Оценка связи провоспалительной активации макрофагов с атеросклероз-ассоциированными изменениями в геноме митохондрий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Толстик Таисия Владимировна

• Толстик Таисия Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Толстик Таисия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Взаимосвязь между атеросклерозом и ожирением: патологические связи и механизмы

1.2. Гетерогенность моноцитов/макрофагов и их функции

1.3. Роль моноцитов при метаболических и воспалительных нарушениях

1.4. Активация макрофагов при различных патологиях

1.5. Характеристика строения и функционирования митохондрий в моноцитах

1.6. Изменения митохондриального генома и связь митохондриальных мутаций с метаболическими и воспалительными заболеваниями

1.7. Влияние мутаций митохондриального генома на механизмы развития атеросклероза и воспаления

1.8. Изучение митохондриального генома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Растворы и реагенты

2 2. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследования41

2.3. Выделение моноцитов человека с последующим культивированием в питательной среде

2.4. Схема по изучению активации моноцитов

2.5. Иммуноферментный анализ

2.6. Выделение тотальной ДНК

2.7. ПЦР в режиме реального времени

2.8. Цифровая ПЦР

2.9. Определение числа копий мтДНК

2.10. Проточная цитометрия

2.11. Определение ТИМС сонных артерий

2.12. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ показателей пациентов, распределенных на группы

3.2. Иммунофенотип первичной культуры клеток CD14+ моноцитов

3.3. Сравнительный анализ провоспалительной активации циркулирующих моноцитов CD14+ у лиц, страдающих ожирением и ИБС

3.4. Оценка изменения интенсивности флуоресценции MitoTracker Orange CMTMRos в моноцитах у пациентов с ИБС

3.5. Оценка связи количественных показателей распределения мтДНК в моноцитах пациентов с факторами риска развития атеросклероза

3.6. Связь секреции TNF- а и количества копий мтДНК в CD14+ моноцитах пациентов с ожирением и ИБС

3.7. Изучение взаимосвязи профиля однонуклеотидных мутаций в генах митохондриального генома CD14+ моноцитов с инициацией и прогрессированием атеросклероза

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка связи провоспалительной активации макрофагов с атеросклероз-ассоциированными изменениями в геноме митохондрий»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2021 год, в России около 80% смертей связаны с хроническими заболеваниями неинфекционного генеза, к таким заболеваниям относятся патологии сердечно-сосудистой системы, заболевания легких, онкологические и сахарный диабет. В этой группе заболеваний в России, сердечно-сосудистые занимают первое место среди причин смертности [1]. Употребление алкоголя, курение, низкая физическая активность, избыточный вес, высокий уровень холестерина, а также липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и глюкозы в крови являются основными факторами риска, способствующими развитию сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Повышение уровня ЛПНП приводит к их накоплению в стенках артерий, что вызывает активацию иммунных клеток с последующим развитием атеросклеротических бляшек (АСБ) [3]. Атеросклеротические бляшки могут прогрессировать и вызывать сужение просвета артерии, ограничивая ток крови. Это приводит к ишемии органов и тканей, и в частности, к развитию ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Также дестабилизация бляшек может приводить к таким тромбоэмболическим осложнениям, как инфаркт миокарда и инсульт. В процессах дестабилизации и утолщения атеросклеротической бляшки задействованы активированные иммунные клетки, которые привлекаются к месту поражения и вызывают воспалительные реакции. Эти клетки, а также резидентные клетки интимы, которые патологически активно пролиферируют и чрезмерно выделяют компоненты межклеточного матрикса, играют ключевую роль. Воспаление при атеросклерозе начинается с повреждения эндотелия сосудов, вызванного воздействием упомянутых факторов риска. В результате повреждения происходит активация моноцитов, что приводит к их усиленному рекрутированию в область повреждения посредством хемотаксиса и адгезии к эндотелию [5]. После миграции моноциты проходят через эндотелий и в субэндотелиальном пространстве дифференцируются в макрофаги, которые, в

свою очередь, поглощая избыток ЛПНП формируют фенотип пенистых клеток и становятся субстратом для развития ядра атеросклеротической бляшки [6].

Предшествующие исследования in vitro позволили классифицировать макрофаги на воспалительные (М1) и противовоспалительные (М2). Однако, состав макрофагов in vivo является более сложным и пока еще остается недостаточно изученным [7]. Воспалительный фенотип принято называть M1 - макрофаги этого фенотипа продуцируют многочисленные провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-а (TNF-а) и интерлейкин 1р (IL-1P), а также хемокины, такие как, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и хемокиновый (CC-мотив) лиганд 2 (CCL2) [8]. Метаболизм макрофагов типа М1 характеризуется усиленным аэробным гликолизом, который преобразует глюкозу в лактат [9]. Кроме того, макрофаги могут проявлять фенотип М2, который отличается низкой склонностью к превращению в пенистые клетки [10]. Альтернативно активированные макрофаги, известные как М2, продуцируют противовоспалительные молекулы, такие как IL-10 и трансформирующий фактор роста-Р (TGF-P) [11].

Макрофаги демонстрируют быструю адаптацию и острую реакцию в ряде состояний, начиная от распознавания чужеродных агентов до презентации антигена и стимуляции адаптивной иммунной системы. Чтобы обеспечить такие ответы, макрофаги оснащены разнообразными рецепторами на своей поверхности, способными распознавать различные молекулярные паттерны, связанные с повреждением - DAMP или молекулярные паттерны, связанные с патогенами - PAMP [12]. Среди этих рецепторов Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы (TLR) играют ключевую роль. Связываясь со своими предшественниками, они активируют внутриклеточные сигнальные каскады, которые, в свою очередь, регулируют экспрессию генов и синтез цитокинов, тем самым влияя на процесс воспаления [13]. Во время стимуляции TLR в макрофагах происходит процесс активации экспрессии кластеров провоспалительных генов. Однако в более поздние моменты

времени происходит индукция противовоспалительных маркеров, что свидетельствует о переходе из M1-подобного состояния в M2-подобное состояние [14].

Поляризация макрофагов в сторону М2 ингибирует воспалительную реакцию и способствует адекватному метаболизму жирных кислот [15]. Энергетический обмен играет важную роль в определении поляризации макрофагов [16]. Переход макрофагов из одного типа в другой поддерживается за счет использования различных источников энергии и метаболических путей [17]. Исследования in vitro показали, что M1 макрофаги используют гликолиз и пентозофосфатный путь, что приводит к быстрому образованию энергии. С другой стороны, M2 макрофаги полагаются на свой метаболизм за счет более устойчивых источников энергии, таких как митохондриальное дыхание (окислительное фосфорилирование) и окисление жирных кислот [18].

В начальные моменты времени, после воздействия чужеродных агентов, макрофаги обеспечивают повышенные потребности в энергии за счет регуляции дыхания. После происходит снижение активности окислительного фосфорилирования, и эти изменения связаны с тем, что меняется активность разных генов со временем [19].

Важно отметить, что в ответ на различные воспалительные состояния и стимулы, активирующие TLR, макрофаги способны приобретать различные активированные фенотипы, каждый из которых имеет уникальный метаболический профиль. Это подчёркивает важность метаболической пластичности макрофагов для выполнения их функций в различных условиях.

В цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) основным процессом производства энергии является окисление ацетил-КоА до CO2, которое происходит в митохондриях [20]. Потенциальным антиатерогенным эффектом энергетического метаболизма является координация митохондриальных процессов за счет увеличения производства энергии в виде АТФ и регулирование метаболизма холестерина в макрофагах [21].На молекулярном

уровне клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний во многом связаны с нарушением транспорта электронов в дыхательной цепи, что как следствие, вызывает нарушением окислительного фосфорилирования, а также с изменение потенциала внутренней мембраны митохондрий и приводит к дефектам окислительного фосфорилирования [22]. В развитии и прогрессировании атеросклеротических изменений в интиме аорты неотъемлемую роль играет окислительный стресс, который приводит к увеличению случаев повреждения в геноме митохондрий. Недавние исследования установили, что изменения в мтДНК участвуют в патогенезе всех стадий развития атеросклероза и потенциально возможно, что обнаружения их на ранних этапах могут быть использованы в качестве доклинического маркера [23]. Для исследования повреждений в митохондриальном геноме в качестве клинического материала могут выступать иммунные клетки [24].

Таким образом, повреждения митохондриальной ДНК в моноцитах могут оказывать влияние на метаболизм и функциональную активность этих клеток, что, в свою очередь, может способствовать развитию сердечнососудистых заболеваний. Подробное изучение этого процесса послужит основой для разработки новых методов профилактики и терапии.

Степень разработанности темы исследования

На данный момент существует большое количество исследований, в которых подробно разбирается значение иммунных клеток в патогенезе воспалительных, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Широко изучен профиль секретируемых цитокинов и хемокинов, условия активации и дифференцировки моноцитов и макрофагов [25]. Еще в 1970 году, в исследовании Гордон К. Хард впервые продемонстрировал метаболическое перепрограммирование активированных макрофагов [26]. Он сравнил биохимические параметры макрофагов у нормальных мышей и мышей, инфицированных Corynebacterшm ovis. Исследование показало, что активированные макрофаги производят больше лактата, но потребление

кислорода выше, чем у не активированных клеток. Это свидетельствует о том, что активированные макрофаги в основном полагаются на аэробный гликолиз для генерации АТФ. Дальнейшие исследования выявили изменения в функционировании различных ферментов, принимающих участие в гликолизе, а также в метаболизме жирных кислот и аминокислот [27]. Недавние исследования были сосредоточены на изучении роли метаболизма в воспалительном процессе. Результатом эксперимента оказалось то, что многие ферменты гликолиза принимают непосредственное участие в регуляции воспалительных процессов [28]. Это происходит за счет того, что во время аэробного гликолиза пировиноградная кислота транспортируется в митохондриальный матрикс, где она подвергается декарбоксилированию пируватдегидрогеназным комплексом, образуя ацетил-КоА, который затем включается в цикл Кребса. Данный факт сместил фокус внимания исследователей на изучение изменений, которые происходят в митохондриях. Также свою роль сыграла эндосимбиотическая теория происхождения митохондрий, которая объясняет вовлеченность этих органелл в процесс воспалительной активации иммунной системы и развитии иммуновоспалительных заболеваний [29]. Исследователи смогли определить такие структурные компоненты митохондрий, как молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP), они представляют собой эндогенные молекулы опасности, которые вырабатываются при повреждении клеток или стрессе и могут активировать врожденную иммунную систему. DAMP содержат несколько типов молекул, включая нуклеиновые кислоты, белки, ионы, гликаны и метаболиты. Хотя эти эндогенные молекулы не вызывают иммунный ответ в устойчивом состоянии, они могут претерпевать изменения в распределении, физических или химических свойствах или концентрации при повреждении клеток или стрессе, а затем они изменяют свою форму так, что приобретают возможность восприниматься врожденными иммунными рецепторами для вызова воспалительного ответа. Активация иммунных клеток происходит через распознавание

митохондриальных Оформил пептидов, кардиолипина, митохондриальной ДНК и активных форм кислорода (АФК) [23]. Также в настоящее время распространены исследования изменений митохондриального генома в связи с различными соматическими заболеваниями. Одним из критических параметров для понимания этих ассоциаций является оценка частоты митохондриальных мутаций. Отсутствие кардинальных успехов в этом направлении и актуальность продолжения работ по данной тематике связано, в первую очередь, со сложностью и трудоемкостью экспериментов по выявлению и идентификации мутаций [30].

Таким образом, становиться очевидным, что изучение связи провоспалительной активации макрофагов с атеросклероз-ассоциированными изменениями в геноме митохондрий является достаточно разработанной, но все еще требует дальнейших исследований для полного понимания механизмов этих связей и поиска диагностической мишени.

Цель исследования

Выявить связь между клинико-лабораторными показателями и профилем секреции провоспалительных цитокинов макрофагами, а также с функциональными и молекулярно-биологическими характеристиками митохондрий у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать функциональное состояние, связанное с изменением мембранного потенциала митохондрий моноцитов, у пациентов страдающих ожирением и ишемической болезнью сердца.

2. Установить взаимосвязь количества копий митохондриального генома в исследуемых моноцитах с факторами риска развития атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний.

3. Определить профиль однонуклеотидных замен мтДНК моноцитов у пациентов, страдающих ожирением и ишемической болезнью сердца.

4. Определить профиль стимулированной и нестимулированной секреции основных провоспалительных цитокинов макрофагами пациентов, страдающих ожирением и ишемической болезнью сердца.

Научная новизна

В данном исследовании рассматривается аспект взаимосвязи между метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями и иммунной системой. Основные результаты, которые были полученык, показывают, что макрофаги пациентов, страдающих ожирением и ишемической болезнью сердца, имеют более высокий уровень секреции TNF-а в ответ на ЛПС-стимуляцию по сравнению с группой сравнения, то есть с пациентами без данных патологий. Это подтверждает гипотезу о том, что хроническое состояние, при ожирении и ИБС, может быть связано с гиперреактивностью иммунных клеток. Был проведен анализ активных митохондрий в субпопуляциях моноцитов пациентов с диагностированным ожирением и ишемической болезнью сердца с помощью измерения интенсивности свечения красителя. Этот эксперимент особенно интересен тем, что мы изолировали мтДНК из CD14+ моноцитов, что позволило нам изучить связь между количеством копий мтДНК и воспалительной реакцией культивируемых клеток, измеряемой по уровню TNF-а. В результате исследования мы обнаружили прямую связь между изменениями количества копий мтДНК и секрецией TNF-а моноцитами у пациентов, которые имеют избыточную массу тела и нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы.

В ходе исследования впервые было обнаружено, что средний уровень флуоресценции митохондриального красителя MitoTracker™ Orange в моноцитах CD14+ у пациентов с ИБС и ожирением, а также у пациентов с ИБС без ожирения, значительно ниже по сравнению с группой пациентов без данных заболеваний. Это наблюдение сигнализирует о возможных нарушениях митохондриальной функции у пациентов с ИБС и/или ожирением. MitoTracker™ Orange используется для оценки митохондриальной активности и состояния митохондрий, а снижение

флюоресценции может проявляться в таких проблемах, как уменьшение массы митохондрий, снижение их активности или изменение их функций. Впервые была выявлена взаимосвязь между показателями числа копий мтДНК моноцитов и изменениями цитокинового профиля дифференцированных из них макрофагов у пациентов с ожирением в анамнезе и имеющих высокую вероятность развития сердечных патологий. Была выявлена корреляция количества копий мтДНК с базальной секрецией, ЛПС-стимулированной секрецией и рестимулированной секрецией TNF-а в группе пациентов с ИБС и ожирением. Это открытие представляет собой значимый вклад в понимание взаимосвязи между митохондриальной функцией и воспалительным ответом при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях.

