Особенности порто-печеночной гемодинамики у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Манасян Софья Григорьевна

• Манасян Софья Григорьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Манасян Софья Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА (СОЧЕТАНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА И ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ХОЛАНГИТА). ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология аутоиммунных заболеваний печени

1.2. Представления об этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.2.1. Генетические детерминанты в развитии аутоиммунных заболеваний печени

1.2.2. Роль эндотелиальной дисфункции и внутрипеченочной гемодинамики в патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.3. Методы оценки эндотелиальной дисфункции и порто-печеночной гемодинамики

1.4. Современная диагностика аутоимммунных заболеваний печени

1.5. Актуальные вопросы терапии перекрестного синдрома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы обследования пациентов

2.2.1. Лабораторные методы обследования

2.2.2. Серологическая диагностика аутоиммунных заболеваний печени

2.2.3. Инструментальные методы обследования

2.2.4. Оценка функции эндотелия. Методика периферической артериальной тонометрии и модификация методики

2.2.5. Оценка порто-печеночной гемодинамики. Методика полигепатографии

2.3. Методика проведения плазмафереза

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Этап 1. Диагностическая точность полигепатографии в диагностике хронических заболеваний печени

3.2. Этап 2. Клиническая характеристика исследуемых I группы

3.3. Клиническая характеристика исследуемых II группы

3.4. Клиническая характеристика исследуемых III группы

3.5. Сравнительная оценка полученных результатов

3.6. Новый метод оценки эффективности проводимой терапии

3.7. Методика комплексной оценки состояния больных и результаты ее

применения

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности порто-печеночной гемодинамики у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В последние годы отмечается значительный рост аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) [94, 170]. АИЗП находятся на четвертом месте в структуре хронических заболеваний печени. Важной особенностью АИЗП является их быстро прогрессирующее течение с формированием цирроза печени [11].

Аутоиммунные заболевания печени включают в себя аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит. В ряде случаев у пациентов одновременно встречаются признаки сразу нескольких АИЗП - перекрестный синдром (ПС). Одним из вариантов ПС является сочетание ПБХ с признаками АИГ или АИГ с признаками ПБХ (далее АИГ-ПБХ). При этом перекрестный синдром характеризуется синхронным или метахронным проявлением патологических признаков сразу двух заболеваний [127]. По данным различных авторов частота перекрестного синдрома около 19% у больных с ПБХ и около 7% у больных с АИГ [133].

Важно отметить, что и по настоящее время остается много трудных и нерешенных вопросов, связанных с диагностикой и лечением ПС [95, 170]. Затрудняют своевременную диагностику перекрестного синдрома АИГ-ПБХ большая вариабельность и отсутствие патогномоничных признаков [156, 179, 43]. Использование «золотого стандарта» диагностики в гепатологии - биопсии печени - имеет определенные трудности, а результаты биопсии должны рассматриваться только в совокупности с другими клинико-лабораторными данными [99, 124, 165, 169].

Серьезной трудностью для специалистов является выбор эффективного лечения больных перекрестным синдромом АИГ-ПБХ, поскольку существующие клинические рекомендации по диагностике и лечению АИГ [79] и ПБХ [80], в

которые включен раздел посвященный ПС, базируются в основном на ретроспективных нерандомизированных исследованиях [79, 80], а рекомендации по терапии опираются лишь на небольшие наблюдательные исследования [70, 156, 170].

Следует отметить, что пик заболеваемости АИЗП у взрослых приходит на пожилую возрастную группу (старше 65 лет) [125, 173]. Важно, что среди коморбидной патологии у таких пациентов наиболее часто встречается артериальная гипертензия, которая существенно влияет на центральную и локальную, в том числе порто-печеночную, гемодинамику [18, 138].

В то же время ряд авторов указывает на значительную роль внутрипеченочной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе хронических заболеваний печени [32, 33, 83]. Многими авторами отмечена роль ЭД [10, 12, 45, 149] и нарушений порто-печеночного кровотока [30, 174] в прогрессировании фиброза печени. Однако отсутствуют данные об изменениях порто-печеночной гемодинамики у больных АИГ-ПБХ в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ).

Также известно, что дисфункция эндотелиальных клеток запускает каскад механизмов, который в конечном итоге приводит к развитию дисфункции коронарных микрососудов и диастолической дисфункции миокарда [84]. Особый интерес вызывают данные, полученные К.В. Ивашкиным [17], о том, что у всех пациентов с АИЗП выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка.

Таким образом, оценка порто-печеночной гемодинамики и функции эндотелия у больных АИЗП может быть перспективным направлением диагностики. Выявление дополнительных гемодинамических признаков позволит оптимизировать патогенетическую терапию больных перекрестным синдромом.

Степень разработанности темы исследования

Аутоиммунные заболевания печени являются серьезной проблемой современного здравоохранения. Это обусловлено быстро прогрессирующим

течением и стремительным формированием цирроза печени с развитием фатальных осложнений [11]. Важно отметить, что перекрестный синдром АИГ-ПБХ имеет худший прогноз, чем каждое отдельно взятое АИЗП [57, 68, 156]. Существенным моментом, сдерживающим разработку новых эффективных схем лечения, являются трудности в диагностике указанной нозологии [156, 118]. В настоящее время используется балльная система для постановки диагноза на основании клинических, морфологических и иммунологических данных [133], однако их также не всегда достаточно, чтобы обосновать диагноз перекрестного синдрома [156]. Поэтому разработка новых дополнительных критериев диагностики перекрестного синдрома является весьма актуальной задачей. Одним из направлений в решении указанной задачи может быть оценка порто-печеночной гемодинамики. Известно, что важное значение в регуляции внутрипеченочного кровотока имеет функция эндотелия [33]. Взаимосвязь нарушений порто-печеночной гемодинамики и ЭД отражена в работах Н.Н. Петрищева, Т.Д. Власова и Т.В. Ермоловой [7, 32, 33]. Многие авторы отмечали также, что выраженность ЭД напрямую отражает тяжесть поражения печени [61, 85]. В то же время на состояние порто-печеночной гемодинамики значительное влияние оказывает и сопутствующая сердечно-сосудистая патология, в частности, гипертоническая болезнь. Однако в научной литературе отсутствуют данные о влиянии ГБ на состояние порто-печеночной гемодинамики и эндотелиальную функцию у больных АИГ-ПБХ.

Актуальной проблемой является индивидуальный поход к терапии больных АИГ-ПБХ. Так, отсутствие ответа на терапию препаратами урсодезоксихолевой кислоты отмечено у трети больных ПБХ [63], а сведения об эффективности иммуносупрессивной терапии у больных АИГ-ПБХ противоречивы [125, 139, 141 ]. В то же время известно, что включение в комплексную терапию больных хроническими заболеваниями печени курсов плазмафереза (ПА) приводило к уменьшению выраженности цитолиза и холестаза [44], улучшению реологических свойств крови и улучшению микроциркуляции [49], увеличению длительности ремиссии [25]. Однако, отсутствуют данные о влиянии сопутствующей ГБ на

эффективность проводимой терапии, включающей сеансы ПА у больных АИГ-ПБХ.

Все вышеизложенное послужило теоретической основой для проведения данного исследования. Поиск дополнительных критериев диагностики ПС, основанных на оценке состояния порто-печеночной гемодинамики и оптимизация терапии, включающей сеансы плазмафереза, с учетом наличия гипертонической болезни, позволит повысить эффективность терапии и улучшить прогноз при перекрестном синдроме АИГ-ПБХ.

Цель исследования

Разработать методы оценки гемодинамики у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом и сопутствующей гипертонической болезнью и оценить влияние гипертонической болезни на эффективность проводимой терапии, включающей курсы плазмафереза.

Задачи исследования

1. Выявить специфические изменения порто-печеночной гемодинамики у больных аутоиммунными заболеваниями печени.

