Особенности течения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при ВПЧ-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пулатова Алина Асланхановна

• Пулатова Алина Асланхановна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Пулатова Алина Асланхановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У ВПЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ (обзор литературы)

1.1 Особенности классификации, этиологии и эпидемиологии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.2 Молекулярные характеристики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на фоне ВПЧ-инфицирования

1.2.1 Молекулярные особенности эпителиальных клеток при инфицировании ВПЧ

1.2.2 Особенности экспрессии микро-РНК у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на фоне инфицирования ВПЧ

1.2.3 Нарушение функционирования ключевых клеточных сигнальных путей при

интеграции ВПЧ у пациентов с раком мочевого пузыря

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования и клиническая характеристика пациентов

2.2 Выделение ДНК ВПЧ из биологических образцов

2.3 Количественное и качественное определение ДНК ВПЧ

2.4 Экстракция РНК из биоматериала пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

2.5 Анализ экспрессии микро-РНК

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У БОЛЬНЫХ С ВПЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

3.1. ВПЧ-статус у больных раком мочевого пузыря. Морфологические особенности и клиническое течение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у больных с ВПЧ-инфекцией

3.2. Анамнестические, эпидемиологические и клинические особенности у больных с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с наличием и отсутствием ВПЧ-инфекции

ГЛАВА 4. УРОВЕНЬ ТРАНСКРИПТОВ МИКРО-РНК В ТКАНЯХ И МОЧЕ ПАЦИЕНТОВ С НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

4.1. Анализ экспрессии микро-РНК на основании данных TCGA

4.2. Уровень транскриптов микро-РНК в тканях пациентов с ВПЧ-положительным и ВПЧ-отрицательным раком мочевого пузыря

4.3. Уровень транскриптов микро-РНК в моче пациентов с ВПЧ-положительным и ВПЧ-отрицательным раком мочевого пузыря

4.4. Уровень транскриптов микро-РНК в моче пациентов при мониторинге развития рецидивов в течении 18 месяцев. Панель микро-РНК для прогнозирования рецидива раком мочевого пузыря

4.5. Роль выявленных микро-РНК в развитии рака мочевого пузыря при наличии

ВПЧ-инфекции

ГЛАВА 5. СПОСОБ МАЛОИНВАЗИВНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ НАЛИЧИИ ВПЧ-ИНФЕКЦИИ НА ОСНОВАНИИ УРОВНЯ МИКРО-РНК В МОЧЕ

5.1. Разработка способа малоинвазивного прогнозирования рецидивов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря при наличии ВПЧ-инфекции на основании уровня микро-РНК в моче

5.2. Особенности мониторинга больных проспективной группы с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с ВПЧ-положительным и отрицательным результатом

5.3. Особенности клинического случая хронического рецидивного ВПЧ -положительного рака мочевого пузыря и применения разработанного способа для мониторинга рецидива при невозможности забора биоматериала до проведения

трансуретральной резекции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СТИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при ВПЧ-инфекции»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В последние годы количество людей, страдающих раком мочевого пузыря (РМП), увеличилось до показателя 80,3 на 100 тыс. населения. На учете в учреждениях онкологического профиля находится около 117 000 больных [22]. У мужчин из-за частых расстройств мочеиспускания, хронической задержки мочи и работы на предприятиях с вредными условиями труда РМП встречается в 4 раза чаще, чем у женщин [54]. В России данная патология занимает 9-е место среди мужского населения, и 16-е место - среди женского [72]. Папиллярные опухоли, ограниченные слизистой и подслизистой оболочкой, объединены под общим названием «немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря» (НМИРМП). РМП обладает возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции за счет чего частота возникновения рецидивов после трансуретральной резекции (ТУР) увеличивается до 80%, а прогрессирование возникает в 30% случаев [8].

Основными факторами риска РМП являются контакт тканей мочевого пузыря с ароматическими аминами и их производными, вирусные и бактериальные инфекции. Международное агентство по изучению рака выявило, что 18% опухолей во всем мире, включая РМП, связаны с заболеваниями, которые вызывают бактерии, вирусы и грибы [72].

На сегодняшний день известно, что онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) приводят к развитию рака шейки матки, влагалища, вульвы и др. [68].

Роль ВПЧ-инфекции в развитии рака мочевого пузыря до конца не изучена. ВПЧ - известный мукозотропный канцероген, этот вирус инфицирует преимущественно слизистые оболочки ротовой полости и аногенитальной зоны и характеризуются высоким онкогенным риском. Среди женского населения в возрасте от 16 до 30 лет ВПЧ-инфекция встречается в 41,6% случаев, однако у мужчин распространенность данной инфекции выше - до 84% у пациентов в возрасте 23-40 лет. Попав в организм, вирус поражает базальный слой эпителия, причем наиболее пораженным участком является зона перехода многослойного

эпителия в цилиндрический. Из 120 известных вирусов папилломы человека 51 вид и три подтипа инфицируют слизистую оболочку половых органов. Четырнадцать относятся к типам высокого онкогенного риска, наиболее агрессивными из которых являются два - 16-й и 18-й типы, на их долю приходится 98% случаев ВПЧ-ассоциированного рака. Имеются публикации, указывающие на связь ВПЧ с возникновением РМП, однако содержащиеся в них данные весьма противоречивы. Большинство исследователей склоняются к причастности ВПЧ высокого онкогенного риска к развитию рецидивных форм РМП и появлению инвазивных, а также низкодифференцированных его форм. Согласно полученным в НМИЦ им. Н.Н. Блохина данным, ВПЧ(+) РМП имеет более низкую степень клеточной дифференцировки, высокую частоту развития рецидивов и обладает тенденцией к прогрессированию болезни [7]. На текущий момент обнаружена тесная взаимосвязь между наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани мочевого пузыря с маркерами пролиферативной активности, ангиогенеза и факторов апоптоза [85]. Некоторые исследования обнаружили высокую распространенность этого вируса при РМП в рецидивных опухолях низкой степени злокачественности. В связи с отличающимися друг от друга данными, получаемыми различными группами исследователей, трудно сделать основополагающее заключение об участии и влиянии ВПЧ на течение РМП, в связи с чем необходимо проведение исследования с большей выборкой пациентов. Известно, что геном ВПЧ кодирует определенные микро-РНК, которые способны нацеливаться на важные клеточные гены. Так при раке шейки матки, вызванном ВПЧ, выделены определенные группы микро-РНК, с помощью которых производят скрининг онкологической патологии у женщин. ВПЧ кодирует белки, которые могут влиять на экспрессию микро-РНК хозяина. Например, в 18 образцах опухоли РШМ у больных с ВПЧ, экспрессировались miR-29а, ш1Я-92а, ш1Я99а, ш1Я-155, ш1Я-195 и miR-375, которые способствовали изменению нормального эпителия в опухоль [109]. Изменение экспрессии микро-РНК оказывает влияние на процессы пролиферации, ангиогенеза и апоптоза. Данные, полученные с помощью исследования микро-РНК, которые продуцируются при опухолевом процессе у женщин с РШМ, в дальнейшем могут

быть использованы для прогнозирования рецидива у больных РМП, инфицированных ВПЧ. В связи с вышеперечисленным, представляется актуальным исследование молекулярно-генетических факторов, ассоциированных с рецидивирующим НМИРМП у пациентов с ВПЧ-инфекцией.