Научную ценность представляют новые данные о корреляционной связи между числом копий мтДНК и цитокиновым профилем макрофагов, которые могут указывать на то, что изменения в митохондриальной популяции влияют на способность клеток иммунной системы вырабатывать воспалительные цитокины. Обнаруженная корреляционная взаимосвязь базальной секреции TNF-а с количеством копий мтДНК может свидетельствовать о том, что митохондриальная функция влияет на исходный уровень воспаления. Кроме того, ЛПС представляет собой мощный стимулятор воспаления, и его воздействие на макрофаги, вероятно, зависит от состояния митохондрий. Результаты данного исследования показывают, что митохондрии в моноцитах вовлечены в регуляцию воспалительного ответа, вызванного воздействием ЛПС.

Полученные новые сведения подчеркивают необходимость дальнейшего изучения функции митохондрий в иммунных клетках, а также их влияния на регуляцию воспалительной реакции при воздействии раздражителей. Полученные знания могут способствовать разработке более эффективных подходов к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость исследования заключается в расширении наших знаний о механизмах развития и прогрессирования атеросклеротических изменений аорты и связи данных нарушений с функциональными и генетическими перестройками митохондрий в CD14+ моноцитах. Полученные данные указывают на нарушение иммунной регуляции и увеличенную активацию моноцитов у пациентов с ожирением и ИБС при стимуляции ЛПС, а также на возможные нарушения функционирования митохондрий в CD14+ моноцитах, что является неотъемлемым доказательством важной роли митохондрий при

воспалительных реакциях.

Мы работали над поиском взаимосвязи вариантов гетероплазмии мтДНК с традиционными факторами риска ССЗ. Была найдена связь гетероплазмии мтДНК с лабораторными показателями пациентов с высоким риском развития ССЗ. Полученные данные могут быть использованы в клинической практике для разработки методов диагностики и индивидуальных подходов к лечению пациентов с риском развития метаболических нарушений и воспалительных заболеваний, связанных с изменениями функционирования сердечно-сосудистой системы.

Изменение митохондриального потенциала в CD14+ моноцитах у пациентов с факторами риска развития атеросклероза может свидетельствовать о нарушении энергетического метаболизма клеток и быть потенциальной причиной развития патологических состояний, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и метаболическими нарушениями.

Проделанная работа повышает уровень знаний о возможных механизмах развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующих метаболических нарушениях. Полученные данные подчеркивают важность изучения функции митохондрий в иммунных клетках для более детального понимания патогенеза развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленных задач использовали различные методы и техники. Это включало выделение лейкоцитарной фракции с использованием градиента фиколла, последующую селекцию CD14+ клеток с помощью магнитной сепарации, измерение секреции цитокинов макрофагами, полученными из CD14+ моноцитов исследуемых лиц, как при стимуляции ЛПС, так и без нее с помощью иммуноферментного анализа. Также проводилось определение качественных и количественных изменений митохондриальной ДНК в СЭ14+ моноцитах с использованием цифровой ПЦР и ПЦР в реальном времени и измерение интенсивности флуоресценции митохондриального красителя в моноцитах с применением проточной цитофлуорометрии.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ИБС и ожирением и ИБС без ожирения среднее значение интенсивности флюоресценции митохондриального красителя ниже, чем у пациентов без ожирения и без ИБС.

2. Количество копий мтДНК в моноцитах пациентов с ожирением и ИБС выше, чем в группе сравнения и коррелирует с базальной секрецией ТЫБ-а, а также с ЛПС - стимулированной секрецией Т№-а.

3. Однонуклеотидный полиморфизм мтДНК связан с клинико-лабораторными показателями заболеваний в исследованных группах пациентов.

4. У пациентов с ожирением и ИБС повышен уровень базальной, ЛПС-стимулированной и рестимулированной секреции Т№-а.

Личный вклад

Соискателем Толстик Т.В. был проведет тщательный анализ литературных данных, соискатель активно участвовала в сборе материала, самостоятельно поставила все эксперименты, которые включены в исследование. Самостоятельно обработала и интерпретировала полученные экспериментальные данные, были подготовлены 2 статьи к публикации.

Достоверность результатов

Полученные данные можно считать достоверными, поскольку в эксперимент включено достаточное количество экспериментальных групп. Результаты данного исследования воспроизводимы, в работе использованы современные методы исследования. Был проведен критический анализ результатов, статистические методы применены корректно. Адекватность полученных результатов подтверждается также сравнением полученных данных с соответствующими литературными исследованиями.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования были представлены на международной научной конференции «ЕА$2021», Всероссийской научной конференции «Московская конференция по перспективам генной и клеточной терапии» (Москва, 2022) и участие в международной научной конференции «EAS2023».

Публикации

Диссертационная работа стала результатом глубокого и многогранного исследования, итоги которого нашли отражение в 10 научных публикациях. Среди них особую значимость представляют 2 оригинальные статьи, опубликованные в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий ВАК, где должны быть размещены основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Помимо публикаций в рецензируемых изданиях, результаты диссертационной работы также были представлены на научных конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация насчитывает 124 страницы машинописного текста и состоит из таких разделов, как введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, выводы, список сокращений и список использованной литературы (всего 177 источников, включая 10 отечественных и 167 зарубежных). В работе представлены 17 рисунков и 13 таблиц.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 1.5.22 - Клеточная биология.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Взаимосвязь между атеросклерозом и ожирением: патологические связи и механизмы

В развитых странах наблюдается рост распространенности ожирения, которое классифицируется на основе индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается как отношение массы тела (в килограммах) к квадрату роста (в метрах). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Американской кардиологической ассоциации (АКА), выделяют следующие категории ИМТ: недостаточный вес (ИМТ <18,5 кг/м2), нормальный вес (ИМТ 18,5-24,9 кг/м2), избыточный вес (ИМТ 25,0-29,9 кг/м2), ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9 кг/м2), ожирение II степени (ИМТ 35,039,9 кг/м2) и крайнее ожирение, или ожирение III степени (ИМТ >40,0 кг/м2) [31, 32]. Ожирение признано одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и нарушениями в метаболизме [33]. Исследования показывают, что каждое увеличение ИМТ на один пункт выше нормы повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 10%. Увеличение массы тела на 10 кг и более приводит к увеличению риска на 12%, а также к повышению систолического артериального давления в среднем на 3 мм рт. ст. и диастолического артериального давления на 2,3 мм рт. ст. [34]. Данные факты подчеркивают необходимость проведения дальнейших исследований для выявления механизмов, лежащих в основе связи между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также разработки эффективных стратегий профилактики и лечения ожирения.

Недавние исследования внесли существенный вклад в понимание патогенеза атеросклероза в контексте ожирения. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что начальный этап развития атеросклеротических бляшек связан с эндотелиальной дисфункцией, вызванной высвобождением факторов из адипоцитов в системный кровоток. Впоследствии, привлечение

циркулирующих иммунных клеток к месту повреждения эндотелия способствует прогрессированию атеросклероза [35]. Высокая масса тела приводит к нарушению баланса между потреблением и расходованием энергии, что является причиной избыточного накопления жировой ткани в организме. Жировая ткань - это активный эндокринный орган, где происходит гиперсекреция большого количества разнообразных гормонов и цитокинов, которые оказывают воздействие на обмен веществ [36]. При висцеральном ожирении наблюдается увеличение уровня адипокинов и цитокинов, например, лептина, резистина, ретинол- завязывающего белка 4 (ЯВР4), ангиопоэтин-подобного протеина-2 (Л^р^-2), а также MCP-1 и ^-6, данные биологические молекулы играют ключевую роль в развитии воспалительных и метаболических нарушений. Адипокины, секретируемые адипоцитами, играют значительную роль в патогенезе атеросклероза. Провоспалительные адипокины способствуют развитию системного воспаления, гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции, а также повышают резистентность к инсулину, что, в конечном итоге, приводит к атеросклерозу. В противоположность этому, адипонектин, обладающий антивоспалительными свойствами, оказывает защитное действие против формирования атеросклеротических бляшек. Избыточное накопление жировой ткани в организме приводит к инсулинорезистентности, что, в свою очередь, нарушает синтез и утилизацию глюкозы, способствуя развитию сахарного диабета 2-го типа [37].

