Персонификация тактики ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Добровольская Дарья Алексеевна

• Добровольская Дарья Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Добровольская Дарья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления о возможностях дифференциальной диагностики и прогнозирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени

1.1 Рак шейки матки как медицинская и социально-экономическая проблема: трудности на пути снижения заболеваемости и смертности

1.2 Возможности диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки

1.3 Цито-гистологические расхождения результатов исследования при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки: анализ причин

1.4 Роль биомаркеров вируса папилломы человека в дифференциальной диагностике и прогнозировании плоскоклеточных интраэпителиальных поражений

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.3 Статистическая обработка полученных данных

2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты ретроспективного исследования

3.1.1 Сопоставление результатов цитологического и гистологического исследования

3.1.2 Анализ причин возникновения расхождений между цитологическим и гистологическим заключением с использованием рекомендаций Американского общества цитопатологов (ASC)

3.1.3 Результаты расширенной кольпоскопии

3.1.4 Результаты ВПЧ-тестирования методом ПЦР-РВ

3.1.5 Анализ чувствительности, специфичности и диагностической точности цитологического исследования в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России

3.2 Результаты одномоментного исследования

3.2.1 Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование

3.2.2 Результаты ПЦР исследования на ВПЧ с типированием

3.2.3 Результаты расширенной кольпоскопии

3.2.4 Результаты гистологического исследования

3.2.5 Результаты иммуноцитохимического исследования

3.2.6 Результаты иммуногистохимического исследования белков Ь1 и Ь2 ВПЧ

3.2.7 Результаты иммуногистохимического исследования белков Е1, Е2, Е4, Е6 и р16ШК4А

3.2.8 Прогностическая модель полученных результатов

Разработка методов прогнозирования LSIL и оценка их диагностической эффективности

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонификация тактики ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В последние годы рак шейки матки (РШМ) занимает одну из ведущих позиций в глобальной статистике онкогинекологических заболеваний [6]. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC, 2022), РШМ стабильно сохраняет четвертое место в рейтинге всех злокачественных новообразований (ЗНО) женской репродуктивной системы на международном уровне и продолжает оставаться третьей по значимости причиной летальных исходов среди женщин в возрастной группе от 20 до 49 лет [5, 8, 35, 103]. В Российской Федерации в 2023 году зарегистрировано 16 356 новых случаев РШМ [10, 11]. И несмотря на существующие программы профилактики, заболеваемость РШМ ежегодно увеличивается на 1-2% [7, 13].

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) шейки матки, интерпретация лабораторных методов исследования продолжает иметь определенные сложности, особенно в цитологических образцах при LSIL и ASC-US (атипические плоские клетки неопределенного значения). В ряде исследований было показано, что из 1473 образцов с цитологическим диагнозом ASC-US лишь 43% случаев были согласованы при повторном анализе цитологических препаратов [172, 174]. При дифференциальной диагностике между плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени (HSIL) и реактивными изменениями в цитологическом материале нередко наблюдаются разногласия в диагностических методах. Так, в работе H. Haltas и соавт. в 47,1% случаев встречалось совпадение результата между врачами-цитологами. Таким образом, корреляция цито- гистологических результатов в процессе диагностики SIL шейки матки имеет определяющее значение для выбора дальнейшей тактики ведения пациенток и повышения качества диагностики SIL шейки матки [84].

Существуют неопровержимые доказательства того, что высокоонкогенные

типы вируса папилломы человека (ВПЧ ВКР) являются основными причинными факторами развития цервикальных поражений и РШМ [36, 90, 187]. Известно, что одного ВПЧ недостаточно для индукции злокачественной трансформации плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени (LSIL), а оценка прогрессии данного поражения, связанная с разными типами ВПЧ, дискутабельна [90]. В этой связи, разрабатываются новые подходы к дифференциальной диагностике и прогнозированию поражений, ассоциированных с ВПЧ с позиции биологии вируса.

На сегодняшний день идентифицировано множество различных биомаркеров для выявления риска прогрессии SIL шейки матки [212]. Вместе с тем, нет убедительных данных о критериях, позволяющих четко «очертить» пул пациентов, которые подвержены переходу LSIL в более тяжелые поражения, поэтому необходим поиск дополнительных диагностических инструментов [212].

По этой причине исследователи обращают внимание на изучение экспрессии белков ВПЧ при различных SIL шейки матки. Известно, что капсидные белки («поздние») L1, L2 и «ранние» белки ВПЧ (Е1, Е2, Е4) вырабатывается только во время продуктивной фазы папилломовирусной инфекции (ПВИ) и является основной мишенью иммунного ответа [63, 64, 212]. В ряде популяционных исследований проведена независимая оценка экспрессии данных белков, и было показано выраженное снижение экспрессии «ранних» (Е1, Е2, Е4) и «поздних» белков ВПЧ при HSIL по сравнению с LSIL, что свидетельствует о низком риске прогрессирования поражения у пациенток с SIL шейки матки низкой степени [62, 120, 142, 145, 213].

Тем не менее, диагностическая ценность этих белков и их комбинаций остаётся недостаточно изученной [111]. Таким образом, понимание биологии вируса привело к модернизации диагностике и разработке персонифицированного подхода к менеджменту пациенток с патологией шейки матки с целью обеспечивания сохранения репродуктивного потенциала женщин.

Степень разработанности темы исследования

Последние опубликованные в мире исследования свидетельствуют о прогрессии LSIL в в течение 2-х и более лет у каждой пятой пациентки [196]. Это обуславливает необходимость тщательной диагностики и динамического наблюдения пациенток с цитологическим заключением LSIL.

В связи с этим приобретает особую важность повышение эффективности цитологического исследования. Несмотря на его широкое применение, метод не обеспечивает оптимального баланса между чувствительностью и специфичностью [2]. Следовательно, необходимо определить факторы, которые влияют на эффективность цитологического исследования путем анализа дискордантных результатов цитологического и гистологического заключения на основе единого протокола, а также применение дополнительных методов (прежде всего, иммуноцитохимических) для повышения диагностической точности цитологического метода.

Цель исследования

Усовершенствовать тактику ведения пациенток репродуктивного возраста с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени с учетом экспрессии тканевых биомаркеров ВПЧ.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-анамнестические характеристики ВПЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста по обращаемости в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

2. Провести сравнительный анализ результатов расширенной кольпоскопии, цито-гистологических заключений и оценить причины дискордантных результатов в диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки.

3. Оценить уровень экспрессии биомаркера L1 ВПЧ иммуноцитохимическим методом у женщин репродуктивного возраста с цитологическим заключением

NILM, ASC-US, LSIL и HSIL.

4. Провести анализ взаимосвязи между различными типами вируса папилломы человека и иммуногистохимической экспрессией белков ВПЧ L1, L2, E2, E1, E4 у женщин репродуктивного возраста с гистологически верифицированным хроническим цервицитом, LSIL, HSIL и в контрольной группе.

5. Разработать дифференцированный подход к ведению пациенток репродуктивного возраста с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени, основываясь на результатах расширенной кольпоскопии, цитологического и гистологического исследования с учетом экспрессии тканевых биомаркеров ВПЧ.

Научная новизна

Впервые в России проанализированы причины цито-гистологических расхождений результатов (согласно международному протоколу Американского общества цитопатологов (ASC - American Society of Cytopathology)) у женщин с патологией шейки матки и определена доля ошибок на преаналитическом и аналитическом этапе.

Впервые определена комплексная диагностическая ценность панели «ранних» (Е1, Е2, Е4) и «поздних» белков (L1, L2) ВПЧ с применением иммуногистохимического метода исследования при LSIL у женщин репродуктивного возраста. Показано, что детекция различных типов ВПЧ не ассоциирована с изменением уровня экспрессии тканевых биомаркеров.

Проведен сравнительный анализ иммуноцитохимического и иммуногистохимического метода исследования экспрессии белка L1 ВПЧ при LSIL шейки матки.

Применен метод бинарной логистической регрессии для расчета вероятности прогрессии LSIL в HSIL с учетом клинико-анамнестических характеристик пациенток, а также уровня экспрессии тканевых биомаркеров ВПЧ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определены факторы риска прогрессии LSIL в Установлена

диагностическая ценность и внедрена в клиническую практику панель наиболее значимых белков ВПЧ ^1, L2, Е1, Е2, Е4) для диагностики LSIL.