Степень разработанности темы исследования На данный момент есть множество исследований, посвященных изучению влияния ВПЧ на течение РМП. В кандидатской диссертации Головиной Д.А. «Вирусы папилломы человека при раке мочевого пузыря: методы детекции, частота обнаружения, морфологические и клинические особенности заболевания» (2013) проведено молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое исследование с целью обнаружения в образцах РМП генома ВПЧ и проверки присутствия в позитивных образцах микро-РНК, а также онкобелка Е7 ВПЧ. Был исследован биологический материал, взятый у 101 пациента, в котором самым часто встречающимся был ВПЧ 16 - основной типа вируса, ответственный за возникновение рака шейки матки. В данной работе было отражено влияние ВПЧ-инфекции на степень анаплазии опухоли, а также на соотношение количеств больных в группах с первичным и рецидивным РМП. Исследована экспрессия клеточного гена ШК4а, являющегося маркером РШМ, в ВПЧ-позитивном РМП на уровне мРНК и кодируемого этим геном белка р161КК4а.

Интеграция ВПЧ в эпителиальные клетки мочевого пузыря может значительно изменять паттерн экспрессии микро-РНК и оказывать существенное влияние на рецидив заболевания [85].

В работе Borkowska Е.М. и соавторов рассмотрены механизмы нарушения функционирования различных клеточных сигнальных путей в опухолевой ткани мочевого пузыря у ВПЧ-положительных пациентов, в том числе изменение копийности генов, уровня метилирования и экспрессии микро-РНК. Интерпретирована роль тгЯ-20а, тгЯ-30а, тгЯ-34а, miR-99a, тгЯ-100, тгЯ-143-3р, т\Я-145-5р, т\Я-195, т1Я-199а-5р, т1Я-200а, т1Я-202, т1Я-205-5р, т1Я-218, т1Я-424 и miR-944 в инициации и риске развития рецидива РМП [85].

Несмотря на изученные в приведенных работах некоторые аспекты влияния ВПЧ на течение РМП, в том числе иммунологические и молекурно-генетические, клиническое прогностическое значение данного вируса при РМП полностью не отражено, как и способы оптимального прогнозирования рецидивов. Необходимо более глубокое изучение молекулярно-генетических характеристик опухолей при РМП у больных, инфицированных ВПЧ, влияния данного вируса на гистологический тип опухоли, степень её дифференцировки; несомненную важность имеет вопрос об обоснованности рассмотрения ВПЧ в качестве фактора риска в прогрессировании и частых рецидивах заболевания. Данные аспекты необходимо проверить на большей группе больных. Усовершенствование способа прогноза рецидива и послеоперационного мониторинга больных НМИРМП для раннего выявления рецидива заболевания невозможно без исследования молекулярных механизмов влияния ВПЧ-инфекции на инициацию РМП и внедрения малоинвазивных молекулярных методов в клиническую практику. В этом аспекте важным является изучение специфики экспрессии микро-РНК у пациентов с РМП инфицированных вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска.

Цель научного исследования

Выявить молекулярно-генетические факторы прогнозирования развития рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у больных с ВПЧ-инфекцией.

Задачи научного исследования

1. Изучить частоту встречаемости различных генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) и микст -инфекции в опухолевой ткани больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

2. Проанализировать клиническое течение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от наличия ВПЧ-инфекции, пола и факторов риска развития заболевания.

3. Изучить уровень транскриптов микро-РНК, выявленных на основе биоинформационного анализа открытых баз данных, в моче проспективной группы пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря при первичном и рецидивном процессе.

4. Разработать способ малоинвазивного прогнозирования рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у пациентов после комбинированного лечения на основе молекулярных маркеров (уровня транскриптов микро-РНК).

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- определена частота встречаемости отдельных генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска при НМИРМП с различной степенью местной распространенности опухолевого процесса и степенью дифференцировки опухоли на популяции больных Юга России;

- проведена оценка возможной корреляционной связи ВПЧ-инфекции у больных НМИРМП с полом пациента, анамнезом перенесенных ВПЧ-ассоциированных заболеваний и иных инфекционных заболеваний, факторами риска развития рака мочевого пузыря (курение, воздействие ароматических аминов) на популяции больных Юга России;

- с использованием методов машинного обучения выявлен перечень микро-РНК - шiR-200a, ш1Я-21-5р, шiR-29a, ЩЯ-100, шiR-9-5p, ЩЯ-143, ЩЯ-15а, ш1Я-16, шЯ-195, шiR-497, ш1Я-424, ш1Я-363, ш1Я-145, ш1Я-182-5р, ш1Я-130Ь-3р, ЩЯ-10а-5р, ш1Я-181е, шiR-429, ш1Я-122, шiR-125B1, шiR-375, шЯ-141-5р, ш1Я-199а-5р, шiR-20a-5p и miR-106, ассоциированных с НМИРМП и ВПЧ-инфекцией, а также проведена его валидация на образцах мочи пациентов с РМП. Установлены особенности содержания транскриптов в моче пациентов с НМИРМП при первичном и рецидивном заболевании. Разработан способ для прогнозирования развития рецидива у больных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) и немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на основании микро-РНК (получен патент РФ №2800265, дата регистрации 19.07.2023).

Теоретическая и практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в разработке способа прогнозирования развития рецидива рака мочевого пузыря у больных с ВПЧ-инфекцией, основанного на неинвазивных методах определения молекулярно-генетических маркеров.

Теоретическая значимость работы обусловлена результатами (уровень транскриптов микро-РНК в моче при развитии рецидива и без), которые раскрывают молекулярные механизмы развития рецидива НМИРМП у больных с ВПЧ-инфекцией.

Методология и методы диссертационного исследования Исследование проведено в ретроспективном/проспективном дизайне с применением анамнестических, общеклинических, молекулярных, биоинформатических и математических методов. Обработка данных выполнена методами современной статистики с использованием критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, Фишера, Хи-квадрат с поправкой Йейтса, отношения шансов (OR), коэффициента Пирсона и V Крамера), логистической регрессии в среде программирования R (R-Studio), Python и программе Statistica 10 (StatSoft, США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфицирование ВПЧ высокого онкогенного риска является одним из триггерных факторов, повышающим шансы развития рецидива у больных РМП в 2 раза (16 тип в 89% случаев).

2. Уровень транскриптов микро-РНК в моче у больных с ВПЧ-положительным и ВПЧ-отрицательным статусом отличается, что может быть использовано для прогнозирования рецидива НМИРМП.

Степень достоверности результатов исследования

Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне. Достоверность научных положений диссертационной работы подтверждается достаточным для проведенного исследования количеством пациентов в ретроспективной и проспективной группах, использованием высокоинформативных лабораторных, клинических и инструментальных методов

исследования, а также статистической обработки с определением статистической значимости результатов, позволившей сформулировать обоснованные выводы и предложить практические рекомендации.

Апробация результатов работы Апробация диссертации состоялась 4 июля 2024 года на заседании Ученого Совета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Полученные в диссертационной работе результаты представлены в виде докладов на следующих конференциях и съездах: Всероссийская научно-практическая онлайн конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака мочевого пузыря», Ростов-на-Дону, 17 июня 2022 года.; XVII международный конгресс Российского общества онкоурологов, Санкт-Петербург, 29-30 сентября 2022 года.; Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний», Ростов-на-Дону, 27 октября 2023.

Публикация по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Личный вклад автора в исследование Автором были проведены: анализ открытых баз данных для выявления панели потенциальных микро-РНК маркеров, ассоциированных с НМИРМП и ВПЧ-инфекцией, определение уровня этих маркеров в образцах мочи больных, статистический анализ полученных данных и анализ литературных источников информации по теме. Дизайн исследования также был лично разработан автором. Автором написаны главы диссертации, сформулированы цели, задачи исследования, выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует пункту 2 «исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах; состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 128 источников. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 28 таблицами.