Воспалительный ответ на патогены включает в себя активацию компонентов иммунной системы таких, как [38]. Активация ТЬЯ

приводит к выработке провоспалительных цитокинов по средствам действия транскрипционных факторов, таких, как ОТ-кВ и активированного белка 1 (ЛР-1). Вещества, высвобождаемые из жировой ткани, такие, как свободные жирные кислоты, усиливают провоспалительные реакции и активируют путь способствуя поляризации макрофагов М1 [40]. Любые нарушения в структуре моноцитов и макрофагов могут влиять на формирование иммунного ответа [41]. Митохондрии, присутствующие в этих клетках, играют ключевую

роль в регуляции различных метаболических процессов, таких как окислительное фосфорилирование глюкозы, синтез жирных кислот и продукция активных форм кислорода (АФК). Помимо этого, митохондрии активно участвуют в процессах дифференцировки, активации, выживания и различных формах гибели иммунных клеток. Таким образом, митохондрии демонстрируют глубокое и многогранное влияние на биологические процессы, протекающие в организме человека [42]. Вследствие этого, мутации мтДНК могут иметь серьезные последствия для здоровья. Некоторые исследования указывают на то, что нарушения функций митохондрий могут привести к изменениям в производстве цитокинов и хемокинов, что усиливает воспалительный ответ и влияет на активность моноцитов в патологических условиях, особенно в контексте ожирения и атеросклероза [43]. Один из механизмов, связанных с митохондриальной дисфункцией, — это генетическая нестабильность митохондриальной ДНК [44]. Например, исследования демонстрируют, что изменения в мтДНК могут нарушать процессы окислительного фосфорилирования, что, в свою очередь, приводит к повреждению клеток и тканей [45].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толстик Таисия Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Jebari-Benslaiman S. et al. Pathophysiology of Atherosclerosis // International Journal of Molecular Sciences 2022, Vol. 23, Page 3346. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Vol. 23, № 6. P. 3346.

2. Roeters Van Lennep J.E. et al. Women, lipids, and atherosclerotic cardiovascular disease: a call to action from the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. Oxford Academic, 2023. Vol. 44, № 39. P. 4157-4173.

3. Singh S.S. et al. Subclinical atherosclerosis, cardiovascular health, and disease risk: is there a case for the Cardiovascular Health Index in the primary prevention population? // BMC Public Health. BMC Public Health, 2018. Vol. 18, № 1.

4. Florido R. et al. Cardiovascular Disease Risk Among Cancer Survivors: The Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study // J Am Coll Cardiol. American College of Cardiology Foundation Washington D.C. , 2022. Vol. 80, № 1. P. 22-32.

5. Amengual J., Barrett T.J. Monocytes and macrophages in atherogenesis // Curr Opin Lipidol. NIH Public Access, 2019. Vol. 30, № 5. P. 401.

6. Guo Z. et al. Innate Immune Memory in Monocytes and Macrophages: The Potential Therapeutic Strategies for Atherosclerosis // Cells 2022, Vol. 11, Page 4072. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Vol. 11, № 24. P. 4072.

7. Susser L.I., Rayner K.J. Through the layers: how macrophages drive atherosclerosis across the vessel wall // J Clin Invest. American Society for Clinical Investigation, 2022. Vol. 132, № 9.

8. Liu X. et al. The Role of Macrophages in Atherosclerosis: Participants and Therapists // Cardiovascular Drugs and Therapy 2023. Springer, 2023. Vol. 1. P. 114.

9. Xu H. et al. Vascular Macrophages in Atherosclerosis // J Immunol Res. Hindawi Limited, 2019. Vol. 2019.

10. Zernecke A. et al. Integrated single-cell analysis-based classification of vascular mononuclear phagocytes in mouse and human atherosclerosis // Cardiovasc Res. Cardiovasc Res, 2023. Vol. 119, № 8. P. 1676-1689.

11. Sumitomo R. et al. M2 tumor-associated macrophages promote tumor progression in non-small-cell lung cancer // Exp Ther Med. Spandidos Publications, 2019. Vol. 18, № 6. P. 4490.

12. Koncz G. et al. Damage-mediated macrophage polarization in sterile inflammation // Front Immunol. Frontiers Media SA, 2023. Vol. 14. P. 1169560.

13. Gong T. et al. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases // Nature Reviews Immunology 2019 20:2. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 20, № 2. P. 95-112.

14. Tiemeijer B.M. et al. Single-cell analysis reveals TLR-induced macrophage heterogeneity and quorum sensing dictate population wide anti-inflammatory feedback in response to LPS // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2023. Vol. 14. P. 1135223.

15. Strizova Z. et al. M1/M2 macrophages and their overlaps - myth or reality? // Clin Sci (Lond). Portland Press Ltd, 2023. Vol. 137, № 15. P. 1067.

16. Mosser D.M., Hamidzadeh K., Goncalves R. Macrophages and the maintenance of homeostasis // Cell Mol Immunol. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 18, № 3. P. 579.

17. Yunna C. et al. Macrophage M1/M2 polarization // Eur J Pharmacol. Eur J Pharmacol, 2020. Vol. 877.

18. Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, Mechanisms and Significance of Macrophage Plasticity // Annu Rev Pathol. Europe PMC Funders, 2020. Vol. 15. P. 123.

19. Bao Y., Wang G., Li H. Approaches for studying human macrophages // Trends Immunol. Elsevier Ltd, 2024. Vol. 45, № 4. P. 237-247.

20. Zapico S.C., Ubelaker D.H. mtDNA Mutations and Their Role in Aging, Diseases and Forensic Sciences // Aging Dis. JKL International LLC, 2013. Vol. 4, № 6. P. 364.

21. Xu Z. et al. Mitochondrial quality orchestrates muscle-adipose dialog to alleviate dietary obesity // Pharmacol Res. Pharmacol Res, 2019. Vol. 141. P. 176-180.

22. Litvinova L. et al. The relationship between the mtDNA copy number in insulin-dependent tissues and markers of endothelial dysfunction and inflammation in obese patients // BMC Med Genomics. BMC Med Genomics, 2019. Vol. 12, № Suppl 2.

23. Dabravolski S.A. et al. Role of the mtDNA Mutations and Mitophagy in Inflammaging // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 23, № 3.

24. Sazonova M.A. et al. Mutations of mtDNA in some Vascular and Metabolic Diseases // Curr Pharm Des. Curr Pharm Des, 2021. Vol. 27, № 2. P. 177-184.

25. Qu C. et al. Monocyte-derived dendritic cells: targets as potent antigen-presenting cells for the design of vaccines against infectious diseases // Int J Infect Dis. Int J Infect Dis, 2014. Vol. 19, № 1. P. 1-5.

26. Hard G.C. Some Biochemical Aspects of the Immune Macrophage // Br J Exp Pathol. Wiley-Blackwell, 1970. Vol. 51, № 1. P. 97.