2. Определить влияние гипертонической болезни на эндотелиальную функцию и порто-печеночную гемодинамику у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом или первичным билиарным холангитом в сочетании с аутоиммунным гепатитом (перекрестным синдромом).

3. Разработать новый метод оценки эффективности проводимой терапии с включением сеансов плазмафереза у больных перекрестным синдромом с учетом гемодинамических изменений.

4. Оценить эффективность лечения больных перекрестным синдромом в зависимости от наличия гипертонической болезни.

Научная новизна исследования

1. Выявлены дополнительные гемодинамические диагностические признаки аутоиммунных заболеваний печени, обусловленные снижением артерио-венозного притока.

2. Оценено влияние гипертонической болезни на состояние порто -печеночной гемодинамики, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом.

3. Разработан способ оценки регуляции капиллярного кровотока (Приложение А).

4. Разработан способ определения диастолической дисфункции правого желудочка методом полигепатографии у больных гипертонической болезнью (Приложение Б).

5. Разработан новый метод оценки эффективности терапии у больных перекрестным синдромом (аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом), учитывающий особенности порто-печеночной гемодинамики, позволяющий определить количество сеансов плазмафереза и прогнозирование рисков развития осложнений при проведении плазмафереза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что выявлены особенности порто-печеночной гемодинамики у пациентов с АИГ-ПБХ методом полигепатографии.

Практическая значимость работы заключается в том, что определено влияние ГБ на течение АИГ-ПБХ. Выявлено, что наличие ГБ значительно чаще приводит к развитию дисфункции эндотелия (р < 0,05) и выраженным нарушениям порто-печеночной гемодинамики, обусловленным снижением венозного оттока крови из печени (р < 0,001). В ходе работы так же был

разработан новый метод оценки эффективности терапии, включающей сеансы плазмафереза, который учитывает особенности порто-печеночной гемодинамики у пациентов АИГ-ПБХ. Предложенный метод позволяет индивидуализировать и оптимизировать проводимую терапию, включающую плазмаферез, у пациентов с аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным холангитом, сократить медицинские затраты, связанные с ведением пациентов с аутоиммунным гепатитом в Российской Федерации, и может использоваться в условиях стационара.

Методология и методы исследования

Исследование было проведено в 2 этапа. Первый этап был посвящен определению диагностической точности полигепатографии (ПГГ) в верификации хронических заболеваний печени. С этой целью 45 первичным пациентам, обратившимся с жалобами, позволяющими заподозрить заболевание печени, в качестве скрининга выполнена ПГГ. По характеру выявленных нарушений порто-печеночной гемодинамики пациенты были разделены на 3 группы: I группа - 15 пациентов с нарушенным венозным притоком, II группа - 13 пациентов с нарушенным артериальным и венозным притоком, III группа - 17 пациентов с нарушенным венозным оттоком. На основе морфофункциональной гемодинамической модели, и по локализации выявленных нарушений порто-печеночного кровотока предполагали этиологический фактор заболевания. С целью верификации диагноза проводили углубленное обследование, включающее стандартные лабораторные и инструментальные методы исследования, а так же серологическую диагностику вирусного и аутоиммунного поражения печени, эластометрию и/или фибротест. В случае диагностической необходимости выполнялась биопсия печени. По результатам нами были составлены таблицы сопряженности и определения чувствительности, специфичности и точности ПГГ в диагностике ХЗП.

Второй этап - открытое проспективное контролируемое сравнительное исследование, которое посвящено оценке влияния сопутствующей ГБ на состояние порто-печеночной гемодинамики у больных АИГ-ПБХ и эффективность проводимо терапии, включающей сеансы плазмафереза. В исследование были включены 111 человек, разделенных на 4 группы: I группу составили 23 пациента с АИГ-ПБХ без ГБ, II группу - 28 пациентов с АИГ-ПБХ с сопутствующей ГБ, III группу - 30 пациентов с ГБ без заболеваний печени и IV группу - группу контроля - условно здоровые лица (n=30). На данном этапе проводились необходимые лабораторные и инструментальные методы исследования, в том числе эластометрия (или фибротест) и биопсия печени. Функция эндотелия оценивалась методом периферической артериальной тонометрии (ПАТ), порто-печеночная гемодинамика - методом ПГГ. Для оценки эндотелий-независимой вазодилатации использовалась разработанная нами модификация методики ПАТ (Приложение А). Кроме того, нами был разработан новый метод оценки эффективности терапии, включающей сеансы плазмафереза, учитывающий особенности порто-печеночной гемодинамики больных АИГ-ПБХ.

Исследование проводилось на базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России), в терапевтических отделениях 18 павильона клинической больницы имени Петра Великого и на базе научно-исследовательской лаборатории инновационных методов функциональной диагностики ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России в период с 2011 г. по 2024 г. Проводимое исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол №11 от 07.12.2011г., протокол №3 от 12.03.2025 г.) ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Гемодинамика печени, оцениваемая методом полигепатографии, имеет специфические изменения, зависящие от этиологического фактора заболевания и стадии фиброза. Нарушения порто-печеночной гемодинамики у больных перекрестным синдромом характеризуются затруднением артерио-венозного притока.

2. Наличие гипертонической болезни у больных перекрестным синдромом сопровождается нарушениями эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, а также нарушениями порто-печеночной гемодинамики, обусловленными затруднением как артерио-венозного притока, так и венозного оттока крови.

3. Применение модифицированного метода оценки эффективности терапии, включающей сеансы плазмафереза, позволяет персонализировать проводимое лечение и снизить риски возможных осложнений у больных перекрестным синдромом.

4. Наличие сопутствующей гипертонической болезни снижает эффективность проводимой терапии у больных перекрестным синдромом.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Достоверность научных положений, полученных результатов и выводов подтверждается репрезентативным объемом выборки пациентов, применением новых методов диагностики и корректным использованием адекватных методов статистического анализа.

Материалы диссертационного исследования были представлены на V Международном конкурсе молодых ученых «Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и панкреатологии» (г. Санкт-Петербург, 2012г.); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней (терапия полиморбидного больного)» (г. Санкт-Петербург, 2013г.); Научно-

практической конференции «Эндотелиальная дисфункция - актуальная междисциплинарная проблема» (г. Санкт-Петербург, 2013г.); III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (г. Санкт-Петербург, 2013г.); Конкурсе молодых ученых Санкт-Петербурга в рамках 16-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2014» (г. Санкт-Петербург); 4-ой научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (г. Санкт-Петербург, 2016 г.); 5-ой отчетной сессии научных подразделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова «Фундаментальные исследования в современной медицине: достижения и перспективы» (г. Санкт-Петербург, 2017 г.); 6-ой отчетной сессии научных подразделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова «Фундаментальные исследования в современной медицине: достижения и перспективы» (г. Санкт-Петербург, 2018 г.); XXII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 2019 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология 21 года 21 века -новые вызовы, новые достижения» (г. Санкт-Петербург, 2021 г.).

На конкурсах лучших инновационных проектов в сфере науки и высшего профессионального образования Санкт-Петербурга были получены дипломы победителя на конкурсах по номинациям: «Лучшая научно-инновационная идея» (2015 г.), «Лучшее инновационное бизнес-предложение» (2016 г., 2017 г.).

По теме диссертационного исследования опубликовано 20 научных работ, из них 8 статей в изданиях, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 5 в изданиях, относящихся к категориям К1 и К2, аккредитованных по специальности 3.1.18. Внутренние болезни, получено 2 патента на изобретения.

