Особенности цереброваскулярных эффектов агонистов и антагонистов серотонина среди производных тропана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Бежанян, София Гришаевна

  • Бежанян, София Гришаевна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2007, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.25
  • Количество страниц 114
Бежанян, София Гришаевна. Особенности цереброваскулярных эффектов агонистов и антагонистов серотонина среди производных тропана: дис. кандидат биологических наук: 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология. Москва. 2007. 114 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бежанян, София Гришаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Серотонинергические механизмы регуляции мозгового кровообращения

1.2. Агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов 19 при лечении мигрени

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы оценки мозгового кровообращения

2.1.1.Регистрация мозгового кровотока с помощью 36 ультразвукового флоуметра

2.1.2. Оценка состояния микроциркуляции с помощью 38 лазерного допплеровского флоуметра

2.2. Моделирование спазмов сосудов мозга с помощью 39 серотонина

2.3. Метод микроионофореза

2.4. Методика изучения антиагрегационных свойств 40 препаратов

2.5. Изучение острой токсичности

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ 42 СТРУКТУРОЙ И АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАНА

3.1. Изучение влияния серотонина на мозговое 42 кровообращение

3.2.Поиск антагонистов серотонина среди производных 46 тропана

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ 56 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЭФФЕКТОВ АГОНИСТОВ СЕРОТОНИНА: СОЕДИНЕНИЯ ЛК-769 И

СУМАТРИПТАНА

4.1. Соединение JIK

4.2. Суматриптан

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТРОПОКСИНА И 67 ФРАГМЕНТОВ ЕГО МОЛЕКУЛЫ НА НЕЙРОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА

5.1. Изучение влияния тропоксина на нейрональную 67 активность головного мозга

5.2. Изменения нейрональной активности головного мозга 71 под влиянием тропана и триметокибензойной кислоты

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТА 76 СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ПРОТИВО-МИГРЕНЕВОГО ПРЕПАРАТА-ТРОПОКСИНА НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности цереброваскулярных эффектов агонистов и антагонистов серотонина среди производных тропана»

Актуальность темы. Изыскание и изучение фармакологических средств для лечения больных мигренью является одной из приоритетных проблем современной медицины, так как мигрень относится к одному из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. В развитых странах Европы и Америки мигренью страдает от 3 до 16% населения, а по некоторым данным и до 30%. Мигренью страдают 18% женщин, 6% мужчин 4 % детей (Stewart W.F. et al., 1994; Rasmussen B.K., 1994; Вейн А.М.и соавт., 1995; Silberstein S.D. et al., 1998; Яхно H.H. и соавт., 2001; Амелин А.В. и соавт., 2001; Черняк З.В. и соавт., 2003). Показано, что лица трудоспособного возраста - 35-40 лет мигренью болеют чаще. Исследования последних лет выявили тенденцию к увеличению числа больных мигренью (Stewart W.F. et al., 1994; Амелин А.В. и соавт., 2001; Яхно Н.Н. и соавт., 2001; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003).

Важная роль генетического фактора в возникновении мигрени получила подтверждение в многочисленных молекулярно-биологических и клинических исследованиях. Поэтому мигрень считают заболеванием, обусловленным наследственно детерминированной дисфункцией вазомоторной регуляции, проявляющейся пароксизмальными приступами головной боли пульсирующего характера чаще в одной половине головы (Алексеев В.В., Яхно Н.Н., 1997; Амелин А.В. и соавт., 2001). Многочисленные исследования посвящены изучению мигрени и имеется значительный прогресс в понимании патогенеза этого заболевания, однако, многие аспекты этого страдания остаются невыясненными (Pietrobon D., Stressing J. 2003). Установлено, что в патогенезе этого заболевания существенную роль играет нейромедиатор - серотонин (Chugani D.C. et al., 1999). Серотонин, с одной стороны, оказывает выраженное влияние на мозговые сосуды, с другой - участвует в проведении болевых импульсов (Прусинский А., 1979;). В настоящее время обсуждаются следующие гипотезы формирования приступа мигрени. Сосудистую гипотезу развития приступа мигрени, которая не потеряла актуальность и в настоящее время, предложили Wolff H.G. и сотрудники (1963), по мнению которых для приступа мигрени характерно первоначальное повышение тонуса мозговых сосудов с последующим его понижением. Нейрогенную гипотезу, основанную на корреляции изменений мозгового кровообращения с распространяющейся кортикальной депрессией Leao, предложили Olesen J. В. и соавторы (1981). Наконец, согласно тригеминоваскулярной гипотезе, предложенной Moskowitz М.А. (1984), система тройничного нерва является ответственной за взаимодействие между центральной нервной системой и сосудами головного мозга во время приступа мигрени. Следовательно, несмотря на различия в представлениях о формировании приступа мигрени, большинство исследователей указывают на существенную роль серотонина и сосудов мозга в патогенезе этого заболевания. Вызывает сомнение лишь вопрос о первичном или вторичном значении сосудов мозга в реализации приступа мигрени.

В соответствии с вышеизложенным патогенетически обоснованным лечением больных мигренью является применение лекарственных препаратов, воздействующих на серотониновые рецепторы - агонистов 5HTib/id" и антагонистов бШтрецепторов. Однако указанные средства не всегда отличаются достаточной эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами. Поэтому поиск новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени является важнейшей задачей современной фармакологии и медицины. Учитывая важную роль мозгового кровообращения и серотонина в патогенезе приступа мигрени, при поиске новых противомигреневых препаратов необходимо выявлять вещества, обладающие способностью воздействовать на серотониновые рецепторы сосудов мозга.

Ранее в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН был создан оригинальный антагонист серотониновых рецепторов - тропоксин, который, блокируя 5НТ2 - рецепторы, предупреждает развитие констрикторных реакций мозговых сосудов, вызванных серотонином. Тропоксин является одним из производных тропана, которые были синтезированы в отделе химии ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН ведущим научным сотрудником, канд. хим. наук Л.М.Косточкой. Поэтому мы считали целесообразным проводить изыскание новых противомигреневых препаратов среди производных тропана. В целях понимания патогенеза мигрени представляет интерес более подробно изучить механизм действия применяемых для лечении мигрени препаратов. Поэтому представлялось важным провести дальнейшее изучение механизмов противомигреневой активности препарата - тропоксин, а также изучить цереброваскулярную серотонинергическую активность известного противомигреневого препарата-суматриптан.

Цель исследования. Изыскание новых противомигреневых препаратов среди производных тропана и изучение механизма действия тропоксина и суматриптана.

Задачи исследования.

1. Проведение скрининга среди вновь синтезированных производных тропана и сравнительное изучение антисеротониновой цереброваскулярной активности соединения JIK-728 и тропоксина.

2. Сравнительное изучение серотонинергической цереброваскулярной активности производного тропана - JIK-769 в сравнении с суматриптаном.

3. Микроионофоретическое изучение механизма нейронального действия тропоксина и выяснение роли фрагментов молекулы препарата в реализации его антисеротониновой активности.

4. Изучение и сопоставление антиагрегационных свойств тропоксина и известного препарата - дипиридамол.

Научная новизна работы. Исследование связи между структурой и антисеротониновой цереброваскулярной активностью среди новых производных тропана позволило выявить как антагониста, так и агониста серотонина. Выявлены антисеротониновые цереброваскулярные свойства у соединения под шифром JIK-728, которое более продолжительно по сравнению с тропоксином ослабляет констрикторные реакции сосудов мозга и изменения артериального давления, вызванные серотонином.

Агонистические свойства выявлены у другого производного тропана -шифр JIK-769, которое, напротив, усиливает реакции сосудов мозга в ответ на введение серотонина. Эффект этого соединения сопоставим с известным агонистом серотониновых рецепторов суматриптаном. Выявлена способность суматриптана и соединения JIK-769 оказывать двухфазное влияние на мозговое кровообращение интактных животных - первоначально снижать уровень кровоснабжения мозга, а затем его увеличивать. Эта особенность суматриптана, по-видимому, также играет роль в механизме противомигреневого эффекта препарата.