Адаптирован и внедрен в клиническую практику протокол анализа цито -гистологических расхождений для повышения эффективности цитологического метода исследования.

Показана значимость многофокусной биопсии шейки матки в повышении цито-гистологической корреляции.

С учетом полученных результатов разработан оптимальный алгоритм персонифицированного подхода к тактике ведения пациенток репродуктивного возраста с LSIL.

Положения, выносимые на защиту:

1. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки низкой степени, выявляемое в течении 2-х и более лет прогрессирует в плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки высокой степени у каждой третьей пациентки (36,7%). У женщин с в 40% случаев наблюдается рецидивирующее течение вагинитов смешанной этиологии. Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска, ассоциированный с LSIL, встречается в 89,2% женщин репродуктивного возраста, среди которых преобладает 16 тип (36,4%).

2. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки низкой степени, подтвержденное гистологическим исследованием, характеризуется слабовыраженными изменениями эпителия шейки матки по данным расширенной кольпоскопии в 75% случаев. Пересмотр цитологических образцов повышает совпадение результатов цитологии и гистологии на 11,8% (58,2% vs 70%). Чувствительность, специфичность и диагностическая точность цитологического исследования составляет 84,4%, 74,4% и 81,7% соответственно.

3. Основными причинами цито-гистологических расхождений являются ошибки в технике взятия цитологического биоматериала (40,1%) и интерпретации результатов цитологического исследования (37,7%). Многофокусная биопсия шейки матки позволяет повысить конкордантность между цитологическим и гистологическим исследованием у каждой второй пациентки (21,9% vs 78,1%, р<0,001).

4. Определение типов ВПЧ не влияет на уровень экспрессии белков L1, L2, Е2, Е1+Е4 ВПЧ. Экспрессия белка L1 ВПЧ иммуноцитохимическим методом выявляется при цитологическом заключении LSIL в 71%, при ASC-US - 51,6%, при HSIL - 20% и в контрольной группе - 19,4%. Иммуногистохимическое выявление белков Е2 в верхних слоях эпителия шейки матки, L1, L2 и Е1+Е4 ВПЧ является маркером гистологически верифицированного LSIL и выявляются в 87,5%, 72,9%, 48,8%, и 52% соответственно.

5. Иммуноцито- и иммуногистохимический методы исследования белка L1 ВПЧ при LSIL обладают сопоставимой чувствительностью (73,5% и 72,9% соответственно). Специфичность иммуноцитохимического метода составляет 84,8%, что на 9,8% превышает показатель иммуногистохимического метода исследования.

Методология и методы исследования

В одномоментное поперечное исследование было включено 128 пациенток с

учетом критерий включения и исключения. В зависимости от результатов

цитологического заключения было сформировано 4 группы:

• 1 группа - ВПЧ-позитивные пациентки с цитологическим заключением ASC-US (n=31)

• 2 группа - ВПЧ-позитивные пациентки с цитологическим заключением LSIL (n=31)

• 3 группа - ВПЧ-позитивные пациентки с цитологическим заключением HSIL (n=30)

• 4 группа (контрольная группа) - ВПЧ-позитивные пациентки с цитологическим заключением К1ЬМ (п=36).

Все пациентки клинического исследования предоставили информированное добровольное согласие на своё участие, которое было одобрено экспертной комиссией по этике биомедицинских исследований при ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (председатель комиссии - д.м.н., профессор Долгушина Н.В., протокол № 2 от 11 марта 2021 года).

В проспективной части исследования всем участницам было проведено обследование с использованием общеклинических и специализированных методов диагностики. К общеклиническим методам относились клиническое обследование, цитологическое и гистологическое исследования (по показаниям), а также кольпоскопия и молекулярно-генетическое тестирование. К специальным методам исследования относились иммуноцито- и иммуногистохимическое исследование препаратов с оценкой экспрессии белков L1, L2, Е2, Е1+Е4 ВПЧ.

В рамках данного исследования был выполнен ретроспективный анализ медицинской документации 327 пациенток с патологией шейки матки, с нормальными результатами цитологического или гистологического исследования, обратившихся в ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России за период 2019-2021 гг. для последующей оценки цито-гистологической корреляции.

Личный вклад автора Автор лично участвовал в выборе темы научной работы, формулировке её целей, задач и создании дизайна исследования, принимал непосредственное участие в клинико-лабораторном обследовании пациенток, в лечении и определении тактики дальнейшего ведения, в преаналитическом и аналитическом этапе исследования. Диссертантом проведен анализ литературных данных, систематизация и статистическая обработка полученных результатов исследования с их последующей интерпретацией.

Соответствие диссертации паспорту полученных специальностей

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология и паспорту специальности 3.3.2. Патологическая анатомия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования указанных специальностей, а именно пунктам 1, 4, 5, 6 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология и пунктам 1, 2, 3, 6 паспорта специальности 3.3.2. Патологическая анатомия.

Апробация диссертации Основные результаты диссертационного исследования и ключевые положения были представлены на III национальном конгрессе с международным участием «ЛабРин-2021» в г. Москве, 2021 г.; III Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения» в г. Санкт-Петербург, 2021; XXVIII Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» в г. Москве, 2022; VI международном форуме онкологии и радиотерапии «For Life/Ради Жизни» в г. Москве, 2022 г.; конкурсе молодых ученых в рамках XXIII Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и Дитя» в Москве, 2022 г. (диплом III степени); XV Региональном научно- образовательный форуме «Мать и Дитя» и Пленум правления РОАГ в г. Санкт- Петербург, 2022; IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи» в г. Санкт-Петербург, 2023; XVII международный конгресс по репродуктивной медицине в г. Москве, 2023; XXXI Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» в г. Москва, 2025.

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции 22 января 2025 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 27 января 2025 года, протокол № 3.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, были интегрированы и используются в практической деятельности научно -поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации нашли свое отражение в лекциях и учебных курсах, предлагаемых в рамках дополнительного профессионального образования.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 8 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки Российской Федерации, SCOPUS и 2 патента (на изобретение и базу данных).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах печатного текста, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы.

Диссертационная работа иллюстрирована 28 рисунками и 27 таблицами. Библиография включает 218 источников литературы, в том числе 27 отечественных авторов и 191 зарубежный автор.

Глава 1. Современные представления о возможностях дифференциальной диагностики и прогнозирования плоскоклеточных интраэпителиальных

поражений низкой степени (Обзор литературы) 1.1 Рак шейки матки как медицинская и социально-экономическая проблема: трудности на пути снижения заболеваемости и смертности Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), на протяжении нескольких десятилетий остаются одной из важных проблем общественного здравоохранения [5, 45]. Согласно стратегии всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ликвидации РШМ, представленную в мае 2018 года, своевременное лечение пациенток с SIL позволит снизить заболеваемость РШМ на 90% к 2030 году [179]. Следует отметить, что широкий охват как вакцинацией против ВПЧ, так и скринингом РШМ с 2020 г. потенциально может предотвратить 12,5-13,4 млн случаев РШМ к 2069 г. [37]. Однако в случае вакцинации против ВПЧ с широким охватом населения существенное влияние на

«бремя болезни» можно будет оценить не ранее чем через три-четыре десятилетия, в свою очередь более краткосрочная перспектива ликвидации РШМ потребует проведения скрининга среди когорт пациенток, у которых эффективность вакцинации против ВПЧ будет недостаточной и потенциальный риск SIL тяжелой степени останется высоким [6, 7, 36, 41].

Вместе с тем, несмотря на современные методы диагностики и лечения предраковых поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, заболеваемость РШМ продолжает расти [5, 6, 8]. Согласно данным международного агентства по изучению рака (IARC), в 2022 г. было зафиксировано 662 301 новый случай заболевания РШМ среди женщин, что составляет 6,9% от общего числа новых случаев и на 56 894 случаев больше показателя 2018 г. [5, 9, 10]. Более того, на долю РШМ приходится около 8% всех смертей среди женщин в мире, и РШМ остается третьей по значимости причиной смерти от ЗНО среди женщин в возрасте от 20 до 39 лет [35, 90].