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебный процесс терапевтического отделения № 1 с палатой интенсивной терапии больницы имени Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (акт

внедрения от 11 сентября 2025 г.), и используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней, нефрологии, общей и клинической фармакологии с курсом фармации ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России на практических занятиях студентов 4 курса по теме «Хронические гепатиты. Печеночная недостаточность» и студентов 3 курса по теме «Хронический холецистит. Хронический Панкреатит. Хронические гепатиты. Цирроз печени» (акт внедрения от 9 сентября 2025 г.).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал во всех этапах исследования. Автор провела тщательный анализ отечественных и зарубежных источников литературы, посвященных теме исследования. Совместно с научным руководителем были сформулированы цель и задачи исследования. Автор лично проводил пациентам периферическую артериальную тонометрию и полигепатографию. Автором лично создана база данных обследованных пациентов, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Совместно с научным руководителем были сформулированы выводы практические рекомендации и положения, выносимые на защиту.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, который включает 180 источников, из них 53 отечественных и 127 зарубежных авторов. Работа содержит 25 таблиц, 20 рисунков и 2 приложения.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА (СОЧЕТАНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА И ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ХОЛАНГИТА). ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология аутоиммунных заболеваний печени

По данным научной литературы, в мире зарегистрировано около 1 ,5 миллиарда человек с хроническими заболеваниями печени [128]. Данные последних лет свидетельствуют о значительном росте больных с АИЗП [72, 94, 155, 170, 173]. Следует отметить более высокую частоту заболеваемости АИЗП среди европеоидов по сравнению с азиатами, латиноамериканцами и афроамериканцами [94, 173]. Частота заболеваемости в Европе составляет 11,6 -18,3 случаев на 100 000 населения [170].

В Российской Федерации (РФ) нет данных об эпидемиологических исследованиях, посвященных АИЗП. По оценочным данным, в РФ число больных АИЗП может составлять от 5 до 30 тысяч [19]. По мнению К.В. Ивашкина и соавт. количество больных АИЗП в РФ существенно занижено, поскольку большинство медицинских учреждений не имеют достаточной диагностической базы для верификации диагноза [16].

Клинической особенностью АИЗП является их быстро прогрессирующее течение и раннее формирование цирроза печени [11, 26]. Так, при длительном наблюдении (сроки наблюдения до 18 лет) у 77% больных отмечено непрерывно рецидивирующее течение заболевания с трансформацией в цирроз печени и c летальным исходом [41].

Важно отметить, что каждый второй пациент с нелеченым АИЗП умирает в течение 3-5 лет после постановки диагноза, а своевременно начатая иммуносупрессивная терапия (ИС) существенно улучшает жизненный прогноз у 70-80% больных [19]. Ряд авторов указывает, что перспективным, но мало доступным методом лечения является трансплантация печени, так как пациенты с АИЗП после трансплантации печени имеют лучший прогноз по сравнению с

общепринятой патогенетической терапией [122]. На долю АИЗП приходится около 6% трансплантаций печени в США и 3% трансплантаций печени в Европе. По данным общероссийской общественной организации трансплантологов, трансплантация печени, выполненная при циррозе печени в исходе аутоиммунного гепатита (АИГ) составляет 5%, первичного билиарного холангита (ПБХ) - 10,9%, первичного склерозирующего холангита (ПСХ) - 9,9%, и ежегодно потребность в трансплантации печени неуклонно увеличивается [22].

К АИЗП относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит. Данные заболевания имеют различные клинические и морфологиеские проявления и предполагают разные стратегии лечения [133]. А объединяют их хроническое рецидивирующее течение, быстрое формирование цирроза печени и развитие фатальных осложнений [115].

В то же время в ряде случаев у пациентов одновременно отмечаются признаки сразу нескольких АИЗП. Первые наблюдения, связанные с хроническим активным гепатитом и билиарными поражениями печени, опубликованы H. Popper и F. Schaffner в 1970 г. [137]. А уже в 1976 г. A.P. Geubel с соавт. среди 125 больных хроническим аутоиммунным гепатитом описали у 15 больных (12%) клинико-биохимические, иммунологические и гистологические признаки первичного билиарного цирроза печени. Тогда же была предложена пробная трехмесячная терапия преднизолоном в клинике Майо [93]. В 1977 г. морфологами G. Kloppel с соавт. был предложен термин «перекрестный синдром», а с 1994 г. указанный термин получил широкое распространение в гепатологии [104,143].

Однако в настоящее время нет единых критериев для диагностики перекрестных синдромов [139]. В 2011 г. международная группа экспертов по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) рекомендовала классифицировать АИЗП только по основным видам заболеваний, указывая, что ПБХ может развиваться с проявлениями АИГ [133]. Так, при наличии ПБХ с более чем пятикратным повышением уровня аминотрансфераз и/или более чем двукратным повышением

уровня IgG 1А1НО рекомендует использовать термин ПБХ с признаками АИГ и проводить иммуносупрессивную терапию [133]. Аналогичный подход существует и в Европейских рекомендациях по лечению аутоиммунного гепатита, где также предложено использовать описательное обозначение сочетанных форм (например, ПБХ с признаками АИГ) [79].

Одним из вариантов перекрестного синдрома является сочетание АИГ с ПБХ или ПБХ с АИГ (далее - АИГ-ПБХ), которое характеризуется синхронным или метахронным проявлением патологических признаков АИГ и ПБХ [127]. По разным данным частота указанного варианта варьирует от 1 до 19% у больных с ПБХ и у 7% пациентов с АИГ [133].

Диагностика перекрестного синдрома является сложной задачей. Серьезные трудности у врачей в постановке диагноза перекрестного синдрома вызывает отсутствие патогномоничных признаков заболевания [64, 179]. Диагностика перекрестного синдрома основывается исключительно на совокупности клинико-лабораторных показателей и морфологических данных. Но ни один тест по отдельности не демонстрирует абсолютной валидности, и многое зависит от относительного веса индивидуальных диагностических критериев и предельных уровней непрерывных переменных, которые считаются репрезентативными для того или иного состояния [156].

В свою очередь перекрестный синдром имеет наихудший прогноз, чем каждое отдельно взятое аутоиммунное заболевание печени [57, 156, 68, 145]. Так, в когортном исследовании М^. Silveira с соавт. было показано, что неблагоприятные клинические исходы (смерть или трансплантация печени) в течение 6 лет в два раза чаще встречались среди пациентов с АИГ-ПБХ, чем среди больных имеющих только ПБХ (р < 0,05) [166]. Трансформация в цирроз печени у больных перекрестным синдромом АИГ-ПБХ через 10 лет наблюдалась в 44-48% случаев, а выживаемость без трансплантации печени к этому сроку составила лишь 52% [127, 166].

Также отмечается более высокая частота осложнений, таких как портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, желудочно-кишечные

кровотечения и асцит [166], значительно повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [118, 161]. Больные перекрестным синдромом АИГ-ПБХ также хуже отвечают на проводимую терапию, чем пациенты только с АИГ или только с ПБХ [127, 166].

Таким образом, анализ опубликованных по теме исследования научных работ приводит к выводам о значительном росте АИЗП, о больших трудностях в диагностике АИГ-ПБХ и о худшем прогнозе данного сочетания.

1.2. Представления об этиологии и патогенезе аутоиммунных

заболеваний печени

1.2.1. Генетические детерминанты в развитии аутоиммунных

заболеваний печени

Этиология и патогенез АИЗП до конца не изучены. По данным научной литературы, известна роль генов главного комплекса гистосовместимости в системах НЬА и не-НЬА в развитии АИЗП [126]. Например, более тяжелое течение имеют больные с АИГ и НЬА DR3, напротив, больные с НЬА DR4 лучше отвечают на проводимую иммуносупрессивную терапию [175]. Также во многих крупных исследованиях была установлена роль генетического фактора в развитии ПБХ [55, 75, 92, 95, 105, 135].

Следует отметить, что высшую конкордантность имеют однояйцевые близнецы, страдающие ПБХ (60%), а относительный риск для братьев и сестер составляет 10,5%. Применение близнецового метода свидетельствует о важности эпигенетических факторов в развитии заболевания [89].

Среди эпигенетических факторов, провоцирующих развитие АИЗП, ряд исследователей отмечают роль микробиоты, наличия привычных интоксикаций (курения и злоупотребления алкоголем), снижения уровня половых гормонов и витамина D, контакта с органическими растворителями и т.д. [74, 87, 153]. Также в последние годы появились работы, указывающие на значение гепатотропных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Манасян Софья Григорьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулганиева, Д.И. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного гепатита / Д.И. Абдулганиева, Д.Р. Акберова // Доктор.Ру. - 2019. - № 3(158). - С. 27-32.