12

ГЛАВА 1

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У ВПЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ (обзор литературы) 1.1 Особенности классификации, этиологии и эпидемиологии немышечно-

инвазивного рака мочевого пузыря Рак мочевого пузыря - злокачественная опухоль, которая развивается из элементов эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря. Основными канцерогенными факторами развития РМП являются ароматические амины и их производные, которые содержат табачный дым, а также химические вещества, содержащиеся в моче, оказывающие неблагоприятное (канцерогенное) влияние на уротелий. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) является поверхностной неоплазией, ограниченной слизистой оболочкой [8], включает опухоли стадии Та, представляющий из себя неинвазивный папиллярный рак, рак in situ (Tis) и рак слизистой оболочки (T1). Патоморфологическая классификация опухолей подразделяет эти поражения на папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом и неинвазивную папиллярную уротелиальную карциному низкой и высокой степени злокачественности. Эта патологическая гетерогенность связана с различными клиническими исходами. Так значительно худший прогноз характерен для пациентов с опухолями T1 или CIS [62]. В период с 2012 по 2021 год заболеваемость раком мочевого пузыря в России демонстрировала тенденцию к росту. Грубый показатель заболеваемости увеличился с 9,93 случаев на 100 тысяч населения в 2012 году до 10,70 в 2021 году. К сожалению, ежегодно более 5000 человек в России умирают от РМП, и эта цифра остается высокой (5294 в 2023 году)- причем мужчины составляют подавляющее большинство летальных исходов (более 4200) [23].

За счет высокой митотической активности уротелиальной карциномы мочевого пузыря, несмотря на проведение радикальной трансуретральной

резекции и адъювантной внутрипузырной терапии, при НМИРМП рецидив возникает в 30-60% случаев, а прогрессирование в течение пяти лет возникает в 30% случаев. Помимо высокой частоты рецидивов отмечается риск возможного прогрессирования заболевания в виде снижения степени дифференцировки опухоли и мышечной инвазии в стенку мочевого пузыря, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Некоторые исследования демонстрируют, что повторная трансуретральная резекция, проведенная в течение 2-6 недель после первичной операции, имеет важное клиническое значение в отношении опухолей с высоким риском рецидива [8].

Уротелиальная карцинома, на долю которой приходится от 87 % до 96% всех случаев рака мочевого пузыря, в настоящее время является наиболее распространенным гистологическим типом во всем мире, плоскоклеточный рак встречается редко и составляет 1-2 % всех случаев рака мочевого пузыря; этот тип нередко свидетельствует о плохой чувствительности к лучевому лечению, а возможно и к системной химиотерапии [57]. Аденокарцинома мочевого пузыря выявляется лишь в 3% случаев, как правило, она развивается из урахуса, мочевого протока, по которому внутриутробно моча плода выводится в околоплодные воды. Одной из редких гистологических форм РМП является микропапиллярный (1% опухолей мочевого пузыря), который характеризуется более агрессивно измененными клетками. Наличие микропапиллярного компонента связано с неблагоприятным прогнозом, наличием инвазии в сосуды и мышцы, низкой степенью дифференцировки клеток и возможностью метастазирования. При этой форме рака пятилетняя выживаемость составляет только 51%, а десятилетняя -всего 24% [26].

В зависимости от степени дифференцировки опухоли выделяют высокодифференцированные ^1): характеризуются легкой структурной и клеточной атипией. Умеренно дифференцированные ^2), отличающиеся от G1 преимущественно нарастанием структурной атипии, с сохранением некоторых элементов организации. Низкодифференцированные ^3) характеризуются выраженным клеточным полиморфизмом с отсутствием полярности, утратой

поверхностных клеток, вариабельностью ядерных параметров, многочисленными патологическими митозами [19].

У больных с РМП и подтвержденным ВПЧ по данным гистологического исследования степень анаплазии клеток более высокая, по сравнению с ВПЧ-отрицательными случаями. У пациентов с ВПЧ-инфекцией канцерогенез начинается с аномально высокой пролиферативной активности, подавления нормальной интенсивности апоптоза и активности иммунной системы организма. Есть вероятность, что ВПЧ 16-го типа участвует в инициации РМП, ВПЧ-положительные клетки опухоли до того, как в ходе лечения их удаляют, непосредственно влияют на микроокружение РМП, в результате чего микроокружение приобретает способность ускорять развитие рецидива из клеток условно нормального уротелия, прилегавшего к удаленной впоследствии опухоли

[4].

Что касается факторов апоптоза, то наиболее сильные корреляционные связи были получены при наличии у пациентов ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска: обратная корреляция со стадией процесса и первичным поражением, прямая корреляция - со степенью анаплазии [68]. По данным исследования Кафедры патологии человека Медицинского университета Вакаяма (Япония) в 12 ВПЧ-положительных наблюдениях, подтвержденных ЯКН, были выявлены опухоли высокой степени злокачественности. Среди них 75% (9/12) были мышечно-инвазивными или метастатическими [43].

Исследование протоонкогенов, их локализации на хромосомах и механизмов активации показало, что они могут регулировать деление клеток. Молчащие протонкогены способны активироваться в результате точечных мутаций (изменяется структура кодируемого белка, а соответственно и его взаимодействие с мишенью), транслокаций, амплификации гена (увеличения его копийности, что увеличивает синтез белкового продукта). До 80% случаев НМИРМП активируется точечными мутациями в гене ЕОЕЯЗ и НЯЛ8. Это связано как с более высоким риском рецидива при неинвазивной папиллярной опухоли, так и с благоприятными

клиническими исходами при опухолях pT1. Эти мутации являются ключевыми молекулярно-генетическими маркерами неинвазивного рака мочевого пузыря [91].

Интенсивна продукция белка FGFR3 запускает клеточную трансформацию и стимулирует митоген-активированную протеинкиназу (МАРК). Активация сигнального пути МАРК сопряжена с гиперэкспрессией транскрипционных факторов, что инициирует клеточную пролиферацию, приводя к злокачественной трансформации, также, как и при активации HRAS [103].

Клинические различия инвазивного и неинвазивного рака мочевого пузыря связаны с особенностями молекулярного патогенеза каждой из этих форм. Деление и дифференцировка клеток находится под контролем протоонкогенов и генов супрессоров. При уротелиальных карциномах продуцируются также такие тирозинкиназы, как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и ERBB2 (также известный, как HER2). Поэтому развитие поверхностного рака мочевого пузыря преимущественно связано с активацией системы протоонкогенов. При МИРМП чаще всего происходит мутация или делеция в гене-супрессоре опухоли ТР53, RB1 и PTEN. Эти гены кодируют белки, негативно регулирующие клеточный цикл и апоптоз клеток [17].

Как известно РМП является гетерогенным заболеванием с различными морфологическими и клиническими проявлениями, частота развития рецидива которого в течение 12-24 месяцев составляет 50-90 %. При этом вероятность прогрессии в мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря оценивается на уровне 25% [89].

Известно, что особенность уротелиальной карциномы как злокачественной опухоли - это склонность к развитию резистентности к лекарственным препаратам, эта резистентность вызвана небольшим пулом опухолевых стволовых клеток (ОСК) в этих опухолях, которые не погибают от химиотерапии, что приводит к росту опухоли и распространению даже после первоначального успеха лечения рака мочевого пузыря. ОСК -специфическая опухолевая клетка, которая характеризуется способностью к асимметричному делению, самообновлению in vivo, обусловливает рост опухоли, идентичной исходной. Даже после радикального

лечения в организме могут оставаться клетки ОСК, которые способствуют пролиферации патологической ткани и прогрессированию заболевания. В клетках ОСК встречаются мутации таких генов как FGFR3 и TP53.