В Российской Федерации (РФ) в 2022 году зарегистрировано 16 356 новых случаев заболевания и 5 711 случаев смерти. Заболеваемость РШМ среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет ежегодно увеличивается на 1-2% [9, 10]. В России РШМ занимает 6-ое место среди наиболее распространенных форм рака. Более того, в нашей стране среднегодовой процент прироста смертности от РШМ статистически значимо превышал показатели других стран и составил 0,73 (95% ДИ 0,35, 1,10, p=0,002) [90]. Однако, учитывая территориальную протяженность и географические особенности нашей страны, показатель выявления ЗНО шейки матки распределен неравномерно и значительно отличается в зависимости от региона РФ, что существенно влияет на качество жизни населения и указывает на отсутствие значимых успехов в области профилактики РШМ [6, 11, 16].

Таким образом, своевременная диагностика и рациональное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, включая плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) [215], являются критически важными аспектами клинической практики. Особенно актуально это для пациенток репродуктивного возраста, поскольку охват 70% населения во всех странах с низким уровнем дохода может существенно улучшить результаты профилактики рака шейки матки (РШМ) на глобальном уровне в течение следующих 50 лет [168, 215].

1.2 Возможности диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных

поражений шейки матки

На протяжении последних 50 лет цитологическое исследование шейки матки (PAP-тест) являлось основой скрининга для существенного снижения частоты возникновения РШМ [70]. С момента одобрения цитологического исследования американским онкологическим обществом (ACS) смертность от данного заболевания в США снизилась более чем на 70% [39, 156]. Эти изменения привели к широкому внедрению популяционного скрининга РШМ с

использованием цитологического метода [23]. Однако, несмотря на общепризнанный вклад PAP- теста в снижение заболеваемости РШМ, большая часть цитологических образцов шейки матки интерпретировалась и оценивались недостаточно объективно [129, 168, 203].

По данным различных авторов традиционный цитологический метод обладает высокой специфичностью (85-100%) и умеренной чувствительностью (22-99%), что может приводить к значительной доле ложноотрицательных результатов исследования [5, 92, 102]. Так, с целью улучшения диагностики SIL шейки матки, более 30 лет назад в клинической практике широко начали применять жидкостную цитологию, которая повысила чувствительность цитологического метода за счет более репрезентативного переноса клеточного биоматериала на стекло и его равномерное распределение [26, 97, 165, 178]. В крупномасштабном исследовании J. Halford и соавт. проводилась сравнительная оценка чувствительности двух цитологических методов - традиционной и жидкостной (ThinPrep) на более 87 тыс. образцов, в результате которого было показано статистически значимое снижение количества неудовлетворительных образцов при применении жидкостной цитологии (0,65% против 3,65% для традиционной цитологии) [82]. Чувствительность жидкостной цитологии для предметных стекол ThinPrep составила 96,0%, что существенно выше по сравнению с традиционной цитологией, имеющей показатель 91,6% (TBS, 2014) [82]. роме того, высокая эффективность жидкостной цитологии (SurePath) была подтверждена в исследовании H. Beerman и соавт., где чувствительность составила 96,2% для жидкостной цитологии и 92,0% для традиционной [26]. Таким образом, вне зависимости от представляемой системы (ThinPrep или SurePath) качество цитологического метода несколько повышалась за счет снижения количества неудовлетворительных образцов.

Для реализации повышения эффективности цитологического метода были предложены системы автоматизации считывания результатов образца с помощью компьютерного программирования как дополнение к жидкостной

цитологии, впервые предложенная в 1998 г. и одобренная управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [215]. Система высокочувствительного видеомикроскопа и программного обеспечения для интерпретации морфологических изображений (FocalPoint Slide Profiler [Becton Dickinson, Inc.] использует алгоритмы для измерения клеточных характеристик для диагностики плоскоклеточных и железистых поражений [136]. Тем не менее, по данным ряда авторов все еще остаются трудности с адаптацией автоматизированных систем в связи с тем, что каждый 5-й образец считается неподдающимся автоматизированному анализу (Япония - 18,1%, США - от 2,5 до 5,9% и Бразилия - 30,8%) [51, 115, 138, 158]. Следовательно, метод компьютеризированной оценки цитологического образца повышает производительность лаборатории и улучшает клинические результаты. Однако его эффективность все еще зависит от качества проведенного преаналитического этапа.

С внедрением ВПЧ-тестирования, роль цитологического исследования постепенно менялась [60, 70]. Следует отметить, что в крупномасштабном многоцентровом исследовании Ronco G. и соавт. (Швеция, Великобритания, Нидерланды и Италия) было выявлено, что ВПЧ-тестирование обеспечивает на 60- 70% большую защиту от инвазивных форм РШМ по сравнению с цитологическим исследованием и является высокочувствительным методом за счет существенного снижения частоты пропуска HSIL в сравнении с цитологическим методом [5, 102, 152, 182]. Однако, ВПЧ-тестирование не позволяет оценить состояние эпителия шейки матки в отличие от цитологического исследования. Согласно данным литературы, среди молодых женщин наблюдаются существенные различия между частотой выявления ВПЧ (9-46%) и верификацией LSIL (1,1-7,0%) [5, 102, 106, 192]. Данное несоответствие указывает на то, что применительно к молодым женщинам, SIL, ассоциированные с ВПЧ, нередко могут самостоятельно регрессировать [5, 113]. Известно, что ежегодно выявляется не менее 2 миллионов женщин с

цитологическим заключением LSIL, что требует от нас внедрения не только высокочувствительных и -специфичных методов диагностики поражений шейки матки, но и исследований, позволяющих оценить потенциал прогрессирования SIL [175].

Следует отметить, что для эффективной диагностики SIL шейки матки рекомендуется применение расширенного кольпоскопического исследования [14]. Кольпоскопия играет ключевую роль в обнаружении предполагаемого SIL и рака шейки матки (РШМ) через визуальную оценку эпителия шейки матки, что позволяет определить оптимальное место для проведения биопсии из пораженного участка [26, 96]. Так, внедрение расширенной кольпоскопии с прицельной биопсией существенно снизило процент осложнений при воздействии на шейку матки [86]. Вместе с тем, несмотря на широкое обучение навыкам кольпоскопии и высокий уровень их применения, опытность специалиста все же существенно не повышает точности кольпоскопического исследования [86]. В мета-анализе Bekkers R.L. и соавт. продемонстрировано, что чувствительность кольпоскопии для выявления предраковых поражений составила 66,7% и 57,5% среди специалистов с меньшим и большим опытом работы соответственно (р <0,001) [26]. Таким образом, для объективизации последующего кольпоскопического исследования следует первоначально оценивать данные цитологии и ВПЧ- тестирования.

Вместе с тем, биопсия измененного участка шейки матки представляет собой потенциально ограниченные образцы, которые могут иметь различную степень SIL [68]. При этом гистологическая интерпретация является «золотым стандартом» для оценки степени SIL шейки матки и определения дальнейшей тактики ведения. Однако, в результате ошибки в выборе участка для гистологического исследования может произойти недооценка фактического заболевания [69]. В исследовании Stoler M. и соавт. показано, что согласие между гистологическими заключениями, полученными после прицельной биопсии и эксцизией шейки матки составляло всего 42% (k=0,34, 95%ДИ: 0,29-

0,39) [173]. Таким образом, гистологическое заключение по результатам прицельной биопсии шейки матки недооценивало поражение в 42-66% случаев в отличие от полученного заключения по эксцизионному материалу, что подтверждает предыдущие исследования Gage J.C. и соавт и Massad L.S. и соавт. [71, 117, 173, 174]. Таким образом, внедрение расширенной кольпоскопии с прицельной биопсией существенно снизило процент неоправданных эксцизионных вмешательств, но комбинация данных методов не дает возможности оценить дальнейшее «поведение» SIL [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Добровольская Дарья Алексеевна, 2025 год

Список литературы

1. Абакарова, П. Р. Значение скрининга в диагностике предрака и рака шейки матки / П. Р. Абакарова, Э. Р. Довлетханова, Е. А. Межевитинова. // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 23. - С. 6-9.

2. Сопоставление результатов клинических и морфологических методов исследований при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки (ретроспективное исследование) / Д. И. Аттоева, А. В. Асатурова, В. Н. Прилепская [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 78-82.

3. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: есть ли связь с микробиомом? / Г. Р. Байрамова, А. В. Перемыкина, А. О. Андреев [и др.] // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2022. - № 1.

4. Роль «поздних» белков вируса папилломы человека L1 и L2 в дифференциальной диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений / Д. А. Добровольская, Г. Р. Байрамова, А. В. Асатурова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2025. - № 2. - С. 81-90.