2. Апресян, А.Г. Особенности микроциркуляции и внутрипеченочного кровотока у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Апресян Анна Григорьевна. - СПб., 2019.- 27 с.

3. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж.Д. Кобалава, А.О. Конради, С.В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 149-218..

4. Берестень, Н.Ф. Кардиосовместимая допплерография портального кровообращения печени / Н.Ф. Берестень, О.Н. Нельга // Sonoace International. - 2001. - № 9. - С. 81-93.

5. Валента. Комплекс функциональной диагностики - РЕО: официальный сайт - URL: https://valenta.spb.ru/card.html7rheography (дата обращения: 07.02.2024). - Текст: электронный.

6. Васина, Л.В. Функциональная гетерогенность эндотелия (обзор) / Л.В. Васина, Т.Д Власов, Н.Н. Петрищев // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23, № 2. - С. 88- 102.

7. Власов, Т.Д. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? / Т.Д. Власов, Н.Н. Петрищев, О.А. Лазовская // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 17, № 2. - С. 76-84.

8. Власов, Т.Д. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? / Т.Д. Власов, И.И. Нестерович, Д.А. Шиманьски // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019. - Т. 18, №. 2. - С. 1927.

9. Горшков, А.Ю. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? / А.Ю. Горшков, А.А. Федорович, О.М. Драпкина // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 62-68.

10. Грушко, И.П. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гепатита С и способы ее коррекции / И.П. Грушка, Е.Б. Романова, Т.И. Твердохлебова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2020. - Т. 10, № 2. - С. 56-61.

11. Гундобина, О.С. Диагностические критерии и течение аутоиммунного гепатита у детей: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.09 / Гундобина Ольга станиславовна. - М., 2002. - 24 с.

12. Диагностическое значение некоторых биомаркеров в оценке эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени: обзор литературы / И.А. Булатова, Т.П. Шевлюкова, А.П. Щёкотова [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2025. - Т. 42, №2. - С. 5-19.

13. Драпкина, О.М. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / О.М. Драпкина, Т.А. Деева, В.Т. Ивашкин // Терапевтический архив. -2015. - Т. 87, №. 5. - С. 76-83.

14. Ермолов, С.Ю. Новые подходы к диагностике и коррекции портопече-ночной гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени: автореферат дис. ... доктора мед. наук: 14.01.04 / Ермолов Сергей Юрьевич. - СПб., 2014. - 42с.

15. Ермолов, С.Ю. Полигепатография Гемодинамика Гепатит: монография/ С.Ю. Ермолов, А.Л. Добкес, А.В. Шабров. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007.- 324 с.

16. Ивашкин, К.В. Аутоиммунные заболевания печени: от патогенеза к прогнозу и лечению: монография / К.В. Ивашкин, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин. // -М: МЕДпресс-информ, 2017. - 92 с.

17. Ивашкин, К.В. Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ,

АИГ/ПСХ: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Ивашкин Константин Владимирович. - М., 2013.- 25 с.

18. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Десять лет спустя / С.А. Бойцов, О.М. Драпкина, Е.В. Шляхто [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, № 5. - С. 143-152.

19. Клиническая картина и особенности течения аутоиммунного гепатита с разными вариантами дебюта / Е.С. Долмагамбетова, А.О. Буеверов, М.В. Маев-ская, В.Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 1. - С. 3-13.

20. Клинические рекомендации Некоммерческого партнерства «Национальное общество специалистов в области гемафереза и экстракорпоральной гемокор-рекции» Гемаферез и экстракорпоральная гемокоррекция - URL: http://www.hemapheres.ru/images/2017/r2018.pdf (дата обращения: 29.01.2024). -Текст: электронный.

21. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза / В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, М.В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, №. 2. -С. 41-57.

22. Клинические рекомендации. Трансплантация печени, наличие трансплантированной печени, отмирание и отторжение трансплантата печени / Профессиональная ассоциация: Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество» - 2020.- URL: https: //transpl .ru/upload/medialibrary/0cb/0cbeb29cc22aa941f9d1a9f4ed11 dd23. pdf (дата обращения: 10.02.2024). - Текст: электронный.

23. Ключевые положения Российского консенсуса по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита / Е.В. Винницкая, Ю.Г. Сандлер, Д.Т. Абдурахма-нов [и др.] // Фарматека. - 2017. - № S 5-17. - С. 47-55.

24. Коновалова, Е.Ю. Дисфункция эндотелия и нарушение тромбоцитарного звена гемостаза при развитии фиброза печени у детей с аутоиммунным гепатитом / Е.Ю. Коновалова, А.Е. Лаврова, М.В. Преснякова // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2018. - Т. 26, № 4. - С. 500-510.

25. Костюченко, А. Л. Эфферентная терапия / А.Л. Костюченко //СПб.: Фолиант, 2000. - 432 с.

26. Котова, Т.В. Функциональная активность эндотелия при дисфункции сердечно-сосудистой системы / Т.В. Котова, М.А. Гришан // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2020. - Т. 22, № 5. - С. 51-55.

27. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром: монография / У. Лейшнер - М.: Анахарсис, 2005. - 174 с.

28. Мехтиев, С.Н. Портальная гипертензия - современное понимание проблемы / С.Н. Мехтиев, Ю.А. Кравчук, О.А. Мехтиева // Гепатологический форум. - 2008. - Т. 1. - С. 11-15.

29. Михин, В.П. Возможности фармакологической коррекции дисфункции сосудистого эндотелия в эксперименте и клинической практике. В.П. Михин, Е.Б. Артюшкова // Кардиологический вестник. - 2022. - Т. 17, № 2-2. - С. 27-28.

30. Морозова, Т.С. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии хронических диффузных заболеваний печени (обзор литературы) / Т.С. Морозова. // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т. 141, № 8. - С. 145-152.

31. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, С.В. Туркина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 1. - С. 4-52.

32. Некоторые механизмы нарушений внутрипеченочной микроциркуляции при хронических заболеваниях печени на начальных стадиях фиброза и их коррекция / Т.В. Ермолова, С.Ю. Ермолов, Т.В. Сологуб [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - №. 2 (150). - С. 183-191.

33. Некоторые механизмы прогрессирования хронических заболеваний печени у пациентов с начальной стадией фиброза / Т.В. Ермолова, В.Е. Карев, С.Ю. Ермолов [и др.] // Архивариус. - 2017. - Т. 1, №. 3 (18). - С. 27-30.

34. О роли вирусов гепатита в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени / Е.С. Сбикина, Е.В. Винницкая, Ю.Г. Сандлер, С.Н. Бацких // Фарматека. - 2021. - Т. 28, № 2. - С. 15-21.

35. Опыт клинического применения модифицированных методов полигепа-тографии и периферической артериальной тонометрии в диагностике регуляции периферического кровообращения / С.Г. Манасян, С.Ю. Ермолов, А.Г. Апресян, А.В. Арутюнян // Артериальная гипертензия. - 2021. - Т. 27, № 6. - С. 683-695.

36. Особенности венозного печеночного кровотока при ишемической болезни сердца и диффузных заболеваниях печени / Д.Ю. Сердюков, А.В. Гордиен-ко, В.С. Никифоров, А.В. Сотников // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - Т. 11, № 1(41). - С. 62-67.

37. Патент № 2321337 С1 Российская Федерация, МПК А61В 5/0295, А61М 1/38. Способ прогнозирования риска развития осложнений, вызванных воздействием плазмафереза у больных хроническими заболеваниями печени: № 2006139588/14: заявл. 07.11.2006: опубл. 10.04.2008 / С.Ю. Ермолов, А.Л. Добкес, А.В. Шабров, Т.В. Ермолова; заявитель ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

38. Патент № 2477486 С1 Российская Федерация, МПК 00Ш 33/53. Способ диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени: № 2011147608/15: заявл. 23.11.2011: опубл. 10.03.2013 / В.Э. Сагынбаева, Л.Б. Ла-зебник, Е.В. Винницкая [и др]; заявитель В.Э. Сагынбаева, Л.Б. Лазебник, Е.В. Винницкая [и др].