На данный момент подтверждено, что уротелиальная карцинома (УТК) развивается в результате клональной экспансии ОСК с особыми молекулярными свойствами. Более 70 % случаев НМИРМП LG содержат мутации FGFR3 в экзонах 7,10 и 15, оказывающий влияние на рост, миграцию, дифференцировку и ангиогенез клеток. При уротелиальном раке, с низкой степенью дифференцировки опухоли, встречаются мутации в гене TP53, которые взаимосвязаны с инвазивными способностями опухоли, высоким риском рецидива и негативным исходом, при этом взаимно исключаются мутации FGFR3. При НМИРМП с высоким злокачественным потенциалом наличие изменений FGFR3 и TP53 не является взаимоисключающим [89].

Большинство случаев МИРМП возникает из карциномы in situ (CIS), плоского поверхностного поражения уротелия с мутациями TP53, что является неблагоприятным клиническим прогнозом. Молекулярное исследование УТК мочевого пузыря показывает, что существует «эффект поля» трансформирующих агентов, влияющий на всю поверхность уротелия, и прежде всего ОСК, что может быть использовано для прогнозирования рецидива опухоли. Можно сделать вывод, что ОСК при УТК оказываются источником рецидива после удаления первичного очага, они расположены в ткани уротелия вне основного очага и имеют общий генотип с различными фенотипическими проявлениями (общий генотип ОСК и УТК) [89].

1.2 Молекулярные характеристики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на фоне ВПЧ-

инфицирования

1.2.1 Молекулярные особенности эпителиальных клеток при инфицировании

ВПЧ

В некоторых исследованиях была выявлена непосредственная связь между присутствием вирусных ДНК в тканях опухоли мочевого пузыря и маркерами,

определяющими скорость роста опухоли, ее фенотип, риск метастазирования в ответ на терапию, а также ангиогенез и запрограммированную гибель клеток. ВПЧ является одним из факторов риска таких онкопатологий, как рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, аногенитального рака и рака орофарингеальной зоны [127].

Предполагаемая роль вирусов папилломы в раке половых органов человека получила первое существенное подтверждение в 1983 году. Так ДНК ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была выделена в неметастазирующих веррукозных карциномах полового члена, вульвы и биоптатах шейки матки [27], однако молекулярные аспекты канцерогенеза изучаются и сейчас, как и роль ВПЧ-инфекции в прогнозе онкозаболеваний [112].

ВПЧ - известный мукозотропный канцероген и частая причина рака в аногенитальной области. ВПЧ представляет собой вирус без оболочки, содержащий геном кольцевой двухцепочечной ДНК. ВПЧ в основном инфицирует базальные кератиноциты низкодифференцированного плоского эпителия и, среди прочего, способствует онкогенезу РШМ, рака головы и шеи и рака ротоглотки. Наиболее агрессивными ВПЧ ВР являются 16 и 18 типы, которые способны вызвать аногенитальный рак. Также выделяют группу вирусов низкого риска, наиболее распространенными из которых являются 6 и 11: причина развития генитальных бородавок и вестибулярного папилломатоза [25]. ВПЧ-инфекция изменяет метаболизм опухолевых клеток, что приводит к иммуносупрессии и уклонению от иммунного ответа и, следовательно, к стимуляции онкогенеза. Изменения метаболического фенотипа являются одним из маркеров постинфекционного микроокружения. Микроокружение после ВПЧ-инфекции активно влияет на метаболическую активность опухолевых клеток, что является ключевым фактором передачи ВПЧ и злокачественного прогрессирования опухоли [16]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) принадлежит к семейству вирусов РарШошаутёае, содержащие ДНК. Вирусные частицы ВПЧ имеют небольшие размеры и простую структуру без липидной оболочки. Они устойчивы к высоким температурам, эфирам, хлороформу, детергентам, кислотному окружению и УФ-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пулатова Алина Асланхановна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аномальные маточные кровотечения: этиология и патогенез (описательный обзор) / Е. В. Енькова, Е. В. Киселева, О. В. Хоперская [и др.] - DOI 10.18413/2658-6533-2022-8-3-0-8 // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2022. - Т. 8, № 3. - С. 365-381.

2. Белякова, Л. И. Прогностическое значение некоторых иммунологических и иммуногистохимических факторов при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Белякова Любовь Игоревна, 2023. - 174 с.

3. Виноградова, О. П. Вирусная нагрузка как фактор персистенции папилломавирусной инфекции при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях I степени / О. П. Виноградова, Н. А. Андреева, О. В. Епифанова // Уральский медицинский журнал. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 24-30. - DOI 10.52420/2071-59432021-20-4-24-30.

4. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска и рак мочевого пузыря / О. Б. Лоран, Л. А. Синякова, Л. В. Гундорова [и др.]. - DOI 10.18565/urol.2017.3.60-66 // Урология. - 2017. - № 3. - С. 60-67.

5. Влияние тепловой ишемии-реперфузии на экспрессию апоптоз-регулирующих генов в почечной ткани больных с почечно-клеточным раком / Д. С. Кутилин, С. Н. Димитриади, Д. И. Водолажский [и др.]. - DOI: 1561-6274-201721-1-80-86 // Нефрология. - 2017. - Т. 21, № 1. - С. 80-86.

6. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести / Т. А. Димитриади, Д. В. Бурцев, Е. А. Дженкова, Д. С. Кутилин. - DOI 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61 // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - Т. 7, № 2. - С. 47-61.

7. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2021. - илл. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-268-1.

8. Клинико-морфологические особенности немышечноинвазивного рака мочевого пузыря: влияние на лечение, прогноз и рецидив заболевания (обзор литературы) / А. М. Пшихачев, Л. М. Михалева, М. А. Гусниев [и др.]. - DOI 10.17650/1726-9776-2021-17-1-134-141 // Онкоурология. - 2021. - Т. 17, № 1. - С. 134-141.

9. Клинико-морфологические особенности течения рака мочевого пузыря у ВПЧ-инфицированных больных / А. А. Пулатова, С. Н. Димитриади, Д. С. Кутилин [и др.] - DOI 10.37748/2686-9039-2023-4-3-2 // Южно-Российский онкологический журнал. - 2023. - Т. 4, № 3. - С. 12-19.

10. Клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря. Год утверждения: 2023. - URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/11/rak-mochevogo-puzyrya 23.pdf (дата обращения: 09.09.2025).

11. Клиническое значение молекулярных маркеров при инфекции / С. И. Роговская, Д. Ю. Трофимов, Е. А. Коган, Э. Х. Сабдулаева // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 4-10.

12. Кутилин, Д. С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком / Д. С. Кутилин. - DOI 10.31857/S0026898420040096 // Молекулярная биология. - 2020. - Т. 54, № 4. - С. 580-595.

13. Малоинвазивная молекулярная диагностика рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ассоциированного с ВПЧ-инфекцией / С. Н. Димитриади, Д. С. Кутилин, А. А. Пулатова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 4. - С. 105. - DOI 10.17513/spno.32804.

14. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности / М. Р. Цандекова, Н. В. Порханова, О. И. Кит, Д. С. Кутилин. - DOI 10.52313/22278710_2021_4_35 // Онкогинекология. - 2021. - № 4 (40). - С. 35-49.

15. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки / Т. А. Димитриади, Д. В. Бурцев, Е. А. Дженкова, Д. С. Кутилин.