С использованием техники микроионофореза установлено, что тропоксин является блокатором 5НТ-рецепторов возбуждающего (деполяризующего) типа, локализованных на нейронах сенсомоторной коры головного мозга. Исследование нейротропной активности отдельных фрагментов молекулы тропоксина показало, что для максимального проявления антисеротониновой и противомигреневой активности препарата необходимо сохранение конформации всей молекулы.

В опытах in vitro и ex vivo обнаружена антиагрегационная активность противомигреневого препарата - тропоксин, сопоставимая с эталонным антиагрегантом - дипиридамолом.

Научно-практическая значимость работы. Обнаруженная в работе способность соединений JIK-728 и JIK-769 оказывать выраженное влияние на серотонинергическую систему регуляции мозгового кровообращения указывает на целесообразность проведения их расширенного доклинического изучения. Установленная в результате исследований взаимосвязь между структурой и цереброваскулярной серотонинергической активностью среди производных тропана свидетельствует о целесообразности проведения дальнейших исследований в этом ряду соединений с целью создания новых препаратов с противомигреневой активностью.

Выявленная в работе зависимость антисеротониновой активности тропоксина от всей конформации молекулы препарата и способность тропоксина оказывать выраженное антиагрегационное действие расширяют наши представления о свойствах противомигреневого эффекта препарата. Обнаруженные в результате исследования особенности цереброваскулярного эффекта агониста серотониновых рецепторов - суматриптана, позволяют по-новому рассматривать механизм эффективности агониста 5НТт/о-рецепторов при лечении приступа мигрени.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бежанян, София Гришаевна

ВЫВОДЫ

1. Изучение связи между структурой и серотонинергической цереброваскулярной активностью среди новых производных тропана позволило выявить соединения с антагонистической и агонистической активностью. Соединение JIK-728 обладает выраженной антисеротониновой цереброваскулярной активностью, сопоставимой с тропоксином, тогда как ЛК-769, напротив, усиливает реакции сосудов мозга на серотонин, что свидетельствует о его агонистических свойствах по отношению к серотонину, характерных для известного противомигреневого препарата -суматриптан.

2. Суматриптан и соединение JIK-769, в отличие от серотонина, оказывают двухфазное влияние на кровоснабжение коры головного мозга интактных животных - первоначальное снижение уровня кровоснабжения мозга сменяется последующим его увеличением, что играет важную роль в механизме противомигреневого эффекта суматриптана.

3. С помощью микроионофоретической техники установлено, что тропоксин является блокатором 5НТ-рецепторов возбуждающего (деполяризующего) типа, которые локализованы на нейронах сенсомоторной коры головного мозга.

4. Для максимального проявления нейротропной антисеротониновой активности тропоксина необходимо сохранение конформации всей молекулы, так как угнетающий эффект его фрагментов выражен в меньшей степени.

5. В опытах in vitro и ex vivo тропоксин проявляет выраженную антиагрегационную активность, сопоставимую с дипиридамолом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно статистике мигренью страдает от 3 до 16% населения развитых стран Европы и Америки, из которых 18% женщин, 6% мужчин и 4 % детей. В основном, это лица трудоспособного возраста - 35-40 лет, число которых в последние годы возрастает. В связи с этим изыскание и изучение фармакологических средств лечения больных мигренью является одной из важнейших проблем современной медицины.

Мигрень является заболеванием, обусловленным наследственно детерминированной дисфункцией вазомоторной регуляции, проявляющейся пароксизмальными приступами головной боли пульсирующего характера, чаще в одной половине головы. Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза этого заболевания, многие аспекты этого страдания остаются невыясненными. Не вызывает сомнений тот факт, что серотонин играет существенную роль в реализации приступа мигрени, так как этот нейромедиатор, с одной стороны, оказывает выраженное влияние на мозговые сосуды, с другой - участвует в проведении болевых импульсов. Для понимания генеза этого заболевания предложены три гипотезы. Это сосудистая, нейрогенная и тригеминоваскулярная гипотезы, которые отличаются друг от друга первичным характером сосудистого или нейрогенного компонента в реализации приступа мигрени. Таким образом, можно заключить, что сосуды мозга и серотонин являются общепризнанными факторами, которые лежат в основе патогенеза этого заболевания. Поэтому для лечения больных мигренью наиболее успешно применяются препараты, обладающие способностью воздействовать на серотониновые рецепторы сосудов мозга, стимулируя или угнетая эти рецепторы. Однако имеющиеся в распоряжении клиницистов серотонинергические препараты не всегда отличаются высокой эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами. Этим обусловлена актуальность исследований, посвященных поиску новых серотонинергических препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени.

В настоящее время в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН разрабатывается оригинальный антагонист серотонина - тропоксин (гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоил-оксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана), который, блокируя 5НТ2 - рецепторы сосудов мозга, предупреждает развитие констрикторных реакций мозговых сосудов, вызванных серотонином.

Вышеизложенное явилось основанием для дальнейшего изыскания новых противомигреневых препаратов среди производных тропана и изучения особенностей противомигреневого эффекта тропоксина, многие стороны механизма действия которого продолжают оставаться невыясненными. В частности, отсутствуют сведения о механизме нейронального действия тропоксина и не выяснена роль фрагментов молекулы препарата в реализации его антисеротониновой активности.

Исследование было начато со скрининга вновь синтезированных производных тропана на модели констрикторных реакций сосудов мозга, вызванных серотонином. Для этой цели в отделе химии ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН ведущим научным сотрудником, канд. хим. наук Л.М.Косточкой были синтезированы новые производные тропана с различными ароматическими заместителями в третьем положении кольца. С целью повышения устойчивости к биотрансформации тропоксина и увеличения длительности его эффекта было синтезировано соединение под шифром ЛК-728, у которого в отличие от тропоксина тропинон и 3-метоксибензойная кислота соединены через амидную связь, а не сложно-эфирную как в тропоксине.

Проведенные опыты позволили установить, что ЛК-728 в дозах 5 и 10 мг/кг так же, как и тропоксин, обладает выраженной антисеротониновой цереброваскулярной активностью. Оказалось, что через 20 минут после внутривенного введения соединения Ж- 728 существенно ослабляются, а к концу эксперимента полностью устраняются серотониновые спазмы сосудов мозга, а также реакции артериального давления на серотонин. Показано, что эффект соединения JIK-728 является более продолжительным (в течение 2-х часов) по сравнению с тропоксином.

При изучении влияния соединения JIK-728 и тропоксина на локальный мозговой кровоток у интактных крыс было показано, что оба вещества сразу же после введения вызывают снижение мозгового кровотока, т.е. вызывают повышение тонуса сосудов мозга, что характерно для серотонина. Это позволяет предположить, что наряду с антисеротониновой активностью, указанные соединения первоначально стимулируют серотониновые рецепторы.

Далее было синтезировано другое производное тропана под шифром ЛК-769, где в качестве заместителя в третьем положении кольца была использована 1 -(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3 -уксусная кислота (индометацин). Индометацин, угнетая активность циклооксигеназы и снижая синтез простагландинов, обладает противовоспалительным и анальгетическим действием. По-видимому, эти свойства индометацина лежат в основе его применения у больных мигренью, так как в литературе мы не обнаружили сведений о его влиянии на серотонинергическую систему. Важно также отметить, что в индольном фрагменте индометацина, в отличие от серотонина, оксигруппа в 5 положении кольца заменена на метокси группу. Можно было допустить, что использование в качестве заместителя в третьем положении тропанового кольца 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3-уксусной кислоты, где метокси группа находится в 5 положении индольного фрагмента, будет способствовать проявлению агонистических свойств по отношению к серотониновым рецепторам. На это указывает также наличие метансульфонамидной группы в 5 положении индольного кольца агониста серотониновых рецепторов -суматриптана. Здесь уместно также отметить, что одно из производных тропана, включающее в себя индольный гетероцикл - препарат трописетрон является антагонистом серотонина.