39. Плеханов, А.Н. Регенерация печени: решенные и проблемные вопросы (сообщение 1) / А.Н. Плеханов, А.И. Товаршинов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020 - № 11. - С. 101-106.

40. Подымова, С.Д. Перекрестные аутоиммунные синдромы в гепатологии / С.Д. Подымова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. -№. 4. - С. 3-12.

41. Подымова, С.Д. Решенные и нерешенные вопросы диагностики и лечения аутоиммунного гепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - №. 8 (144). - С. 33-44.

42. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов (ЕОК, ESC) и Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ, ESH) 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2018- № 12. - С. 143-228.

43. Регистр пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени в Санкт-Петербурге: клинико-эпидемиологические данные / И. Г. Бакулин, С. А. Бурлако-ва, Е. В. Сказываева, М. И. Скалинская // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2024. - Т. 16, № 2. -С. 61-72.

44. Саввина, Л.Э. Плазмаферез при хронической печеночной недостаточности / Л.Э. Саввина, А.С. Матвеев, С.Н. Гаврильев // Международный студенческий научный вестник. - 2015. - № 2-2. - С. 163-165.

45. Связь полиморфизма генов ренинангиотензиновой системы и эндотели-альной дисфункции с формированием и тяжестью портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С / О.В. Таратина, Л.М. Самоходская, Т.Н. Краснова и [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 6. - С. 698-712.

46. Синдром перекреста аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза с исходом в цирроз печени, осложненный фатальным тонкокишечным кровотечением (особенности течения и сложности диагностики у мужчин) / Е.В. Винницкая, Д.В. Мареева, Н.Н. Воробьева [и др.] // ЭиКГ. - 2013. - №. 2. - С. 7682.

47. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине / А.В. Шабров, А.Г. Апресян, А.Л. Добкес [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 6. - С. 733-742.

48. Современные представления о диагностической роли биомаркеров эндотелиальной дисфункции и возможностях ее коррекции / Е.А. Захарьян, Е.С. Агеева, Ю.И. Шрамко [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2022. - Т. 11, № 4. - С. 194-207.

49. Современные экстракорпоральные технологии: перспективы использования / А.А. Соколов, В.В. Тишко, А.Н. Бельских, А.В. Есипов // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2019. - Т. 1, № 1. - С. 32-41.

50. Состояние сосудистой стенки и параметры микроциркуляции при контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензии / В.И. Подзолков, А.Е. Брагина, Д.У. Наткина [и др.] //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2019. - Т. 15, №. 4. - С. 495-501.

51. Стаценко, М.Е. Особенности лечения больных с артериальной гипертен-зией и заболеваниями печени / М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова // Лекарственный вестник. -2021. - Т. 15, № 2(82). - С. 47-55.

52. Стяжкина, С.Н. Современные методы диагностики цирроза печени: обзор методов и клинический случай / С.Н. Стяжкина, Д.В. Зайцев, А.В. Бабурина // Наукосфера. - 2025. - № 12 (1). - С. 64-69.

53. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 860 с.

54. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA) / G. Mancia, R. Kreutz, M. Brunstrom [et al.] // J Hypertens. - 2023. - Vol. 41, Iss. 12. - P. 1874-2071.

55. A genome-wide association study identifies six novel risk loci for primary biliary cholangitis / F. Qiu, R. Tang, X. Zuo [et al.] // Nature Communications. - 2017. - Vol.8. - Art.14828.

56. A liver capsular network of monocyte-derived macrophages restricts hepatic dissemination of intraperitoneal bacteria by neutrophil recruitment / F. Sierro, M. Evrard, S. Rizzetto [et al.] // Immunity. - 2017. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 374-388.e6.

57. A novel web-based online nomogram to predict advanced liver fibrosis in patients with autoimmune hepatitis-primary biliary cholangitis overlap syndrome / Z. Zhang, J. Wang, Y. Chen [et al.] // Journal of Translational Autoimmunity. - 2023. -Vol. 3 - Art. 100215.

58. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis / F. Nevens, P. Andreone, G. Mazzella [et al] // The New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375, Iss. 7. - P. 631-643.

59. A review of the utility of tacrolimus in the management of adults with autoimmune hepatitis /M. Hanouneh, M.M. Ritchie, M. Ascha [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology/ - 2019. - Vol. 54, Iss. 1. - P. 76-80.

60. A subset of Kupffer cells regulates metabolism through the expression of CD36 / C. Bleriot, E. Barreby, G. Dunsmore [et al.] // Immunity. - 2021. - Vol. 54, Iss.9. - P 2101-2116.E6.

61. Angiocrine signaling in sinusoidal homeostasis and liver diseases / J. Gao, T. Lan, E. Kostallari [et al.] // Journal of Hepatology. - 2024. - Vol. 81, Iss. 3. - P. 543 -561.

62. Animal models for the study of liver regeneration: role of nitric oxide and prostaglandins / S. Hortelano, M. Zeini, M. Casado [et al.] // Frontiers in Bioscience -Landmark - 2007. - Vol. 1, № 12. - P. 13-21.

63. Anti-gp210-positive primary biliary cholangitis: The dilemma of clinical treatment and emerging mechanisms / X. Wang, Z. Yang, Y. Ran [et al.] // Annals of hepatology. - 2023. - Vol. 28, Iss. 5. - Art. 101121.

64. Autoimmune hepatitis / G. Mieli-Vergani, D. Vergani, A. J. Czaja [at al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - Vol. 4. - Art. 18017.

65. Autoimmune hepatitis and metabolic syndrome-associated disease development: a U.S. cohort study. M.I Jalal, M. Brahmbhatt, K. Green [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2025. - Vol. 56, Iss 7. — P. 1183-1193.

66. Axelsson, C.G. Twenty-six years of plasma exchange for symptomatic treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis / C.G. Axelsson, D.A. Hallback // Transfusion and Apheresis Science. - 2013. - № 49. - P. 652-654.

67. Baz, A.A.M. Doppler ultrasound in liver cirrhosis: correlation of hepatic artery and portal vein measurements with model for end-stage liver disease score in Egypt / A.A.M. Baz, R.M. Mohamed, K.H. El-kaffas // The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine. - 2020. - № 51. - Art. 228.

68. Characteristics and Inpatient Outcomes of Primary Biliary Cholangitis and Autoimmune Hepatitis Overlap Syndrome / Y. Jiang, B.H. Xu, B. Rodgers, N. Pyrsopoulos // Journal of Clinical and Translational Hepatology. - 2021. - Vol. 9, Iss. .3 - P. 392-398.

69. Chkheidze, R. Plasma exchange for the management of refractory pruritus of cholestasis: A report of three cases and review of literature// R. Chkheidze, R. Joseph, J. Burner // Journal Clinical Apher. - 2018. - Vol. 33, Iss. 3. - P. 412-418.

70. Cholestatic Pruritus Treatments in Primary Biliary Cholangitis and Primary Sclerosing Cholangitis: A Systematic Literature Review / H.T. Smith, A.R. de Souza, A.H. Thompson [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2023. - Vol. 68, Iss. 6. -P. 2710-2730.

71. Chou, E. Noninvasive and invasive methods for the diagnosis of portal hypertension /E. Chou, S. Gadani, X. Liu // Techniques in vascular and interventional radiology. - 2025. - Vol. 28, Iss. 3. - P. 101054.

72. Christen, U. Pathogens and autoimmune hepatitis / U. Christen, E.Hintermann // Clinical and Experimental Immunology. - 2019. - Vol. 195, Iss. 1. - P. 35-51.