- DOI 10.17513/spno.29529 // Современные проблемы науки и образования. - 2020.

- № 1. - С. 99. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29529.

16. Молочков, В. А. Генитальная папилломавирусная инфекция / В. А. Молочков, В. И. Киселёв, Ю. В. Молочкова - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 128 c. - ISBN 978-5-9704-3398-0.

17. Немцова, М. В. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря / М. В. Немцова, Н. Е. Кушлинский. - DOI 10.18786/2072-0505-2015-41-79-88// Альманах клинической медицины. - 2015. - № 41. - С. 79-88.

18. Новикова, И. А. Дифференциальная экспрессия микроРНК в опухолевых и нормальных тканях толстой кишки / И. А. Новикова, Н. Н. Тимошкина, Д. С. Кутилин - DOI 10.25789/YMJ.2020.72.19 // Якутский медицинский журнал. - 2020. - № 4(72). - С. 74-82.

19. Опухоли мочевого пузыря. Морфологическая диагностика и генетика: Руководство для врачей / Ю. Ю. Андреева, Н. В. Данилова, Л. Э. Завалишина [и др.]. - М.: Практическая медицина, 2012. - 218 с. - ISBN: 978-5-98811-231-5.

20. Папилломавирусная инфекция и беременность. Особенности диагностики и тактики ведения / Е. И. Юнусова, О. В. Данилова, Л. А. Юсупова [и др.] // Лечащий врач. - 2018. - № 5. - С. 56.

21. Патент № 2800265 C1 Российская Федерация, МПК C12Q 1/00, C12Q 1/68, C12Q 1/6876. Способ прогнозирования развития рецидива у больных с вирусом папилломы человека и немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря : № 2022133107 : заявл. 16.12.2022 : опубл. 19.07.2023 / Д. С. Кутилин, С. Н. Димитриади, А. А. Пулатова [и др.] ; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

22. Российские клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря / А. Д. Каприн, А. А. Костин, Л. М. Рапопорт [и др.] // Урология. - 2016. - №6 (приложение). - С. 64-88.

23. Состояние онкологической помощи в России: рак мочевого пузыря (С67). Распространенность, качество учета, погодичная летальность. Часть I / В. М.

Мерабишвили, М. В. Беркут, А. К. Носов, С. С. Багненко. - DOI 10.17650/17269776-2025-21-1-71-83 // Онкоурология. - 2025. - Т. 21, № 1. - С. 71-83.

24. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022 - илл. - 239 с. - ISBN 978-5-85502-283-4.

25. Хрянин, А. А. Современные представления о папилломавирусной инфекции: эпидемиология и тактика ведения пациентов с аногенитальными бородавками / А. А. Хрянин, Н. И. Тапильская, Г. Ю. Кнорринг // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19, № 5. - С. 719-728. - DOI 10.17116/klinderma202019051719.

26. A case of invasive micropapillary carcinoma of the breast involving extensive lymph node metastasis / K. Taketani, E. Tokunaga, N. Yamashita [et al.]. -DOI: 10.1186/1477-7819-12-84 // World J Surg Oncol. - 2014. - no. 12. - P. 84.

27. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer / M. Boshart, L. Gissmann, H. Ikenberg [et al.]. - DOI: 10.1002/j.1460-2075.1984.tb01944.x // EMBO J. - 1984. - Vol. 3, no. 5. -P. 1151-1157.

28. Aberrant miR-182 expression promotes melanoma metastasis by repressing FOXO3 and microphthalmia-associated transcription factor / M. F. Segura, D. Hanniford, S. Menendez [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.0808263106 // Proc Natl Acad Sci U S A. -2009.- Vol. 106, no. 6. - P. 1814-1819.

29. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn [et al.]. - DOI: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034 // Genome Biol. 2002. - Vol. 3, no. 7. - P. research0034.

30. Alteration of microRNA profiles in squamous cell carcinoma of the head and neck cell lines by human papillomavirus / A. Wald, E. Hoskins, S. Wells [et al.]. - DOI: 10.1002/hed.21475 // Head Neck. 2011. - Vol. 33, no. 4. - P. 504-512.

31. Apoptotic Functions of microRNAs in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Endometriosis / M. Taghavipour, F. Sadoughi, H. Mirzaei [et al.]. - DOI: 10.1186/s13578-020-0381-0 // Cell Biosci. - 2020. - no. 10. - P. 12.

32. Balcells, I. Specific and sensitive quantitative RT-PCR of miRNAs with DNA primers / I. Balcells, S. Cirera, P. K. Busk. - DOI: 10.1186/1472-6750-11-70 // BMC biotechnology. - 2011. - no. 11. - P. 70.

33. Bead-based microarray analysis of microRNA expression in hepatocellular carcinoma: miR-338 is downregulated / X. H. Huang, Q. Wang, J. S. Chen [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1872-034X.2009.00502.x // Hepatol Res. - 2009. - Vol. 39, no. 8. - P. 786794.

34. Bhardwaj, V. Next-Generation Sequencing Reveals the Role of Epigallocatechin-3-Gallate in Regulating Putative Novel and Known microRNAs Which Target the MAPK Pathway in Non-Small-Cell Lung Cancer A549 Cells / V. Bhardwaj, A. K. A. Mandal. - DOI: 10.3390/molecules24020368 // Molecules. - 2019. - Vol. 24, no. 2. - P. 368.

35. Biosystem Analysis of the Hypoxia Inducible Domain Family Member 2A: Implications in Cancer Biology / C. Salazar, O. Yanez, A. A. Elorza [et al.]. DOI: 10.3390/genes11020206 // Genes (Basel). - 2020. - Vol. 11, no. 2. - P. 206.

36. Bladder cancer and human papillomavirus association: a systematic review and meta-analysis / A. Khatami, Z. Salavatiha, M. H. Razizadeh - DOI: 10.1186/s13027-022-00415-5 // Infect Agent Cancer. - 2022. - Vol. 17, no. 1. - P. 3.

37. Blood-based Markers in the Prognostic Prediction of Esophagogastric Junction Cancer / C. T. Liu, C. Q. Hong, X. C. Huang [et al.]. - DOI: 10.7150/jca.44545 // J Cancer. 2020. - Vol .11, no. 15. - P. 4332-4342.

38. Boominathan, L. The tumor suppressors p53, p63, and p73 are regulators of microRNA processing complex / L. Boominathan. - DOI: 10.1371/journal.pone.0010615 // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, no. 5. - P. e10615.

39. Cervical cancer subtypes harbouring integrated and/or episomal HPV16 portray distinct molecular phenotypes based on transcriptome profiling of mRNAs and

miRNAs / P. Mandal, S. S. Saha, S. Sen [et al.]. - D01:10.1038/s41420-019-0154-x // Cell Death Discov. - 2019. - no. 5. - P. 81.

40. Chandan, K. Role of Host and Pathogen-Derived MicroRNAs in Immune Regulation during Infectious and Inflammatory Diseases / K. Chandan, M. Gupta, M. Sarwat. - DOI: 10.3389/fimmu.2019.03081 // Front. Immunol. - 2020. - no. 10. - P. 3081.

41. Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers / M. Parfenov, C. S. Pedamallu, N. Gehlenborg [ et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.1416074111 // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014. - Vol. 111, no. 43. - P. 15544-15549.

42. Chomczynski, P. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate - phenol - chloroform extraction: twenty-something years on / P. Chomczynski, N. Sacchi // Nat. Protoc. - 2006. - Vol. 1, no. 2. - P. 581-585.