27. Newsholme P. et al. Metabolism of glucose, glutamine, long-chain fatty acids and ketone bodies by murine macrophages. // Biochemical Journal. Portland Press Ltd, 1986. Vol. 239, № 1. P. 121.

28. Nonnenmacher Y., Hiller K. Biochemistry of proinflammatory macrophage activation // Cellular and Molecular Life Sciences. Springer, 2018. Vol. 75, № 12. P. 2093.

29. Zimorski V. et al. Endosymbiotic theory for organelle origins // Curr Opin Microbiol. Elsevier Current Trends, 2014. Vol. 22. P. 38-48.

30. Schaack S., Ho E.K.H., MacRae F. Disentangling the intertwined roles of mutation, selection and drift in the mitochondrial genome // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. The Royal Society, 2020. Vol. 375, № 1790.

31. Obesity and overweight [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed: 04.12.2023).

32. American Heart Association International [Electronic resource]. URL: https: //international .heart. org/.

33. Zhang T. et al. Interaction between adipocytes and high-density lipoprotein:new insights into the mechanism of obesity-induced dyslipidemia and atherosclerosis // Lipids in Health and Disease 2019 18:1. BioMed Central, 2019. Vol. 18, № 1. P. 111.

34. Henning R.J. Obesity and obesity-induced inflammatory disease contribute to atherosclerosis: a review of the pathophysiology and treatment of obesity // Am J Cardiovasc Dis. e-Century Publishing Corporation, 2021. Vol. 11, № 4. P. 504.

35. Litwin M., Kulaga Z. Obesity, metabolic syndrome, and primary hypertension // Pediatr Nephrol. Springer, 2021. Vol. 36, № 4. P. 825.

36. Golden A. Obesity's Impact // Nursing Clinics ofNorth America. Elsevier, 2021. Vol. 56, № 4. P. xiii-xiv.

37. Piché M.E., Tchernof A., Després J.P. Obesity Phenotypes, Diabetes, and Cardiovascular Diseases // Circ Res. Lippincott Williams & Wilkins Hagerstown, MD , 2020. Vol. 126. P. 1477-1500.

38. Li B., Xia Y., Hu B. Infection and atherosclerosis: TLR-dependent pathways // Cellular and Molecular Life Sciences. Springer, 2020. Vol. 77, № 14. P. 2751-2769.

39. Aamir K. et al. Wnt signaling mediates TLR pathway and promote unrestrained adipogenesis and metaflammation: Therapeutic targets for obesity and type 2 diabetes // Pharmacol Res. Academic Press, 2020. Vol. 152. P. 104602.

40. Sato S., Mukai Y. Modulation of chronic inflammation by quercetin: The beneficial effects on obesity // J Inflamm Res. Dove Medical Press Ltd, 2020. Vol. 13. P. 421-431.

41. Stunault M.I. et al. Metabolism plays a key role during macrophage activation // Mediators Inflamm. Hindawi Limited, 2018. Vol. 2018.

42. Dai W., Jiang L. Dysregulated Mitochondrial Dynamics and Metabolism in Obesity, Diabetes, and Cancer // Front Endocrinol (Lausanne). Frontiers Media SA, 2019. Vol. 10. P. 570.

43. Rambold A.S., Pearce E.L. Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune Cell Metabolism and Function // Trends Immunol. Trends Immunol, 2018. Vol. 39, № 1. P. 6-18.

44. Rambold A.S., Pearce E.L. Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune Cell Metabolism and Function // Trends Immunol. Elsevier, 2018. Vol. 39, № 1. P. 6-18.

45. Yan C. et al. Mitochondrial DNA: Distribution, Mutations, and Elimination // Cells. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2019. Vol. 8, № 4.

46. Onishi M. et al. Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy // EMBO J. European Molecular Biology Organization, 2021. Vol. 40, № 3.

47. Baechler B.L., Bloemberg D., Quadrilatero J. Mitophagy regulates mitochondrial network signaling, oxidative stress, and apoptosis during myoblast differentiation // Autophagy. Taylor & Francis, 2019. Vol. 15, № 9. P. 1606.

48. Zhu Y. et al. Associations of mitochondrial DNA 3777-4679 region mutations with maternally inherited essential hypertensive subjects in China // BMC Med Genet. BMC Med Genet, 2020. Vol. 21, № 1. P. 105.

49. Zhang X. et al. Mitochondrial DNA in liver inflammation and oxidative stress // Life Sci. Life Sci, 2019. Vol. 236.

50. Dey A., Allen J., Hankey-Giblin P.A. Ontogeny and polarization of macrophages in inflammation: Blood monocytes versus tissue macrophages // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2015. Vol. 6, № JAN. P. 118266.

51. Guilliams M., Mildner A., Yona S. Immunity Review Developmental and Functional Heterogeneity of Monocytes.

52. Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, Mechanisms, and Significance of Macrophage Plasticity. 2019.

53. Austermann J., Roth J., Barczyk-Kahlert K. The Good and the Bad: Monocytes' and Macrophages' Diverse Functions in Inflammation // Cells. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 11, № 12.

54. Vlacil A.K. et al. Variety matters: Diverse functions of monocyte subtypes in vascular inflammation and atherogenesis // Vascul Pharmacol. Vascul Pharmacol, 2019. Vol. 113. P. 9-19.

55. Ozanska A., Szymczak D., Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease // Scand J Immunol. Scand J Immunol, 2020. Vol. 92, № 1.

56. Kapellos T.S. et al. Human monocyte subsets and phenotypes in major chronic inflammatory diseases // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2019. Vol. 10, № AUG. P. 2035.

57. Vishnyakova P. et al. The response of two polar monocyte subsets to inflammation // Biomedicine & Pharmacotherapy. Elsevier Masson, 2021. Vol. 139. P. 111614.

58. Williams H. et al. Nature versus Number: Monocytes in Cardiovascular Disease // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021. Vol. 22, № 17.

59. Shipulin V.M. et al. Дисбаланс цитокинов и численность неклассических моноцитов в крови при сердечной недостаточности ишемического генеза // Патология кровообращения и кардиохирургия. Meshalkin National Medical Research Center, 2020. Vol. 24, № 1. P. 45-53.

60. Thomas J.R. et al. The Ontogeny and Function of Placental Macrophages // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2021. Vol. 12. P. 771054.

61. Hegge I. et al. Functional analysis of granulocyte and monocyte subpopulations in neonates // Molecular and Cellular Pediatrics 2019 6:1. SpringerOpen, 2019. Vol. 6, № 1. P. 1-10.

62. Wang C. et al. Transcriptional characteristics and functional validation of three monocyte subsets during aging // Immunity and Ageing. BioMed Central Ltd, 2023. Vol. 20, № 1. P. 1-16.

63. Atri C., Guerfali F.Z., Laouini D. Role of Human Macrophage Polarization in Inflammation during Infectious Diseases // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2018. Vol. 19, № 6.

64. Sun X. et al. Macrophage Polarization, Metabolic Reprogramming, and Inflammatory Effects in Ischemic Heart Disease // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2022. Vol. 13.

65. Liu M. et al. Macrophage polarization as a potential therapeutic target for atherosclerosis: a dynamic stochastic modelling study // R Soc Open Sci. The Royal Society, 2022. Vol. 9, № 8.

66. Groh L. et al. Monocyte and macrophage immunometabolism in atherosclerosis // Semin Immunopathol. Springer, 2018. Vol. 40, №2 2. P. 203.

67. Xu Y. et al. Role of macrophages in tumor progression and therapy (Review) // Int J Oncol. Spandidos Publications, 2022. Vol. 60, № 5.