73. Cirrhotic portal hypertension: From pathophysiology to novel therapeutics / L.S. Gunarathne, H. Rajapaksha, N. Shackel [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2020. - Vol. 26, Iss. 40. - P. 6111-6140.

74. Czaja, A.J. Examining pathogenic concepts of autoimmune hepatitis for cues to future investigations and interventions / A. J. Czaja // World Journal of Gastroenterology. - 2019. - Vol. 251, Iss. 45. - P. 6579-6606.

75. Diagnosis and Management of Primary Biliary Cholangitis / Z.M. Younossi,

D. Bernstein, M.L. Shiffman [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. 2019. - Vol. 114, Iss. 1. - P. 48-63.

76. Diagnostic and prognostic scoring systems for autoimmune hepatitis: a review / O. Ducazu, H. Degroote, A. Geerts [et al.] // Acta Gastro-Enterologica Belgica. -2021. - Vol. 84, Iss. 3. - P. 487-495.

77. Doppler ultrasound in liver cirrhosis: correlation of hepatic artery and portal vein measurements with model for end-stage liver disease score / H.S. Park, T.S. Des-ser, R.B. Jeffrey, A. Kamaya // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2017. - Vol. 36, № 4. - P. 725-730.

78. Düll, M.M. Newer approaches to the management of pruritus in cholestatic liver disease / M.M. Düll, A.E. Kremer // Current Hepatology Reports. - 2020. - Vol. 19, Iss. 7. - P. 86-95.

79. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis / European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. - 2025. - Vol. 83, Iss. 2. - P. 453-501.

80. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis / European Association for the Study of the Liver. // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 67, Iss. 1. - P. 145-172.

81. Ebhohon, E. Systematic review: efficacy of therapies for cholestatic pruritus /

E. Ebhohon, R.T. Chung // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2023. - Vol. 16. - Art. 17562848231172829.

82. EndoPATTM2000 Device. User Manual. [Электронный ресурс] / Itamar Medical Ltd. // - URL: https://www.itamar-medical.com/wp-content/uploads/2024 /10/0M1695214.pdf (дата обращения: 19.02.2024). - Текст: электронный.

83. Endothelial Dysfunction and Liver Cirrhosis: Unraveling of a Complex Relationship / A. Nesci, V. Ruggieri, V. Manilla [et al] // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25, Iss. 23. - Art. 12859.

84. Endothelial Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: What are the Experimental Proofs? / L. Comuault, P. Rouault, C. Duplaa [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2022. - Vol.13. - Art. 906272.

85. Endothelial dysfunction in pathological processes of chronic liver disease during aging / Y. Wan, X. Li, E. Slevin [et al.] // The FASEB Journal - 2022. - Vol. 36, Iss. 1. - Art. e22125.

86. Endothelial TAZ inhibits capillarization of liver sinusoidal endothelium and damage-induced liver fibrosis via nitric oxide production / J.H. Hwang, W. Heo, J.I. Park [et al.] // Theranostics. - 2023. - Vol. 13, Iss. 12. - P. 4182-4196.

87. Etiopathogenesis of autoimmune hepatitis / A. Floreani, P. Restrepo-Jimenez, M.F. Secchi [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2018. - V.60. - P.133-143.

88. Evaluating cardiovascular risk in metabolic steatosis with precision medicine non-invasive approaches: insights from a cohort study / M. Masarone, B.M. Motta, P. Torre [et al.] // Internal and Emergency Medicine. - 2024. - Vol. 19. - P. 2293-2307.

89. Familial associations between autoimmune hepatitis and primary biliary cholangitis and other autoimmune diseases / H. Thomsen, X. Li, K. Sundquist [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, Iss. 10. - Art. e0240794.

90. Fingertip Reactive Hyperemia Peripheral Arterial Tonometry Score Predicts Response to Biventricular Pacing / S. Okutucu, F. Jam, C. Sabanoglu [et al.] // Acta Cardiologica Sinica. - 2018. - Vol. 34, Iss. 6. - P. 488-495.

91. Flare-up of autoimmune hepatitis after delivery in a patient with primary biliary cirrhosis: postpartum overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis / K. Ohba, K. Omagari, C. Kusakari [et al.] // Digestive Diseases and Sciences - 2005. - Vol. 50. - P. 201-206.

92. Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population / M. Kawashima,

Y. Hitomi, Y. Aiba [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2017. - Vol. 26, Iss. 3. - P. 650-659.

93. Geubel, A.P. Responses to treatment can differentiate chronic active liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome / A.P. Geubel, A.H. Baggenstoss, W.H. Summerskill // Gastroenterology. - 1976. - Vol. 71, Iss. 3. - p. 444-449.

94. Global incidence and prevalence of autoimmune hepatitis, 1970-2022: a systematic review and meta-analysis / J.W. Hahn, H.R Yang, J.S. Moon [et al.] // EClini-calMedicine. - 2023. - Vol. 65. - Art. 102280.

95. Gochanour, E. Primary Sclerosing Cholangitis: Epidemiology, Genetics, Diagnosis, and Current Management / E. Gochanour, C. Jayasekera, K. Kowdley // Clinical Liver Disease. - 2020. - V.15, Iss. 3. - P. 125-128.

96. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Ninth Special Issue / L. Connelly-Smith, C. R. Alquist, N. A. Aqui [et al.] // Journal of Clinical Apheresis. - 2023. - Vol. 38, Iss. 2. - P. 77-278.

97. Guillot, A. Liver macrophages revisited: The expanding universe of versatile responses in a spatiotemporal context / A. Guillot, F. Tacke // Hepatology Communications. - 2024. - Vol. 8, Iss. 7. - Art. e0491.

98. Guillot, A. Liver Macrophages: Old Dogmas and New Insights / A. Guillot, F. Tacke // Hepatology Communications. - 2019. - Vol. 3, Iss. 6. - P. 730-743.

99. Harada, K. Challenges and difficulties in pathological diagnosis of autoimmune hepatitis / K. Harada, N.C. Hiep, H. Ohira // Hepatology Research. - 2017. - Vol. 47, Iss. 10. - P. 963-971.

100. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: JACC Scientific Statement / B. A. Borlaug, K. Sharma, S.J. Shah, J.E. Ho // Journal of the American College of Cardiology - 2023. - Vol. 81, Iss. 18. - P. 1810-1834.

101. Heathcote, E.J. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system / E.J. Heathcote // The American Journal of Gastroenterology. - 2002. - Vol. 97, Iss. 5. - P. 1090-1092.

102. Hepatic arterial hemodynamics and model for end-stage liver disease (MELD) scores in chronic liver disease: insights from Doppler ultrasonography / S. Tuladhar, S. Katwal, G. Gurung, U. Khanal // Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine. - 2024. - Vol. 55. - Art. 65.

103. Histologic features of autoimmune hepatitis: a critical appraisal / A. Gurung, D.N. Assis, T.R. McCarty [et al.] // Human Pathology. - 2018. - Vol. 82. - P. 51-60.

104. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations of liver histology with mitochondrial antibodies of different specificity / G. Kloppel, G. Seifert, H. Lindner [et al.] // Virchows Archiv. A, Pathological anatomy and histopathology. - 1977. - Vol. 373, Iss. 2. - P. 143-160.

105. HLA-DPA1*02:01~B1*01:01 is a risk haplotype for primary sclerosing cholangitis mediating activation of NKp44+ NK cells / B.F. Zecher, D. Ellinghaus, S. Schloer [et al.] // Gut. - 2024. - Vol. 73, Iss. 1. - P. 325-337.

106. Hussain, N. The Inconvenient Truth of Primary Biliary Cholangi-tis/Autoimmune Hepatitis Overlap Syndrome / N. Hussain, P.J. Trivedi // Clinical Liver Disease. - 2022. - Vol. 26, № 4. — P. 657-680.

107. Impact of Pruritus on Quality of Life and Current Treatment Patterns in Patients with Primary Biliary Cholangitis / M.J. Mayo, E.Carey, H.T. Smith [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2023. - Vol. 68. - P. 995-1005.

