Патоморфологические признаки токсичности и отдаленные эффекты действия ивермектина на организм животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат ветеринарных наук Семеряк, Елена Васильевна

• Семеряк, Елена Васильевна
• кандидат ветеринарных наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Семеряк, Елена Васильевна

Список принятых сокращений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Ивермектин как представитель авермектинов. Физико-химические свойства и применение.

2.2. Нежелательные реакции авермектинов и клинические признаки интоксикации.

2.3. Патоморфологические изменения в органах и тканях животных при отравлении ивермектином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологические признаки токсичности и отдаленные эффекты действия ивермектина на организм животных»

Актуальность темы. Развитие сельского хозяйства ни в одной экономически развитой стране невозможно представить без применения пестицидов. Основную массу используемых пестицидов составляют соединения разных химических групп. Ввиду их потенциальной опасности для животных, человека и окружающей среды весьма актуальной является токсикологическая оценка препаратов (В. В. Напалкова, В. Е. Абрамов, 2008).

Обеспокоенность растущим и не всегда строго контролируемым использованием химических пестицидов, а также стремление к получению экологически безопасных продуктов питания способствуют развитию альтернативных вариантов борьбы с вредителями сельского хозяйства. В течение многих лет проводятся комплексные исследования по разработке и совершенствованию средств биологической защиты растений и животных.

По оценке специалистов МОТ и ВОЗ, в Российской Федерации в 2007г. заболевания (отравления) людей, вызванные воздействием химических факторов, составляли 8,4%; аллергические заболевания — 2,9% (Н. Ф. Измеров, 2008).

Биопестициды группы авермектина имеют ряд преимуществ по сравнению с химическими средствами: высокую эффективность в отношении широкого круга вредителей, медленное развитие резистентности, сравнительно низкую кумуляцию в плодах и овощах, короткий срок распада во внешней среде.

Современные фармацевтические компании адаптировали ряд биопестицидов в качестве действующих веществ для производства лекарственных средств, в том числе ветеринарного назначения. Известной группой препаратов противопаразитарного действия являются ивермектинсо-держащие лекарственные средства. Препараты данной группы широко применяют для лечения и профилактики арахно-энтомозов и нематодозов сельскохозяйственных и мелких домашних животных. В медицинской практике их используют для профилактики и лечения онхоцеркоза, широко распространенного в Африке и Южной Америке (Е. Mutschler, 1997).

Однако отмеченные преимущества биопестицидов не исключают опасность проявления нежелательных реакций, а нарушение регламентов их использования в сельском хозяйстве и дозовых режимов в клинической практике может привести к проявлению отдаленных неблагоприятных эффектов.

В связи с широким применением препаратов группы ивермектина для разных видов животных и человека особый интерес представляет изучение патоморфологических изменений и отдаленных последствий их действия в условиях эксперимента и реальной клинической ситуации.

Цель исследований - определить характер и степень морфологических изменений при экспериментальной интоксикации лабораторных животных и противопаразитарной обработке крупного рогатого скота с обоснованием потенциальной опасности отдаленных эффектов действия ивермектина.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

• определить параметры токсичности ивермектина для крыс;

• в экспериментальных условиях изучить клиническую картину отравления, гематологические, биохимические и патоморфологические изменения у крыс, возникающие при острой и хронической интоксикациях;

• оценить степень риска трансплацентарных эффектов ивермектина при введении лабораторным животным в период беременности;

• определить гематологические, биохимические и патоморфологические изменения у крупного рогатого скота при проведении противопарази-тарных обработок ивермектином.

Научная новизна. Установлена высокая токсичность ивермектина, обоснована опасность его передозировки. В экспериментальных условиях выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты препарата, в том числе отмечены случаи кальцификации хрусталика у плодов, что может служить причиной врожденной слепоты. При многократном введении ивермектина самкам крыс доказана высокая степень риска патологии репродуктивных органов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Материалы исследований представляют определенную ценность для обоснования гигиенических регламентов применения препаратов на основе ивермектина и дифференциальной диагностики отравлений и лекарственных передозировок. На основании результатов проведенных исследований издано и используется в учебном процессе в Омском государственном аграрном университете учебно-методическое пособие «Биопестициды как лекарственные средства и потенциальные токсиканты» (Омск, 2009).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Ивермектин является высокотоксичным соединением политропно-го действия с преимущественным поражением центральной нервной системы, почек, печени и системы крови.

2. Потенциальная опасность ивермектина обусловлена высокой степенью риска эмбриотоксических и тератогенных эффектов при введении животным в период беременности и развитием патологии органов репродуктивной системы у самок в постинтоксикационный период.