5. Прогностическая значимость биомаркеров вируса папилломы человека в дифференциальной диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки / Д. А. Добровольская [и др] // Акушерство и гинекология. - 2022. - № 6. - С. 20-25.

6. Доброхотова, Ю. Э. Здоровьесберегающие технологии в XXI веке - базовая концепция борьбы с раком шейки матки в Российской Федерации: проблемы и пути решения / Ю. Э. Доброхотова, И. Н. Кононова. // Актуальные вопросы женского здоровья. - 2023. - № 1. - C. 13-42.

7. Зароченцева, Н. В. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: современный взгляд на проблему и пути решения / Н. В. Зароченцева, Л. К.

Джиджихия. // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2016.

- № 4 (14). - С. 92-101.

8. Каприн, А. Д. Скрининг рака шейки матки—нерешенные проблемы / А. Д. Каприн. // Research'n Practical Medicine Journal. - 2015. - № 1 (2). - С. 36-41.

9. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / Под ред. А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, -2023. - 239 с.

10. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А. Д. Каприн [и др.]. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2024. - 7-224 c.

11. CIN II: современные направления в диагностике и лечении / В. И. Краснопольский, Н. В. Зароченцева, Л. А. Ашрафян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 1 (Прил.). - С. 18-25.

12. Новик, В. И. Факторы эффективности цитологического скрининга рака шейки матки / В. И. Новик. // Российский онкологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 47-50.

13. Новик, В. И. Дискуссионные вопросы цитологического скрининга рака шейки матки (обзор литературы) / В. И. Новик. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - № 2 (16). - С. 63-71.

14. Прилепская, В. Н. Диагностика, лечение и профилактика цервикальных интраэпителиальных неоплазий / В. Н. Прилепская, Г. Т. Сухих. - М.: Медпресс-информ, - 2022. - с. 8-88.

15. Статистические показатели рака шейки матки в России / Пшукова Е. М., Мирзоева Н.М., Кушхабиева Д.А. [и др.]. // Тенденции развития науки и образования. - 2023. - № 11 (104). - С. 39-44.

16. Фириченко, С. В. «Подводные камни» цервикального скрининга / С. В. Фириченко [и др.]. - Текст : непосредственный // Доктор.Ру. - 2018. - № 146 (2).

- С. 26-34.

17. Abdul-Karim, F. W. Cytologic-histologic discrepancies in pathology of the uterine

cervix: analysis of the clinical and pathologic factors / F. W. Abdul-Karim, B. Yang. // Advances in Anatomic Pathology. - 2017. - T. 24, № 5. - C. 304-309.

18. Pooled analysis of the accuracy of five cervical cancer screening tests assessed in eleven studies in Africa and India / Arbyn, M., Sankaranarayanan, R., Muwonge, R [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2008. - T. 123, № 1. - C. 153-160.

19. The APTIMA HPV assay versus the Hybrid Capture 2 test in triage of women with ASC-US or LSIL cervical cytology: a meta-analysis of the diagnostic accuracy / Arbyn, M., Roelens, J., Cuschieri, K. [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2013.

- T. 132, № 1. - C. 101-108.

20. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis / Arbyn, M., Weiderpass, E., Bruni, L [et al.]/// The Lancet Global Health. -2020. - T. 8, № 2. - C. e191-e203.

21. Accuracy and effectiveness of HPV mRNA testing in cervical cancer screening: a systematic review and meta-analysis / Arbyn, M., Simon, M., de Sanjosé, S. [et al.]. // The Lancet Oncology. - 2022. - T. 23, № 7. - C. 950-960.

22. Arends, M. J. Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia / M. J. Arends, C. H. Buckley, M. Wells. // Journal of Clinical Pathology. - 1998. - T. 51, № 2. - C. 96-103.

23. Cervical Cytology-Histology Correlation Based on the American Society of Cytopathology Guideline (2017) at the Russian National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology / Asaturova, A., Dobrovolskaya, D., Magnaeva, A. [et al.]. // Diagnostics. - 2022. - T. 12, № 1. - C. 210.

24. Investigating diagnostic problems of CIN1 and CIN2 associated with high-risk HPV by combining the novel molecular biomarker PanHPVE4 with P16INK4a / Van Baars, R., Griffin, H., Wu, Z. [et al.]. // The American Journal of Surgical Pathology.

— 2015. — Vol. 39. — № 11. — P. 1518-1528.

25. Barros, K. C. S. Erros pré-analíticos na técnica citologica ginecológica papanicolau e suas consequencias no diagnóstico: uma revisao sistemática = Preanalytical errors in the gynecological pap smear technique and their consequences on diagnosis: a systematic review / K. C. S. Barros, A. F. Silva, U. F. Suwa // Brazilian Journal of

Development. — 2021. — Vol. 7. — № 10. — P. 100331-100343.

26. Superior performance of liquid-based versus conventional cytology in a population-based cervical cancer screening program / Beerman, H., Van Dorst, E. B. L., Kuenen-Boumeester, V. [et al.] // Gynecologic Oncology. — 2009. — Vol. 112. — № 3. — P. 572-576.

27. Does experience in colposcopy improve identification of high grade abnormalities? / Bekkers, R. L., van de Nieuwenhof, H. P., Neesham, D. E. [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. — 2008. — Vol. 141. — № 1. — P. 75-78.

28. The human papillomavirus type 18 E2 protein is a cell cycle-dependent target of the SCFSkp2 ubiquitin ligase / Bellanger, S., Tan, C. L., Nei, W. [et al.] // Journal of Virology. — 2010. — Vol. 84. — № 1. — c. 437-444.

29. Mechanistic role of HPV-associated early proteins in cervical cancer: Molecular pathways and targeted therapeutic strategies / Bhattacharjee, R., Das, S. S., Biswal, S. S. [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. — 2022. — Vol. 174. — P. 103675.

30. Detention of HPV L1 capsid protein and hTERC gene in screening of cervical cancer / Bin, H., Ruifang, W., Ruizhen, L. [et al.] // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. — 2013. — Vol. 16. — № 6. — c. 797.

31. Bindroo, S. Correlation of cervical pap smear with histopathological diagnosis in cervical lesions: A 2 years retrospective study / S. Bindroo, Garg, M. // — 2019.

32. Birdsong, G. G. Gynecologic cytology-histology correlation guideline / G. G. Birdsong, J. W. Walker // Journal of the American Society of Cytopathology. — 2017. — Vol. 6. — № 2. — P. VIII-XIII.

33. 2011 colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy / Bomstein, J., Bentley, J., Bosze, P. [et al.] // Obstetrics & Gynecology. — 2012. — Vol. 120. — № 1. — P. 166-c. 172. 34.

35. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. — 2024. — Vol. 74. — № 3. — P. 229-263.

36. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries / Brisson, M., Kim, J. J., Canfell, K. [et al.] // The Lancet. — 2020. — Vol. 395. — № 10224. — P. 575-590.

37. Brisson M. Global elimination of cervical cancer as a public health problem / Brisson M., Drolet M. // The Lancet Oncology. - 2019. - Т. 20. - №. 3. - С. 319-321.

38. Применение молекулярно-генетических методов для диагностики и прогноза развития дисплазии тяжелой степени и рака шейки матки / урменская, О. В., Назарова, Н. М., Сычева, Е. Г. [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2021. — № 10. — С. 85-92.

39. Buskwofie, A. A review of cervical cancer: incidence and disparities / A. Buskwofie, G. David-West, C. A. Clare // Journal of the National Medical Association. — 2020. — Vol. 112. — № 2. — P. 229-232.

40. Immunostaining of p16INK4a/Ki-67 and L1 capsid protein on liquid-based cytology specimens obtained from ASC-H and LSIL-H cases / Byun, S. W., Lee, A., Kim, S. [et al.] // International Journal of Medical Sciences. — 2013. — Vol. 10. — № 12. — P. 1602.

41. Canfell, K. Towards the global elimination of cervical cancer // Papillomavirus Research. — 2019. — Vol. 8. — P. 100170.

42. Performance of HPV16/18 in triage of cytological atypical squamous cells of undetermined significance / Cao, X., Liu, S., Jia, M. [et al.] // Analytical Cellular Pathology. — 2019. — Vol. 2019. — № 1. — P. 4324710.