Изучение влияния соединения JIK-769 на модели констрикторных реакций сосудов мозга, вызванных серотонином, показало, что это производное тропана, в отличие от известных тропановых производных, которые обладают антисеротониновой активностью, напротив, усиливает констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные серотонином. В соответствии с этим, было изучено влияние известного агониста 5НТш/о -рецепторов суматриптана на констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные серотонином, в сопоставлении с эффектами соединения JIK-769. Проведенные опыты позволили установить, что суматриптан в большинстве экспериментов вдвое усиливает снижение мозгового кровотока, вызванное серотонином. Если серотонин в контроле вызывает уменьшение локального мозгового кровотока у крыс в среднем на 17,0±2,9%, то после введения суматриптана снижение кровотока под влиянием серотонина составляло в среднем 34,0±4,9%, Р<0,01). Суматриптан не оказывает влияние на реакции артериального давления, вызванные серотонином. Аналогичное действие на цереброваскулярные эффекты серотонина оказывает и JIK-769, который также существенно усиливает констрикторное влияние серотонина на сосуды мозга. Так, через 20 минут после введения соединения ЛК-769 серотонин вызывает уменьшение локального мозгового кровотока на 32,0±2,9% (контроль 18,0±2,5%, Р<0,01). Следует отметить, что соединение ЛК-769, в отличие от суматриптана, ослабляет реакции артериального давления на серотонин. Полученные данные показывают, что как соединение JIK-769, так и суматриптан усиливают реакции сосудов мозга на серотонинн, т.е. обладают агонистическими свойствами по отношению к серотониновым рецепторам сосудов мозга.

Обнаружена способность суматриптана и соединения ЛК-769 оказывать двухфазное влияние на кровоснабжение коры головного мозга интактных животных - первоначальное снижение уровня кровоснабжения мозга с последующим его существенным увеличением, что, по-видимому, также играет важную роль в механизме противомигреневого эффекта суматриптана.

Таким образом, среди производных тропана выявлены новые соединения, которые проявляют как антагонистические, так и агонистические по отношению к серотониновым рецепторам сосудов мозга свойства. Необходимо продолжить исследовательские работы по выявлению особенностей действия этих производных и их отличий от известных препаратов, для того, чтобы решить вопрос о целесообразности разработки на их основе новых лекарственных препаратов.

Вторая часть настоящего исследования посвящена дальнейшему изучению механизма действия тропоксина, в частности, углубленному изучению его нейронального эффекта. Согласно нейрональной гипотезе патогенеза мигрени серотонин, выделяющийся из пресинаптических терминалий в периваскулярные пространства коры головного мозга, может вызывать не только спазм сосудов мозга, но участвовать в реализации болевой реакции - одного из основных симптомов мигрени. Известно, что кора головного мозга является последним пунктом ноцицептивных нервных путей, ответственных за субъективное ощущение боли. Вместе с тем, периферическая серотониновая рецепция подобна таковой в неокортексе, что делает последний удобным объектом для изучения механизма действия антисеротониновых лекарственных препаратов. Введение же химических агентов в ток крови может вызывать отраженные, непрямые эффекты на нервную систему регуляции сосудов мозга, опосредуемые внешними экстраваскулярными структурами, в том числе и центральной нервной системой. Для того, чтобы судить о непосредственном воздействии препаратов на неокортекс в настоящем исследовании была использована техника микроионофореза.

Проведенные опыты позволили установить, что наиболее сильным угнетающим действием на спонтанную активность корковых нейронов обладает кетансерин, за ним следуют тропоксин и метисергид. Тропоксин оказывал выраженное угнетающее влияние на возбуждающие (деполяризующие) 5НТ-ответы серотониновых рецепторов, локализованных на нейронах сенсомоторной коры головного мозга. По влиянию как на спонтанную активность нейронов, так и на 5НТ-ответы возбуждающего типа ципрогептадин существенно уступает указанным выше препаратам. Следовательно, из всех исследованных блокаторов 5НТ2-рецепторов тропоксин наиболее близок к метисергиду. Известно, что метисергид является одним из противомигреневых препаратов, который эффективно блокирует реакции сосудов головного мозга на серотонин и (Ганьшина Т.С., 2004). Таким образом, тропоксин является блокатором 5НТ-рецепторов возбуждающего (деполяризующего) типа, локализованных на нейронах сенсомоторной коры головного мозга.

Далее представлялось важным выяснить с каким участком молекулы тропоксина связан вышеуказанный эффект. Известно, что тропан включен в структуру многих веществ, обладающих значительной нейро- и психотропной активностью. К таковым следует в первую очередь отнести кокаин, экгонин, атропин и др. Еще в 1954г. Gaddum J.H. и Hamed К.А. обнаружили антисеротониновую активность кокаина на кишке морской свинки. Позже такой же эффект кокаина был обнаружен на других тканях, в частности, на клетках нервной системы. Исходя из этого, позднее был синтезирован ряд блокаторов серотониновых рецепторов, содержащих бицикл тропана с различными заместителями в 3-м положении: трописетрон, MDL 72222, BRL 43694 и др. У этих веществ найдена или предполагается многообразная нейротропная активность: антипсихотическая, анксиолитическая, анальгетическая, противорвотная и др. (Peroutka S.J., 1988; Waiting K.J., 1989). Места радиолигандного связывания указанных веществ обнаружены в коре большого мозга (Peroutka S.J., Hamik А., 1988).

Триметоксибензоат - другой фрагмент молекулы тропоксина, также входит в состав многих известных нейро- и психотропных веществ, таких как мескалин, резерпин, френолон, триметоксин (триоксазин) и др. Об антисеротониновых свойствах триметоксибензоата и упомянутых соединений литературных данных нет.

Маловероятна значительная роль иминового фрагмента молекулы тропоксина в его антисеротониновом эффекте. Подтверждением этого, а также важной роли тропана в антисеротониновом эффекте тропоксина может служить тропафен - блокатор серотониновых рецепторов, содержащий в своей структуре тропан. Несмотря на отсутствие в его молекуле триметоксибензоата и имино - фрагмента, он эффективно блокирует сосудо -и бронхосуживающее действие серотонина (Машковский М.Д., Шварц Г.Я., 1979). Триметоксибензоат и иминогруппа также отсутствуют в молекулах упомянутых блокаторов серотониновых рецепторов тропанового ряда: трописетрона и др.

Исходя из вышесказанного, были исследованы фрагменты молекулы тропоксина: тропановый бицикл и ароматическая часть - 3-метоксибензойная кислота (натриевая соль). Оказалось, что как тропоксин, так и основные структурные компоненты его молекулы - тропан и 3-метоксибензойная кислота являются блокаторами рецепторов постсинаптической мембраны нейронов коры большого мозга, чувствительных к серотонину. Все три вещества в зависимости от дозы уменьшают лишь возбуждающие ответы клеток на микроионофоретически подводимый серотонин, выражающиеся в увеличении частоты потенциалов действия нейронов. Однако, наибольшей антисеротониновой активностью обладал тропоксин. Антагонизм с серотонином проявляют также тропан, и в меньшей степени, 3-метоксибензойная кислота. Можно полагать, что антисеротониновая активность тропоксина обусловлена преимущественно тропановой частью его молекулы. Однако, для максимального проявления антагонизма с серотонином необходимо сохранение конформации всей молекулы тропоксина. Только в этом случае может быть обеспечена ее наибольшая комплементарность к серотониновым рецепторам.