3. Обработка крупного рогатого скота ивермектином вызывает обратимые гематотоксические эффекты и развитие лимфоидных инфильтратов в паренхиматозных органах.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Применение химических средств защиты животных и растений является важной составляющей интенсификации сельскохозяйственного производства в современном мире. Общемировые продажи биоконтролирую-щих агентов и биопестицидов в настоящее время составляют более 300 млн. долл. в год, что соответствует примерно 1% мирового рынка средств защиты растений. Ежегодный рост рынка биопестицидов достигает 10%. На биопестициды микробного происхождения приходится 200 млн.' долл. (65% продаж), биологические контролирующие агенты — 50 млн. долл. (16%) и феромоны - 60 млн. долл. (19%) (Аналитическое агентство Cleandex, маркетинговая группа "Текарт", 2007-2008 гг.).

Широкое использование химических средств защиты приносит неоценимую пользу человечеству, но вместе с тем оказывает вредное воздействие на организм животных и человека. Уровень загрязненности окружающей среды химическими веществами растет с каждым годом. Кроме того, отмечено повышение резистентности вредителей к противопарази-тарным препаратам, что влечет за собой повышение используемых концентраций и норм расхода пестицидов. Подобные меры способствуют увеличению пестицидной нагрузки на макроорганизм, что клинически проявляется острыми или хроническими отравлениями животных. Продукты животноводства с повышенным содержанием пестицидов или их метаболитов могут вызывать интоксикации у человека, что является нежелательным последствием их использования.

Эти и многие другие факторы способствовали поиску новых источников биологически активных веществ для борьбы с вредителями и возбудителями болезней растений и животных. В настоящее время весьма перспективными представляются биопестициды: авермектины, мильбемици-ны, немадектины.

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Семеряк, Елена Васильевна

6. ВЫВОДЫ

1. Ивермектин является высокотоксичным соединением. ЛД50 для беспородных лабораторных крыс составляет 98,1±14,4 мг/кг. Острое отравление сопровождается признаками угнетения центральной нервной системы и гемопоэза, поражением почек и печени, застойной гиперемией легких и головного мозга.

2. При хронической интоксикации крыс ивермектином прогрессируют дистрофические и некробиотические изменения в паренхиматозных органах на фоне сосудистых расстройств. У самок развиваются патологические изменения репродуктивных органов: фибринозный плацентит, катаральный и катарально-гнойный эндометрит, кисты яичников и эндометрия.

3. Информативными изменениями биохимических показателей при интоксикации крыс ивермектином являются повышение уровня креатинина (при острой - до 102,2±0,7 мкмоль/л, при хронической — до 66,9±10,0 мкмоль/л против 39,1±0,2 мкмоль/л, Р<0,01), общего билирубина (при острой - до 2,22±0,03 мкмоль/л, при хронической — до 6,9±1,3 мкмоль/л против 0,28±0,02 мкмоль/л в контроле, Р<0,001), активности ACT и AJIT. Уровень общего белка изменяется разнонаправлено: при острой интоксикации увеличивается до 75,7±0,6 г/л против 61,7±0,6 г/л в контроле (Р<0,001), при хронической - снижается до 52,2±2,9 г/л (Р<0,02).

4. При введении ивермектина беременным самкам в период имплантации возрастают показатели доимплантационной гибели (34,16±2,4% против контроля 14,2±5,3, Р<0,02) и эмбриональной смертности (39,2±2,8% относительно контроля 14,2±5,3, Р<0,001), отмечается низкая выживаемость потомства (60,82±2,81% против 86,3±5,4% в контроле, Р<0,02). Интоксикация самок в период плацентации и органогенеза повышает постим-плантационную гибель, общую эмбриональную смертность, снижает плацентно-плодный коэффициент (0,135±0,005 против 0,19±0,02 в контроле; Р<0,02) и выживаемость потомства.

5. Тератогенное действие препарата при введении беременным крысам в течение 9-12 дней в дозе 50 мг/кг проявляется нарушением оссифи-кации костей черепа у плодов, задержкой формирования хвостовых позвонков, фаланг и плюсневых костей, кальцификацией хрусталика. Кроме того, хроническая интоксикация самок крыс способствует макросомии и ожирению потомства. У крысят развиваются отек головного мозга, белко-во-жировая дистрофия печени, белковая дистрофия миокарда и лимфоидные инфильтраты в паренхиматозных органах.

6. Обработка крупного рогатого скота ивермектином в рекомендованных дозах (0,2 мг/кг) вызывает развитие гематотоксических эффектов с повышением лейкоцитарного индекса интоксикации (0,52±0,04 Ед. против фонового показателя 0,3±0,03 Ед., Р<0,05), снижение функциональной активности почек и печени с достоверным повышением уровня креатинина и активности ACT в плазме крови, а также угнетение миелопероксидазы (0,33±0,09 Ед. против фонового показателя 0,58±0,05 Ед., Р<0,05). Пато-морфологические изменения в органах и тканях характеризуются гемоси-дерозом селезенки, белковой дистрофией и лимфоидными инфильтратами в паренхиматозных органах.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Токсичность и высокая степень риска побочных эффектов ивермектина требуют строгого соблюдения дозового режима и схем его применения с периодическим контролем показателей крови.