68. Ravi S. et al. MITOCHONDRIA in Monocytes and Macrophages-Implications for Translational and Basic Research // Int J Biochem Cell Biol. NIH Public Access, 2014. Vol. 53. P. 202.

69. Reddy P. et al. Metabolic syndrome is an inflammatory disorder: A conspiracy between adipose tissue and phagocytes // Clinica Chimica Acta. Elsevier, 2019. Vol. 496. P. 35-44.

70. Rodríguez-Prados J.-C. et al. Substrate fate in activated macrophages: a comparison between innate, classic, and alternative activation // J Immunol. J Immunol, 2010. Vol. 185, № 1. P. 605-614.

71. Remmerie A., Scott C.L. Macrophages and lipid metabolism // Cell Immunol. Academic Press Inc., 2018. Vol. 330. P. 27-42.

72. Nikitina E. et al. Molecular Sciences Monocytes and Macrophages as Viral Targets and Reservoirs. 2018.

73. Xu J.M., Shi G.P. Emerging Role of Mast Cells and Macrophages in Cardiovascular and Metabolic Diseases // Endocr Rev. The Endocrine Society, 2012. Vol. 33, № 1. P. 71.

74. Vilela E.M., Fontes-Carvalho R. Inflammation and ischemic heart disease: The next therapeutic target? // Revista Portuguesa de Cardiologia. Sociedade Portuguesa de Cardiologia, 2021. Vol. 40, № 10. P. 785-796.

75. Arnold K.A. et al. Monocyte and macrophage subtypes as paired cell biomarkers for coronary artery disease // Exp Physiol. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 104, № 9. P. 1343-1352.

76. Tang X.D. et al. Pathogenesis and Treatment of Cytokine Storm Induced by Infectious Diseases // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021. Vol. 22, № 23. P. 22.

77. Al-Rashed F. et al. Neutral sphingomyelinase 2 regulates inflammatory responses in monocytes/macrophages induced by TNF-a // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 10, № 1.

78. Kinney J.W. et al. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia : Translational Research & Clinical Interventions. Wiley-Blackwell, 2018. Vol. 4. P. 575.

79. Gonzalez-Aparicio M., Alfaro C. Significance of the IL-8 pathway for immunotherapy // Hum Vaccin Immunother. Taylor & Francis, 2020. Vol. 16, № 10. P. 2312.

80. Address Correspondence To: John V., Fahy M.D., Sc M. Plasma IL6 levels, metabolic dysfunction, and asthma severity: a cross-sectional analysis of two cohorts HHS Public Access Author manuscript // Health Sciences East. 2016. Vol. 4, № 7. P. 574-584.

81. Matsuo K. et al. Increased Proinflammatory Cytokine Production and Decreased Cholesterol Efflux Due to Downregulation of ABCG1 in Macrophages Exposed to Indoxyl Sulfate // Toxins (Basel). Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2015. Vol. 7, № 8. P. 3155.

82. Henein M.Y. et al. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 23, № 21.

83. Indumathi B. et al. Association of Promoter Methylation and Expression of Inflammatory Genes IL-6 and TNF-a with the Risk of Coronary Artery Disease in Diabetic and Obese Subjects among Asian Indians // Indian Journal of Clinical Biochemistry. Springer, 2022. Vol. 37, № 1. P. 29.

84. Almassabi R.F. et al. Differential Expression of Serum Proinflammatory Cytokine TNF-a and Genetic Determinants of TNF-a, CYP2C19*17, miR-423 Genes and Their Effect on Coronary Artery Disease Predisposition and Progression

// Life. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2023. Vol. 13, №№ 11. P. 2142.

85. Zaidi N.E. et al. Crosstalk between fatty acid metabolism and tumour-associated macrophages in cancer progression // Biomedicine (Taipei). China Medical University, 2022. Vol. 12, № 4. P. 9.

86. Zhu S. et al. Tumor-associated macrophages: role in tumorigenesis and immunotherapy implications // J Cancer. Ivyspring International Publisher, 2021. Vol. 12, № 1. P. 54.

87. Liu Y.C. et al. Macrophage polarization in inflammatory diseases // Int J Biol Sci. Int J Biol Sci, 2014. Vol. 10, № 5. P. 520-529.

88. ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЛИНИИ МОНОЦИТОВ THP-1 КАК МОДЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ [Electronic resource]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n7fenotipicheskiy-i-funktsionalnyy-analiz-linii-monotsitov-thp-1-kak-modeli-vospaleniya/viewer (accessed: 16.01.2024).

89. Yamada S. et al. RIG-I-Like Receptor and Toll-Like Receptor Signaling Pathways Cause Aberrant Production of Inflammatory Cytokines/Chemokines in a Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus Infection Mouse Model // J Virol. American Society for Microbiology (ASM), 2018. Vol. 92, № 13.

90. Muralidharan S., Mandrekar P. Cellular stress response and innate immune signaling: integrating pathways in host defense and inflammation // J Leukoc Biol. The Society for Leukocyte Biology, 2013. Vol. 94, № 6. P. 1167.

91. Yu H. et al. Targeting NF-kB pathway for the therapy of diseases: mechanism and clinical study // Signal Transduct Target Ther. Signal Transduct Target Ther, 2020. Vol. 5, № 1.

92. Ryabova A. V. et al. Subcellular anti-atherosclerotic therapy // Vessel Plus. OAE Publishing Inc., 2019. Vol. 3. P. 17.

93. Н.Н. С., Ю.В. П., М.Н. М. Макрофаги: разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами // Гены и клетки. Публичное акционерное общество «Институт стволовых клеток человека», 2016. Vol. 11, № 1.

94. Shevela E.Y. et al. Expression of Argl and MerTK by human macrophages activated by M2-polarizing stimuli and their role in determining low allostimulatory activity // Immunologiya. Geotar Media Publishing Group, 2022. Vol. 43, № 5. P. 515-524.

95. Crucet M. et al. Hypoxia enhances lipid uptake in macrophages: Role of the scavenger receptors Loxl, SRA, and CD36 // Atherosclerosis. Elsevier, 2013. Vol. 229, № 1. P. 110-117.

96. Tang X. et al. Mitochondria, endothelial cell function, and vascular diseases // Front Physiol. Front Physiol, 2014. Vol. 5.

97. Hampl V., Cepicka I., Eliás M. Was the Mitochondrion Necessary to Start Eukaryogenesis? // Trends in Microbiology. Elsevier Ltd, 2019. Vol. 27, №2 2. P. 96104.

98. Saxton W.M., Hollenbeck P.J. The axonal transport of mitochondria // J Cell Sci. J Cell Sci, 2012. Vol. 125, № Pt 9. P. 2095-2104.

99. Zuo H., Wan Y. Metabolic Reprogramming in Mitochondria of Myeloid Cells // Cells. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2020. Vol. 9, № 1.

100. Morin A.L. et al. Mitochondrial genomic integrity and the nuclear epigenome in health and disease // Front Endocrinol (Lausanne). Frontiers Media S.A., 2022. Vol. 13. P. 1059085.

101. Roger A.J., Muñoz-Gómez S.A., Kamikawa R. The Origin and Diversification of Mitochondria // Current Biology. Cell Press, 2017. Vol. 27, № 21. P. R1177-R1192.

102. Orsucci D. et al. New therapeutics to modulate mitochondrial energy metabolism in neurodegenerative disorders // Clinical Bioenergetics: From Pathophysiology to Clinical Translation. Elsevier, 2020. P. 509-532.