Заключительный раздел диссертационного исследования посвящен изучению антиагрегационной активности тропоксина. Хорошо известно, что серотонин является не только важным патогенетическим звеном приступа мигрени, но и сильным естественным проагрегантом. Поэтому способность препаратов ингибировать агрегационную способность тромбоцитов является важной составляющей эффективности противомигреневых средств. Серотонин, связываясь со специфическими 5-HT2 рецепторами, усиливает агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, тромбином, коллагеном, адреналином, арахидоновой кислотой и другими агонистами. Для лечения больных мигренью широко используются блокаторы 5НТ2-рецепторов -метисергид и пизотифен. Из литературы известно, что эти препараты обладают антиагрегационными свойствами. Инкубирование тромбоцитов с метисергидом приводит к ингибированию агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой, и реакции высвобождения (Li B.Y. et al.,1998). Показано, что пизотифен также как и метисергид уменьшает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека, стимулированную серотонином (Hladovec J., 1986). Эффективность пизотифена продемонстрирована не только в опытах in vitro, но и in vivo. Снижение спонтанной агрегации тромбоцитов выявлено у пациентов, получавших пизотифен в течение двух месяцев (Mazal S., Rachmilewitz Е.А.,1980).

Вышеизложенное явилось основанием для изучения влияния противомигреневого препарата и антагониста 5-НТ2-рецепторов -тропоксина - на агрегационную активность тромбоцитов. Исследовалось влияние тропоксина как на параметры агрегации in vitro, так и проводилось изучение влияния тропоксина на агрегацию тромбоцитов ex vivo, где его действие сравнивали с антиагрегационным эффектом дипиридамола -препаратом, который часто применяется в клинической практике для ингибирования тромбоцитарного взаимодействия. Инкубирование богатой тромбоцитами плазмы вместе с тропоксином приводило к достоверному снижению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro во всем диапазоне изученных концентраций. При этом заметное ингибирование агрегации наблюдалось только при высоких концентрациях тропоксина. Более выраженный антиагрегационный эффект был выявлен у тропоксина (в концентрациях 2-7 мг/мл) при агрегации, индуцированной адреналином. Следовательно, тропоксин в опытах in vitro достоверно ингибирует агрегацию, индуцированную АДФ и адреналином. Как известно, под влиянием проагрегантов происходит активация тромбоцитов, в ходе которой развивается экзоцитоз множества вешеств, стимулирующих агрегационный процесс. В том числе из плотных тромбоцитарных гранул высвобождается серотонин, который затем связывается с 5-НТ2-рецепторами и, таким образом, стимулирует активность тромбоцитов. По-видимому, тропоксин, являясь антагонистом 5НТ2-рецепторов (Ганьшина Т.С., 2003) блокирует взаимодействие серотонина с одноименным рецептором и снижает способность тромбоцитов к агрегации. Выявленная в наших экспериментах способность тропоксина уменьшать скорость агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, при инкубировании богатой тромбоцитами плазмы с этим препаратом указывает на наличие у него механизма, сопряженного с влиянием на реакцию высвобождения. Необходимо подчеркнуть, что тропоксин достоверно ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию во всем диапазоне исследованных концентраций, в то время как подавление адреналин-индуцированной агрегации наблюдается только при высоких дозах. Этот эффект, по-видимому, обусловлен различной природой тромбоцитарной активации, которые инициируются АДФ и адреналином, в частности, участием пуринергических механизмов и агд-адренорецепторов (Casserly I.P., Topol E.J., 2002).

Изучение влияния тропоксина на агрегационную способность тромбоцитов ex vivo позволило установить, что тропоксин через 45 мин после инъекции приводит к снижению агрегации тромбоцитов. Действие препарата сохранялось в течение 30 мин и прекращалось спустя 90 мин после его введения. Антиагрегационный эффект тропоксина сопоставляли с ингибирующим влиянием дипиридамола, механизм действия которого хорошо известен. Антиагрегационный эффект дипиридамола связан с его способностью избирательно угнетать активность цГМФ-зависимую фосфодиэстеразы 5 типа и потенцировать действие N0 на тромбоциты (Aktas В., 2003). Опыты показали, что дипиридамол вызывает угнетение функциональной активности тромбоцитов в 1,2-1,7 раза, тогда как под влиянием тропоксина наблюдается уменьшение агрегационной активности тромбоцитов в 1,2-1,4 раза по сравнению с контрольной величиной.

Следовательно, противомигреневый препарат и антагонист бШУ рецепторов тропоксин наряду с выраженной цереброваскулярной антисеротониновой активностью обладает антиагрегационными свойствами, сопоставимыми с ингибирующим влиянием дипиридамола.

Таким образом, среди вновь синтезированных производных тропана выявлены как антагонист, так и агонист серотониновых рецепторов. Антисеротониновые цереброваскулярные свойства, обнаруженные у соединения JIK-728, которое существенно ослабляет констрикторные реакции сосудов мозга и изменения артериального давления, вызванные серотонином, сравнимы с тропоксином. Другое производное тропана - JIK-769, напротив, усиливает реакции сосудов мозга на серотонин, что свидетельствует о его агонистических свойствах по отношению к серотониновым рецепторам. Действие этого соединения сопоставимо с известным агонистом серотониновых рецепторов суматриптаном. Суматриптан и соединение ЛК-769 оказывают двухфазное влияние на кровоснабжение коры головного мозга интактных животных -первоначальное снижение уровня кровоснабжения мозга с последующим его существенным увеличением, что, по-видимому, может играть важную роль в механизме противомигреневого эффекта суматриптана. Использование микроионофоретической методики позволило установить, что тропоксин является блокатором 5НТ-рецепторов возбуждающего (деполяризующего) типа, которые локализованы на нейронах сенсомоторной коры головного мозга. Максимальное проявление нейротропной антисеротониновой активности характерно для всей молекулы тропоксина, так как эффект его фрагментов выражен в меньшей степени. В опытах in vitro и ex vivo обнаружена выраженная антиагрегационная активность противомигреневого препарата - тропоксин, сопоставимая с эталонным антиагрегантом -дипиридамолом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бежанян, София Гришаевна, 2007 год

1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Мигрень. // Клинич. фармакол. и терапия -1997 - т.6 - №3 - с.82-86.

2. Амелин А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) // Методические рекомендации для врачей. 2000 - с.64.

3. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень (патогенез, клиника и лечение) // Санкт-Петербургское мед. из-во 2001.

4. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Тропоксин новое средство для межприступного лечения мигрени. // Тез. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" - 2003 - ч.1 - с.27.

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Рига 1963.

6. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. // Л. Наука- 1976 с.1-191.

7. Вейн A.M., Колосова О.А., Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Мигрень. // М.- 1995 с.1-180.

8. Ганыпина Т.С Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами. // Экспер. и клин, фармакол. 2003 - т.66 - № 3 - с. 17-20.

9. Ганыпина Т.С. Разработка методологии поиска новых противомигреневых средств. Создание оригинального препарата-тропоксин. Доктор, дисс., 2004.

10. Ю.Карамышева Е.И., Горьков В.А. Современная стратегия фармакотерапии мигрени.// Фарматека 2001 -№2 - с.28-30.

11. П.Кожечкин С.Н. Микроэлектроды. Приборы и методы для микроэлектродного исследования клеток. // Пущино-1975-с.62-83.

12. Колосова О.А., Осипова В.В. Современные аспекты клиники и патогенеза мигрени. // Невропат, и психиатр. -1991 №5 - с. 104-106.

13. Ланский В.П. Влияние серотонина, его предшественника и некоторых метаболитов на мозговое кровообращение. // Автореф. канд. диссерт., Москва 1968.

14. Лиманский Ю.П. Физиология боли. // Киев. Здоров'я - 1986 - с. 1-96.

15. Машковский М.Д., Шварц Г.Я. Антигистаминные и антисеротониновые свойства сложных эфиров тропина. // Фармакол. и токсикол. 1979 - т. 42 - №1 - с. 3-7.

16. Мирзоян Р.С., Середенин С.Б., Ганьшина Т.С., Косточка Л.М., Романычева Н.А., Русаков Д.Ю. Тропоксин новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство. // Экспер. и клин, фармакол. - 1998 - т.61 - №2 - с.28-31.

17. Мирзоян Р.С., Топчян А.В., Ганьшина Т.С., Косточка Л.М. Цереброваскулярные эффекты серотонина и тропоксина. // Методология флоуметрии 1999 - №3 - с. 153-160.

18. Мирзоян Р.С., Топчян А.В., Ганьшина Т.С., Косточка Л.М. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина. // Экспер. и клин, фармакол. -2000 -т.63-№3-с.21-23.