2. В дифференциальной диагностике отравлений животных ивермектином необходимо учитывать патологию органов репродуктивной системы у самок на фоне сосудистых расстройств, спленомегалии и дистрофических изменений в паренхиматозных органах.

3. Установленные эмбриотоксические и тератогенные эффекты ивермектина исключают возможность его использования для обработки беременных животных.

4. По результатам исследований издано учебно-методическое пособие «Биопестициды как лекарственные средства и потенциальные токсиканты» (Омск, 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Семеряк, Елена Васильевна, 2009 год

1. Абрамова, Л. А. Фармакотерапевтический справочник ветеринарного врача / Л. А. Абрамова. - Ростов н/Д : Феникс, 2003. — 534 с.

2. Автандилов, Г. Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г. Г. Автандилов. М. : Медицина, 1980. — 216 с.

3. Автандилов, Г. Г. Морфометрия в патологии / Г. Г. Автандилов. М. : Медицина, 1973. - 245 с.

4. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г. Г. Автандилов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.

5. Алексеев, М. А. Развитие резистентности к авермектинам А\ и А2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Musci-dae) / M. А. Алексеев, С. А. Рославцева // Агрохимия. 2006. - № 1. — С. 71-76.

6. Ананич, И. В. Биохимические характеристики крови крыс / И. В. Ананич, М. А. Дерхо // Ветеринар, клиника. 2008. - № 10. - С. 18-19.

7. Архипов, И. А. Побочные действия антигельминтиков и эндо-эктоцидов и пути их предотвращения / И. А. Архипов // Ветеринария. 1997. - № 3. - С. 17-19.

8. Берштейн, Л. М. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы / Л. М. Берштейн. — СПб. : Наука, 2004. — 343 с.

9. Берштейн, Л. М. Раннее возникновение рака молочной железы: фетальное программирование, взаимодействие эндокринных, стволовых и генетических факторов / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 3. - С. 260-267.

10. Берштейн, Л. М. Ретроспективные данные о весе новорожденных у онкологических больных / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1973. - № 3. - С. 48-54.

11. Ветеринария. Большой энциклопедический словарь / под ред. В. П. Шишкова и др.. М. : Большая Российская Энциклопедия, 1998.-640 с.

12. Викторов, А. В. Ивермектин ингибирует активацию купфе-ровских клеток, индуцируемую липолисахаридным токсином / А. В. Викторов // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - № 4. - С. 3-6.

13. Викторов, А. В. Влияние ивермектина на функциональоне состояние макрофагов печени / А. В. Викторов, В. А. Юркиев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2003. Т. 136, № 12. - С. 645-647.

14. Влияние даутина, ивомека и аверсекта-2 на тимоциты in vitro /

15. B. А. Дриняев и др. // Ветеринария. 1998. - № 12. - С. 27-30.

16. Влияние новомека на морфо-биохимический состав крови свиней / М. В. Розовенко и др. // Ветеринария. 2001. - № 8.1. C. 41-44.

17. Влияние острого отравления хлорированными углеводородами на фагоцитарно-метаболическую активность нейтрофилов, показатели системы иммунитета и перекисное окисление липидов / П. Ф. За-бродский и др. // Токсикологический вестн. — 2005. № 6. — С. 2-5.

18. Влияние цидектина, ивомека и аверсекта на иммунную систему / П. Н. Смирнов и др. // Ветеринария. 1995. - № 9. - С. 48-51.

19. Возрастная физиология животных / под ред. К. Б. Свечина, А. В. Квасницкого. М. : Колос, 1967. - 430 с.

20. Волков, Ф. А. Паразитарные болезни животных, птиц и пчел : справ, пособие / Ф. А. Волков, В. А. Апалькин, Е. А. Волкова. Новосибирск : б. и., 1995. -225 с.

21. Гематология детского возраста с атласом миелограмм / под ред. Б. Я. Резника. — Киев : Здоровье, 1974. — 390 с.

22. Герунова, JI. К. Метод определения ЛД50 при произвольном распределении частоты летальных исходов / Л. К. Герунова,

23. JI. 3. Шрайбер // Экологические проблемы сельского хозяйства и производства качественной продукции : тез. докл. всерос. конф., по-свящ. 20-летию Урал. фил. ВНИИВСГЭ. Челябинск, 1999. - С. 4950.

