позволило сделать вывод о едином происхождении и объединить считавшиеся ранее разными опухолями СЮ, периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль, опухоль Аскина и нейроэпителиому в единую нозологическую единицу СЮ [121].

На настоящее время, согласно классификации ВОЗ опухолей мягких тканей и костей, выделяют группу злокачественных новообразований, схожих между собой по морфологическим характеристикам, но существенно отличающихся по генетическому профилю и клиническому течению. Группа, которая ранее называлась опухолями семейства саркомы Юинга, в настоящее время имеет название недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком (НМКкС) костей и мягких тканей и включает в себя 4 нозологические единицы: СЮ, саркома с перестройкой гена С1С, саркома с аберрацией гена БСОЯ, мелкоклеточная саркома с перестройкой гена JE,ЖSR7-non-ETS [134].

Эпидемиология и клиническое течение саркомы Юинга

СЮ занимает второе место по распространённости среди первичных опухолей костей и составляет от 10 до 15% всех случаев [7, 10]. Наиболее часто опухоль встречается у детей от 10 до 16 лет, а на вторую декаду жизни

приходится 30% случаев. У мужчин опухоль встречается в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Заболевание чаще встречается среди европейцев, нежели среди представителей негроидной расы и азиатов. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости СЮ составляет 2,93 на 1 млн. детского населения [87].

СЮ является опухолью высокой степени злокачественности, имеющей тропность к костям скелета, однако примерно в 20% случаев встречается первичное поражение мягких тканей [124]. В литературе описаны относительно редкие случаи локализации первичного очага фактически во всех органах: в коже [51], кишечнике [88], лёгких [55], головном мозге [86], почке [141], желудке [178]. Чаще всего первичный очаг локализуется в диафизе трубчатых костей нижних конечностей (45% случаев), костях таза (20% случаев), костях верхних конечностей (13% случаев), костях осевого скелета и рёбрах (13% случаев), лицевом скелете (2% случаев) [7]. Симптомы заболевания обусловлены локализацией и размерами первичной опухоли и являются неспецифическими.

Морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика саркомы

Юинга

Среди НМКкС костей и мягких тканей СЮ является одной из наиболее легко диагностируемых опухолей. СЮ в 70% случаев характеризуется классической морфологией в виде пластов плотно расположенных клеток круглой или полигональной формы с мономорфными округлыми ядрами, со скудной цитоплазмой, незаметными ядрышками, отсутствием матрикса в опухоли. Цитоплазма прозрачная из-за большого количества гликогена, границы клеток нечёткие. Обнаруживается большое количество некрозов и кровоизлияний [10]. Однако, классическая морфологическая картина наблюдается не во всех случаях, где СЮ может иметь изменчивую морфологию, имитируя большой спектр злокачественных опухолей [2, 9, 11]. Атипичная СЮ может походить на рабдомиосаркому (РМС) при расположении в мягких тканях и наличии обильной эозинофильной цитоплазмы, а при формировании палисадообразных структур (псевдорозеток) опухоль начинает имитировать

нейробластому. СЮ может быть схожа с адамантиномой при наличии гнёзд эпителиоидных клеток и наличии фокусов кератинизации, особенно при локализации первичной опухоли в области головы и шеи, где она может имитировать карциному. При СЮ возможна веретеноклеточная морфология клеток, когда опухоль начинает походить на синовиальную саркому или склерозирующую РМС [10].

Однако даже при наличии классической картины СЮ для установления окончательного диагноза необходимо молекулярно-генетическое подтверждение с обнаружением специфической перестройки гена EWSR1, являющегося членом семейства генов, кодирующих белки TET (или TLS / EWS / TAF15), с генами семейства ETS (E26 - transformation-specific), кодирующими группу транскрипционных факторов, члены которой участвуют в регуляции клеточного цикла, миграции и пролиферации клеток, апоптоза и ангиогенеза. Примерно в 85-90% при СЮ обнаруживается химерный транскрипт EWSR1::FLI1, в 10% можно встретить более редкий вариант - EWSR1::ERG и лишь в 3% случаев с участием остальных генов - членов семейства ETS таких как ETV1 (7p22), ETV4 (17q21) и FEV (2q35-36) [36].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Синиченкова Ксения Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Большаков, Н.А. Осложнения онкологического эндопротезирования коленного сустава у пациентов детского и подросткового возраста / Н.А. Большаков, А.Ю. Артёмов, А.М. Ворочай, Е.И. Коноплева, А.С. Слинин, М.В. Тихонова, Н.С. Грачев, А.И. Карачунский // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2020. - №12. - С. 36-44.

2. Буланов, Д.В. Саркома Юинга и недифференцированные круглоклеточные Саркомы Костей и мягких тканей: современный взгляд на вопросы морфологической классификации и дифференциальной диагностики / Д.В. Буланов, Д.В. Рогожин // Новости клинической цитологии России. - 2023. -№3. - С. 12-18.

3. Винников, И.С. Механизмы роста и метастазирования опухолей семейства Саркомы Юинга. // Forcipe. - 2022. - №5. - С. 3.

4. Никитин, Е.А. Микрочипы: новый этап в развитии онкогематологии / Е.А. Никитин, А.Б. Судариков, А.В. Баранова // Онкогематология. - 2008. - №12. - C. 6-12.

5. Нисиченко, О. А. Лечение опухолей семейства саркомы Юинга / О. А.Нисиченко, М.С. Кубиров, С.Н. Михайлова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2015. - Т.3- №3. - С. 40-48.

6. Панферова, А.В. Молекулярно-генетическая гетерогенность рабдомиосарком у детей / А.В. Панферова, Д.М. Коновалов, А.Е. Друй // Вопросы онкологии. - 2024. - Т.70. - №2. - С. 267-277.

7. Романцова, О.М. Интенсификация режимов индукционной химиотерапии у детей с саркомой Юинга Юинга: дис. к-та мед. наук; 03.01.06 / Романцова Ольга Михайловна. - М., 2024. - 149с.

8. Сергеева, Т.В. Результаты лечения рабдомиосаркомы параменнингеальной локализации по протоколу CWS-2009 / Т.В. Сергеева, Д.Ю. Качанов, А.В. Нечеснюк, Н.С. Грачев, М.В. Телешова, В.Ю. Рощин, Г.В. Терещенко, Т.В. Шаманская, С.Р. Варфоломеева // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2018. - №4. -С. 89-99.

9. Сидоров, И.В. Саркома правой бедренной кости с гетерогенной морфологией, схожей с миоэпителиальной крциномой и амплификацией гена EWSR1 у мальчика 15 лет. Клиническое наблюдение и обзор литературы / И.В. Сидоров, А.С. Федорова, Е.И. Коноплёва, А.С. Шарлай, Д.М. Коновалов // КРЖДГиО. - 2022. - №4. -С. 102-106.

10. Сидоров, И.В. Клинико-морфологическая характеристика саркомы Юинга, саркомы с альтерациями гена BCOR и CIC-перестроенной саркомы: дис. к-та мед. наук; 03.01.06, 03.03.02 / Сидоров Илья Владимирович. -М., -C. 141.

11. Страдомская, Т.В Эффективность применения TRK-ингибитора энтректиниба у пациентов с экстракраниальными NTRK-перестроенными опухолями / Т.В. Страдомская, А.М. Сулейманова, Д.М. Коновалов, А.Е. Друй, А.В. Панферова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Т.22 - №3. - С. 104-120.

12. Тихонова, М.В. Саркома Юинга у детей: мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении / М.В. Тихонова, О.И. Быданов, А.С. Слинин, Н.А. Большаков, И. Мельхер, А. А. Ремизов, В.Ю. Рощин, Н.Г. Ускова, А.В. Нечеснюк, Д.В. Литвинов, М.В. Телешова, Н.С. Грачев, А.Е. Друй, Д.Ю. Качанов, А.И. Карачунский // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2018. - Т.97 - №4. - С. 37-50.