19. Пидевич И.Н. Фармакология серотонинореактивных структур. //Москва, Медицина 1977-280с.

20. Прусинский А. Мигрень. // Москва, Медицина 1979.

21. Рябцева Е.Н. Флоуметры фирмы "Transonic System Inc." // В сб.

22. Методология флоуметрии", Москва 1998 - с. 7-19.

23. Саркисов К.Г., Дужак Г.В. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах. // Методология флоуметрии 1999 -вып.З - с.9-13.

24. Топчян А.В., Мирзоян Р.С., Баласанян М.Г. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии. // Эксперим. и клин, фармакол. 1996 - т.59 - № 5 - с.62-64.

25. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В. Головная боль. // Москва -2000- 150с.

26. Яхно Н.Н., Соколова Е.Д., Маневич Т.М. Клинико-психологические особенности детей и подростков с хроническими головными болями. // Тезисы научно-практической конференции "Клинические и теоретические аспекты боли". Москва - 2001 - с.67-68.

27. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. // Ред. Яхно Н.Н. и Штульман Д.Р. Медицина - 2003 - 744с.

28. Aktas В., Utz A., Hoenig-Liedl P., et. al. Dipyridamol Enhances NO/cGMP-Mediated Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation and Signaling in Humen Plateles: In Vitro and in Vivo?Ex Vivo studies. // Stroke-2003- v.34-N3-p.764-769.

29. Abrahamowski et al. Localization of the 5-hydroxytryptophan2c receptor ptotein in human and rat brain using specific antisera. // Neuropharmacol. -1995 -v. 34-p.l635.

30. Adham N., Romanienko P., Hartig P., Weinshank R.L., Branchek T. The rat 5-hydroxytryptaminem receptor is the species homologue of the 5-hydroxytryptamineiDp receptor. // Mol.Pharmacol. 1992 - v.41 - p.1-7.

31. Alafaci C., Cowen Т., Crockard H.A. Burnstock G. Cerebral perivascular serotoninergic febres have a peripheral origin in gerbils. // Brain Res. Bull. -1986 v.16 -p.303-304.

32. Andersson P.G. ВС 105 and deseril in migraine prophylaxis: a double-blind study. // Headache 1973 - v. 13 - p.68-73.

33. Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. Plasma serotonin in migraine and stress. // Arch. Neurol. 1967 - N16 - p.544.

34. Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. The possible relationship of serotonin to the migraine syndrome. // Res. Clin. Stand. Headache 1969 -v.2 -p.29.

35. Awabdy D., Bryan-Lluka L.J., Wanstall J.C. 5-Hydroxytiyptamine and platelets: uptake and aggregation in hypoxic pulmonary hypertensive rats. // Eur. J.Pharmacol.- 2003-v.459- Nl-p.1-7.

36. Barlow C.F. Headaches and migraine in children. // Philadelphia: JB Lipincott- 1984.

37. Barret A. Therapeutic potential of 5-HT2 antagonists. // Drug News and Perspectives 1992 - v.5 - p.453.

38. Barrie M.A., Fox W.R., Weatherall M., Wilkinson M.I.P. Analysis of symptoms of patients with headaches and their response to treatment with ergot derivates. // Q J. Med. 1968 - v. 146 - p.319-336.

39. Bartsch Т., Knight T.and Goadsby P.J. Activation of 5-HT (IB/ID) receptor in the periaqueductal gray inhibits nociception. Ann Neurol. 2004- v.56-N3 -p. 371-81.

40. Baxter G., Kennett G., Blaney F., Blackburn T. 5-HT2 receptor subtypes: a family reunted. // Tips 1995 - v. 16 - p. 105-110.

41. Beer M.S., Heald M.A., McAllister G., Stanton J.A. Pharmacological characterisation of a cloned dogs 5-HT1B receptor cell line. // Eur. J. Pharmacol. 1998 - v. 306 - p.l 17-121.

42. Behan P.O., Reid M. Propranolol in the treatment of migraine. // Practitioner 1980-v.224-p.201-204.

43. Bellavance A.J., Meloche J.P. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo in migraine prophylaxis. // Headache 1990 - v.30 -p.710-715.

44. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P. A dose-defining study of sumatriptan suppositories in the acute treatment of migraine. // Int.J. Clin.Pract. 1999 - v.53 - N8 - p.593-598.

45. Bhatnagar A., Sheffler D.J., Kroeze W.K. et al. Caveolin-1 Interacts with 5-HT2A Serotonin Receptors and Profoundly Modulates the Signaling of

46. Selected Gaq-coupled Protein Receptors*®// Biol.Chem.-2004-v.279-N3-p.34614-34623.

47. Bigal M.E., Bordini C.A., Antoniazzi A.L., Jose G. The triptan formulations. A critical evaluation. // Arq. Nauro-Psiquiatr. 2003- v.61 - N2A - p.

48. Bockaert et al. 5-HT4 receptors: potential therapeutic implications inn neurology and psychiatry. // CNS Drugs 1994 - v.l - p.6.

49. Borman R.A., Burleigh D.E. Functional evidence for a 5-HT2B receptor mediating contraction of longitudinal muscle in human small intestine. // Br.J.Pharmacol. 1995 - v.l 14 - p. 1525-1527.

50. Born G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. // Nature 1962 - v. 194- N5 - p.927-929.

51. Brewerton T.D., Murphy D.L., Mueller E.A., Jimersen D.C. Induction of migraine like headaches by the serotonin agonist m-chlorphenylpiperazine. // Clin. Pharmacol. Ther. 1988 - v.43 - p.605-609.

52. Bruinvels A.T., Palacios J.M., Hojer D. Autoradiographic characterisation and localisation of 5-HTiD compared 5-НТш binding sites in rat brain. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993 - v.347 - p.569-582.

53. Buchwalder A., Welch S.K., Peroutka S.J. Excusion of 5HT2A and 5HT2C -receptor genes as candidate genes for migraine. // Headache 1996 - N36 -p.254-258.

54. Burstein R., Jakubowski M. Analgesic triptan action in animal model of intracranial pain: a race against the development of central sensitization. // Ann.Neurol.-2004-v.55-Nl- p.27-36.

55. Cangi F., Boccuni M., Zanotti A., Mailand F., Sicuteri F. Dihydroergokryptine (DEK) in migraine prophylaxis in a double-blind study vs methysergide. // Cephalalgia 1989 - v.9 - p.448-449.

56. Carson M.J., Thomas E.A., Danielson P.E., Sutcliffe J.G. The 5-HT5A serotonin receptor is expressed predominantly in astrocytes in wich it inhibis cAMP accumulation: mechanism of reactive astrocytes. // Glia -1996 v. 17 -p.317-326.

57. Carter D., Champney M., Hwang В., Eglen R.M. Characterization of a postjunctional 5-HT receptor mediating relazation of guinea-pig isjlated ileum. // Europ. J. Pharmacol. 1995- v.280 - p.243-250.

58. Casserly I.P., Topol E.J. Glycoprotein Ilb/IIIa antagonists—from bench to practice. //Cell.Mol. Life Sci.-2002-v.59-N3-p.478-500.

59. Cerbo R, Casacchia M, Formisano R, Feliciani M, Cusimano G, Buzzi MG, Agnoli A. Flunarizine-pizotifen single-dose double-blind cross-over trial in migraine prophylaxis. // Cephalalgia. 1986 - v.6 - p. 15-16.

60. Chang J.-Y., Owman C. Immunohistochemical and pharmacological studies on 50HT nerves and receptors in brain vessels. // Acta Physiol. 1986 - v. 127 - Suppl.552 - p.49-53.

61. Chang J.-Y., Owman C., Steinbusch H.W.M. Evidance for sympathetic nerves supplying brain vessels of gunea pig. // Brain Res. 1988 - v.438 -p.237-246.

62. Chugani D.C., Niimura K., Chaturvedi S., Muzik 0. et al. Increased brain serotonin synthesis in migraine. // Neurology 1999 - v.53 - p. 1473-1479.