24. Герунова, Л. К. Токсикология производных сульфонилмочеви-ны и соединений с С-Р-связью (экспериментальные исследования) : монография / Л. К. Герунова, В. И. Герунов. Омск : Изд-во ОмГАУ, 2000. - 148 с.

25. Гиподерматоз и диктиокаулез крупного рогатого скота / А. А Непоклонов и др. // Ветеринария Сибири. 2003. - № 9-10. — С. 7-9.

26. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. Л. : Медицина, 1986. -280 с.

27. Гольева, И. В. Влияние некоторых хлор- и фосфорорганиче-ских пестицидов на состояние верхних дыхательных путей / И. В. Гольева // Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане. Ташкент, 1973. - Вып. 1. - С. 138-140.

28. Дильман, В. М. Четыре модели медицины / В. М. Дильман. -Л.: Медицина, 1987. 287 с.

29. Добин, М. А. Практикум по ветеринарной патологической анатомии и вскрытию / М. А. Добин, П. И. Кокуричев. Л. : Колос, 1975. - 295 с.

30. Додж, М. The Gobb Group. Эффективная работа Excel 7.0 для Windows 95 : пер. с англ. / М. Додж, К. Кината, К. Стинсон. СПб. : Питер, 1997.- 1040 с.

31. Жаров, А. В. Вскрытие и патоморфологическая диагностика болезней животных / А. В. Жаров, И. В. Иванов, А. П. Стрельников ; под ред. А. В. Жарова. М. : КолосС, 2003. - 400 с.

32. Журавлев, А. И. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии / А. И. Журавлев ; под ред. А. И. Журавлева. — М. : Наука, 1982.-240 с.

33. Зайбель, И. А. Морфофункциональные изменения органов го-меостатического обеспечения при абиктиновой интоксикации и способы коррекции : автореф. дис. . канд. ветеринар, наук : 16.00.02 / Ирина Александровна Зайбель. Барнаул, 2007. — 24 с.

34. Ивермек-гель при лечении мелких домашних животных / С. А. Староверов и др. // Ветеринария. 1999. - № 12. - С. 55-56.

35. Ивермек-гель при лечении мелких домашних животных / С. А. Староверов и др. // Ветеринария. 2005. - № 1. - С. 55-56.

36. Измеров, Н. Ф. Роль профпатологии в системе медицины труда / Н. Ф. Измеров // Медицина труда и пром. экология. — 2008. № 11. -С. 1-4.

37. Изучение окислительного метаболизма в профпатологии / В. А. Кирьяков и др. // Медицина труда и пром. экология. — 2004. № 4. - С. 22-26.

38. Карпенко, JI. Ю. Возрастные особенности антиоксидантной системы здоровых собак / JL Ю. Карпенко, А. А. Бахта // Ветеринар, клиника. 2009. - № 3. - С. 28-29.

39. Клиническая биохимия : учеб. пособие для вузов / под ред. В.

40. A. Ткачука. 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 512 с.

41. Клиническая нефрология. Т. 1. / под ред. Е. М. Тареева. М. : Медицина, 1983. - 468 с.

42. Козлов, Е. М. Мочекаменная болезнь кошек / Е. М. Козлов. -Новосибирск : МАГ ТМ, 2002. 52 с.

43. Колесникова, Н. А. Аспекты безопасного применения препаратов на основе авермектинов у собак и кошек : дис. . канд. ветеринар. наук : 03.00.19 / Наталья Александровна Колесникова. Москва, 2006. - 132 с.

44. Кононский, А. И. Гистохимия / А. И. Кононский. Киев : Ви-ща школа, 1976. - 280 с.

45. Кравченко, И. А. Эффективность абиктин-таблеток при паразитарных болезнях плотоядных / И. А. Кравченко // Актуальные вопросы теоретической и практической паразитологии : материалы Междунар. науч. конф. Омск, 2004. - С. 120-123.

46. Кудаева, И. В. Оценка диагностической информативности биохимических тестов в профпатологии / И. В. Кудаева // Медицина труда и пром. экологии. 2006. - № 11. - С. 32-38.

47. Лабораторные методы исследования в клинике : справочник /

48. B. В. Меньшиков и др. ; под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. - 368 с.

49. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике : справочник / под ред. В. Н. Титова. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. -960 с.

50. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. — М. : Высшая школа, 1973.-343 с.

51. Лили, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили. М. : Мир, 1969. - 645 с.

52. Линева, А. Физиологические показатели нормы животных / А. Линева. М. : Аквариум-ЛТД, 2001. - 185 с.

53. Любенко, П. А. Методические указания по измерению концентрации аверсектина в воздухе рабочей зоны / П. А. Любенко. Киев : Изд-во НПО «Фармбиомед», 1997. - 18 с.