108. Inflammation and Portal hypertension - the undiscovered country / G. Me-hta, T. Gustot, R. P. Mookerjee [et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61, Iss. 1. - P. 155-163.

109. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / F. Alvarez, P.A. Berg, F.B. Bianchi [et al.] // Journal of Hepatology. - 1999, № 31. - P. 929-938.

110. Investigation and analysis of HEp 2 indirect immunofluorescence titers and patterns in various liver diseases / Q. Wei, Y. Jiang, J. Xie [et al.] // Clinical Rheumatology. — 2020. - Vol.39. - P. 2425-2432.

111. Itch and liver: management in primary care / V.S. Hegade, S.F. Kendrick, J. Rehman, D.E. Jones // British Journal of General Practice. - 2015. - Vol. 65, Iss. 635.

- P. e418-e420.

112. Iwakiri, Y. Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension / Y. Iwakiri // Liver International. - 2012. - Vol. 32, Iss. 2. - P. 199-213.

113. Iwakiri, Y. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule / Y. Iwakiri, R.J. Groszmann // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - S. 121-S131.

114. Iwakiri, Y. Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis / Y. Iwakiri, R. J. Groszmann // Journal of Hepatology - 2007. - Vol. 46, Iss. 5. - P. 927-934.

115. Jeong, S.H. Current epidemiology and clinical characteristics of autoimmune liver diseases in South Korea / S.H. Jeong // Clinical and Molecular Hepatology.

- 2018. - Vol. 24, Iss. 1. - P. 10-19.

116. Johnson, P.J Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group / P.J. Johnson, I.G. McFarlane // Hepatology. - 1993. - Vol. 18, Iss. 4. - P. 998-1005.

117. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis / G. Dahlqvist, F. Gaouar, F. Carrat [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 65 , Iss. 1 - P. 152-163.

118. Liang, Y. Primary biliary cirrhosis and cancer risk: a systematic review and meta-analysis / Y. Liang, Z. Yang, R. Zhong // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, Iss. 4. — P.1409-1417.

119. Liver fibrosis is closely linked with metabolic-associated diseases in patients with autoimmune hepatitis / K. Liu, M. Feng, W. Chi [et al.] // Hepatology International. - 2024. - Vol. 18, Iss 5. — P. 1528-1539.

120. Liver regeneration after injury: Mechanisms, cellular interactions and therapeutic innovations / Q. Liu, S. Wang, J. Fu [et al.] // Clinical and Translational Medicine. - 2024. - Vol. 14, Iss. 8. - Art. e1812.

121. Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases J. Poisson, S. Lemoinne, C. Boulanger [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, Iss. 1. - P. 212-227.

122. Liver Transplantation for Autoimmune Hepatitis: 20 Years of Tertiary Centre Experience / O. Saglam, M.M.M. Harputluoglu, Y. Bilgif [et al.] // Turk J Gastroenterol. - 2024. - Vol. 36, №. 3. - P.145-151.

123. Liver-resident NK cells suppress autoimmune cholangitis and limit the proliferation of CD4+ T cells / Z.B. Zhao, F.T. Lu, H.D. Ma [et al.] // Cellular and Molecular Immunology. - 2020. - Vol. 17, Iss. 2. - P. 178-189.

124. Liwinski, T. Autoimmune hepatitis-Update on clinical management in 2017 / T. Liwinski, C. Schramm // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2017. - Vol. 41, Iss. 6. - P. 617-625.

125. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty [at al.] // Journal of Hepatology. - 2006. - Vol. 44, Iss. 2. - P. 400-406.

126. Ma, Y. Editorial: The association between HLA genes and autoimmune liver diseases / Y. Ma., N. Kerkar // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol.14. - Art. 1175342.

127. Martinez Casas, O.Y. Autoimmune hepatitis-Primary biliary cholangitis overlap syndrome. Long-term outcomes of a retrospective cohort in a university hospital / O.Y. Martinez Casas, G.S. Diaz Ramirez, J.I.Marin Zuluaga // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 41, Iss. 9. - P. 544-552.

128. Moon, A.M. Contemporary Epidemiology of Chronic Liver Disease and Cirrhosis / A.M. Moon, A.G. Singal, E.B. Tapper // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18, Iss. 12. - P. 2650-2666.

129. Muratori, L. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis / L. Mu-ratori, A.W. Lohse, M. Lenzi // The BMJ. - 2023. - Vol. 380. - Art. e070201.

130. Murray-Brown, F.L. Naltrexone for cholestatic itch: a systematic review / F.L. Murray-Brown // BMJ Support Palliat Care. - 2021. - Vol. 11, Iss. 2. - P. 217225.

131. Novel therapeutics for portal hypertension and fibrosis in chronic liver disease / S. Guixé-Muntet, CP. Zhu, WF. Xie, J. Gracia-Sancho // Pharmacology and Therapeutics.- 2020. - Vol. 215. - Art. 107626.

132. Olivas, I. Autoimmune hepatitis: Challenges and novelties / I. Olivas, S. Rodriguez-Tajes, M.C. Londono // Medicina clinica. - 2022. - Vol. 159, Iss. 6. - P. 289-298.

133. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / K.M. Boberg, R.W. Chapman, G. M. Hirschfield [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 54, Iss. 2. - P. 374-385.

134. Patel, S.P. Cholestatic pruritus: Emerging mechanisms and therapeutics / S.P. Patel, C. Vasavda, B. Ho // Journal of the American Academy of Dermatology. -2019. - Vol. 81, Iss. 6. - P. 1371-1378.

135. Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis-Cellular and Molecular Mechanisms / C. Sirbe, G. Simu, I. Szabo [et al] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, Iss. 24. - Art. 13578.

136. Plasmapheresis exerts a long-lasting antipruritic effect in severe cholestatic itch / M. Krawczyk, R. Liebe, M. Wasilewicz [et al.] // Liver International. - 2017. -Vol. 37, Iss. 5. - P. 743-747.

137. Popper, H. Pathophysiology of cholestasis / H. Popper, F. Schaffner // Human Pathology. - 1970. - Vol. 1, Iss. 1. - P. 1-24.

138. Prevalence, Awareness, Treatment and Control of Hypertension in Russian Federation (Data of Observational ESSE-RF-2 Study) / Yu. A. Balanova, S. A. Shal-nova, A. E. Imaeva [et al.] // Rational Pharmacotherapy in Cardiology. - 2019. - Vol. 15, № 4. - P. 450-466.

139. Primary Biliary Cholangitis (PBC)-Autoimmune Hepatitis (AIH) Variant Syndrome: Clinical Features, Response to Therapy and Long-Term Outcome / M. Graf, C.M. Lange, M.M. Langer [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2023. - Vol. 12, Iss. 22. - Art. 7047.

140. Primary Biliary Cholangitis and Primary Sclerosing Cholangitis: Current Knowledge of Pathogenesis and Therapeutics / JW. Park, JH. Kim, SE. Kim [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, Iss. 6. - Art. 1288.

141. Primary biliary cholangitis: 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / K.D. Lindor, C.L. Bowlus, J. Boyer [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol. 69, Iss. 1. - P. 394-419.

142. Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis: response to therapy with ursodeoxycholic acid / S. Joshi, K. Cauch-Dudek, I.R. Wan-less [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 35, Iss. 2. - P. 409-413.

143. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corti-coresistance and effective treatment by cyclosporine A / J.C. Duclos-Vallee, A. Haden-gue, N. Ganne-Carrie [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 1995. - Vol. 40, Iss. 5. - P. 1069-1073.

144. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, Iss. 2. - P. 296-301.

145. Qin, X. Progress and Perspectives in Overlapping Primary Biliary Cholangitis and Autoimmune Hepatitis: A Comprehensive Review / X. Qin, Z.Jin // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. - 2025. - Vol.34, Iss. 2. - P. 241-249.