63. Clitherow J.W., Scopes D.I., Skingle M., Jordan C.C., Feniuk W., et al. Evolution of a novel series of (N,N-dimethylamino)propil. andpiperazinylbenzanilides as the first selective 5-НТш antagonists. // J. Med. Chem. 1994 - v.37 - p.2253-2257.

64. Connor H.E., Stubbs C.M., Feniuk W., Humphrey P.P. Effect of sumatriptan, a selective 5HTrlike receptor agonist, on pial vessel diametr in anaesthetised cats // J Cereb. Blood Flow Metab.- 1992 v.12 - N3 - p. 514-519.

65. Coven Т., Alafaci C., Crockard H.A., Burnstock Y. 5HT-containing nerves to major cerebral arteries of the gerbil originate in the superior cervical ganglia // Brain Res. 1986- v.384- p.51-59.

66. Coven Т., Alafaci C., Crockard H.A., Burnstock Y. Origin and posnatal development of nerves showing 5-hydroxytryptamine-like immunoreactivity supplying major cerebral arteries of the rat. // Neurosci. Lett. 1987-v.78 -p.121-126.

67. Cox D.A., Cohen M.L. 5-Hydroxytryptamine2B receptor signaling in rat stomach fundus: role of voltage-dependent calcium channela, intracellular calcium release and protein kinase C. // J.Pharmacol, and Exper. Therapeutics 1995 - v.272 - p.143-150.

68. Craig D.A., Martin G.R. 5-HT.B receptors mediate potent contractile responses to 5-HT in rat caudal artery. // Br. J. Pharmacol. 1993 - v.109 -p.609-911.

69. Dahlof C.G. Sumatriptan: pharmacological basis and clinical results. //Curr. Med.Res.Opin 2001- v. 17 - Suppl.l - p.s35-45.

70. DenBoer M.O., Villain C.M., Helligers J.P., Humphrey P.P., Saxena P.R. The rjle of 5-HTi-like receptors in the reduction of porcine cranial arteriovenous anastomotic shunting by sumatriptan. // Br.J.Pharmacol. -1991a v.102 -p.323-330.

71. Den Boer M.O., Villalon C.M., Heiligers J.P., Humphrey P.P., Saxena P.R. The role of 5-HTrreceptors. // Br.J.Pharmacol. 1991b - v.104 - p.183-189.

72. De Vries P., Villalon C.M., Saxena P.R. Pharmacological aspects of experimetal headache models in relation to acute antimigrane therapy. // Eur. J. of Pharmacol. -1999 v.375 - p. 61-74.

73. Duquesnoy C., Mamet J.P., Summer D., Fuseau E. Comparative clinical pharmacocinetics of single doses of sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal and intranasal administration. // Eur. J.Pharm.Sci. 1998- v.6 - N2 -p.99-104.

74. Edvinsson L., Degulurce A., Duverger D., MacKenzie E.T., Scatton B. Uddman R. Coupling Between Cerebral Blood Flow and Metabolism: a Role for Serotonin? MacKenzie E.T.(ed.) // L.E.R.S.- v.2 New York, Raven Press- 1984 -p.121-137.

75. Ellis E.S., Byrne C., Murphy O.E., Tilford N.S., Baster G. Meditation by 5-hydroxytryptamine2B receptors of endothelium-dependent relazation in rat jugular vein. // Br.J.Pharmacol. 1995 - v. 114 - p.400-404.

76. Feniuk W., Humphery P.P.A., Watts A.D. 5-Hydroxytryptamine-induced relazation of islated mammalian smooth muscle. // Europ J.Pharmacol. 1983- v.96 p.71-78.

77. Ferrari M.D., Saxena P.R. Clinical and experimental effects of sumatriptan in humans // Trends Pharmacol. Sci. 1993 -N14 -p.129-134.

78. Forssman В., Henriksson K.G., Kihlstrand S.A. A comparison between ВС 105 and methysergide in the prophylaxis of migraine. // Acta Neurol.Scand.- 1972 v.48 - p.204-212.

79. Forsythe I., Hockaday J.M. Management of childhood migraine. // In: Hockaday J.M., editor. Migraine in childhood. Landon: Butterwortha 1988 -p.63-74.

80. Fowler P.A., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. The clinical pharmacology, pharmacokinetics and metabolism of sumatriptan. //Eur. Neurol.-1991 -v.31 -p.291-294.(Medline).

81. Fozard J.R. The 5-hydrxytryptamine-nitric oxide connection: the key link in the initialization of migraine? // Arch. Int. Pharmacodyn. 1995 - v.329 -p.111-119.

82. Fozard J.R. Serotonin, migraine and platelets. // Drugs and Platelets (Vol.4) / P.A. van Zwieten, E.Schobaum (eds.) Stuttgart: Gustaf Fisher Verlag - 1982 -p. 182.

83. Fozard J.R., Gray J.A. 5HT1C receptor activation: A key step in the initation of migraine? // Trends Pharmacol. 1989 - v.10 - p.307.

84. Fozard J.R., Kalkman H.O. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) and the initiation of migraine: new perspectives. // Arch.Phamacol. 1994 - v.350 - p.225-229.

85. Gaddum J.H., Hamed K.A. Br.J. Pharmacol. 1954-N.9- 240-248.

86. Gaddum J.H., Picarelli Z.P. Two kinds of tryptamine receptors. // Br. J. Pharmacol. 1957 - v. 12 - p.323-328.

87. Gerald C., Adham N., Kao H.T., Olsen M.A., Laz T.M., Schechter L.E. et al. The 5-HT4 receptor: molecular cloning and pharmacological charactrization of two splice variants. // EMBO J. 1995 - v. 14 - p.2806-2815.

88. Goadsby P ,J. Pathophysiology of Migraine: A desease of Brain I I Headache /Goadsby P.J., Silberstein S.D. (eds) Butterworth-Heinemann - 1997 - p.5-25.

89. Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. Migraine -current understanding and treatment.// N Engl. J. Med. 2002 - v.346 - N4 - p.257-270.

90. Goldstein J., Dahlof C.G.H., Diener H.C., Olesen J., Schellens R., Senard J.M. etal. Alniditan in the acute treatment of migraine attacks: a subcutaneous dose-finding study. // Cephalalgia 1996 - v. 16 - p.-497-502.

91. Goldestein J., Ryan R., Jang K. et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 mg and 50 mg in migraine. // Headache -1998 v.38 - p.737-747.

92. Gordon M.L., Lipton R.B., Brown S.L., Nakraseive C., Russel M., Pollack S.Z. et al. Headache and cortical responses to m-chlorphenylpiperazine are highly correlated. // Cephalalgia 1993 - v.13 -p.400-405.

93. Grifflth S.G. Lincoln J., Burnstock G. Serotonin as neurotransmitter in cerebral arteries. // Brain Res. 1982 - v. 247 - p.388-392.

94. Gulbenkian S., Cunha e Sa, Barosso P.C., Edvinsson L. Innervation of intracranial blood vessels // In: Edvinsson L. (Ed.) Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London 1999 - p. 17-30.

95. Gustafson E.L., Durkin M.M., Bard J.A., Zgombick J., Branchek T.A. A receptor auturadiographic and in situ hybridization analysis of the distribution of the 5-ht7 receptor in rat brain. // Br. J. Pharmacol. 1996 -v.117 - p.657-666.

96. Hagan J.J., Slade P.D., Jefferty P., Hatcher J.P., Middlemiss D.N. Stimulation of 5-HTiB receptors causes hypothermia in the gunea pig. // Eur.J. Pharmacol. 1997-v.331 - p. 169-174.

97. Halpern M.T., Lipton R.B., Cady R.K. et al. Cost-effectiveness of sumatriptan therapy: early vs delayed treatment. // Cephalalgia 2001 - v.21 -p.336.

98. Hardebo J.E., Edvinsson L., Owman C., Svendgaard N.A. Potentiation and antagonism of serotonin effects on intracranial and extracranial vessels. Possible implications in migraine. //Neurology 1978-v.28-p.64-70.