54. Маковская, Е. И. Патологическая анатомия отравлений ядохимикатами / Е. И. Маковская. — М. : Медицина, 1967. 344 с.

55. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машков-ский. М. : Изд-во Новая Волна, 2006. - 1200 с.

56. Международная гистологическая номенклатура / под ред. Ю. Н. Копаваева. Киев : Вища школа, 1980. - 112 с.

57. Медведева, М. А. Клиническая ветеринарная лабораторная диагностика / М. А. Медведева. — М. : Аквариум-Принт, 2008. 416 с.

58. Меркулов, Г. А. Курс патолого-гистологической техники / Г. А. Меркулов. Л. : Медицина, 1969. - 423 с.

59. Метелица, В. И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / В. И. Метелица. М. : Медицина, 1987. - 6 с.

60. Методы гигиенической и токсикологической оценки биологического действия пестицидов / А. П. Шицкова и др.. М. : Медицина, 1997.-186 с.

61. Метревели, Т. В. Биохимия животных / Т. В. Метревели ; под ред. Н. С. Шевелева. СПб. : Лань, 2005. - 296 с.

62. Модификация противоопухолевого эффекта винкристина природными авермектинами / В. А. Дриняев и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, № 6. - С. 3-5.

63. Модификация структуры мембраны эритроцитов при токсическом действии гематотропных ксенобиотиков / И. А. Шперлинг и др. // Вопросы биол., мед. и фармацевт, химии. 2008. - № 1. -С. 14-18.

64. Морфологические особенности раннего постнатального формирования печени и почек у потомства в условиях хронического токсического гепатита у матери / К. Р. Тухтаев и др. // Морфология. -2006.-Т. 129, №4.-С. 127.

65. Морфофункциональные изменения нейронов при токсической депривации ГАМК-ергической медиации / В. Н. Быков и др. // Ко-лосовские чтения 2006 : материалы V междунар. конф. по функциональной нейроморфологии. - М., 2006. - Т. 129, № 2. - С. 25.

66. Морфофункциональная характеристика взаимодействий эндокринных и герминативных структур семенников грызунов в условиях антропогенной трансформации ландшафтов / Н. Н. Шевелюк и др. // Морфология. 2006. - Т. 129, № 4. - С.141.

67. Напалкова, В. В. Исследование острой и субхронической токсичности суспензии триклабендазола / В. В. Напалкова, В. Е. Абрамов // Ветеринар, патология. 2008. - № 3. - С. 107-112.

68. Непоклонов, А. А. Гиподектин при гиподерматозе крупного рогатого скота / А. А. Непоклонов // Ветинформ. — 1999. № 1. — С. 4-6.

69. Непоклонов, А. А. Предупредить гиподерматоз / А. А. Непоклонов //Ветеринария. 1986. - № 4. - С. 16-17.

70. Норма в медицинской практике : справ, пособие. -М. : МЕДпресс-информ, 2006. 144 с.

71. Основы гистологии и гистологической техники / под ред. В. Г. Елисеева. 2-е изд., испр. и доп. — М. : Медицина, 1967. - 267 с.

72. Оценка противопаразитарной эффективности дектомакса / И. А. Архипов и др. // Ветеринария. 1997. - № 2. - С. 34-37.

73. Пирс, Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная / Э. Пирс. -М. : Мир, 1962.-963 с.

74. Погорелов, В. М. Введение в аналитическую цитохимию острых лейкозов / В. М. Погорелов, О. А. Дягилева, Г. И. Козинец // Клиническая лаб. диагностика. 2005. - № 8. - С. 25-32.

75. Популярная медицинская энциклопедия / гл. ред. Б. В. Петровский. М. : Сов. энциклопедия, 1979. - 704 с.

76. Порошок авертина — препарат широкого спектра действия / В. Н. Скира и др. // Ветеринария. 2000. - № 9. - С. 31-33.

77. Практикум по патологической анатомии сельскохозяйственных животных / А. В. Жаров и др. ; под ред. В. П. Шишкова, А. В. Жарова. -М. : Агропромиздат, 1989. — 288 с.

78. Противоопухолевое действие природных авермектинов / В. А. Дриняев и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. 49, № 5. -С. 8-10.

79. Профессиональные болезни : руководство для врачей / под ред. А. А. Летавета и др.. М. : Медицина, 1964. - 758 с.

80. Рашевская, А. М. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии / А. М. Рашевская, Л. А. Зорина. — М. : Медицина, 1968. 304 с.

81. Розовенко, М. В. Влияние новомека на морфо-биохимический состав крови свиней / М. В. Розовенко, И. А. Радионова, М. И. Рабинович // Ветеринария. 2001. - № 8. - С. 41-42.