43. Systematic review and meta-analysis of individual patient data to assess the sensitivity of cervical cytology for diagnosis of cervical cancer in low-and middle-income countries / Castanon, A., Landy, R., Michalopoulos, D. [et al.] // Journal of Global Oncology. — 2017. — Vol. 3. — № 5. — P. 524-538.

44. Factors influencing histologic confirmation of high-grade squamous intraepithelial lesion cytology / Castle, P. E., Cox, J. T., Schiffman, M. [et al.] // Obstetrics & Gynecology. — 2008. — Vol. 112. — № 3. — P. 637-645.

45. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus in women with

cervical cancer or cervical intraepithelial neoplasia in Henan province, central China / Chen, G., Zheng, P., Gao, L. [et al.] // Journal of Medical Virology. — 2020. — Vol. 92. — № 12. — P. 3743-3749.

46. E2/E6 ratio and L1 immunoreactivity as biomarkers to determine HPV16-positive high-grade squamous intraepithelial lesions (CIN2 and 3) and cervical squamous cell carcinoma / Choi, Y. J., Lee, A., Kim, T. J. [h gp.] // Journal of Gynecologic Oncology.

— 2018. — Vol. 29. — № 3. — P. 1-11.

47. Enlarged squamous cell nuclei in cervical cytologic specimens from perimenopausal women ("PM cells"): A cause of ASC overdiagnosis / Cibas, E. S., Browne, T. J., Mantel Bassichis, M. H. [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. — 2005. — Vol. 124. — № 1. — P. 58-61.

48. Five-year risk of cervical precancer following p16/Ki-67 dual-stain triage of HPV-positive women / Clarke, M. A., Cheung, L. C., Castle, P. E. [et al.] // JAMA Oncology.

— 2019. — Vol. 5. — № 2. — P. 181-186.

49. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women / Clavel, C., Masure, M., Bory, J. P. [et al.] // British Journal of Cancer. — 2001. — Vol. 84. — № 12. — P. 1616-1623.

50. Pap test accuracy and severity of squamous intraepithelial lesion / Cobucci, R. N. O., Maisonnette, M. J. A. S., Macedo, E. J. S. [et al.]. // Indian Journal of Cancer. -2016. - T. 53, № 1. - C. 74-76.

51. Colgan, T. J. A clinical trial of the AutoPap 300 QC system for quality control of cervicovaginal cytology in the clinical laboratory / T. J. Colgan, S. F. Patten Jr, J. S. Lee. // Acta Cytologica. - 1995. - T. 39, № 6. - C. 1191-1198.

52. An audit of cervicovaginal cytology in a teaching hospital: Are atypical glandular cells under-recognised on cytological screening? / Crasta, J. A., Chaitra, V., Simi, C. M. [et al.]. // Journal of Cytology. - 2009. - T. 26, № 2. - C. 69-73.

53. Revising the WHO classification: female genital tract tumours / Cree, I. A., White, V. A., Indave, B. I. [et al.]. // Histopathology. - 2020. - T. 76, № 1. - C. 151-156.

54. Quality improvement opportunities in gynecologic cytologic-histologic correlations: findings from the College of American Pathologists Gynecologic

Cytopathology Quality Consensus Conference working group 4 / Crothers, B. A., Jones, B. A., Cahill, L. A. [et al.]. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. -2013. - T. 137, № 2. - C. 199-213.

55. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening / Cuzick, J., Clavel, C., Petry, K. U. [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2006. - T. 119, № 5. - C. 1095-1101.

56. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology / Darragh, T. M., Colgan, T. J., Cox, J. T. [et al.]. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2012. - T. 136, № 10. - C. 1266-1297.

57. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology / Darragh, T. M., Colgan, T. J., Cox, J. T. [et al.].// International Journal of Gynecological Pathology. - 2013. - T. 32, № 1. - C. 76-115.

58. Davey, D. D. American Cancer Society signals transition in cervical cancer screening from cytology to HPV tests // Cancer Cytopathology. - 2021. - T. 129, № 4.

- C. 259-261.

59. Accuracy of reading liquid based cytology slides using the ThinPrep Imager compared with conventional cytology: prospective study / Davey, E., d'Assuncao, J., Irwig, L. [et al.]. // BMJ. - 2007. - T. 335, № 7609. - C. 31.

60. A study of partial human papillomavirus genotyping in support of the 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines / Demarco, M., Egemen, D., Raine-Bennett, T. R. [et al.]. // Journal of Lower Genital Tract Disease. - 2020. - T. 24, № 2.

- c. 144-147.

61. Predictive value of p16INK4a, Ki-67 and ProExC immuno-qualitative features in LSIL progression into HSIL Ding, L., Song, L., Zhao, W. [et al]. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2020. - T. 19, № 4. - C. 2457-2466.

62. Ding, Q. Human papillomavirus 18 E1A E4 protein interacts with cyclin A/CDK 2

through an RXL motif / Q. Ding, L. Li, P. Whyte. // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2013. - Т. 373. - С. 29-40.

63. The biology and life-cycle of human papillomaviruses / Doorbar, J., Quint, W., Banks, L. [et al.]. // Vaccine. - 2012. - Т. 30. - С. F55-F70.

64. Doorbar, J. The E4 protein; structure, function and patterns of expression // Virology. - 2013. - Т. 445, № 1-2. - С. 80-98.

65. Doorbar, J. Intrabody strategies for the treatment of human papillomavirus-associated disease / J. Doorbar, H. Griffin. // Expert Opinion on Biological Therapy. -2007. - Т. 7, № 5. - С. 677-689.

66. American society of cytopathology workload recommendations for automated Pap test screening: Developed by the productivity and quality assurance in the era of automated screening task force / Elsheikh, T. M., Austin, R. M., Chhieng, D. F. [et al.]. // Diagnostic Cytopathology. - 2013. - Т. 41, № 2. - С. 174-178.

67. Ершов, В. А. Изменения ядерного митотического аппарата как признак цервикальной неоплазии, ассоциированной с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска / В. А. Ершов, В. С. Чирский, А. С. Лисянская.// Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2015. - Т. 4, № 2. - С. 24-28.

68. Analysis of clinical factors correlated with the accuracy of colposcopically directed biopsy / Fan, A., Zhang, L., Wang, C. [et al.]. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2017. - Т. 296. - С. 965-972.

69. Cyto-histo correlation of conventional Pap smear with cervical biopsy in diagnosis of precancerous and cancerous lesions of cervix / Meenai, F. J., Ansari, S. A., Gupta, S. [et al.]. // IP Archives of Cytology and Histopathology Research, br. - 2018. - Т. 3. - №. 2.

70. Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society / Fontham, E. T., Wolf, A. M., Church, T. R. [et al.]. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2020. - Т. 70, № 5. - С. 321-346.

71. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy / Gage, J. C., Hanson, V. W., Abbey, K. [et al.]. // Obstetrics & Gynecology. - 2006. - Т. 108, № 2. - С. 264272.

72. Gagnon, S. Cervical intraepithelial neoplasia: E4 provides a better indicator of HPV-induced lesions // International Journal of Cancer. - 2014. - № 1 (134). - С. 5564.

73. Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies / Galgano, M. T., Castle, P. E., Atkins, K. A. [et al. ]// The American Journal of Surgical Pathology. - 2010. - Т. 34, № 8. - С. 1077-1087.

74. PCNA in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: an interaction network analysis of differentially expressed genes / Giannos, P., Kechagias, K. S., Bowden, S. [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - Т. 11. - С. 779042.

75. Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in Pap smears with regression of high-risk HPV positive mild/moderate dysplasia / Griesser, H., Sander, H., Hilfrich, R. [et al.]. // Analytical and Quantitative Cytology and Histology.

- 2004. - Т. 26, № 5. - С. 241-245.

76. E4 antibodies facilitate detection and type-assignment of active HPV infection in cervical disease / Griffin, H., Wu, Z., Marnane, R. [et al.]. // PLoS One. - 2012. - Т. 7, № 12. - С. e49974.

77. Results of a control quality strategy in cervical cytology / Gullo, C. E., Dami, A. L. T., Barbosa, A. P. [et al.]. // Einstein (Sao Paulo). - 2012. - Т. 10. - С. 86-91.

78. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки / Клинические рекомендации, Российское общество акушеров-гинекологов. - 2020.

79. Reappraisal of cytology-histology correlation in cervical cytology based on the recent American Society of Cytopathology guidelines (2017) at a cancer research centre / Gupta, R., Hariprasad, R., Dhanasekaran, K. [et al.]// Cytopathology. - 2020.