13. Чечев, Е.И. Остеосаркома и саркома Юинга челюстно- лицевой области у детей: подходы к терапии и особенности хирургического локального контроля / Е.И. Чечев, Н.С. Грачев, Н.В. Бабаскина, И.Н. Ворожцов, Е.И. Коноплева // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2023. - Т.102 - №3. -С. 131-136.

14. Agaram, N.P. Recurrent NTRK1 Gene Fusions Define a Novel Subset of Locally Aggressive Lipofibromatosis-like Neural Tumors / N. P. Agaram, L. Zhang, Y. Sung, C. Chen, C.T. Chung, C.R. Antonescu // Christopher Dm Fletcher The American journal of surgical pathology. - 2016. -Vol. 40. - №10. - P. 1407-1416.

15. Al-Obaidy, K.I. EWSR1-PATZ1 fusion renal cell carcinoma: a recurrent gene fusion characterizing thyroid-like follicular renal cell carcinoma / K.I. Al-Obaidy,

J.A. Bridge, L. Cheng, J. Sumegi, V.E. Reuter, et al. // Modern Pathology. - 2021. -Vol. 34. - №10. - P. 1921-1934.

16. Alaggio, R. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: A clinicopathologic report of 6 cases / R. Alaggio, A. Rosolen, C. M. Coffin // American Journal of Surgical Pathology. - 2006. -Vol. 30. - №3. - P. 388-394.

17. De Alava, E. EWS-FLI1 fusion transcript structure is an independent determinant of prognosis in Ewing's sarcoma / E. De Alava, A. Kawai, J.H. Healey, I. Fligman, P.A. Meyers, et al. // Journal of Clinical Oncology: an official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1998. -Vol. 16. - №4. - P. 1248-1255.

18. Alholle, A. Genetic analyses of undifferentiated small round cell sarcoma identifies a novel sarcoma subtype with a recurrent CRTC1-SS18 gene fusion / A. Alholle, M. Karanian, A.T. Brini, M.R. Morris, V. Kannappan et al. //The Journal of pathology. - 2018. -Vol. 245. - №24. - P. 186.

19. Ali, N.M. Genomic and transcriptomic characterization of undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone /N. Ali, S. Niada, A.T. Brini, M.R. Morris, S. Kurusamy et al. // The Journal of pathology. - 2018. -Vol. 247. - №2. - P. 166.

20. Anderton, J. International randomized controlled trial for the treatment of newly diagnosed EWING sarcoma family of tumors - EURO EWING 2012 Protocol / J.Anderson, V. Moroz, P. Marec-Berard, N. Gaspar, V. Laurence et al. // Trials. -2020. -Vol. 21. - №1. - P. 1-9.

21. Antman, K. H. Adjuvant therapy of sarcomas of soft tissue / K.H. Antman // Semin Oncol. - 1997. -Vol. 24. - №5. - P. 556-560.

22. Antonescu, C.R. Sarcomas With CIC-rearrangements Are a Distinct Pathologic Entity With Aggressive Outcome: A Clinicopathologic and Molecular Study of 115 Cases / C.R. Antonescu, A.A Owosho, L. Zang, S. Chen, K. Deniz et al. // The American journal of surgical pathology. - 2017. -Vol. 41. - №7. - P. 941-949.

23. Antonescu, C.R. Emerging soft tissue tumors with kinase fusions: An overview of the recent literature with an emphasis on diagnostic criteria / C.R. Antonescu // Genes Chromosomes Cancer. - 2020. -Vol. 59. - №8. - P. 437-444.

24. Antonescu, C.R. Undifferentiated round cell sarcoma with BCOR internal tandem duplications (ITD) or YWHAE fusions: a clinicopathologic and molecular study / C.R. Antonescu, Yu-Chien Kao, B. Xu, Y. Fujisawa, C. Chung et al. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2020. -Vol. 33. - №9. - P. 1669-1677.

25. Ardini, E. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor with activity in multiple molecularly defined cancer indications / E. Ardini, M. Menichincheri, P. Banfi, R Bosotti, C.D. Ponti et al. // Molecular Cancer Therapeutics.

- 2016. -Vol. 15. - №4. - P. 628-639.

26. Asif, A. Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) for Differential Diagnosis of Soft Tissue Sarcomas / A. Asif, S. Mushtaq, U. Hassan, N. Akhtar, M. Hussain et al. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2018. -Vol. 19. - №3.

- P. 655.

27. Bisogno, G. Vinorelbine and continuous low-dose cyclophosphamide as maintenance chemotherapy in patients with high-risk rhabdomyosarcoma (RMS 2005): a multicentre, open-label, randomized, phase 3 trial / G. Bisogno, G.L. De Salvo, C. Bergeron, S.G. Melcon, J.H. Merks et al. // The Lancet Oncology. - 2019. -Vol. 20. - №11. - P. 1566-1575.

28. Blay, J.Y.A randomized study of 6 versus 3 years of adjuvant imatinib in patients with localized GIST at high risk of relapse / J.Y. Blay, C. Schiffler, O. Bouche, M. Brahmi, F. Duffaud et al. // Annals of Oncology. - 2024. -Vol. 35. - №12.

- P. 1157-1168.

29. Bode-Lesniewska, B. EWSR1-NFATC2 and FUS-NFATC2 Gene Fusion-Associated Mesenchymal Tumors: Clinicopathologic Correlation and Literature Review / B. Bode-Lesniewska, C. Fritz, G.U. Exner, U. Wagner, B. Fuchs // Sarcoma. - 2019. - P. e9386390. doi: 10.1155/2019/9386390.

30. Bokemeyer, C. Impact of Disease Evolution on Efficacy Outcomes From Larotrectinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Solid Tumors / C. Bokemeyer, G. Vassal, A. Italiano, E. De La Cuesta, F. Hiemeyer et al. // JCO Precision Oncology. - 2021. -Vol. 5. - P. e21.00089. doi: 10.1200/PO.21.00089.

31. Bornhorst, M. Optical genome mapping identifies a novel pediatric embryonal tumor with a ZNF532::NUTM1 fusion / M. Bornhorst, A. Eze Jr, S. Bhattacharya, E. Putnam, M.I. Almira-Suarez et al // The Journal of pathology. - 2023. -Vol. 260. - №3. - P. 329-338.

32. Bouchoucha, Y. Intra- and extra-cranial BCOR-ITD tumours are separate entities within the BCOR -rearranged family / Y. Bouchoucha, A.T. Espariat, A. Gauthier, D. Guillemot, D. Bochaton // The Journal of Pathology: Clinical Research.

- 2022. -Vol. 8. - №3. - P. 217-232.

33. Brahmi, M. Patterns of care and outcome of CIC-rearranged sarcoma patients: A nationwide study of the French sarcoma group / M. Brahmi, N. Gaspar, J. Gantzer, M. Toulmonde, P. Boudou-Rouquette et al. // Cancer Medicine. - 2022. -Vol. 12. - №7. - P. 7801-7807.

34. Brennan, B. Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial / B. Brennan, L. Kirton, P. Marec-Berard, N. Gaspar, V. Laurence et al. // Lancet.

- 2022. -Vol. 400. - №10362. - P. 1513-1521.

35. Bridge, J.A. Clinical, pathological, and genomic features of EWSR1-PATZ1 fusion sarcoma / J.A. Bridge, J. Sumegi, M. Druta, M.M. Bui, E. Henderson-Jackson et al. // Modern Pathology. - 2019. -Vol. 32. - №11. - P. 1593-1604.