82. Рославцева, С. А. Новая группа инсектоакарицидов и немато-цидов / С. А. Рославцева // Агрохимия. 1987. - № 7. - С. 130-142.

83. Роудер, Д. Д. Ветеринарная токсикология / Д. Д. Роудер ; пер. с англ. М. Степкин. М. : АКВАРИУМ БУК, 2003. - 416 с.

84. Рябинина, 3. А. Полиплоидия и гипертрофия клеток в процессах роста и восстановления / 3. А. Рябинина, В. А. Бенюш. — М. : Медицина, 1973. 315 с.

85. Сафиуллин, Р. Т. Лечебная и экономическая эффективность баймека при паразитозах свиней / Р. Т. Сафиуллин // Ветеринария. -1997. -№3.- С. 27-29.

86. Сенсибилизирующие свойства ивермека / Э. X. Даугалиев и др. // Ветеринария. 2000. - № 11. - С. 26-28.

87. Середин, В. А. Биометрическая обработка опытных данных в ветеринарной медицине / В. А. Середин // Вестн. ветеринарии. — 2001.-№ 18.-С. 79-91.

88. Скира, В. Н. Авертин-иньекционный и авертин-порошок против экто- и эндопаразитов / В. Скира // Ветеринар, газета. 2000. -№7.-С. 5.

89. Соловьев, П. В. Некоторые аспекты лечения демодекоза крупного рогатого скота с применением препаратов на основе макроцик-лических лактонов и пиретроидов / П. В. Соловьев // Ветеринар, патология. 2008. - № 1. - С. 184-187.

90. Справочник по болезням собак и кошек / В. И. Федюк и др.. -Ростов на/Д : Феникс, 2000. 296 с.

91. Сравнительная характеристика методов оценки токсичности плазмы крови и тяжести интоксикации при остром разлитом перитоните / Б. А. Рейс и др. // Вестн. хирургии им. Грекова. — 1983. Т. 130, №6.-С. 53-55.

92. Сравнительная характеристика эффективности ивомека и авер-секта (АС-1) / М. А. Симецкий и др. // Ветеринария. — 1994. № 1. — С. 40-42.

93. Сроки выведения остаточных количеств ивермектина и кло-зантела с молоком коров после назначения сантомектина / Р. Р. Са-фиуллин и др. // Ветеринар, консультант. 2003. - № 17(65). -С. 4-7.

94. Струков, А. И. Патологическая анатомия / А. И. Струков. — М. : Медицина, 1971.-599 с.

95. Терехина, Н. А. Свободно-радикальное окисление и антиокси-дантная система / Н. А. Терехина, Ю. А. Петрович. Пермь : б. и., 1992.-150 с.

96. Тодоров, Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии / Й. Тодоров ; под ред. Г. Г. Газенко. 6-е изд. - София : Медицина и физкультура, 1968. — 1063 с.

97. Трефилов, В. Н. Гигиеническая оценка условий труда и состояния здоровья рабочих, занятых в производстве фосфорорганиче-ских пестицидов / В. Н. Трефилов, И. С. Фаерман // Гигиена труда и проф. заболевания. 1964. - № 7. - С. 17-20.

98. Троицкий, С. А. Картина крови при интоксикации органическими соединениями ртути / С. А. Троицкий // Материалы по вопросам гигиены труда и клинике профессиональных болезней. Горький, 1957. - Сб. 7. - С. 95-104.

99. Трутаев, И. В. Кислородная недостаточность и ее коррекция синтетическими олигопептидами / И. В. Трутаев // Ветеринар, патология. 2008. - № 1. - С. 187-189.

100. Фармакокинетика аверсектина С при введении в форме таблеток авертин® / Т. С. Новик и др. // Ветеринария. 2001. - № 4. -С. 41-42.

101. Фархутдинов, Р. Р. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / Р. Р. Фархутдинов, В. А. Лиховских. Уфа : б. и., 1995. - 300 с.

102. Физиологические показатели нормы животных : справочник / авт.-сост.: А. Линева. М. : Аквариум-ЛТД, 2001. — 256 с.

103. Хавизьянова, P. X. Методология оценки репродуктивной безопасности лекарственных веществ / P. X. Хавизьянова // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-практ. конф. (10-12 марта, г. Пермь). Пермь, 2004. - С. 3-14.

104. Химический энциклопедический словарь / под ред. Л. М. Кну-нянци. -М. : Сов. энциклопедия, 1983. --116 с.

105. Цитофункциональные критерии оценки стадии адаптации ге-патобилиарной системы при хронических воздействиях пестицидов / Э. А. Тусунов и др. // Морфология : материалы VIII конгр. между-нар. ассоциации морфологов. СПб, 2006. - Т. 129, № 4. - С. 143.