103. Coppede F., Stoccoro A. Mitoepigenetics and neurodegenerative diseases // Front Endocrinol (Lausanne). Frontiers Media S.A., 2019. Vol. 10.

104. Dimova I. Epigenomics of Diabetes Mellitus // Computational Epigenetics and Diseases. Elsevier, 2019. P. 181-199.

105. Cheng C.F., Ku H.C., Lin H. PGC-1a as a Pivotal Factor in Lipid and Metabolic Regulation // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2018. Vol. 19, № 11.

106. Bhatti J.S., Bhatti G.K., Reddy P.H. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic disorders - A Step towards mitochondria based therapeutic strategies // Biochim Biophys Acta. NIH Public Access, 2017. Vol. 1863, № 5. P. 1066.

107. Skuratovskaia D. et al. Mitochondrial destiny in type 2 diabetes: the effects of oxidative stress on the dynamics and biogenesis of mitochondria // PeerJ. PeerJ, Inc, 2020. Vol. 8.

108. Javadov S., Kozlov A. V., Camara A.K.S. Mitochondria in Health and Diseases // Cells. NLM (Medline), 2020. Vol. 9, № 5.

109. Sobenin I.A. et al. Changes of mitochondria in atherosclerosis : possible determinant in the pathogenesis of the disease // Atherosclerosis. 2013. Vol. 227, № 2. P. 283-288.

110. Ciarlo L. et al. Recruitment of mitofusin 2 into "lipid rafts" drives mitochondria fusion induced by Mdivi-1 // Oncotarget. Oncotarget, 2018. Vol. 9, № 27. P. 18869-18884.

111. Thorp E.B. Mitochondrial Indigestion After Lipid Scavenging // Circ Res. NIH Public Access, 2019. Vol. 125, № 12. P. 1103.

112. Yu E.P.K., Bennett M.R. Mitochondrial DNA damage and atherosclerosis // Trends Endocrinol Metab. Trends Endocrinol Metab, 2014. Vol. 25, № 9. P. 481487.

113. Daiber A. et al. Regulation of Vascular Function and Inflammation via Cross Talk of Reactive Oxygen and Nitrogen Species from Mitochondria or NADPH Oxidase-Implications for Diabetes Progression // Int J Mol Sci. Int J Mol Sci, 2020. Vol. 21, № 10.

114. Tatevosyan A.S., Alekseenko S.N., Bunyakin A. V. Mitochondrial aspects of atherogenesis // Russian Cardiology Bulletin. Media Sphera Publishing Group, 2023. Vol. 18, № 1. P. 5-13.

115. Orekhov A.N. et al. Mitochondrion as a Selective Target for the Treatment of Atherosclerosis: Role of Mitochondrial DNA Mutations and Defective Mitophagy in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Chronic Inflammation // Curr Neuropharmacol. Bentham Science Publishers, 2020. Vol. 18, № 11. P. 1064.

116. Marchi S. et al. Mitochondrial control of inflammation // Nature Reviews Immunology 2022 23:3. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 23, № 3. P. 159-173.

117. Farge G.E.R., Falkenberg M. Organization of DNA in mammalian mitochondria // Int J Mol Sci. MDPI AG, 2019. Vol. 20, № 11.

118. Stoccoro A., Coppede F. Mitochondrial DNA Methylation and Human Diseases // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021. Vol. 22, № 9.

119. Riley J.S., Tait S.W. Mitochondrial DNA in inflammation and immunity // EMBO Rep. EMBO, 2020. Vol. 21, № 4.

120. Mechta M. et al. Evidence suggesting absence of mitochondrial DNA methylation // Front Genet. Frontiers Media S.A., 2017. Vol. 8, № NOV.

121. Malik A.N., Czajka A. Is mitochondrial DNA content a potential biomarker of mitochondrial dysfunction? // Mitochondrion. Elsevier, 2013. Vol. 13, № 5. P. 481492.

122. McQuate A., Raible D.W. Finding the balance: The elusive mechanisms underlying auditory hair cell mitochondrial biogenesis and mitophagy // Hear Res. Elsevier B.V., 2023. Vol. 428.

123. Pinti M. et al. Circulating mitochondrial DNA increases with age and is a familiar trait: Implications for "inflamm-aging" // Eur J Immunol. John Wiley & Sons, Ltd, 2014. Vol. 44, № 5. P. 1552-1562.

124. Rambold A.S., Pearce E.L. Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune Cell Metabolism and Function // Trends Immunol. Trends Immunol, 2018. Vol. 39, № 1. P. 6-18.

125. Rambold A.S., Pearce E.L. Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune Cell Metabolism and Function // Trends Immunol. Trends Immunol, 2018. Vol. 39, № 1. P. 6-18.

126. Merry T.L. et al. Mitochondrial-derived peptides in energy metabolism // Am J Physiol Endocrinol Metab. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2020. Vol. 319, № 4. P. E659-E666.

127. Liu C. et al. Deep sequencing of the mitochondrial genome reveals common heteroplasmic sites in NADH dehydrogenase genes // Hum Genet. Hum Genet, 2018. Vol. 137, № 3. P. 203-213.

128. Lampert M.A. et al. BNIP3L/NIX and FUNDC1-mediated mitophagy is required for mitochondrial network remodeling during cardiac progenitor cell differentiation // Autophagy. Autophagy, 2019. Vol. 15, № 7. P. 1182-1198.

129. Vessel Plus [Electronic resource]. URL: https://vpjournal.net/article/view/5356 (accessed: 13.10.2023).

130. Sazonova M.A. et al. Mutations of mitochondrial genome in carotid atherosclerosis // Front Genet. Front Genet, 2015. Vol. 6, № MAR.

131. Hagen C.M. et al. Mitochondrial haplogroups modify the risk of developing hypertrophic cardiomyopathy in a Danish population // PLoS One. PLoS One, 2013. Vol. 8, № 8.

132. Sobenin I.A. et al. Association of mitochondrial genetic variation with carotid atherosclerosis // PLoS One. PLoS One, 2013. Vol. 8, № 7.

133. Volobueva A. et al. Changes in Mitochondrial Genome Associated with Predisposition to Atherosclerosis and Related Disease // Biomolecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2019. Vol. 9, № 8.

134. Orekhov A.N. et al. Mitochondrion as a Selective Target for the Treatment of Atherosclerosis: Role of Mitochondrial DNA Mutations and Defective Mitophagy in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Chronic Inflammation // Curr Neuropharmacol. Bentham Science Publishers, 2020. Vol. 18, № 11. P. 1064.

135. Sidstedt M., Rädström P., Hedman J. PCR inhibition in qPCR, dPCR and MPS—mechanisms and solutions // Analytical and Bioanalytical Chemistry 2020 412:9. Springer, 2020. Vol. 412, № 9. P. 2009-2023.

136. Court D.S. Mitochondrial DNA in forensic use // Emerg Top Life Sci. Portland Press Ltd, 2021. Vol. 5, № 3. P. 415.

137. Legati A. et al. Current and New Next-Generation Sequencing Approaches to Study Mitochondrial DNA // J Mol Diagn. J Mol Diagn, 2021. Vol. 23, №№ 6. P. 732741.

138. Morley A.A. Digital PCR: A brief history // Biomol Detect Quantif. Elsevier, 2014. Vol. 1, № 1. P. 1.

139. Coccaro N. et al. Digital PCR: A Reliable Tool for Analyzing and Monitoring Hematologic Malignancies // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2020. Vol. 21, № 9.

140. Nacheva E. et al. DNA isolation protocol effects on nuclear DNA analysis by microarrays, droplet digital PCR, and whole genome sequencing, and on mitochondrial DNA copy number estimation // PLoS One. PLoS One, 2017. Vol. 12, № 7.