36. Cantile, M. Molecular detection and targeting of EWSR1 fusion transcripts in soft tissue tumors / M. Cantile, L. Marra, R. Franco, P. Ascierto, G. Liguori et al. // Medical Oncology. - 2013. -Vol. 30. - №1. - P. 412.

37. Chang, K.L. Primary uterine endometrial stromal neoplasms. A clinicopathologic study of 117 cases / K.L. Chang, G.S. Crabtree, S.K. Lim-Tan, R.L. Kempson, M. Hendrickson // American Journal of Surgical Pathology. - 1990. -Vol. 14. - №5. - P. 415-438.

38. Charville, G.W. EWSR1 fusion proteins mediate PAX7 expression in Ewing sarcoma / G.W. Charville, W.L. Wang, D.R. Ingram, A. Roy, D. Thomas et al. // Modern Pathology. - 2017. -Vol. 30. - №9. - P. 1312-1320.

39. Chen, S. Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large Institution / S. Chen, W. Huang, P. Luo, W. Cai, L. Yang et al. // Cancer management and research. - 2019. -Vol. 27. - №11. - P. 10001-10009.

40. Chougule, A. Spindle and Round Cell Sarcoma With EWSR1-PATZ1 Gene Fusion: A Sarcoma With Polyphenotypic Differentiation / A. Chougule, M.S. Taylor, V. Nardi, I. Chebib, G.M. Cote et al. // The American journal of surgical pathology. - 2019. -Vol. 43. - №2. - P. 220-228.

41. Chu, Y.H. Clinicopathologic and molecular characterization of NTRK-rearranged thyroid carcinoma (NRTC) / Y.H. Chu, D. Dias-Santagata, A.A. Farahani, B. Boyraz, W.C. Faquin et al. // Modern Pathology. - 2020. -Vol. 33. - №11. - P. 2186-2197.

42. Church, A.J. Recurrent EML4-NTRK3 fusions in infantile fibrosarcoma and congenital mesoblastic nephroma suggest a revised testing strategy / A.J. Church, M.L. Calicchio, V. Nardi, A. Skalova, A. Pinto et al. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2018. -Vol. 31. - №3. - P. 463-473.

43. Cloutier, J.M. Ancillary Tools for the Diagnosis of CIC-Rearranged Sarcoma: A Comprehensive Review / J.M. Cloutier, R.N. Al-Rohil, R.M. Patel, J.S. Ko, K. Linos et al. // Journal of Cutaneous Pathology. - 2025. -Vol. 52. - №4. - P. 324-331.

44. Cocchi, S. The utility of FISH analysis in the diagnosis of BCOR-rearranged sarcomas / S. Cocchi, M. Gambarotti, G. Gamberi, G. Magagnoli, M. Maioli et al. // Pathology - Research and Practice. - 2024. -Vol. 255. - P. e155209. doi: 10.1016/j.prp.2024.155209.

45. Connolly, E.A. Systemic treatments and outcomes in CIC-rearranged Sarcoma: A national multi-centre clinicopathological series and literature review / E.A. Connolly, V.A. Bhadri, J. Wake, K.M. Ingley, J. Lewin J et al. // Cancer Medicine. -2022. -Vol. 11. - №8. - P. 1805-1816.

46. Costigan, D.C. NTRK-Rearranged Uterine Sarcomas: Clinicopathologic Features of 15 Cases, Literature Review, and Risk Stratification /

D.C. Costigan, M.R. Nucci, B.C. Dickson, M.C. Chang, S. Song et al. // The American journal of surgical pathology. - 2022. -Vol. 46. - №10. - P. 1415-1429.

47. Dantonello, T.M. Embryonal rhabdomyosarcoma with metastases confined to the lungs: Report from the CWS Study Group / T.M. Dantonello, P. Winkler, T. Boelling, G. Friedel, I. Schmid et al. // Pediatric Blood and Cancer. - 2011. -Vol. 56. - №5. - P. 725-732.

48. Davis, J.L. Mesenchymal neoplasms with NTRK and other kinase gene alterations / J.L. Davis, A. Al-Ibraheemi, E.R. Rudzinski, L.F. Surrey // Histopathology. - 2022. -Vol. 80. - №1. - P. 4-18.

49. Davis, J.L. Emerging round cell sarcomas in children / J.L. Davis, E. Cheesman // Virchows Archiv. - 2025. -Vol. 486. - №1. - P. 117-126.

50. Dehner, C.A. Sarcomas Harboring EWSR1::PATZ1 Fusions: A Clinicopathologic Study of 17 Cases / C.A. Dehner, J. Torres-Mora, S. Gupta, B.R. Kipp, K.C. Halling // Modern Pathology. - 2024. -Vol. 37. - №2. - P. 100400.

51. Delaplace, M. Primary cutaneous Ewing sarcoma: A systematic review focused on treatment and outcome / M. Delaplace, C. Lhommet, G. de Pinieux, B. Vergier, A.de Muret et al. // British Journal of Dermatology. - 2012. -Vol. 166. - №4. - P. 721-726.

52. Delattre, O. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumors / O. Delattre, J. Zucman, B. Plougastel, C. Desmaze, T. Melot, M. Peter et al. // Nature. - 1992. -Vol. 359. - №6391. - P. 162165.

53. Demetri, G.D. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network / G.D. Demetri, C.R. Antonescu, B. Bjerkehagen, JVMG Bovee, K. Boye et al. // Annals of Oncology. - 2020. -Vol. 31. - №11. - P. 1506-1517.

54. Demetri, G.D. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors / G.D. Demetri, F. De Braud, A. Drilon, S. Siena, M.R. Patel et al. // Clinical Cancer Research. - 2022. -Vol. 28. - №7. - P. 1302-1312.

55. Deokar, K.K., Primary ewings sarcoma of the lung / K.K. Deokar, N.G.

Kunjir, S. Ghorpade, N.G. // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2015.

Vol. 9. -№1. -P. 1-3.

56. Desai, A.V. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG) / A.V. Desai, G.W. Robinson, K. Gauvain, E.M. Basu, M.E. Macy et al. // Neuro-Oncology. - 2022. -Vol. 24. - №10. - P. 1776-1789.

57. Desai, A.V. Efficacy and safety of entrectinib in children with extracranial solid or central nervous system (CNS) tumours harbouring NTRK or ROS1 fusions / A.V. Desai, A. Bagchi, A.E. Armstrong, C.M. van Tilburg, E.M. Basu EM et al. // European Journal of Cancer. - 2025. -Vol. 220. -P. e 115308. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115308.

58. Fletcher, C.D. The evolving classification of soft tissue tumours: an update based on the new WHO classification / C.D. Fletcher // Histopathology. - 2006. -Vol. 48. - №1. - P. 3-12.

59. Franchi, A. Immunohistochemical and ultrastructural investigation of neural differentiation in Ewing sarcoma/PNET of bone and soft tissues / A. Franchi, G. Pasquinelli, G. Cenacchi, C. Della Rocca, C. Gambini et al. // Ultrastructural Pathology. - 2001. -Vol. 25. - №3. - P. 219-225.

60. Fuchs, J.W. Targeted therapies for the treatment of soft tissue sarcoma / J.W. Fuchs, B.C. Schulte, J.R. Fuchs, M. Agulnik // Frontiers in Oncology. - 2023. -Vol. 13. - P. e1122508. doi: 10.3389/fonc.2023.1122508.

61. Gambella, A. NTRK Fusions in Central Nervous System Tumors: A Rare, but Worthy Target / A. Gambella, R. Senetta, G. Collemi, S.G. Vallero, M. Monticelli et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. -Vol. 21. -№3. - P. 753.

62. Gamberi, G. Molecular diagnosis in ewing family tumors the rizzoli experience - 222 consecutive cases in four years / G. Gamberi, S. Cocchi, S. Benini, G. Magagnoli, L. Morandi et al. // Journal of Molecular Diagnostics. - 2011. -Vol. 13. - №3. - P. 313-324.