99. Hartig P.R., Hoyer D., Huphrey P.P.A., Martin G.R. Alignment of receptor nomenclature with the humen genome: classification of 5-HTiB and 5-HTm reseptor subtypes. // Trends Pharmacol.Sci.- 1996 v.17- p. 103-105.

100. Heemskerk J.W. Feijge M.A., Sage S.O., Walter U. Indirect regulation of Ca2+ entry by cAMP-dependent and cGMP-dependent protein kinases and phospholipase С in rat platelets. // Eur.J. Biochem. 1994-v.223-N2-p.543-551.

101. Heyck H. Bole glow, PZWL, Warszawa 1960.

102. Hladovec J. Antitrombotics in view of thrombosis models. Thromb.Res.-1986-v.43-N5-p.545-561.

103. Hoyer D., Clarke D.E., Fozard J.R., Hartig P.R., Martin G.R., Mylecharane E.J. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors of 5-hydroxytryptamine (serotonin). // Pharmacol. Rev.- 1994 v.46 - p. 157-203.

104. Hoyer D., Martin G. 5HT Receptor Classification and Nomenclature: Towards a Harmonization with the Human Genome. // Neuropharmacol. -1997 v. 36 - N4/5 - p.419-428.

105. Hudgson P., Foster J.B., Newell D.J. Controlled trial of demigran in the prophylaxis of migraine. // Br.Med.J. 1967 - v.2 - p.91-93.

106. Humphrey P.P., Feniuk W., Perren M.J., Connor H.E., Oxford A.W., Coates L.H., Butina D. GR43175, a selective agonist for the 5-HT rlike receptor in dog isolated saphenous vein. // Br.J.Pharmacol. 1988 - v.94 -p. 1123-1132.

107. Jakowski A., Crockard H.A., Burnstock G. Serotonergic nerves of the major cerebral vessels largely reflect a sympathetic nerve 5-HT uptake. // J. Cerebral Blood Flow and Metab. 1989 - v.9 Suppl.l - p.667.

108. Jerman J.C., Brough S.J., Gager Т., Wood M., Coldwell M.C. et al. Pharmacological characterosation of 5-HT2 receptor subtypes. // Eur. J. of Pharmacol. 2001 - v. 414 - p.23-30.

109. Kalkman H.O. Minireview: is migraine prophylactic activity caused by 5-HT2B or 5-HT2C receptor blockade? // Life Sci.- 1994 v.54 - p.641- 644.

110. Kennet G.A., Bright F., Trail В., Blackburn T.P., Sabger G.J. Anxiolytic-like actions of the selective 5HT4-receptor antagonists SB204070A and SB207266A in rats. // Neuropharmacol. 1997 - v.36 - N4-5 - p.707-712.

111. Kennet G.A., Wood M.D., Bright F., Trail В., Rilley G., Holland V. et al. SB 242084, a selective and brain penetrant 5-HT2C receptor anragonist. // Neuropharmacol. 1997 - v.36 - N4-5 - p. 609-620.

112. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P., Aubert B. et al. Safety, tolerability and pharmacokinetic of sumatriptan suppositories following single and multiple doses in healthy volunteers. // Chephalalgia 1997- v. 17 - N4 -p.532-540.

113. Lance J.W. Fitty years of migraine research.// Aust. NZJ.Med.-1988-v.18-p.311-317.

114. Lance J.W., Anthony M., Gonski A. Serotonin, the carotid body and cranial vessels in migraine. // Arch. Neurol. 1967 - N16 - p.553.

115. Lance J.W. Mechanism and management of headache. London 1982.

116. Lance J.W., Fine R.D., Curran D.A. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. // Med. J. Aust. 1963 -v.l -p.814-818.

117. Lauritzen M., Trojaborg W. a Olesen J. Advances in Migraine Research and Therapy, F.Clifford (ed.), Rose, New York 1982 -p.79-84.

118. Levitt В., Duckies S.P. Evidance against serotonin as a vasoconstrictor neurotransmitter in the rabbit basilar artery. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986 -v. 238 -p.880-885.

119. Levy D., Jakubowski M., Burstein R. Disruption of communication beetwen peripheral and central trigeminovascular neurons mediates the antimigraine action of 5HT,B/1D receptor agonists. // PNAS 2004- v.101 -N12- p.4274-4279.

120. Li B.Y., Li W.H. Effects of 5-HT released from platelets on thrombin-induced aggregation and ATP release in rabbit platelets in vitro.// Zhongguo.Yao. Li. Xue. Bao 1998 -v.l9-N4-p.383-386.

121. Lipton R.B., Pascual J., Goadsby P.J. et al. Effect of rizatriptan and other triptans on the nausea symptom of migraine. // Headache 2001 - v.41 -p.754-763 .(Medline).

122. Louis P., Spierings E.L. Comparison of flunarizine (Sibelium) and -pisotifen (Sandomigran) in migraine treatment: a double-blind study. // Cephalalgia 1982 - v.2 - p. 197-203.

123. Marco E.J., Balfagon g., Salaces M., Sanchez-Ferrer C.F., Narin J. Serotonergic innervation of cat cerebral arteries. // Brain Res. 1985 - v.338 -Nl--p. 137-139.

124. Marco E.J., Marin J., Salaces M., Rivilla F., Bugros J. Bilateral innervation of the cerebral arteries by the superior cervical ganglion in cats. // J. Neurosurg. 1980-v.53-p.88-91.

125. Martin G.R. Vascular receptor for 5-hydroxutriptamine: distribution, function and classification // J.Pharmacol. Ther. 1994 - v.62 - p.283-324.

126. Martin G.R. Serotonin Receptor Involvement in the Pathogenesis and atreatment of Migraine // Blue Books of Practical Neurology / Goadsby P.J/, Silberstein S.D. (eds.) Headache Boston: Butterworth-Heinemann // - 1997 -v.l7-p.25-38.

127. Martin G.R. 5-Hydroxytryptamine receptors. // The IUPHAR receptor Compendium 1998 - p. 167-184

128. Mazal S., Rachmilewitz E.A. The effect of an antiserotonin agent pisotifen on platelet aggregability in migraine patients. // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry-1980- v.43-N12-p.l 137-1140.

129. Moskwoitz M.A. Neurobiology of vascular head pain // Ann/ Naurol. 1984 -N4 - p. 157.

130. Moskowitz M.A. Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. // Trends Pharmacol. Sci.-1992 v.13 - p.307-311.

131. Muller-Schweinitzer E., Weidmann H. Basic pharmacological properties. // In: Berde В., Schlid H.O., editors. Ergot alkaloids and related compounds. Handbook of experimental pharmacology, Berlin: Springer-Verlag. 1978 -v.49 - p.87-232.

132. Ostfeld A.M., Wolff H.G. Studies on headache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of migraine type. // Arch. Neurol. Psychiatry 1955 -N74-p.l31.

133. Pakalnis A. New avenues in treatment of paediatric migraine: a review of the literature. // Family Practice-2001 v.18-N1 -p.101-106.

134. Paros A., Cortes R., Paiacios J.M. Quantitative autoradiographic mapping of serotonin receptors in the rat brain. II.Serotonin-2receptors. //Brain Res. -1985- v.346- p231-249.

135. Pedersen E., Moller C.E. Methysergide in migraine prophylaxis. // Pharmacol. Ther. 1966 - v.7 - p.520-526.

136. Peroutka S.J., Snyder S.H. Multiple serotonin receptors: differential bindingл лof Н-5-hydroxytryptamine, H-Iysergic acid dietylamide and H-spiroperidol. // Mol.Pharmacol. 1979 - v. 16 - p.687-680.

137. Peroutka S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: molecular, biochemical and physiological characterization. // Trends in Neurosciences -1988- v.ll-Nll-p.496-500.

138. Peroutka S.J., Hamik A. 3H.quipazine labels 5-HT3 recognition sites in rat cortical membranes. // Eur.J.Pharmacol.-1988 v.l48-p.297-299.