43. Detection of HPV infection in urothelial carcinoma using RNAscope: Clinicopathological characterization / F. Y. Musangile, I. Matsuzaki, M. Okodo [et al.]. - DOI: 10.1002/cam4.4091 // Cancer Med. - 2021. - Vol. 10, no. 16. - P. 5534-5544.

44. Differential expression profiling of microRNAs and their potential involvement in renal cell carcinoma pathogenesis / T. F. Chow, Y. M. Youssef, E. Lianidou [et al.]. - DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.07.020 // Clin Biochem. - 2010. -Vol. 43, no. 1-2. - P. 150-158.

45. Distinctive patterns of microRNA expression associated with karyotype in acute myeloid leukaemia / A. Dixon-McIver, P. East, C. A. Mein [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0002141 // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, no. 5. - P. e2141.

46. Downregulation of microRNAs-143 and -145 in B-cell malignancies / Y. Akao, Y. Nakagawa, Y. Kitade [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00618.x // Cancer Sci. - 2007. - Vol. 98, no. 12. - P. 1914-1920.

47. Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer / E. J. Lee, Y. Gusev, J. Jiang [et al.]. - DOI: 10.1002/ijc.22394 // Int J Cancer. - 2007. - Vol. 120, no. 5. - P. 1046-1054.

48. Extensive modulation of a set of microRNAs in primary glioblastoma / S. A. Ciafrè, S. Galardi, A. Mangiola [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.07.030 // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol. 334, no. 4. - P. 1351-1358.

49. Gene expression profiling in whole blood of patients with coronary artery disease / C. Taurino, W. H. Miller, M. W. McBride [et al.]. - DOI: 10.1042/CS20100043 // Clin Sci (Lond). - 2010. - Vol. 119, no. 8. - P. 335-43.

50. Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability / K. Akagi, J. Li, T. R. Broutian [et al.]. - DOI: 10.1101/gr. 164806.113 // Genome Res. - 2014. - Vol. 24, no. 2. - P. 185-199.

51. Genomic alterations caused by HPV integration in a cohort of Chinese endocervical adenocarcinomas / W. Li, W. Lei, X. Chao [et al.]. - DOI: 10.1038/s41417-020-00283-4 // Cancer Gene Ther. - 2021. - Vol. 28, no. 12. - P. 1353-1364.

52. Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas / J. D. Campbell, C. Yau, R. Bowlby [et al.]. - DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063 // Cell Rep. - 2018. - Vol. 23, no. 1. - P. 194-212.e6.

53. Girardi, E. On the Importance of Host MicroRNAs during Viral Infection / E. Girardi, P. López, S. Pfeffer - DOI: 10.3389/fgene.2018.00439 // Front. Genet. - 2018. - Vol. 9. - P. 439.

54. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.]. - DOI: 10.3322/caac.21834CA // Cancer J Clin. - 2024. - Vol. 74, no. 3. - P. 229-263.

55. Graziano, V. Role of p63 in cancer development / V. Graziano, V. De Laurenzi. - DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.04.002 // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1816, no. 1. - P. 57-66.

56. Guttilla, I. K. Coordinate regulation of FOXO1 by miR-27a, miR-96, and miR-182 in breast cancer cells / I. K. Guttilla, B. A. White. - DOI: 10.1074/jbc.M109.031427 // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284, no. 35. - P. 23204-23216.

57. Histology of variants of urothelial carcinoma of the bladder: a Moroccan series of 39 cases / A. Saouli, T. Karmouni, K. El Khader [et al.]. - DOI: 10.1186/s12301-020-00106-w // Afr J Urol. - 2021. - no. 27. - Article 1.

58. Human activated CD4(+) T lymphocytes increase IL-2 expression by downregulating microRNA-181c / Q. Xue, Z. Y. Guo, W. Li [et al.]. - DOI: 10.1016/j.molimm.2010.10.021 // Mol Immunol. - 2011. - Vol. 48, no. 4. - P. 592-599.

59. Human papillomavirus E6-regulated microRNA-20b promotes invasion in cervical cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase 2 / Y. Cheng, L. Geng, L. Zhao [et al.]. - DOI: 10.3892/mmr.2017.7231 // Mol Med Rep. - 2017. - no. 16. - P. 5464-5470.

60. Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carcinoma cells / I. Martinez, A. S. Gardiner, K. F. Board [et al.] // Oncogene. -2008. - no. 27. - P. 2575-2582.

61. Human Papillomaviruses-Associated Cancers: An Update of Current Knowledge / E. Pesut, A. Bukic, L. Lulic [et al.]. - DOI: 10.3390/v13112234 // Viruses. - 2021. - Vol. 13, no. 11. - P. 2234.

62. Hurst, C. D. Mutational landscape of non-muscle-invasive bladder cancer / C. D. Hurst, M. A. Knowles. - DOI: 10.1016/j.urolonc.2018.10.015 // Urol Oncol. -2022. - Vol. 40, no. 7. - P. 295-303.

63. Hussein, M. MicroRNAs in central Nervous System Disorders: Current Advances in Pathogenesis and Treatment / M. Hussein, R. Magdy. - DOI: 10.1186/s41983-021-00289-1 // Egypt. J. Neurol. Psychiatry Neurosurg. - 2021. - no. 57. - P. 36.

64. Identification and validation of human papillomavirus encoded microRNAs / K. Qian, T. Pietila, M. Ronty [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0070202 // PLoS ONE. - 2013. - no. 8. - P. e70202.

65. Identification of Deregulated Pathways, Key Regulators, and Novel miRNA-mRNA Interactions in HPV-Mediated Transformation / I. Babion, V. Miok, A. Jaspers [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12030700 // Cancers. - 2020. - no. 12. - P. 700.

66. Identification of microRNA-181 by genome-wide screening as a critical player in EpCAM-positive hepatic cancer stem cells / J. Ji, T. Yamashita, A. Budhu [et al.]. - DOI: 10.1002/hep.22989 // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, no. 2. - P. 472-480.

67. Identification of miR-23a as a novel microRNA normalizer for relative quantification in human uterine cervical tissues / Y. Shen, Y. Li, F. Ye [et al.]. - DOI: 10.3858/emm.2011.43.6.039 // Exp Mol Med. - 2011. - Vol. 43, no. 6. - P. 358-366.

68. Immunohistochemical characteristics of bladder cancer in patients with virus-positive tumors / I. V. Kosova, O. B. Loran, L. A. Sinyakova [et al.]. - DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154 // Cancer Urology. - 2018. - Vol. 14, no. 2. -P.142-154.

69. Independent prognostic miRNAs for bladder urothelial carcinoma / Y. Hu, C. Cheng, Z. Hong, Z. Shi. - DOI: 10.3892/ol.2017.6471 // Oncol Lett. - 2017. - Vol. 14, no. 3. - P. 3001-3005.

70. In-Silico Integration Approach to Identify a Key miRNA Regulating a Gene Network in Aggressive Prostate Cancer / C. Cava, G. Bertoli, A. Colaprico [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms19030910 // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, no. 3. - P. 910.

71. Integrative Analysis of ceRNA Network Reveals Functional lncRNAs in Intrahepatic Cholangiocarcinoma / D. Zhou, B. Gao, Q. Yang [et al.]. - DOI: 10.1155/2019/2601271 // Biomed Res Int. - 2019. - no. 2019. - P. 2601271.

72. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. -URL: https : //gco. iarc. fr/today/en (дата обращения: 03.09.2025).

73. Jones, E. SciPy: Open source scientific tools for python / E. Jones, E. Oliphant, P. Peterson. - 2001. - URL: http://www.scipy.org (дата обращения: 03.09.2025).