63. Gounder, M.M. Clinical genomic profiling in the management of patients with soft tissue and bone sarcoma / M.M. Gounder, N.P. Agaram, S.E. Trabucco, V. Robinson, R.A. Ferraro et al. // Nature Communications. - 2022. -Vol. 13. - №1. - P. 3406.

64. Van Der Graaf, W.T.A. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial / van der W.T.A. Graaf, J.Y. Blay, S.P. Chawla, D.W. Kim, B. Bui-Nguyen et al. // The Lancet.

- 2012. -Vol. 379. - №9829. - P. 1879-1886.

65. Grier, H.E. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone / H.E. Grier, M.D. Krailo, N.J. Larbell, M.P. Link, C.J. Fryer et al. // The New England journal of medicine. - 2003. -Vol. 348. - №8. - P. 694-701.

66. Gronchi, A. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. Gronchi, A.B. Miah, A.P. Dei Tos, N. Abecassis, J. Bajpai et al. // Annals of Oncology.

- 2021. -Vol. 32. - №11. - P. 1348-1365.

67. Le Guellec, S. ETV4 is a useful marker for the diagnosis of CIC-rearranged undifferentiated round-cell sarcomas: A study of 127 cases including mimicking lesions / S. Le Guellec, V. Velasco, G. Perot, S. Watson, F. Tirode et al. // Modern Pathology. - 2016. -Vol. 29. - №12. - P. 1523-1531.

68. Helias-Rodzewicz, Z. YAP1 and VGLL3, encoding two cofactors of TEAD transcription factors, are amplified and overexpressed in a subset of soft tissue sarcomas / Z. Hélias-Rodzewicz, G. Perot, F. Chibon, C. Ferreira, P. Lagarde et al. // Genes Chromosomes and Cancer. - 2010. -Vol. 49. - №12. - P. 1161-1171.

69. Hemming, M.L. YWHAE-rearranged high-grade endometrial stromal sarcoma: Two-center case series and response to chemotherapy / M.L. Hemming, A.J. Wagner, M.R. Nucci, S. Chiang, L. Wang, M.L. Hensley et al. // Gynecologic Oncology. - 2017. -Vol. 145. - №3. - P. 531-535.

70. Hoang, L. Endometrial stromal sarcomas and related neoplasms: new developments and diagnostic considerations / L. Hoang, S. Chiang, C.H. Lee // Pathology. - 2018. -Vol. 50. - №2. - P. 162-177.

71. Hoang, L.N. Novel high-grade endometrial stromal sarcoma / L.N. Hoang, A. Aneja, N. Conlon, D.F. Delair, S. Middha et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2017. -Vol. 41. - №1. - P. 12-24.

72. Hong, D.S. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials / D.S. Hong, S.G. DuBois, S. Kummar, A.F. Farago, C.M. Albert, et al. // The Lancet Oncology. - 2020. -Vol. 21. - №4. - P. 531-540.

73. Hung, Y.P. Evaluation of ETV4 and WT1 expression in CIC-rearranged sarcomas and histologic mimics / Y.P. Hung, C.D. Fletcher, J.L. Hornick // Modern Pathology. - 2016. -Vol. 29. - №11. - P. 1324-1334.

74. Hustu, H.O. Treatment of Ewing's sarcoma with concurrent radiotherapy and chemotherapy / H.O. Hustu, C. Holton, D. Jr. James, D. Pinkel // The Journal of pediatrics. - 1968. -Vol. 73. - №2. - P. 249-251.

75. Indelicato, D.J. Definitive Radiotherapy for Ewing Tumors of Extremities and Pelvis: Long-Term Disease Control, Limb Function, and Treatment Toxicity / D.J. Indelicato, S.R. Keole, A.H. Shahlaee, W. Shi, C.G. Morris et al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2008. -Vol. 72. - №3. - P. 871-877.

76. Italiano, A. High prevalence of CIC fusion with double-homeobox (DUX4) transcription factors in EWSR1-negative undifferentiated small blue round cell sarcomas / A. Italiano, Y.S. Sung, L. Zhang, S. Singer, R.G. Maki et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2012. -Vol. 51. - №3. - P. 207-218.

77. Jaffe, N. Improved outlook for Ewing's sarcoma with combination chemotherapy (vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide) and radiation therapy / N. Jaffe, D. Paed, D. Traggis, S. Salian, J.R. Cassady // Cancer. - 1976. -Vol. 38. - №5. - P. 1925-1930.

78. Jain, S. Chemotherapy in Ewing's sarcoma / S. Jain, G. Kapoor // Indian Journal of Orthopaedics. - 2010. -Vol. 44. - №4. - P. 369.

79. Jo, V.Y. WHO classification of soft tissue tumors: An update based on the 2013 (4th) edition / V.Y. Jo, C.D. Fletcher // Pathology. - 2014. -Vol. 46. - №2. -P. 95-104.

80. Joensuu, H. Survival Outcomes Associated with 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for Patients with High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis of a Randomized Clinical Trial after 10-Year Follow-up / H. Joensuu, M. Eriksson, K.H. Sundby, A. Reichardt, B. Hermes et al. // JAMA Oncology. - 2020. -Vol. 6. - №8. - P. 1241-1246.

81. Kallen, M. E. The 2020 WHO classification: What's new in soft tissue tumor pathology? / M.E. Kallen, J.L. Hornick //American Journal of Surgical Pathology. - 2021. -Vol. 45. - №1. - P. 1-23.

82. Kao, Y.C. Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy - Overlapping Genetic Features with Clear Cell Sarcoma of Kidney / Y.C. Kao, Y.S. Sung, L. Zhang, S.C. Huang, P. Argani et al. // The American journal of surgical pathology. - 2016. -Vol. 40. - №8. - P. 1009-1020.

83. Kao, Y.C. BCOR-CCNB3-Fusion Positive Sarcomas: A Clinicopathologic and Molecular Analysis of 36 cases with Comparison to Morphologic Spectrum and Clinical Behavior of other Round Cell Sarcomas / Y.C. Kao, A.A. Owosho, Y.S. Sung, L. Zhang, Y. Fujisawa et al. // The American journal of surgical pathology. - 2018. -Vol. 42. - №5. - P. 604-615.

84. Kao, Y.C. NTRK3 overexpression in undifferentiated sarcomas with YWHAE and BCOR genetic alterations / Y.C. Kao, Y.S. Sung, P. Argani, D. Swanson, R. Alaggio et al. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2020. -Vol. 33. - №7. - P. 1341-1349.

85. Kao, Y.C. Soft tissue tumors characterized by a wide spectrum of kinase fusions share a lipofibromatosis-like neural tumor pattern / Y.C. Kao, A.J.H. Suurmeijer, P. Argani, B.C. Dickson, L. Zhang et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2020. -Vol. 59. - №10. - P. 575-583.

86. Kazmi, S.A. Primary Ewing sarcoma of the brain: A case report and literature review / S.A. Kazmi, A. Perry, J.G. Pressey, J.C. Wellons, Y. Hammers et al. // Diagnostic Molecular Pathology. - 2007. -Vol. 16. - №2. - P. 108-111.

87. Khan, S. Incidence of Ewing's Sarcoma in Different Age Groups, Their Associated Features, and Its Correlation With Primary Care Interval / S. Khan, Z. Abid, G. Haider, N. Bukhari, D. Zehra et al. // Cureus. - 2021. -Vol. 13. - №3. - P. e13986.

88. Kolosov, A. Primary Ewing's sarcoma in a small intestine - A case report and review of the literature / A. Kolosov, A. Dulskas, K. Pauza, V. Selichova, D. Seinin et al. // BMC Surgery. - 2020 -Vol. 20. - №1. - P. 113.