141. Voss J.G. et al. A Focused Microarray to Study Human Mitochondrial and Nuclear Gene Expression // Biol Res Nurs. NIH Public Access, 2008. Vol. 9, № 4. P. 272.

142. Ожирение и избыточный вес [Electronic resource]. URL: https: //www. who. int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed: 07.06.2023).

143. Borz^cka K. et al. CD14 Mediates Binding of High Doses of LPS but Is Dispensable for TNF-a Production // Mediators Inflamm. Hindawi Limited, 2013. Vol. 2013. P. 12.

144. Venegas V., Halberg M.C. Measurement of mitochondrial DNA copy number // Methods Mol Biol. Methods Mol Biol, 2012. Vol. 837. P. 327-335.

145. Amato M. et al. Carotid plaque-thickness and common carotid IMT show additive value in cardiovascular risk prediction and reclassification // Atherosclerosis. Elsevier, 2017. Vol. 263. P. 412-419.

146. Marrocco A., Ortiz L.A. Role of metabolic reprogramming in pro-inflammatory cytokine secretion from LPS or silica-activated macrophages // Front Immunol. Frontiers Media SA, 2022. Vol. 13. P. 936167.

147. Megawati E.R., Meutia N., Lubis L.D. The effect of hyperglycaemia on the macrophages in the cell culture // Folia Morphol (Warsz). Via Medica, 2022. Vol. 81, № 2. P. 387-393.

148. Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций //Иммунология, 2019. Vol. 40, № 5. P. 97-105.

149. Киселева Е.В., Демидова Т.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития // Ожирение и метаболизм. Russian Association of Endocrinologists, 2021. Vol. 18, № 3. P. 313-319.

150. Gruzdeva O. et al. Relationship between epicardial and perivascular fatty tissue and adipokine-cytokine level in coronary artery disease patients. 2019.

151. Влияние снижения массы тела на воспалительный статус моноцитов при ожирении [Electronic resource]. URL: https://cyberleninka.ru/article/nMiyanie-snizheniya-massy-tela-na-vospalitelnyy-status-monotsitov-pri-ozhirenii/viewer.

152. Seeley J.J., Ghosh S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS // J Leukoc Biol. Oxford Academic, 2017. Vol. 101, № 1. P. 107-119.

153. Boonmee A. et al. The chemotherapeutic drug carboplatin affects macrophage responses to LPS and LPS tolerance via epigenetic modifications // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 11, № 1. P. 21574.

154. Wang Y. et al. Mitochondrial metabolism regulates macrophage biology // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, 2021. Vol. 297, № 1. P. 100904.

155. Rottenberg H. The Reduction in the Mitochondrial Membrane Potential in Aging: The Role of the Mitochondrial Permeability Transition Pore // International Journal of Molecular Sciences 2023, Vol. 24, Page 12295. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2023. Vol. 24, № 15. P. 12295.

156. Sakamuru S. et al. Mitochondrial Membrane Potential Assay // Methods Mol Biol. NIH Public Access, 2022. Vol. 2474. P. 11.

157. Nikiforov N.G. et al. Two Subpopulations of Human Monocytes That Differ by Mitochondrial Membrane Potential // Biomedicines. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021. Vol. 9, № 2. P. 1-13.

158. Nury T. et al. Oxiapoptophagy: A type of cell death induced by some oxysterols // Br J Pharmacol. John Wiley & Sons, Ltd, 2021. Vol. 178, № 16. P. 3115-3123.

159. Drake J.C. et al. Mitochondria-localized AMPK responds to local energetics and contributes to exercise and energetic stress-induced mitophagy // Proc Natl Acad Sci U S A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2021. Vol. 118, № 37.

160. Alfatni A. et al. Peripheral Blood Mononuclear Cells and Platelets Mitochondrial Dysfunction, Oxidative Stress, and Circulating mtDNA in Cardiovascular Diseases // Journal of Clinical Medicine 2020, Vol. 9, Page 311. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2020. Vol. 9, № 2. P. 311.

161. Longchamps R.J. et al. Evaluation of mitochondrial DNA copy number estimation techniques // PLoS One. PLOS, 2020. Vol. 15, № 1.

162. Bliksoen M. et al. Increased circulating mitochondrial DNA after myocardial infarction // Int J Cardiol. Elsevier Ireland Ltd, 2012. Vol. 158, № 1. P. 132-134.

163. Hong Y.S. et al. Mitochondrial DNA Copy Number and Incident Heart Failure: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. Circulation, 2020. Vol. 141, № 22. P. 1823-1825.

164. Chen S. et al. Association between leukocyte mitochondrial DNA content and risk of coronary heart disease: A case-control study // Atherosclerosis. Elsevier, 2014. Vol. 237, № 1. P. 220-226.

165. Huang C.H. et al. Depleted Leukocyte Mitochondrial DNA Copy Number Correlates With Unfavorable Left Ventricular Volumetric and Spherical Shape Remodeling in Acute Myocardial Infarction After Primary Angioplasty // Circulation Journal. The Japanese Circulation Society, 2017. Vol. 81, № 12. P. 19011910.

166. Skuratovskaia D. et al. From Normal to Obesity and Back: The Associations between Mitochondrial DNA Copy Number, Gender, and Body Mass Index. 2019.

167. Bordoni L. et al. Research Article Mitochondrial DNA and Epigenetics: Investigating Interactions with the One-Carbon Metabolism in Obesity. 2022.

168. Lefranc C. et al. Mitochondrial oxidative stress in obesity: role of the mineralocorticoid receptor // Journal of Endocrinology. Bioscientifica Ltd, 2018. Vol. 238, № 3. P. R143-R159.

169. Miwa S. et al. Mitochondrial dysfunction in cell senescence and aging // J Clin Invest. American Society for Clinical Investigation, 2022. Vol. 132, № 13.

170. Nunan E. et al. Obesity as a premature aging phenotype - implications for sarcopenic obesity // Geroscience. Geroscience, 2022. Vol. 44, №2 3. P. 1393-1405.

171. Orekhov A.N. et al. Genetics of Arterial-Wall-Specific Mechanisms in Atherosclerosis: Focus on Mitochondrial Mutations.

172. Divne A.-M. et al. Analysis of the mitochondrial genome in sudden infant death syndrome // Acta Paediatr. John Wiley & Sons, Ltd, 2003. Vol. 92, № 3. P. 386-388.

173. Schaefer P.M. et al. Combination of common mtDNA variants results in mitochondrial dysfunction and a connective tissue dysregulation // Proc Natl Acad Sci U S A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022. Vol. 119, № 45.

174. Matam K. et al. Evidence for the presence of somatic mitochondrial DNA mutations in right atrial appendage tissues of coronary artery disease patients // Mol Genet Genomics. Mol Genet Genomics, 2014. Vol. 289, № 4. P. 533-540.

175. Zhang Z. et al. Maternally inherited coronary heart disease is associated with a novel mitochondrial tRNA mutation // BMC Cardiovasc Disord. BMC, 2019. Vol. 19, № 1.

176. Liu H. et al. Mitochondrial DNA Is a Vital Driving Force in Ischemia-Reperfusion Injury in Cardiovascular Diseases // Oxid Med Cell Longev. Hindawi Limited, 2022. Vol. 2022.

177. Khotina V.A. et al. Creation of Mitochondrial Disease Models Using Mitochondrial DNA Editing // Biomedicines 2023, Vol. 11, Page 532. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2023. Vol. 11, № 2. P. 532.