74. Kannambath, S. Micro-RNA Feedback Loops Modulating the Calcineurin/NFAT Signaling Pathway / S. Kannambath. - DOI: 10.3390/ncrna2020003 // Noncoding RNA. - 2016. - Vol. 2, no. 2. - P. 3.

75. Kutilin, D. Genetic and epigenetic bases of prostate tumor cell radioresistant / D. Kutilin. - DOI: 10.48095/ccko2021220 // Klin Onkol. - 2021. - Vol. 34, no. 3. - P. 220-234.

76. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas / A. I. Ojesina, L. Lichtenstein, S. S. Freeman [et al.]. - DOI: 10.1038/nature12881 // Nature. - 2014. - Vol. 506, no. 7488. - P. 371-375.

77. Li, D. An integrated analysis of key microRNAs, regulatory pathways and clinical relevance in bladder cancer / D. Li, X. Hao, Y. Song - DOI: 10.2147/0TT.S166506 // Onco Targets Ther. - 2018. - no. 11. - P. 3075-3085.

78. Liu X. Up-regulation of miR-20a by BÜ^-16 E6 exerts growth-promoting effects by targeting PDCD6 in cervical carcinoma cells / X. Liu. - DOI: 10.1016/j.biopha.2018.03.154 // Biomed Pharmacother. - 2018. - no. 102. - P. 996-1002.

79. Long Noncoding RNA LINC02470 Sponges MicroRNA-143-3p and Enhances SMAD3-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition to Promote the Aggressive Properties of Bladder Cancer / C. S. Huang, C. H. Tsai, C. P. Yu [et al.]. -DOI: 10.3390/cancers14040968 // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, no. 4. - P. 968.

80. Loss of microRNA cluster miR-29a/b-1 in sporadic Alzheimer's disease correlates with increased BACE1/beta-secretase expression / S. S. Hébert, K. Horré, L. Nicolai [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.0710263105 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105, no. 17. - P. 6415-6420.

81. MicroRNA Expression in Subretinal Fluid in Eyes Affected by Rhegmatogenous Retinal Detachment / P. Carpineto, E. S. Di Filippo, A. Aharrh Gnama [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms24033032 // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24, no. 3. - P. 3032.

82. MicroRNA Expression Profile Identifies High Grade, Non-Muscle-Invasive Bladder Tumors at Elevated Risk to Progress to an Invasive Phenotype / S. M. Lenherr, S. Tsai, B. Silva Neto [et al.]. - DOI: 10.3390/genes8020077 // Genes (Basel). - 2017. -Vol. 8, no. 2. - P. 77.

83. MicroRNA let-7b targets important cell cycle molecules in malignant melanoma cells and interferes with anchorage-independent growth / J. Schultz, P. Lorenz, G. Gross [et al.]. - DOI: 10.1038/cr.2008.45 // Cell Res. - 2008. - Vol. 18, no. 5. - P. 549-557.

84. MicroRNA-143 regulates adipocyte differentiation / C. Esau, X. Kang, E. Peralta [et al.]. - DOI: 10.1074/jbc.C400438200 // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279, no. 50. - P. 52361-52365.

85. MicroRNAs Which Can Prognosticate Aggressiveness of Bladder Cancer / E. M. Borkowska, T. Konecki, M. Pietrusinski [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers11101551 // Cancers (Basel). 2019. - Vol. 11, no. 10. - P. 1551.

86. miR-15a and miR-16 are implicated in cell cycle regulation in a Rb-dependent manner and are frequently deleted or down-regulated in non-small cell lung cancer / N. Bandi, S. Zbinden, M. Gugger [et al.]. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4277 // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, no. 13. - P. 5553-5559.

87. miR-182 as a prognostic marker for glioma progression and patient survival / L. Jiang, P. Mao, L. Song [et al.]. - DOI: 10.2353/ajpath.2010.090812 // Am J Pathol. -2010. - Vol. 177, no. 1. - P. 29-38.

88. miRNAS in Cardiovascular Diseases: Potential Biomarkers, Therapeutic Targets and Challenges / S.-S. Zhou, J.-P. Jin, J.-Q. Wang [et al.]. - DOI: 10.1038/aps.2018.30 // Acta Pharmacol. - 2018. - Sin 39. - P. 1073-1084.

89. Molecular determinants of recurrences of the human urothelial tumor / V. Yu. Startsev, A. E. Balashov, A. S. Merzlyakov [et al.]. - DOI: 10.17650/1726-97762021-17-3-130-139 // Cancer Urology. - 2021. - Vol. 17, no. 3. - P. 130-139.

90. Molecular subtyping of colorectal cancer: recent progress, new challenges and emerging opportunities / W. Wang, R. Kandimalla, H. Huang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2018.05.002 // Semin. Canc. Biol. - 2019. - no. 55. - P. 37-52.

91. Mutational Landscape and Environmental Effects in Bladder Cancer / T. Hayashi, K. Fujita, Y. Hayashi [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21176072 // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21, no. 17. - P. 6072.

92. NEAT1/miR-181c Regulates Osteopontin (OPN)-Mediated Synoviocyte Proliferation in Osteoarthritis / Q. Wang, W. Wang, F. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1002/jcb.26025 // J Cell Biochem. - 2017. - Vol. 118, no. 11. - P. 3775-3784.

93. New Vistas in microRNA Regulatory Interactome in Neuropathic Pain / Y. Gada, A. Pandey, N. Jadhav [et al.]. - DOI: 10.3389/fphar.2021.778014 // Front Pharmacol. - 2022. - no. 12. - P. 778014.

94. Niemann-Pick type C fibroblasts have a distinct microRNA profile related to lipid metabolism and certain cellular components / B. Ozsait, E. Komurcu-Bayrak, M. Levula [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.11.026 // Biochem Biophys Res Commun. -2010. - Vol. 403, no. 3-4. - P. 316-321.

95. Noncoding RNAs in the development, diagnosis, and prognosis of colorectal cancer / M. Weng, D. Wu, C. Yang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.trsl.2016.10.001 // Transl. Res. - 2017. - no. 181. - P. 108-120.

96. Oncogenic potential of the miR-106-363 cluster and its implication in human T-cell leukemia / S. Landais, S. Landry, P. Legault, E. Rassart. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4478 // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, no. 12. - P. 5699-5707.

97. Peltier, H. J. Normalization of microRNA expression levels in quantitative RT-PCR assays: Identification of suitable reference RNA targets in normal and cancerous human solid tissues / H. J. Peltier, G. J. Latham. - DOI: 10.1261/rna.939908 // RNA. 2008. - Vol. 14, no. 5. - P. 844-852.

98. Peng, Y. The Role of MicroRNAs in Human Cancer / Y. Peng, C. M. Croce. - DOI: 10.1038/sigtrans.2015.4 // Sig Transduct Target. Ther. - 2016. - no. 1. - P. 15004.

99. Physical status of human papillomavirus integration in cervical cancer is associated with treatment outcome of the patients treated with radiotherapy / H. J. Shin, J. Joo, J. H. Yoon [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0078995 // PLoS One 2014. -Vol. 9, no. 1. - P. e78995.

100. Prevalence of high-risk human papillomavirus in primary squamous cell carcinoma of urinary bladder / K. Collins, M. Hwang, A. Hamza, P. Rao. - DOI: 10.1016/j.prp.2020.153084 // Pathol Res Pract. - 2020. - Vol. 216, no. 9. - P. 153084.