89. Kommoss, F.K.F. Endometrial Stromal Sarcomas with BCOR Internal Tandem Duplication and Variant BCOR/BCORL1 Rearrangements Resemble Highgrade Endometrial Stromal Sarcomas with Recurrent CDK4 Pathway Alterations and MDM2 Amplifications / F.K.F. Kommoss, S. Chiang, M. Kobel, C. Koelsche, K.T. Chang et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2022 -Vol. 46. - №8. - P. 1142-1152.

90. Koscielniak, E. Extraskeletal Ewing sarcoma in children, adolescents, and young adults. An analysis of three prospective studies of the Cooperative Weichteilsarkomstudiengruppe (CWS) / E. Koscielniak, M. Sparber-Sauer, M. Scheer, C. Vokuhl, B. Kazanowska et al. // Pediatric Blood Cancer. - 2021 -Vol. 68. - №10. - P. e29145.

91. Kyriazoglou, A. Meta-analysis of BCOR rearranged sarcomas: challenging the therapeutic approach / A. Kyriazoglou, P. Bagos // Acta Oncologica. -2021 -Vol. 60. - №6. - P. 721-726.

92. Lawlor, E.R. Twenty years on: What do we really know about Ewing sarcoma and what is the path forward? / E.R. Lawlor, P.H. Sorensen // Critical Reviews in Oncogenesis. - 2015 -Vol. 20. - №3-4. - P. 155-171.

93. Lee, C.H. The clinicopathologic features of YWHAE-FAM22 endometrial stromal sarcomas: A histologically high-grade and clinically aggressive tumor / C.H. Lee, A. Marino-Enriquez, W. Ou, M. Zhu, R.H. Ali, et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2012 -Vol. 36. - №5. - P. 641-653.

94. Lewis, E.F. Characterization of health-related quality of life in heart failure patients with preserved versus low ejection fraction in CHARM / E.F. Lewis, G.A. Lamas, E. O'Meara, C.B. Granger, M.E. Dunlap et al. // European Journal of Heart Failure. - 2007 -Vol. 9. - №1. - P. 83-91.

95. Le Loarer, F. Update on Families of Round Cell Sarcomas Other than Classical Ewing Sarcomas / F. Le Loarer, D. Pissaloux, J.M. Coindre, F. Tirode, D.R. Vince // Surgical Pathology Clinics. - 2017 -Vol. 10. - №3. - P. 587-620.

96. Le Loarer, F. Clinicopathologic Features of CIC-NUTM1 Sarcomas, a New Molecular Variant of the Family of CIC-Fused Sarcomas / F. Le Loarer, D. Pissaloux, S. Watson, C. Godfraind, L. Galmiche-Rolland et al. // The American journal of surgical pathology. - 2019 -Vol. 43. - №2. - P. 268-276.

97. Le Loarer, F. Advances in the classification of round cell sarcomas / F. Le Loarer, J. Baud, R. Azmani, A. Michot, M. Karanian et al. // Histopathology. - 2022 -Vol. 80. - №1. - P. 33-53.

98. Luo, L.Y. Whole Lung Irradiation in Rhabdomyosarcoma with Lung Metastases: A Report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group / L.Y. Luo, W. Xue, A. Qumseya, J.C. Vasquez, R. Venkatramani et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2024 -Vol. 42. - №36. - P. 4263-4270.

99. Maaita, W. CIC-Rearranged Sarcoma: A Clinical and Pathological Study of a Peculiar Entity / W. Maaita, N. Hasasna, S. Yaser, Y. Saleh R. Abu-Hijlih et al. // Diagnostics. - 2025 -Vol. 15. - №14. - P. 1758.

100. Makise, N. CIC-Rearranged Sarcoma / N. Makise, A. Yoshida // Surgical pathology clinics. - 2024 -Vol. 17. - №1. - P. 141-151.

101. Manea, C.A. A review of NTRK fusions in cancer / C.A. Manea, D.C. Badiu, I.C. Ploscaru, A. Zgura, X. Bacinschi, et al. // Annals of Medicine and Surgery. -2022-Vol. 79, P. e103893. doi: 10.1016/J.AMSU.2022.103893.

102. Marchio, C. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research / C. Marchio, M. Scaltriti, M. Ladanyi, A.J. Iafrate, F. Bibeau et al. // Annals of Oncology. - 2019 -Vol. 30. -№9. - P. 1417-1427.

103. Marinö-Enriquez, A. BCOR Internal Tandem Duplication in Highgrade Uterine Sarcomas / A. Marino-Enriquez, A. Lauria, J. Przybyl, T.L. Ng, M. Kowalewska et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2018 -Vol. 42. - №3. - P. 335-341.

104. Mertens, F. Translocation-Related Sarcomas / F. Mertens, C.R. Antonescu, P. Hohenberger, M. Ladanyi, P. Modena et al. // Seminars in Oncology. -2009 -Vol. 36. - №4. - P. 312-323.

105. Michal, M. EWSR1-PATZ1-rearranged sarcoma: a report of nine cases of spindle and round cell neoplasms with predilection for thoracoabdominal soft tissues and frequent expression of neural and skeletal muscle markers / M. Michal, B.P. Rubin, A. Agaimy, K. Kosemehmetoglu, E.R. Rudzinski et al. // Modern Pathology. - 2021 -Vol. 34. - №4. - P. 770-785.

106. Miettinen, M. Epithelioid sarcoma: an immunohistochemical analysis of 112 classical and variant cases and a discussion of the differential diagnosis / M. Miettinen, J. C. Fanburg-Smith, M. Virolainen, B.M. Shmookler, J.F. Fetsch // Human pathology. - 1999 -Vol. 30. - №8. - P. 934-942.

107. Miettinen, M. Assessment of the Utility of the Sarcoma DNA Methylation Classifier in Surgical Pathology / M. Miettinen, Z. Abdullaev, R. Turakulov, M. Quezado, A. L. Contreras et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2024 -Vol. 48. - №1. - P. 112-122.

108. Nassif, E.F. TP53 Mutation as a Prognostic and Predictive Marker in Sarcoma: Pooled Analysis of MOSCATO and ProfiLER Precision Medicine Trials / E.F. Nassif, E. Auclin, R. Bahleda, C. Honore, O. Mir, et al. // Cancers. - 2021 -Vol. 13. - №13. - P. 3362.

109. Navarrete-Dechent, C. Imatinib Treatment for Locally Advanced or Metastatic Dermatofibrosarcoma Protuberans: A Systematic Review / C. Navarrete-Dechent, S. Mori, C.A. Barker, M.A. Dickson, K.S. Nehal. // JAMA Dermatology. -2019 -Vol. 155. - №3. - P. 361-369.

110. Nesbit, M.E. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing's Sarcoma of bone: A long-term follow-up of the first intergroup study / M.E. Nesbit Jr, E.A. Gehan, E.O. Burgert Jr, T.J. Vietti, A. Cangir et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1990 -Vol. 8. - №10. - P. 1664-1674.

111. Niini, T. Array comparative genomic hybridization reveals frequent alterations of G1/S checkpoint genes in undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone

/ T. Niini, L. Lahti, F. Michelacci, S. Ninomiya, C.M. Hattinger, et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2011 -Vol. 50. - №5. - P. 291-306.

112. Northcott, P.A. Rapid, reliable, and reproducible molecular sub-grouping of clinical medulloblastoma samples / P.A. Northcott, D.J. Shih, M. Remke, Y.J. Cho, M. Kool et al. // Acta Neuropathologica. - 2012 -Vol. 123. - №4. - P. 615626.

113. Oda, Y. Reassessment and clinicopathological prognostic factors of malignant fibrous histiocytoma of soft parts / Y. Oda, S. Tamiya, Y. Oshiro, Y. Hachitanda, N. Kinukawa et al. // Pathology International. - 2002 -Vol. 52. - №9. -P. 595-606.