- Т. 31, № 1. - С. 53-58.

80. Gupta S. Reducing "atypical squamous cells" overdiagnosis on cervicovaginal smears by diligent cytology screening / Gupta S., Sodhani P. //Diagnostic Cytopathology. - 2012. - Т. 40. - №. 9. - С. 764-769.

81. Gusho, E. Human papillomaviruses target the DNA damage repair and innate immune response pathways to allow for persistent infection / E. Gusho, L. Laimins //

Viruses. - 2021. - T. 13, № 7. - C. 1390.

82. Halford J. A. et al. Comparison of the sensitivity of conventional cytology and the ThinPrep Imaging System for 1,083 biopsy confirmed high-grade squamous lesions //Diagnostic cytopathology. - 2010. - T. 38. - №. 5. - C. 318-326.

83. Halford, J. A review of histological outcomes from peri-menopausal and postmenopausal women with a cytological report of possible high grade abnormality: an alternative management strategy for these women / J. Halford, K. A. Walker, J. Duhig // Pathology. - 2010. - T. 42, № 1. - C. 23-27.

84. The immunohistochemical detection of P16 and HPV L1 capsid protein on cell block sections from residual PapSpin liquid-based gynecology cytology specimens as a diagnostic and prognostic tool. / Halford, J. A., Batty, T., Boost, T. [et al.]. //European Review for Medical & Pharmacological Sciences. - 2012. - T. 16. - №. 11. - p. 318326.

85. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop+ 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging / Harlow, S. D., Gass, M., Hall, J. E [et al.]. // Climacteric. - 2012. - T. 15, № 2. - C. 105-114.

86. Role of colposcopy after treatment for cervical intraepithelial neoplasia / Heinonen, A., Jakobsson, M., Kiviharju, M. [et al.]. // Cancers. - 2020. - T. 12, № 6. - C. 1683.

87. Herbert, A. Achievable standards, benchmarks for reporting and criteria for evaluating cervical cytopathology / A. Herbert, J. Johnson, J. Patnick // Cytopathology. - 1995. - T. 6, № 5. - C. 301-303.

88. Immunohistological analysis of HPV L1 capsid protein and p16 protein in low-grade dysplastic lesions of the uterine cervix / Hoshikawa, S., Sano, T., Yoshida, T [et al.]. // Pathology-Research and Practice. - 2010. - T. 206, № 12. - C. 816-820.

89. Human papillomavirus DNA, HPV L1 capsid protein and p16 INK4a protein as markers to predict cervical lesion progression / Hu, H., Zhao, J., Yu, W. [et al.]. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2019. - T. 299. - C. 141-149.

90. Global distribution, risk factors, and recent trends for cervical cancer: a worldwide country-level analysis / Huang, J., Deng, Y., Boakye, D. [et al.]. // Gynecologic Oncology. - 2022. - T. 164, № 1. - C. 85-92.

91. An analysis on the combination expression of HPV L1 capsid protein and p16INK4a in cervical lesions / Huang, M. Z., Li, H. B., Nie, X. M. [et al.]. // Diagnostic Cytopathology. - 2010. - T. 38, № 8. - C. 573-578.

92. Screening for cervical cancer precursors with p16/Ki-67 dual-stained cytology: results of the PALMS study / Ikenberg, H., Bergeron, C., Schmidt, D. [et al.]. // Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - T. 105, № 20. - C. 1550-1557.

93. Ince, U. Clinical importance of "low-grade squamous intraepithelial lesion, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL-H)" terminology for cervical smears: 5-year analysis of the positive predictive value of LSIL-H compared with ASC-H, LSIL, and HSIL in the detection of high-grade cervical lesions with a review of the literature / U. Ince, O. Aydin, O. Peker // Gynecologic Oncology. - 2011. - T. 121, № 1. - C. 152-156.

94. Issa, Z. Accuracy of Pap smear in cervical cancer screening / Z. Issa, H. Aloan, A. Al Niyazee // World Family Med J. - 2019. - T. 17. - C. 16-20.

95. Immunohistochemical expression of p16 and HPV L1 capsid proteins as predictive markers in cervical lesions / Izadi-Mood, N., Sarmadi, S., Eftekhar, Z. [et al.]. //Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2014. - T. 289. - C. 1287-1292.

96. Jeronimo, J. Colposcopy at a crossroads / J. Jeronimo, M. Schiffman // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2006. - T. 195, № 2. - C. 349-353.

97. A deep learning model for cervical cancer screening on liquid-based cytology specimens in whole slide images / Izadi-Mood, N., Sarmadi, S., Eftekhar, Z. [et al.]. // Cancers. - 2022. - T. 14, № 5. - C. 1287-1292.

98. Diagnostic accuracy for alternative cervical cancer screening strategies: A systematic review and meta-analysis / Karisani, N., Aminimoghaddam, S., Kashanian, M. [et al.]. // Health Care for Women International. - 2024. - T. 45, № 3. - C. 323362.

99. Minichromosome maintenance complex (MCM) genes profiling and MCM2 protein expression in cervical cancer development / Kaur, G., Balasubramaniam, S. D., Lee, Y. J. [et al.]. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. - 2019. - T. 20, № 10. - C. 3043.

100. ASCCP colposcopy standards: role of colposcopy, benefits, potential harms, and terminology for colposcopic practice / Khan, M. J., Werner, C. L., Darragh, T. M. [et al.]. // Journal of Lower Genital Tract Disease. - 2017. - T. 21, № 4. - C. 223-229.

101. Utility of human papillomavirus L1 capsid protein and HPV test as prognostic markers for cervical intraepithelial neoplasia 2+ in women with persistent ASCUS/LSIL cervical cytology / Ki, E. Y., Park, J. S., Lee, A. [et al.]. // International Journal of Medical Sciences. - 2019. - T. 16, № 8. - C. 1096-1101.

102. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population / Koliopoulos, G., Nyaga, V. N., Santesso, N. [et al.]. // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - №. 8.

103. Cervical cancer in women aged 25 years or younger: a retrospective study / Kong, Y., Zong, L., Yang, J. [et al.]. // Cancer Management and Research. - 2019. - P. 20512058.

104. Colposcopic scoring indexes in the evaluation of cervical lesions with the cytological result of atypical squamous cells, cannot exclude high-grade lesion / Kudela, E., Laucekova, Z., Nachajova, M. [et al.]. // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2020. - T. 46, № 2. - C. 314-319.

105. Rakesh, K. Epigenetic Dysregulation at the Crossroad of Women's Cancer / K. Rakesh, M. P. Aswathy, M. R. Pillai // Cancers. - 2019. - T. 11, № 8.

106. Immediate referral to colposcopy versus cytological surveillance for minor cervical cytological abnormalities in the absence of HPV test / Mitra, A., Fotopoulou, C., Ghaem-Maghami, S [et al.]. // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - №. 1. - P. 864-867.

107. Laurent, J. S. HPV vaccination and the effects on rates of HPV-related cancers / J. S. Laurent, R. Luckett, S. Feldman // Current Problems in Cancer. - 2018. - T. 42, № 5. - C. 493-506.

108. Expression of HPV L1 capsid protein in cervical specimens with HPV infection / Lee HeeJeong, L. H., Lee KyungJi, L. K., Jung ChanKwon, J. C. [et al.] // Diagnostic Cytopathology. - 2008. - No. 12 (36). - P. 864-867.

109. Correlation between immunocytochemistry of human papilloma virus L1 capsid

protein and behavior of low-grade cervical cytology in Korean women / Lee, S. J., Lee, A. W., Kim, T. J. [h gp.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. -2011. - № 9 (37). - C. 1222-1228.

110. Clinicopathological implications of human papilloma virus (HPV) L1 capsid protein immunoreactivity in HPV16-positive cervical cytology / Lee, S. J., Lee, A. W., Kang, C. S. [et al.]. // International Journal of Medical Sciences. - 2013. - T. 11, № 1. - C. 80.

111. Expression of p16 and HPV E4 on biopsy samples and methylation of FAM19A4 and miR124-2 on cervical cytology samples in the classification of cervical squamous intraepithelial lesions / Leeman, A., Jenkins, D., Del Pino, M [et al.] // Cancer Medicine. - 2020. - T. 9, № 7. - C. 2454-2461.