139. Pietrobon D., Stressing J. Neurobiology of migraine // Nature Reviews/Neuroscience 2003 - v.4 - p.386-398.

140. Presthus J. ВС 105 and methysergide (Deseril) in migraine prophylaxis. // Acta Neurol. Scan. -1971 v.47-p.514-518.

141. Raskin N., Raskin N., editors. // Headache, 2nd edn. New York: Churchill Livingstone 1988 - p.229-230.

142. Rasmussen B.K. Epidemiology of Headache in Europe. // Headache Classification and Epidemiology (J.Olesen ed.) New York:Raven Press -1994- p.231-237.

143. Read S.J., Parrsons A.A. Cortical speading depression and migraine // In: Edvinsson L.(Ed.) Migraine and Headache Pathophysiology. Martin Dunitz, London 1999-p.81-92.

144. Ryan R.E. Double-blind crossover comparison of ВС 105, methysergide and placebo in the prophylaxis in migraine headache. // Headache 1968 - v.8 -p.118-126.

145. Ryan R, Elkind A., Baker C.C., Mullikan W., DeBussey S., Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine: results of two clinical studies. // Neurology -1997 v.49 - p. 1225-1230.(Medline).

146. Saeed S.A., Rasheed H., Gilani A.U. Synergism interaction between arachidonic acid by 5-hydroxytryptamine in human platelet aggregation ismediated through multiple signalling pathways.// Acta Pharmacol.Sin.- 2003-v.24-N10-p.958-964.

147. Saito K., Lee T.J.-E. Serotonini as an alternative transmitter in sympathetic nerves of large cerebral arteries of rabbit. // Circul. Res. 1987 - v.60 -p.220-228.

148. Saxena P.R., Cairo-Rawlins W.I. Presynaptic inhibition by ergotamine of the responses to cardioaccelerator nerve stimulations in the cat. // Eur.J.Pharmacol. -1979 v.58 - p.305-312 Medline.

149. Saxena P.R., De Vries P., Villalon C.M. 5-HTrlike receptors: a time to bid goodbye. // Trends Pharmacol. Sci. 1998 - v.19 - р.311-316.

150. Shan B.H., Rasheed H., Rahman I.H. et al. Molecular mechanisms involved in human platelet aggregation by synergistic interaction of platelet-activating factor and 5-hydroxytryptamine. // Exp. Mol. Med. 2001-v33- N4-p.226-233.

151. Shekelle R.B., Ostfeld A.M. Methysergide in the migraine syndrome. // Clin Pharmacol. Ther. 1964 - v.5 - p.201-204.

152. Sicuteri F., Test A., Anselmi B. Biochemical investigations in headaches. // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1961 -v.19-p.55.

153. Sicuteri F. The ingestion of serotonin precursors (L-5-hydroxytryptophan and L-tryptophan) improves migraine headache. // Headache 1973 - v. 13 -p. 19-22.

154. Silberstein S.D., Fozard J.R., Murphy L. Letter to the editor. // Headache -1992 v.32 - p.242-243.

155. Silberstein S.D., Lipton R.B., Goadsby P. Headache in clinical practice. // Oxford: Isis Medical Media Ltd. 1998.

156. Smyth G.A., Lazarus L. Suppression of growth hormone secretion by melatonin and cyproheptadine. // Clin. Invest. 1974 - v.54 - p.l 16-121.

157. Steardo L., Bonuso s., DiStasio E., Marano E. Selective and nonselective beta-blockers: are both effective in prophylaxis of migraine? A clinical trial versus methysergide.// Acta Neurol. 1982 - v.4 - p. 196-204.

158. Steardo L., Marano E., Barone P., Denman D.W., Monteleone P., Cardone G. Prophylaxis of migraine attacks with a calcium-channel blocker; flunarizine versus methysergide. // J.Clin Pharmacol. 1986 - v. 26 - p.524-528.

159. Steward et al. Ability of 5-HT4 receptor ligands to modulate rat striatal dopamine release in vitro and in vivo. // Br. J. Pharmacol. 1996 - v. 117 - p. 55.

160. Stewart W.F., Lipton R.B. Migrain Epidemiology in the United States. Headache Classification and Epidemiology. // J.Olesen, ed. New York: Raven Press - 1994 - p.239-247.

161. Taniguchi M. Magata S., Suzuki T. et al. Dipyridamole protects the liver against warm ischemia and reperfusion injury.// Am. Coll. Surg. -2004 v,198-N5-p.758-769.

162. Tepper S.J., Cochran A., Hobbs S., Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. S2B351 Study Group.// Int.J.Clin. Pract. -1998 -v.52-N1 -p.31-35.

163. Tepper S.J., Rapoport A.M. The triptans: a summery. // CNS Drugs -1999-v.l2-p.403 -417.

164. Teng G.Q., Williams J., Zhang L., Purdy R., Pearce W.J. Effects of maturation, artery size, and chronic hypoxia on 5HT receptor type in ovinecranial arteries. // Am. J.Physiol. 275 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 44) 1998 - p. R742-R753.

165. Terron J.A. Evidance for the Putative 5HT7 Receptor Mediating Direct Relaxation to 5-Hydroxytriptamine in Canine Cerebral Blood Vessels // Ann.N.Y. Acad. Sci. 1998 - v.861 - p. 283.

166. Tran H., Anand S.S. Oral Antiplatelet Therapy in Cerebrovascular Disease, Coronary Artery Disease, and Peripheral Arterial Disease.// JAMA 2004 -v.292 -N15-p. 1867-1874.

167. Trevethick M.A., Feniuk W., Humphrey P.P.A. 5-Carboxamidotryptamine: a potent agonist mediating relaxation and elevation of cyclic AMP in neonatal porcine vena cava. // Life Sci. 1986 - v .38 - p.l521-1528.

168. Ulmar C., Schmuck K., Kalkman H.O., Lubbert H. Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels. // FEBS Letters 1995 - v.370 - p.215-221.

169. Vanags D.V., Lloyd J.V., Rodgers S.E., Bochner F. ADP, adrenaline and serotonin stimulate inositol 1,4,5-trisphosphate production in human platelets.//Eur.J. Pharmacol. 1998-v.358-Nl-p.93-100.

170. Vilming S., Standnes В., Hedman C. Metoprolol and pizotifen in the prophylactic treatment of classical and common migraine: a double-blind investigation. // Cephalalgia 1985 -v.5 - p. 17-23.

171. Watling K.J. 5-HT3 receptor agonists and antagonists.// Neurotransmission -1989-v.5-N3-p.l-5.

172. Watts S.W., Cohen M.L. Vascular 5HT Receptors: Pharmacology and Pathophysiology of 5НТШ, 5НТШ, 5HTiF, 5HT2B and 5HT7 Receptors. // Neurotransmission 1999 -v. 15 -N4 -p.3-15.

173. Wollf H.G. Headache and other Pain. // New York: oxford University Press 1963.

174. Wollf H.G., Tunis N.M., Goodel H. Studies of headache: evidence of tissue damange and changes in pain sensitivity in subject with vascular headaches of the migraine type. // Arch. Inter. Med. 1953 -v.92 - p.478-484.

175. Wood M.D., Reavill C., Trail В., Wilson A., Stean Т., Kennet G.A. et al. SB-243213, a selective 5HT2C receptor inverse agonist with improved anxiolytic profile: lack of tolerance and withdrawal anxity. // Neuropharmacol. 2001 - v.41 - N2 - p.200-209.

176. Zgombick J.M., Bard J.A., Kucharewicz S.A., Urquhart D.A., Weinshank R.L., Branchek T.A. Molecular cloning and pharmacological characterization of guinea pig 5-HT.B and 5-НТю receptors. // Neuropharmacology 1997 -v.36-p.513-524.

177. Young A.R., Hamel E., Mackenzie E.R. Recent studies on the serotoninergic innervation of the cerebral circulation: a review (Ed. Owman C, Hardebo J.E.) // Neural regulation of brain circulation. Amsterdam, Els. Sci. Pub. 1986 -p.195-217.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.