114. Okamura, R. Analysis of NTRK Alterations in Pan-Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications for NTRK-Targeted Therapeutics / R. Okamura, A. Boichard, S. Kato, J.K. Sicklick, L. Bazhenova et al. // JCO precision oncology. -2018 -Vol. 2018. - №2. - P. 1-20.

115. Orbach, D. Spotlight on the treatment of infantile fibrosarcoma in the era of neurotrophic tropomyosin receptor kinase inhibitors: International consensus and remaining controversies / D. Orbach, M. Sparber-Sauer, T.W. Laetsch, V. MinardColin, S.S. Bielack et al. // European Journal of Cancer. - 2020 -Vol. 137. - P. 183192.

116. Palmerini, E. Prevalence of ultra-rare undifferentiated round cells sarcoma of bone and soft tissue after genomic classification / E. Palmerini, A. Righi, M. Sbaraglia, E. Carretta, A.D. Tos et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2022 -Vol. 40. - №16. - P. 11559.

117. Palmerini, E.A global collaboRAtive study of CIC-rearranged, BCOR::CCNB3-rearranged and other ultra-rare unclassified undifferentiated small round cell sarcomas (GRACefUl) / E. Palmerini, M. Gambarotti, A. Italiano, M.J. Nathenson, R. Ratan et al. // European journal of cancer. - 2023 -Vol. 183. - P. 1123.

118. Palmerini, E. NTRK rearranged sarcoma of the bone. Role for larotrectinib in the neoadjuvant setting of an ultra-rare tumor: a case report / E.

Palmerini, G. Frega, M. Gambarotti, T. Frisoni, M. Cesari et al. // Frontiers in Oncology. - 2023 -Vol. 13. - P. 1252359.

119. Pan, R. CRTC1-SS18 Fusion Sarcoma With Aberrant Anaplastic Lymphoma Kinase Expression / R. Pan, Z. Wang, X. Wang, R. Fang, Q. Xia et al. // International journal of surgical pathology. - 2022 -Vol. 30. - №1. - P. 99-105.

120. Panagopoulos, I. Chromosome Translocation t(10;19)(q26;q13) in a CIC-sarcoma / I. Panagopoulos, K. Andersen, L. Gorunova, H.R. Hognestad, T.D. Pedersen et al. // In vivo (Athens, Greece). - 2023 -Vol. 37. - №1. - P. 57-69.

121. Parham, D.M. Modern diagnosis of small cell malignancies of children / D.M. Parham // Surgical Pathology Clinics. - 2010 -Vol. 3. - №3. - P. 515-551.

122. Patel, R.M. Dual-color, break-apart fluorescence in situ hybridization for EWS gene rearrangement distinguishes clear cell sarcoma of soft tissue from malignant melanoma / R.M. Patel, E. Downs-Kelly, S.W. Weiss, A.L. Folpe, R. Tubbs et al. // Modern Pathology. - 2005 -Vol. 18. - №12. - P. 1585-1590.

123. Paulussen, M. Ewing's tumors with primary lung metastases: Survival analysis of 114 (European intergroup) cooperative Ewing's sarcoma studies patients / M. Paulussen, S. Ahrens, A.W. Craft, J. Dunst, B. Frohlich et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1998 -Vol. 16. - №9. - P. 3044-3052.

124. Paulussen, M. Ewing tumour: Incidence, prognosis and treatment options / M. Paulussen, B. Frohlich, H. Jurgens // Pediatric Drugs. - 2001 -Vol. 3. -№12. - P. 899-913.

125. Peinemann, F. High-Dose Chemotherapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation for Metastatic Rhabdomyosarcoma—A Systematic Review / F. Peinemann, N. Kroger, C. Bartel, U. Grouven, M. Pittler et al. // PLoS ONE. -2011 -Vol. 6. - №2. - P. e17127.

126. Perret, R. NFATc2-rearranged sarcomas: clinicopathologic, molecular, and cytogenetic study of 7 cases with evidence of AGGRECAN as a novel diagnostic marker / R. Perret, J. Escuriol, V. Velasco, L. Mayeur, I. Soubeyran et al. // Modern Pathology. - 2020 -Vol. 33. - №10. - P. 1930-1944.

127. Peters, N.J. Primitive Myxoid Mesenchymal Tumor of Infancy: A Lost Battle / N.J. Peters, V.M. Reddy, A. Bal, A. Jain, A. Gupta et al. // Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons. - 2024 -Vol. 29. - №6. - P. 637-639.

128. Peters, T.L. BCOR-CCNB3 fusions are frequent in undifferentiated sarcomas of male children / T.L. Peters, V. Kumar, S. Polikepahad, F.Y. Lin, S.F. Sarabia et al. // Modern Pathology. - 2015 -Vol. 28. - №4. - P. 575-586.

129. Pierron, G. A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion / G. Pierron, F. Tirode, C. Lucchesi, S. Reynaud, S. Ballet et al. // Nature Genetics. - 2012 -Vol. 44. - №4. - P. 461-466.

130. Puls, F. BCOR-CCNB3 (Ewing-like) Sarcoma / F. Puls, A. Niblett, G. Marland, C.L. Gaston, H. Douis et al. // The American Journal of Surgical Pathology. - 2014 -Vol. 38. - №10. - P. 1307-1318.

131. Puls, F. PRDM10-rearranged Soft Tissue Tumor: A Clinicopathologic Study of 9 Cases / F. Puls, N. Pillay, H. Fagman, A. Palin-Masreliez, F. Amary et al. // The American journal of surgical pathology. - 2019 -Vol. 43. - №4. - P. 504-513.

132. Purohit, S. Systemic Therapy in Soft Tissue Sarcomas: Past, Present and Future / S. Purohit, R. Bhise, S. Appachu, K.C. Lakshmaiah, K. Govindbabu et al. // Indian Journal of Surgical Oncology. - 2011 -Vol. 2. - №4. - P. 327-331.

133. Ramamurthy, A. High-dose chemotherapy for Ewing sarcoma and Rhabdomyosarcoma: A systematic review by the Australia and New Zealand sarcoma association clinical practice guidelines working party / A. Ramamurthy, E.A. Connolly, J. Mar, J. Lewin, V.A. Bhadri et al. // Cancer Treatment Reviews. - 2024 -Vol. 124. - P. 102694.

134. Renzi, S. Ewing-like sarcoma: An emerging family of round cell sarcomas / S. Renzi, N.D. Anderson, N. Light, A. Gupta // Journal of Cellular Physiology. - 2019 -Vol. 234. - №6. - P. 7999-8007.

135. Rizos, H. BRAF inhibitor resistance mechanisms in metastatic melanoma: spectrum and clinical impact / H. Rizos, A.M. Menzies, G.M. Pupo, M.S. Carlino, C. Fung, et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2014 -Vol. 20. - №7. - P. 71965-1977.

136. Robles-Tenorio, A. Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma / A. Robles-Tenorio, G. Solis-Ledesma. // StatPearls. -2025. [Электронный ресурс]. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570612/

137. Rosen, G. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy / G. Rosen, B. Caparros, A.G. Huvos, C. Kosloff, A. Nirenberg et al. // Cancer. - 1982 -Vol. 49. - №6. - P. 1224-1230.

138. Rossi, S. Expanding the spectrum of EWSR1-PATZ1 rearranged CNS tumors: An infantile case with leptomeningeal dissemination / S. Rossi, S. Barresi, I. Giovannoni, V. Alesi, A. Ciolfi, et al. // Brain Pathology. - 2021 -Vol. 31. - №3. - P. e12934.