101. Prevalence of human papilloma virus infection in bladder cancer: a systematic review / N. Muresu, B. Di Lorenzo, L. Saderi [et al.]. - DOI: 10.3390/diagnostics12071759 // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 12, no. 7. - P. 1759.

102. Prognostic value of HPV E6 and APOBEC3B in upper urinary tract urothelial carcinoma / L. He, B. Yang, D. Jian [et al.] - DOI: 10.1155/2022/2147494 // Dis Markers. - 2022. - no. 2022. - P. 2147494.

103. Progress on Ras/MAPK Signaling Research and Targeting in Blood and Solid Cancers / M. Dillon, A. Lopez, E. Lin [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers13205059 // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, no. 20. - P. 5059.

104. Reduced accumulation of specific microRNAs in colorectal neoplasia / M. Z. Michael, S. M. O. C. van Holst, N. G. Pellekaan [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2003. -Vol. 1, no. 12. - P. 882-891.

105. Regulatory Mechanism of MicroRNA Expression in Cancer / Ali Syeda Z., Langden S. S. S., Munkhzul C. [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21051723 // Ijms. - 2020. -no. 21. - P. 1723.

106. Renaudin, X. The FANC/BRCA Pathway Releases Replication Blockades by Eliminating DNA Interstrand Cross-Links / X. Renaudin, F. Rosselli. - DOI: 10.3390/genes11050585 // Genes (Basel). - 2020. - Vol. 11, no. 5. - P. 585.

107. Role of human papillomavirus and associated viruses in bladder cancer: An updated review / X. Yao, Z. Xu, C. Duan [et al.]. - DOI: 10.1002/jmv.29088 // J Med Virol. - 2023. - Vol. 95, no. 9. - P. e29088.

108. Role of microRNA-143 in Fas-mediated apoptosis in human T-cell leukemia Jurkat cells / Y. Akao, Y. Nakagawa, A. Iio, T. Naoe. - DOI: 10.1016/j.leukres.2009.04.019 // Leuk Res. - 2009. - Vol. 33, no. 11. - P. 1530-1538.

109. Rusan, M. Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers / M. Rusan, Y. Y. Li, P. S. Hammerman. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101 // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, no. 9. - P. 2009-2019.

110. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2019 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal. -DOI: 10.3322/caac.21551 // CA A Cancer J. Clin. - 2019. - Vol. 69, no. 1. - P. 7-34.

111. Silencing interleukin 1 a underlies a novel inhibitory role of miR- 181c-5p in alleviating low-grade inflammation of rats with irritable bowel syndrome / L. J. Ji, F. Li, P. Zhao [et al.]. - DOI: 10.1002/jcb.28794 // J Cell Biochem. - 2019. - Vol. 120, no. 9. - P. 15268-15279.

112. Smith, N. J. The APOBEC3 genes and their role in cancer: insights from human papillomavirus / N. J. Smith, T. R. Fenton. - DOI: 10.1530/JME-19-0011 // J Mol Endocrinol. - 2019. - Vol. 62, no. 4. - P. R269-R287.

113. Squamous cell carcinomas in patients with Fanconi anemia and dyskeratosis congenita: a search for human papillomavirus / B. P. Alter, N. Giri, S. A. Savage [et al.]. - DOI: 10.1002/ijc.28157 // Int J Cancer. - 2013. - Vol. 133, no. 6. - P. 1513-1515.

114. Svoronos, A. A. OncomiR or Tumor Suppressor? the Duplicity of MicroRNAs in Cancer / A. A. Svoronos, D. M. Engelman, F. J. Slack -DOI:10.1158/0008-5472.can-16-0359 // Cancer Res. - 2016. - no. 76. - P. 3666-3670.

115. Tang, X. J. Interactions among lncRNAs, miRNAs and mRNA in colorectal cancer / X. J. Tang, W. Wang, S. S. Hann. - DOI: 10.1016/j.biochi.2019.05.010 // Biochimie. - 2019. - no. 163. - P. 58-72.

116. TEAD4 functions as a prognostic biomarker and triggers EMT via PI3K/AKT pathway in bladder cancer / M. Chi, J. Liu, C. Mei [et al.]. - DOI: 10.1186/s13046-022-02377-3 // J Exp Clin Cancer Res. - 2022. - Vol. 41, no. 1. - P. 175.

117. The association between human papillomavirus and bladder cancer: evidence from meta-analysis and two-sample mendelian randomization / J. X. Sun, J. Z. Xu, C. Q. Liu [et al.]. - DOI: 10.1002/jmv.28208 // J Med Virol. - 2023. - Vol. 95, no. 1. - P. e28208.

118. The diverse functions of Kruppel-like factors 4 and 5 in epithelial biology and pathobiology / B. B. McConnell, A. M. Ghaleb, M. O. Nandan, V. W. Yang - DOI: 10.1002/bies.20581 // Bioessays. - 2007. - Vol. 29, no. 6. - P. 549-557.

119. The endothelial-specific microRNA miR-126 governs vascular integrity and angiogenesis / S. Wang, A. B. Aurora, B. A. Johnson [et al.]. - DOI: 10.1016/j.devcel.2008.07.002 // Dev Cell. - 2008. - Vol. 15, no. 2. - P. 261-271.

120. The human papillomavirus oncoproteins: a review of the host pathways targeted on the road to transformation / J. A. Scarth, M. R. Patterson, E. L. Morgan, A. Macdonald. - DOI: 10.1099/jgv.0.001540 // J Gen Virol. - 2021. - Vol. 102, no. 3. - P. 001540.

121. The Impact of microRNA Expression on Cellular Proliferation / D. Lenkala, B. Lacroix, E. R. Gamazon [et al.]. - DOI: 10.1007/s00439-014-1434-4 // Hum. Genet. -2014. - no. 133. - P. 931-938.

122. The Role of microRNAs, Long Non-coding RNAs, and Circular RNAs in Cervical Cancer / M. L. Tornesello, R. Faraonio, L. Buonaguro [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2020.00150 // Front Oncol. - 2020. - no. 10. - P. 150.

123. The Unknown microRNA Expression of Male Breast Cancer. Similarities and Differences with Female Ductal Carcinoma. Their Role as Tumor Biomarker / M. J. Merino, S. Gil, C. G. Macias, K. Lara. - DOI: 10.7150/jca.23151J // Cancer. - 2018. -Vol. 9, no. 3. - P. 450-459.

124. Treatment de-escalation in Bn^-positive oropharyngeal carcinoma: ongoing trials, critical issues and perspectives / H. Mirghani, F. Amen, P. Blanchard [et al.]. -DOI: 10.1002/ijc.28847 // Int J Cancer 2015. - Vol. 136, no. 7. - P. 1494-1503.

125. Up-regulated expression of microRNA-143 in association with obesity in adipose tissue of mice fed high-fat diet / R. Takanabe, K. Ono, Y. Abe [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.09.050 // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - Vol. 376, no. 4. - P. 728-732.

126. Up-regulated microRNA-143 transcribed by nuclear factor kappa B enhances hepatocarcinoma metastasis by repressing fibronectin expression / X. Zhang, S. Liu, T. Hu [et al.]. - DOI: 10.1002/hep.23008 // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, no. 2. -P.490-499.

127. Viral particles in cervical condylomatous lesions / G. Della Torre, S. Pilotti, G. de Palo, F. Rilke // Tumori. - 1978. - Vol. 64, no. 5. - P. 549-53.

128. Zheng, Z. M. Regulation of cellular miRNA expression by human papillomaviruses / Z. M. Zheng, X. Wang. - DOI: 10.1016/j.bbagrm.2011.05.005 // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1809, no. 11-12. - 668-77.