146. Reactive hyperemia index (RHI) and cognitive performance indexes are associated with histologic markers of liver disease in subjects with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a case control study / A. Tuttolomondo, S. Petta, A. Casuccio [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2018. - Vol. 17. - Art. 28.

147. Reactive hyperemia index is suitable for screening endothelial dysfunction especially in obese subjects with non-alcoholic hepatitis / S. Yano, H. Tobita, C. Wa-tano, S. Mishima [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 2, № 1. - P 39-44.

148. Recurrent and de novo autoimmune hepatitis / G. Stirnimann, M. Ebadi, A.J. Czaja, A.J. Montano-Loza // Liver Transplantation. - 2019. - Vol. 25, Iss. 1. - P. 152-166.

149. Rodriguez-Roisin, R. Hepatopulmonary Syndrome: A Forgotten Liver-induced Lung Vascular Disorder / R. Rodriguez-Roisin // Archivos de Bron-coneumologia. - 2023. - Vol. 59, Iss. 3. - P. 137-138.

150. Rust, C. Overlap syndromes among autoimmune liver diseases / C. Rust, U. Beuers // World Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, Iss. 21. - P. 33683373.

151. Schmeltzer, P.A. Clinical narrative: Autoimmune hepatitis / P.A. Schmelt-zer, M.W. Russo // The American Journal of Gastroenterology. - 2018. - Vol. 113, Iss. 7. - P. 951-958.

152. Selim, R. Pruritus in Chronic Liver Disease / R. Selim, J. Ahn. // Clinical Liver Disease. - 2023. - Vol. 27, Iss. 1. - P. 47-55.

153. Severe vitamin D deficiency is a prognostic biomarker in autoimmune hepatitis / M. Ebadi, R.A. Bhanji, V.C. Mazurak [et al.] // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2019. - Vol. 49, Iss. 2. - P. 173-182.

154. Shah, R.A. Mechanisms and Treatments of Pruritus in Primary Biliary Cholangitis / R.A. Shah, K.V. Kowdley // Seminars in Liver Disease. - 2019. - T. 39, № 2. - P. 209-220.

155. Shiffman, M.L. Autoimmune Hepatitis: Epidemiology, Subtypes, and Presentation / M.L. Shiffman // Clinical Liver Disease. — 2024. — Vol. 28, Iss. 1. — P.1-14.

156. Sohal, A. Overlap syndromes in autoimmune liver disease: a review / A. Sohal, N. Nikzad, KV. Kowdley // Translational gastroenterology and hepatology. -2025. - Vol. 10. - Art. 33.

157. Spatial proteogenomics reveals distinct and evolutionarily conserved hepatic macrophage niches / M. Guilliams, J. Bonnardel, B. Haest [et al.] // Cell. - 2022. -Vol. 185, Iss. 2. - P. 379-396 e338.

158. Systematic review: Diagnostic accuracy of non-invasive tests for staging liver fibrosis in autoimmune hepatitis / S. Wu, Z. Yang., J. Zhou [et al.] // Hepatology International. - 2019. - Vol. 13. - P.91-101.

159. Terziroli Beretta-Piccoli, B. The clinical usage and definition of autoantibodies in immune-mediated liver disease: A comprehensive overview / B. Terziroli Beretta-Piccoli, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Journal Autoimmun. - 2018. - Vol. 95. - P. 144-158.

160. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines / G.M. Hirschfield, J.K. Dyson, G.J.M. Alexander [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67. - P. 1568-1594.

161. The clinical and laboratory features associated with cancer in patients with primary biliary cholangitis: a longitudinal survey-based study / S. Bian, L. Wang, Y. Fei [et al.] // Clinical Rheumatology- 2021. - Vol. 40, Iss. 8. - P. 3311-3317.

162. The Endothelium as a Driver of Liver Fibrosis and Regeneration / E. Lafoz, M. Ruart, A. Anton [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, Iss. 4. - Art. 929.

163. The role Kupffer cells in hepatic diseases / P. Li, K. He, J. Li [et al.] // Molecular Immunology. -2017. - Vol. 85. - P. 222-229.

164. Timing affects measurement of portal pressure gradient after placement of transjugular intrahepatic portosystemic shunts in patients with portal hypertension / G. Silva-Junior, F. Turon, A. Baiges [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, Iss. 6. - P. 1358-1365.

165. Tiniakos, D.G. Role of histopathology in autoimmune hepatitis / D.G. Tiniakos, J.G. Brain, Y.A. Bury // Digestive Diseases. - 2015. - Vol. 33, Suppl. 2. - P. 53-64.

166. To, U. Overlap Syndrome of Autoimmune Hepatitis and Primary Biliary Cholangitis / U. To, M. Silveira // Clinics in Liver Disease. - 2018. - Vol. 22, Iss. 36. -P. 603-611.

167. Toh, B.H. Diagnostic autoantibodies for autoimmune liver diseases / B.H. Toh // Clinical and Translational Immunology. - 2017. - Vol. 6, Iss. 5. - Art. e139.

168. Topal, N.B. The correlation between Doppler US measurement of hepatic arterial flow and the MELD score in patients with chronic liver disease / N.B. Topal, P. Sarkut, H.Z. Dündar // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. -2016. - Vol. 20, Iss. 2. - P. 291-296.

169. Treatment of Overlap Syndromes in Autoimmune Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / B.L. Freedman, C.J. Danford, V. Patwardhan, A. Bonder // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, Iss. 5. - Art. 1449.

170. Trivedi, P.J. Recent advances in clinical practice: epidemiology of autoimmune liver diseases / P.J Trivedi, G.M. Hirschfield // Gut. - 2021. - Vol. 70, Iss.10. -P. 1989-2003.

171. Trivedi, P.J. The immunogenetics of autoimmune cholestasis / P.J. Trivedi, G.M. Hirschfield // Clinical Liver Disease. - 2016. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 15-31.

172. Trivella, J. Safety considerations for the management of cholestatic itch / J.Trivella, C. Levy // Expert Opinion on Drug Safety. - 2021. - Vol. 20, Iss. 8. - P. 915-924.

173. Tunio, N.A. Epidemiology of Autoimmune Hepatitis (AIH) in the United States Between 2014 and 2019: A Population-based National Study / N.A. Tunio, E. Mansoor, M.Z. Sheriff // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2021. - Vol. 55, Iss. 10. - P. 903-910.

174. Turco, L, Garcia-Tsao G. Portal Hypertension: Pathogenesis and Diagnosis / L. Turco, G. Garcia-Tsao // Clinical Liver Disease. - 2019. - Vol. 23, Iss. 4. - P. 573587.

175. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing / J. Galaski, C. Weiler-Normann, M. Schakat [et al.] // Journal of Hepatology. - 2021. - Vol. 74, Iss. 2. - P. 312-320.

176. Vander Does, A. Cholestatic Itch: Our Current Understanding of Patho-physiology and Treatments / A. Vander Does, C. Levy, G. Yosipovitch // American Journal of Clinical Dermatology. - 2022. - Vol.23, Iss. 5. - P. 647-659.

177. Warren, J.E. Plasmapheresis for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment / J.E. Warren, R.C. Blaylock, R.M. Silver // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2005. - Vol. 192, Iss. 6. - P. 20882089.

178. Zhang, D. The Molecular Mechanisms of Liver Fibrosis and Its Potential Therapy in Application / D. Zhang, Y Zhang, B. Sun // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, Iss.20. - Art. 12572.

179. Zhang, X. The many faces and pathologic diagnostic challenges of autoimmune hepatitis / X. Zhang, D. Jain // Human Pathology - 2023. - Vol. 132. - P. 114125.

180. Zheng, M. Natural killer cells in liver diseases / M. Zheng, H. Sun, Z. Tian // Frontiers of Medicine. - 2018. - Vol. 12, № 3. - P. 269-279.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное)

Патент на изобретение

Рисунок А1 - Патент на изобретение

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное)

Патент на изобретение

Рисунок Б1 - Патент на изобретение