139. Rottmann, D. Molecular testing of soft tissue tumors / D. Rottmann, E. Abdulfatah, L. Pantanowitz // Diagnostic Cytopathology. - 2023 -Vol. 51. - №1. - P. 12-25.

140. Rubin, B.P. Congenital Mesoblastic Nephroma t (12;15) Is Associated withETV6-NTRK3 Gene Fusion: Cytogenetic and Molecular Relationship to Congenital (Infantile) Fibrosarcoma / B.P. Rubin, C.J. Chen, T.W. Morgan, S. Xiao, H.E. Grier et al. // the American Journal of Pathology. - 1998 -Vol. 153. - №5. - P. 1451-158.

141. Sadiq, M. Primary Ewing sarcoma of the kidney: a case report and treatment review / M. Sadiq, I. Ahmad, J. Shuja, K. Ahmad // CEN Case Reports. -2017 -Vol. 6. - №2. - P. 132-135.

142. Sakharpe, A. Epithelioid sarcoma and unclassified sarcoma with epithelioid features: clinicopathological variables, molecular markers, and a new experimental model / A. Sakharpe, G. Lahat, T. Gulamhusein, P. Liu, S. Bolshakov et al. // Oncologist. - 2011 -Vol. 16. - №4. - P. 512-522.

143. Sbaraglia, M. Ewing sarcoma and Ewing-like tumors / M. Sbaraglia, A. Righi, M. Gambarotti, A.P. Dei Tos // Virchows Archiv: an international journal of pathology. - 2020 -Vol. 476. - №1. - P. 109-119.

144. Sbaraglia, M. The 2020 WHO Classification of Soft Tissue Tumours: news and perspectives / M. Sbaraglia, E. Bellan, A.P. Dei Tos // Pathologica. - 2021 -Vol. 113. - №2. - P. 70-84.

145. Schaefer, K.L. Microarray analysis of Ewing's sarcoma family of tumours reveals characteristic gene expression signatures associated with metastasis and resistance to chemotherapy / K.L. Schaefer, M. Eisenacher, Y. Braun, K. Brachwitz, D.H. Wai et al. // European Journal of Cancer. - 2008 -Vol. 44. - №5. - P. 699-709.

146. Sinichenkova, K. Rapid but nondurable response of a BRAF exon 15 double-mutated spindle cell sarcoma to a combination of BRAF and MEK inhibitors / K. Sinichenkova, I. Sidorov, N. Kriventsova, D. Konovalov, R. Abasov et al.// Oncotarget. - 2024 -Vol. 17. - №15. - P. 493-500.

147. Smith, S.C. CIC-DUX sarcomas demonstrate frequent MYC amplification and ETS-family transcription factor expression / S.C. Smith, D. Buehler, E.Y. Choi, J.B. McHugh, B.P. Rubin et al.// Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology. - 2015 -Vol. 28. - №1. - P. 57-68.

148. Song, L. Detection of various fusion genes by one-step RT-PCR and the association with clinicopathological features in 242 cases of soft tissue tumor / L. Song, Y. Zhang, Y. Wang, Q. Xia, D. Guo et al. // Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2023 - № 9, 11. - P. 1214262.

149. Sparber-Sauer, M. Clinical characteristics and outcomes for children, adolescents and young adults with "CIC-fused" or "BCOR-rearranged" soft tissue sarcomas: A multi-institutional European retrospective analysis / A. Galler, A. Thönnes, J. Joas, C. Joisten, A. Körner et al. // Cancer Medicine. - 2024 -Vol. 48. -№3. - P. 423-432.

150. Specht, K. Distinct transcriptional signature and immunoprofile of CIC-DUX4 fusion-positive round cell tumors compared to EWSR1-rearranged Ewing sarcomas: further evidence toward distinct pathologic entities / K. Specht, Y.S. Sung, L. Zhang, G.H. Richter, C.D. Fletcher et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2014 -Vol. 53. - №7. - P. 622-633.

151. Specht, K. Novel BCOR-MAML3 and ZC3H7B-BCOR gene fusions in undifferentiated small blue round cell sarcomas / K. Specht, L. Zhang, Y.S. Sung, M. Nucci, S. Dry et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2016 -Vol. 40. -№4. - P. 433-442.

152. Steele, C.D. Undifferentiated Sarcomas Develop through Distinct Evolutionary Pathways / C.D. Steele, M. Tarabichi, D. Oukrif, A.P. Webster, H. Ye et al. // Cancer Cell. - 2019 -Vol. 35. - №3. - P. 441-456.

153. Sturm, D. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs / D. Sturm, B.A. Orr, U.H. Toprak, V. Hovestadt, D.T.W. Jones et al. // Cell. - 2016 -Vol. 164. - №5. - P. 1060-1072.

154. Surrey, L.F. Clinical utility of custom-designed NGS panel testing in pediatric tumors / L.F. Surrey, S.P. MacFarland, F. Chang, K. Cao, K.S. Rathi et al. // Genome medicine. - 2019. - Vol. 11. - No 1. - P. 32.

155. Sugita, S. A novel CIC-FOXO4 gene fusion in undifferentiated small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of Ewing-like sarcoma / S. Sugita, Y. Arai, A. Tonooka, N. Hama, Y. Totoki et al. // Am J Surg Pathol. - 2014 -Vol. 38. -№11. - P. 1571-1576.

156. Sugita, S. Practical use and utility of fluorescence in situ hybridization in the pathological diagnosis of soft tissue and bone tumors / S. Sugita, T. Hasegawa // Journal of Orthopaedic Science. - 2017 -Vol. 22. - №4. - P. 601-612.

157. Surrey, L.F. NTRK-Rearranged soft tissue neoplasms: A review of evolving diagnostic entities and algorithmic detection methods / L.F. Surrey, J.L. Davis // Cancer genetics. - 2022 -Vol. 260-261. - P. 6-13.

158. Suurmeijer, A.J. The histologic spectrum of soft tissue spindle cell tumors with NTRK3 gene rearrangements / A.J. Suurmeijer, B.C. Dickson, D. Swanson, L. Zhang, Y.S. Sung et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2019 -Vol. 58. - №11. - P. 739-746.

159. Suurmeijer, A.J.H. A novel group of spindle cell tumors defined by S100 and CD34 co-expression shows recurrent fusions involving RAF1, BRAF, and NTRK1/2 genes / A.J.H. Suurmeijer, B.C. Dickson, D. Swanson, L. Zhang, Y.S. Sung et al. // Genes, chromosomes & cancer. - 2018 -Vol. 57. - №12. - P. 611-621.

160. Szuhai, K. The NFATc2 Gene is involved in a novel cloned translocation in a Ewing sarcoma variant that couples its function in immunology to oncology / K. Szuhai, M. Ijszenga, D. de Jong, A. Karseladze, H.J. Tanke, P.C. Hogendoorn // Clinical Cancer Research. - 2009 -Vol. 15. - №7. - P. 2259-2268.

161. Tardío, J.C. CD34-reactive tumors of the skin. An updated review of an ever-growing list of lesions / J.C. Tardío // J Cutan Pathol. - 2009 -Vol. 36. - №1. -P. 89-102.

162. Thway, K. Undifferentiated and dedifferentiated soft tissue neoplasms: Immunohistochemical surrogates for differential diagnosis / K. Thway, C. Fisher // Seminars in Diagnostic Pathology. - 2021 -Vol. 38. - №6. - P. 170-186.

163. Tomás-Velázquez, A. Mesenchymal PLAG1 Tumor with PCMTD1-PLAG1 Fusion in an Infant: A New Type of "plagoma"/ A. Tomás-Velázquez, L.F. Surrey, E. Miele, M.M. Li, R. Alaggio et al. // Am J Dermatopathol. - 2021 -Vol. 38. - №6. - P. 170-186.