112. HPV L1 and P16 Expression in CIN1 to Predict Future CIN2+ / Liu, C., Du, H., Wang, C. [et al.]. // International Journal of Gynecological Pathology. - 2017. - T. 36, № 3. - C. 281-288.

113. Liu, Y. Human papillomavirus genotypes predict progression of anal low-grade squamous intraepithelial lesions / Y. Liu, K. Sigel, M. M. Gaisa // The Journal of Infectious Diseases. - 2018. - T. 218, № 11. - C. 1746-1752.

114. Llewellyn, H. R. Screening for the prevention of cervical cancer in Australia: time is of the essence // Acta Cytologica. - 2012. - T. 56, № 3. - C. 330-332.

135. Doorbar, J. Papillomavirus life cycle organization and biomarker selection // Disease markers. - 2007. - T. 23. - №. 4. - C. 297-313.

115. Marshall, C. J. Improved quality-control detection of false-negative pap smears using the Autopap 300 QC system / C. J. Marshall, L. Rowe, J. S. Bentz // Diagnostic Cytopathology. - 1999. - T. 20, № 3. - C. 170-174.

116. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors / Massad, L. S., Einstein, M. H., Huh, W. K. [et al.]. // Journal of Lower Genital Tract Disease. - 2013. - T. 17. - C. S1-S27.

117. Interobserver agreement in the assessment of components of colposcopic grading / Massad, L. S., Jeronimo, J., Schiffman, M. [et al.]. // Obstetrics & Gynecology. -2008. - T. 111, № 6. - C. 1279-1284.

118. Maver, P. J. Primary HPV-based cervical cancer screening in Europe: implementation status, challenges, and future plans / P. J. Maver, M. Poljak // Clinical Microbiology and Infection. - 2020. - T. 26, № 5. - C. 579-583.

119. HPV L1 detection discriminates cervical precancer from transient HPV infection: a prospective international multicenter study / Mehlhorn, G., Obermann, E., Negri, G. [et al.]. // Modern Pathology. - 2013. - T. 26, № 7. - C. 967-974.

120. HPV16-L1-specific antibody response is associated with clinical remission of high-risk HPV-positive early dysplastic lesions / Mehlhorn, G., Hautmann, S. K., Koch, M. C. [et al.]. // Anticancer Research. - 2014. - T. 34, № 9. - C. 5127-5132.

121. Immunocytochemical detection of HPV high-risk type L1 capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of HPV L1 DNA / Melsheimer, P., Kaul, S., Dobeck, S. [et al.] // Acta Cytologica. - 2003. - T. 47, № 2. - C. 124-128.

122. Organization of human papillomavirus productive cycle during neoplastic progression provides a basis for selection of diagnostic markers / Middleton, K., Peh, W., Southern, S. [et al.]. // Journal of Virology. - 2003. - T. 77, № 19. - C. 1018610201.

123. Lower accuracy of cytological screening for high-grade squamous intraepithelial neoplasia in women over 50 years of age in Japan / Miki, M., Imaeda, Y., Takahashi, H. [et al.]. // International Journal of Clinical Oncology. - 2022. - T. 27, № 2. - C. 427-433.

124. Monsonego, J. Prévention du cancer du col utérin (I): apport du dépistage, récents progrès et perspectives // La Presse Médicale. - 2007. - T. 36, № 1. - C. 92-111.

125. TOP2A/MCM2, p16INK4a, and cyclin E1 expression in liquid-based cytology: a biomarkers panel for progression risk of cervical premalignant lesions / Del Moral-Hernández, O., Hernández-Sotelo, D., Alarcón-Romero, L. D. C. [et al.]. // BMC Cancer. - 2021. - T. 21. - C. 1-13.

126. Cervical cytology/histology discrepancy: a 4-year review of patient outcome / Moss, E. L., Moran, A., Douce, G. [et al.] // Cytopathology. - 2010. - T. 21, № 6. - C. 389-394.

127. Muller, M. The E6 protein of HPV: key player in the oncogenic process // Journal

of Clinical Pathology. - 2017. - T. 70, № 6. - C. 521-528.

128. Nayar, R. The Pap Test and rl 2014 "The reports of my demise have been greatly exaggerated." (after a quotation from Mark Twain) / R. Nayar, D. C. Wilbur // Acta Cytologica. - 2015. - T. 59, № 2. - C. 121-132.

129. Nayar, R. The Bethesda system for reporting cervical cytology: a historical perspective / R. Nayar, D. C. Wilbur // Acta Cytologica. - 2017. - T. 61, № 4-5. - C. 359-372.

130. p16ink4a and HPV L1 immunohistochemistry is helpful for estimating the behavior of low-grade dysplastic lesions of the cervix uteri / Negri, G., Bellisano, G., Zannoni, G. F. [et al.]. // The American Journal of Surgical Pathology. - 2008. - T. 32, № 11. - C. 1715-1720.

131. Nogara, P. R. B. Frequency of cervical intraepithelial neoplasia grade II or worse in women with a persistent low-grade squamous intraepithelial lesion seen by Papanicolaou smears / P. R. B. Nogara, L. A. R. Manfroni, M. E. L. Consolaro // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2013. - T. 288. - C. 1125-1130.

132. Norman, I. High-risk HPV L1 capsid protein as a marker of cervical intraepithelial neoplasia in high-risk HPV-positive women with minor cytological abnormalities / Norman I., Hjerpe A., Andersson S. // Oncology Reports. - 2013. - T. 30, № 2. - C. 695-700.

133. Discrepancy between cytology and histology in cervical cancer screening: a multicenter retrospective study (KGOG 1040) / Ouh, Y. T., Park, J. J., Kang, M. [et al.]. // Journal of Korean Medical Science. - 2021. - T. 36, № 24.

134. Pal, A. Human papillomavirus E6 and E7: the cervical cancer hallmarks and targets for therapy / A. Pal, R. Kundu // Frontiers in Microbiology. - 2020. - T. 10. -C. 3116.

135. Evaluation of sensitivity and specificity of pap smear, LBC and HPV in screening of cervical cancer / Pankaj, S., Kumari, A., Kumari, S. [et al.]. // Indian Journal of Gynecologic Oncology. - 2018. - T. 16. - C. 1-5.

136. Papillo, J. L. Effectiveness of the ThinPrep Imaging System: clinical experience in a low risk screening population / J. L. Papillo, T. L. St. John, G. Leiman // Diagnostic

Cytopathology. - 2008. - T. 36, № 3. - C. 155-160.

137. Patil, P. R. Cytohistopathological correlation of Papanicolaou smears: a hospital based study / P. R. Patil, S. N. Jibhkate // International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology. - 2016. - T. 5, № 6. - C. 1695-1699.

138. The AutoPap 300 QC System multicenter clinical trials for use in quality control rescreening of cervical smears: I. A prospective intended use study / Patten Jr, S. F., Lee, J. S., Wilbur, D. C. [et al.]. // Cancer Cytopathology: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. - 1997. - T. 81, № 6. - C. 337342.

139. Cervical cancer screening: a review / Perkins, R. B., Wentzensen, N., Guido, R. S. [et al.]. // JAMA. - 2023. - T. 330, № 6. - C. 547-558.

140. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients / Petry, K. U., Menton, S., Menton, M. [et al.]. // British Journal of Cancer. - 2003. - T. 88, № 10. - C. 1570-1577.

141. Poudel, A. Cytohistological correlation of conventional Papanicolaou smears in cervical neoplasia at a tertiary care hospital of Nepal / A. Poudel, P. Dahal // Journal of Pathology of Nepal. - 2019. - T. 9, № 1. - C. 1475-1479.

142. Expression of E4 protein and HPV Major Capsid Protein (L1) as a novel combination in squamous intraepithelial lesions / Przybylski, M., Pruski, D., Millert-Kalinska, S. [et al.]. // Biomedicines. - 2023. - T. 11, № 1. - C. 225.

143. Diagnostic test accuracy review of cytology for squamous intraepithelial lesion and squamous cell carcinoma of uterine cervix / Pyo, J. S., Kang, G., Yoon, H. K. [et al.]. // Journal of Korean Medical Science. - 2019. - T. 34, № 2. - C. 16.

144. Raab, S. S. Quality in cancer diagnosis / S. S. Raab, D. M. Grzybicki // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2010. - T. 60, № 3. - C. 139-165.