106. Шайкин, В. И. Гепатотоксичность баймека / В. И. Шайкин, М. А. Климок // Проблема адаптации сельскохозяйственных животных. -Новосибирск, 1997.-С. 171-172.

107. Шакиров, Д. Ф. Состояние свободно-радикального окисления у рабочих нефтеперерабатывающей промышленности / Д. Ф. Шакиров // Медицина труда и пром. экология. 2001. - № 1. - С. 10-13.

108. Штерн, Л. С. Плацентарный барьер / Л. С. Штерн // Гинекология и акушерство. 1927. - № 3. - С. 3-8.

109. Эффективность Аверскта-2 при гиподерматозе крупного рогатого скота / JI. П. Головкина и др. // Ветеринария. 2000. - № 8. - С. 31-33.

110. Эффективность ивермека при псороптозе овец / В. А. Сидор-кин и др. // Ветеринария. 2000. - № 6. - С. 28-31.

111. Эффективность универма при нематодозах кур / Л. П. Головкина и др. // Ветеринария. 2000. - № 4. - С. 30-32.

112. Эффективность универма при нематодозах зубров / Е. Г. Киси-лева и др. // Ветеринария. 1998. - № 12. - С. 40-41.

113. Anderson, T.S. Round-the-clock cover / Т. S. Anderson // Vet. Rec.- 1985.-Vol. 117, №24.-P. 648.

114. Anthelmintic effect of milbemycin D on parasites in dogs / T. Sakamoto et al. //J. Fac. Agr. 1984. - Vol. 17. - P. 69-81.

115. Anticonvulsant and adverse effects of avermectin analogs in mice are mediated through the gamma-aminobutyric acid(A) receptor / G. R. Dawson et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 295, № 3. - P. 1051-1060.

116. Antioxidants and immune function / R. G. Cutler et al. // Proceedings 19th ACVIM- Denver. 2002. - P. 29 - 34

117. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation / R. W. Burg et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1979. - Vol. 15, № 3. - P. 361-367.

118. Bull, D. L. Pharmacodynamics of malathion and carbaryl in susceptible and multiresistant German cockroaches (Dictyoptera: Blattellidae) /

119. D. L. Bull, R. W. Wadleigh, R. S. Patterson // J. Econ. Entomol. 1989. -Vol. 82, №6. -P. 1512-1519.

120. Bull D. L. The contribution of metabolism to pyrethroid and DDT resistance in the horn fly (Diptera: Muscidae) / D. L. Bull, R. L. Harris, N. W. Pryor // J. Econ. Entomol. 1988. - Vol. 81, № 2. - P. 449-458.

121. Campbell, W. C. Ivermectin and heartworm / W. C. Campbell // Semin. Vet. Med. Surg. (Small Anim). 1987. - Vol. 2, № 1. - P. 48-55.

122. Campbell W. C. Ivermectin and abamectin. — New Yjrk, Berlin, Heidelberg, London, Paris, Tokyo: Springer-Verlag. — 1989. P. 315.

123. Clinical observations in collies given ivermektin orally / A. J. Paul et al. // Am. J. Vet. Res. 1987. - Vol. 48, № 4. - P. 684-685.

124. Clinical avalution of cats with non obstructive urinary tract diseases / C. A. Buffington, D. J. Chew et al.// J. Am. Vet. Med. Assos. 1997. -V. 210.-P. 46-50.

125. Drummond, R. O. Systemic activity of closantel for control of lone star ticks, Amblyomma americanum (L.), on cattle / R. O. Drummond, J. A. Miller // Exp. Appl. Acarol. 1985. - Vol. 1, № 3. - P. 193-202.

126. Efficacy of doramectin against field nematode infections of cattle in Latin America / C. Eddi et al. // Vet. Parasitol. 1993. - Vol. 49, № 1. -P. 39-44.

127. Fatal Yersinia enterocolitica sepsis after blood transfusion / D. C. Wright et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1985. - Vol. 109, № 11. -P. 1040-10422.

128. Flegg, I. Tests with potential nematode vectors of cherry leaf roll virus // Report of east mailing research station for 1968. — Long-Acton, 1969.-P. 115.

129. Frische, H. Suspected avermectin toxicity in kittens / H. Fritsche, L. Hunt // Can. Vet. Res. 2002. - Vol. 39, № 3. - P. 167-178.

130. Genetic and biochemical evidence for a novel avermectin-sensitive chloride channel in Caenorhabditis elegans. Isolation and characterization / D. K. Vassilatis et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 52. -P. 33167-33174.

131. Goa, K. L. Ivermectin. A review of its antifilarial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy in onchocerciasis / K. L. Goa, D. McTavish, S. P. Clissold // Drugs.- 1991. Vol. 42, № 4. - P. 640-658.