164. Torchia, E.C. Ewing tumor fusion proteins block the differentiation of pluripotent marrow stromal cells / E.C. Torchia, S. Jaishankar, S.J. Baker // Cancer Research. - 2003 -Vol. 63. - №13. - P. 3464-3468.

165. Vasquez, J.C. Rhabdomyosarcoma with Isolated Lung Metastases: A Report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group / J.C. Vasquez, L.Y. Luo, S.M. Hiniker, D.S. Rhee, R. Dasgupta et al. // Pediatric blood & cancer. - 2023 -Vol. 70. - №6. - P. e30293.

166. Vodanovich, D.A. Predicting the prognosis of undifferentiated pleomorphic soft tissue sarcoma: a 20-year experience of 266 cases / D.A. Vodanovich, T. Spelman, D. May, J. Slavin, P.F.M. Choong et al. // ANZ Journal of Surgery. - 2019 -Vol. 89. - №9. - P. 1045-1050.

167. Wang, G.Y. EWSR1-NFATC2 Translocation-Associated Sarcoma Clinicopathologic Findings in a Rare Aggressive Primary Bone or Soft Tissue Tumor / G.Y. Wang, D.G. Thomas, J.L. Davis, T. Ng, R.M. Patel et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2019 -Vol. 43. - №8. - P. 1112-1122.

168. Wang, L. Undifferentiated small roud cell sarcomas with rare EWS gene fusions: Identification of a novel EWS-SP3 fusion and of additional cases with

the EWS-ETV1 and EWS-FEV fusions / L. Wang, R. Bhargava, T. Zheng, L. Wexler, M.H. Collins et al. // Journal of Molecular Diagnostics. - 2007 -Vol. 9. - №4. - P. 498-509.

169. Warmke, L.M. EWSR1-PATZ1-rearranged sarcoma with rhabdomyoblastic differentiation— Case report and review of the literature / L. M. Warmke, J.M. Meis, // Human Pathology Reports. - 2021 -Vol. 26. - №2. - P. 300552.

170. Watson, S. Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas / S. Watson, V. Perrin, D. Guillemot, S. Reynaud, J.M. Coindre et al. // The Journal of Pathology. - 2018 -Vol. 245. - №1. - P. 29-40.

171. Whelan, J. High-dose chemotherapy and blood autologous stem-cell rescue compared with standard chemotherapy in localized high-risk ewing sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008 / J. Whelan, M.C. Le Deley, U. Dirksen, G. Le Teuff, B. Brennan et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2018 -Vol. 36. - №31. - P. 3110-3119.

172. WHO Classification of Tumor Editorial Board. 5th Edition. Soft tissue and bone tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer. -2020. Vol.3 https://publications.iarc.fr/588.

173. Womer, R.B. Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized ewing sarcoma: A report from the children's oncology group / R.B. Womer, D.C. West, M.D. Krailo, Dickman PS, Pawel BR et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012 -Vol. 30. - №33. - P. 4148-4154.

174. Wu, H.T. Ewing sarcoma family of tumours: unusual histological variants and immunophenotypic characteristics / H.T. Wu, D. Govender // Diagnostic Histopathology. Elsevier. - 2012 -Vol. 18. - №8. - P. 348-355.

175. Xiao, L.X. Case report: The first account of undifferentiated sarcoma with epithelioid features originating in the pleura / L.X. Xiao, L. Liu, W. Deng // Frontiers in Medicine. - 2024 -Vol. 1. - №11. - P. 1301941.

176. Yamashiro, Y. NTRK fusion in Japanese colorectal adenocarcinomas / Y. Yamashiro, T. Kurihara, T. Hayashi, Y. Suehara, T. Yao et al. // Scientific Reports. - 2021 -Vol. 11. - №1. - P. 5635.

177. Yamazaki, F. Novel NTRK3 Fusions in Fibrosarcomas of Adults / F. Yamazaki, F. Nakatani, N. Asano, S. Wakai, M. Sekimizu et al. // Am J Surg Pathol. - 2019 -Vol. 43. - №4. - P. 523-530.

178. Ye, Y. Primary gastric Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor / Y. Ye, X. Qiu, J. Mei, D. He, A. Zou et al. // the Journal of International Medical Research. - 2021 -Vol. 49. - №2. - P. 0300060520986681.

179. Yoshida, A. CIC-rearranged Sarcomas: A Study of 20 Cases and Comparisons With Ewing Sarcomas / A. Yoshida, K. Goto, M. Kodaira, E. Kobayashi, H. Kawamoto et al. // The American journal of surgical pathology. - 2016 -Vol. 40. -№3. - P. 313-323.

180. Yoshida, A. CIC break-apart fluorescence in-situ hybridization misses a subset of CIC-DUX4 sarcomas: a clinicopathological and molecular study / A. Yoshida, Y. Arai, E. Kobayashi, K. Yonemori, K. Ogura et al.// Histopathology. - 2017 -Vol. 71. - №3. - P. 461-469.

181. Yoshida, K. I. NKX3-1 Is a Useful Immunohistochemical Marker of EWSR1-NFATC2 Sarcoma and Mesenchymal Chondrosarcoma / K.I. Yoshida, I. Machado, T. Motoi, A. Parafioriti, M. Lacambra et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2020 -Vol. 44. - №6. - P. 719-728.

182. Zhang, M. Clinical relevance of BCOR internal tandem duplication and TP53 aberration in clear cell sarcoma of the kidney / M. Zhang, X. Yao, X. Guan, C. Jia, R. Zhang et al. // Human Pathology. - 2023 -Vol. 134. - P. 45-55.

183. Zoubek, A. Does expression of different EWS chimeric transcripts define clinically distinct risk groups of Ewing tumor patients? / A. Zoubek, B. Dockhorn-Dworniczak, O. Delattre, H. Christiansen, F. Niggli et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1996 -Vol. 14. - №4. - P. 1245-1251.

153

Приложение А

(справoчнoе)

Дизайн кастoмизирoваннoй панели для таргетшго секвенирoвания ДНК v.4.2 (Prep&Seq U-panel, ParSeq Lab, Рoссия). ^дирующая пoследoвательнoсть и канoнические сайты сплайсинга (минимум 10 bp интрoннoй пoследoвательнoсти) в сooтветствии с транскриптoм MANE Select гешв:

ALK, APC, ARID1A, ARID1B, ATM, ATR, ATRX, BCOR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CREBBP, DAXX, DICER1, DROSHA, ELP1, FBXW7, GNA11, GNAQ, GNAS, GPR161, H3-3A, H3C2, H3C3, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, NF1, NOTCH1, NOTCH3, PMS2, POLD1, POLE, POT1, PTCH1, PTEN, PTPN11, RB1, REST, SDHB, SMARCA4, SMARCB1, SMO, SUFU, SYNE1, SYNE2, TERT(+ прoмoтoр c.1-500 - c.1), TMEM127, TP53, TRIM28, TSC1, TSC2, VHL, WT1.

Отдельные экзoны гешв и сайты сплайсинга в сooтветствии с транскриптом MANE

Select:

CTNNB1 (3 э^н), EGFR (18-24 э^ны), FGFR1 (11-18 э^ны), HRAS (2-5 э^ны), IDH1 (4 э^н), IDH2 (4 э^ны), KIT (11-21 э^ны), KRAS (2-5 э^ны), MAP2K1 (2-11 э^ны), MAP2K2 (2-11 э^ны), MYOD1 (1 э^н), NRAS (2-3 э^ны), NTRK1 (13-17 э^ны), NTRK2 (15-19 экзoны), NTRK3 (15-19 э^ны), PDGFRA (12-21 экзoны), PDGFRB (12-21 э^ны), PIK3CA (2-21 экзoны), PRKCA (9-16 экзoны), RAF1 (2-18 э^ны), RET (10-19 экзoны), ROS1 (37-43 э^ны).