132. Hanges in cat urinari glycosaminoglycans with age in feline urologic syndrome/ D. Pereira, J. Aguiar, M. Harivara, Y. Michelaci // Biochimica et Biohhysica Acta 1672. 2004. - P. 1-11.

133. Harman, D. Aging: A theory based on free radicals and radiation chemistry / D. Harman // J. Geront. 1956. - Vol. 11. - P. 298-300.

134. Houston, D. M. Ivermectin toxicosis in a dog / D. M. Houston, J. Parent, K. J. Matushek // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1987. - Vol. 191, № 1. - P. 78-80.

135. Investigating ivermektin toxicity in collies / J. D. Pulliam et al. // Vet. Med. 1985. - Vol. 80. - P. 33-40.

136. Irreversible blockade of striatal dopamine receptors in vivo by a derivative of alpha-flupenthixol / D. I. Schuster et al. // Eur. J. Pharmacol. 1982.-Vol. 77, №4.-P. 313-316.

137. Ivermectin: a potent new antiparasitic agent / W. C. Campbell et al. // Science. 1983. - Vol. 221. - P. 823-828.

138. Ivermektin plasma concentrations in collies sensitive to ivermektin administration- induced toxicosis / W. J. Tranquilli et al. // Am. J. Vet. Res. 1989. - Vol. 50. - P. 769-770.

139. Langley, P. Understanding tsetse flies / P. Langley // Onderstepoort J. Vet. Res. 1994. - Vol. 61, № 4. - P. 361-367.

140. Lankas, G. R. Toxicology / G. R. Lankas, L. R. Gordon // Campbel W.C. // Ivermectin and abamectin. New York : Springer-Verlag, 1989. -P. 89-111.

141. Lofgren, C. Avermectin В la: highly potent inhibitor of reproduction by queens of the red imported fire ant (Hymenoptera: Formicidae) / C. Lofgren, D. Williams // J. Econom. Entomol. 1982. - Vol. 75, № 5. -P. 798-803.

142. Lovell, R. A. Ivermectin and piperazine toxicoses in dogs and cats / R. A. Lovell // Toxicology of selected Pesticides, drugs and Chemicals. -1990. Vol. 20, № 2. - P. 453-467.

143. Margaret, S. L. HO. Responses of hepatic microwessels / S.L. Margaret // Quart. J. Exper. Physiol. 1972. - Vol. 57. - P. 226-232.

144. Martin, R. I. Ivermectin induces cation channels in isolated patches of Ascaris muscle / R. I. Martin, A. J. Pennington // J. Physiol. — 1989. -410.-P. 83.

145. Mutschle,r E. Artneimittelwirkungen / E. Mutschler. Aufl. Stuttggart: Wiss. Verl, 1997. - P. 743.

146. Pharmacokinetic studies of ivermektin: effect of formulation / P.-K.A. Lo// Vet. Res. Commun. 1985. - Vol. 9. - P. 251-268.

147. Response to physostigmine administration in colli dogs exhibiting ivermektin toxicosis / W. J. Tranquilli et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther. — 1987.-Vol. 10.-P. 96-100.

148. Seward R. L. Reaction in dogs given ivermektin / R. L. Seward // JAMA. 1983. - Vol. 183, № 5. - P. 493.

149. Shang, Q. Ivermektin, an unconventional agonist of the glycine receptor chloride chanel / Q. Shang, J. L. Hadrill, J. W. Lynch // J. Biol. Chem.-2001.- Vol. 276, № 16.-P. 12556-12564.

150. Shiramuzu, K. Efficacy of milbemycin D against Dirofilaria im-mitis in dogs / K. Shiramuzu, M. Abu // J. Jpn. Vet. Med. Assoc. 1985. -Vol. 38.-P. 353-356.

151. Susceptibility of rought-coated collies to milbemycin oxime / J. Sasaki et al. // Japan J. Vet. Sci. 1990. - Vol. 52, № 6. - P. 1269-1271.

152. Troschutz, R. Synthesis and antineoplastic action of iso-piritrexim, a lipophilic folic acid antagonist / R. Troschutz, M. Zink, T. Dennstedt // Arch. Pharm. (Weinheim). 1995. - Vol. 328, № 6. - P. 535-540.

153. Urothelial pathophysiological changes in feline interstitial cystitis: a human model / J. Lavelle et al. // Am J. Physiol Renal Physiol. 2000. -V. 278.-P. 540-553.

154. Wagner, H. Artneidrogen und ihre Inhaltstoffe / H. Wagner. Aufl. Stuttggart: W.V.S., 1999. - 346 p.

155. Wright, C.L. Insecticidal ear tags and sprays for the control of flies on cattle / C. L. Wright, R. N. Titchener, J. Hughes // Vet. Rec. 1984. -Vol. 115, № 3. - P. 60-62.