145. Expressions of E2 and E7-HPV16 proteins in pre-malignant and malignant lesions of the uterine cervix / Ramirez, N., Guerra, F., Camporeale, G. [et al.]. // Biotechnic & Histochemistry. - 2015. - T. 90, № 8. - C. 573-580.

146. Citología cervical satisfactoria extendido exocervical circular comparado con longitudinal / Ramos-Ortega, G., del Consuelo Díaz-Hernández, M., Rodríguez-

Moctezuma, J. R. [et al.]. // Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social.

- 2014. - T. 52, № 6. - C. 696-703.

147. Ratnam, S. Human papillomavirus testing for primary screening of cervical cancer precursors / S. Ratnam, E. L. Franco, A. Ferenczy // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2000. - T. 9, № 9. - C. 945-951.

148. Prognostic significance of the detection of human papilloma virus L1 protein in smears of mild to moderate cervical intraepithelial lesions / Rauber, D., Mehlhorn, G., Fasching, P. A. [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2008. - T. 140, № 2. - C. 258-262.

149. Cervical histology after routine ThinPrep or SurePath liquid-based cytology and computer-assisted reading in Denmark / Rebolj, M., Rask, J., Van Ballegooijen, M. [et al.]. // British Journal of Cancer. - 2015. - T. 113, № 9. - C. 1259-1274.

150. Atypical squamous cells of undetermined significance in patients with HPV positive DNA testing and correlation with disease progression by age group: an institutional experience / Rodriguez, E. F., Reynolds, J. P., Jenkins, S. M. [et al.]. // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2012. - T. 5, № 5. -C. 428.

151. Characterization of p16 and E6 HPV-related proteins in uterine cervix high-grade lesions of patients treated by conization with large loop excision / Roncaglia, M. T., Fregnani, J. H. T., Tacla, M. [et al.] // Oncology Letters. — 2013. — Vol. 6. — № 1.

— P. 63-68.

152. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials / Ronco, G., Dillner, J., Elfstrom, K. M. [et al.] // The Lancet. — 2014. — Vol. 383. — № 9916. — P. 524532

153. Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) and histology / Rossetti, D., Gerli, S., Saab, J. C. [et al.] // Le Journal Medical Libanais. The Lebanese Medical Journal. — 2000. — Vol. 48. — № 3. — P. 127-130.

154. Comparing SurePath, ThinPrep, and conventional cytology as primary test

method: SurePath is associated with increased CIN II+ detection rates / Rozemeijer, K., Penning, C., Siebers, A. G. [et al.] // Cancer Causes & Control. — 2016. — Vol. 27. — P. 15-25.

155. Comparative study of evaluation of sensitivity and specificity of cytology and colposcopy for detection of precancerous lesions of cervix / Sharma, S., Sharma, A., Sinha, U. [et al.] // Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences. — 2013. — Vol. 2. — № 50. — P. 9697-9702.

156. A study on cervical cancer screening using pap smear test and clinical correlation / Sachan, P. L., Singh, M., Patel, M. L. [et al.] // Asia-Pacific Journal of Oncology Nursing. — 2018. — Vol. 5. — № 3. — P. 337-341.

157. Saha, R. Correlation of cervical cytology with cervical histology / R. Saha, M. Thapa // Kathmandu University Medical Journal (KUMJ). — 2005. — Vol. 3. — № 3.

— P. 222-224.

158Automated screening of conventional gynecological cytology smears: Feasible and reliable / Saieg, M. A., Motta, T. H., Fodra, M. E. [et al.] // Acta Cytologica. — 2014.

— Vol. 58. — № 4. — P. 378-382.

159. Clinical impact of age-specific distribution of combination patterns of cytology and high-risk HPV status on cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or more / Sakai, M., Ohara, T., Suzuki, H. [et al.] // Oncology Letters. — 2023. — Vol. 26. — № 3. — P. 384.

160. HPV L1 capsid protein expression in squamous intraepithelial lesions of cervix uteri and its relevance to disease outcome / Sarmadi, S., Izadi-mood, N., Pourlashkari, M. [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. — 2012. — Vol. 285. — P. 779784.

161. Five-year follow-up after cervical cytology and histology discordance: a retrospective cohort study / Scheck, S. M., Liddle, C., Wood, Z. [et al.] // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2021. — Vol. 61. — № 3. — P. 424-429.

162. Screening for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia and cancer by testing for high-risk HPV, routine cytology or colposcopy / Schneider, A., Hoyer, H., Lotz, B.

[et al.]. // International Journal of Cancer. — 2000. — T. 89, № 6. — C. 529-534.

163. Sharma S. Possible biomarkers and therapeutic targets for the management of cervical cancer / Sharma S., Deep A., Sharma A. K. [et al.]. // Current Cancer Therapy Reviews. — 2020. — T. 16, № 1. — C. 49-61.

164. Shen-Gunther, J. Abundance of HPV L1 intra-genotype variants with capsid epitopic modifications found within low-and high-grade Pap smears with potential implications for vaccinology / Shen-Gunther, J., Cai, H., Zhang, H., Wang, Y. // Frontiers in Genetics. — 2019. — T. 10. — C. 489.

165. Cytologic detection of cervical abnormalities using liquid-based compared with conventional cytology: a randomized controlled trial / Siebers, A. G., Klinkhamer, P. J., Arbyn, M. [et al.] // Obstetrics & Gynecology. — 2008. — T. 112, № 6. — C. 13271334.

166. Impact of scaled up human papillomavirus vaccination and cervical screening and the potential for global elimination of cervical cancer in 181 countries, 2020-99: a modelling study / Simms, K. T., Steinberg, J., Caruana, M. [et al.]. // The Lancet Oncology. - 2019. - T. 20, № 3. - C. 394-407.

167. Predictive accuracy of cervical cytology and colposcopy in diagnosing premalignant and malignant cervical lesions: A hospital-based study from the sub-Himalayan region of Indian subcontinent / Singhal, A., Raina, R. K., Verma, S. [et al.]. // CHRISMED Journal of Health and Research. - 2019. - T. 6, № 1. - C. 39-43.

168. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology / Solomon, D., Davey, D., Kurman, R. [et al.]. // JAMA. - 2002. - T. 287, № 16. - C. 2114-2119.

169. Expression and clinical values of HPV L1 and p16INK4a protein in uterine cervical lesions / Wang, T. L., Liu, T., Gou, S. M. [et al.]. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi [Chinese Journal of Oncology]. - 2012. - T. 34, № 5. - C. 352-355.

170. Triage of women with low-grade cervical lesions - HPV mRNA testing versus repeat cytology / S0rbye, S. W., Arbyn, M., Fismen, S. [et al.] // PLoS One. - 2011. -T. 6, № 8. - C. e24083.

171. Risk stratification of cervical disease using detection of human papillomavirus

(HPV) E4 protein and cellular MCM protein in clinical liquid based cytology samples / Stevenson, A., Kavanagh, K., Pan, J. [et al.]. // Journal of Clinical Virology. - 2018. - Т. 108. - С. 19-25.

172. Stoler., M. H. The pathology of cervical neoplasia // Cervical Cancer: From Etiology to Prevention. - Dordrecht: Springer Netherlands, 2004. - С. 3-59.

173. The accuracy of colposcopic biopsy: analyses from the placebo arm of the Gardasil clinical trials / Stoler, M. H., Vichnin, M. D., Ferenczy, A. [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2011. - Т. 128, № 6. - С. 1354-1362.

174. Stoler, M. H. [и др.]. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study / Stoler, M. H., Schiffman, M. [et al.]. // JAMA. - 2001. - Т. 285, № 11. - С. 1500-1505.

175. Sundstrom, K. Cervical screening in high-income countries: the need for quality assurance, adjunct biomarkers and rational adaptation to HPV vaccination / K. Sundstrom, E. Herweijer, J. Wang. // Preventive Medicine. - 2021. - Т. 144. - С. 106382.

176. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L. [et al.]. -Текст : электронный // CA: a Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Т. 71, № 3. - С. 209-249.

177. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis / Tainio, K., Athanasiou, A., Tikkinen, K. A. [et al.]. // BMJ. - 2018. - Т. 360.

178. Direct comparison of liquid-based and conventional cytology in a South African screening trial / Taylor, S., Kuhn, L., Dupree, W. [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2006. - Т. 118, № 4. - С. 957-962.

179. WHO director-general calls for all countries to take action to help end the suffering caused by cervical cancer / WHO director-general calls for all countries to take action to help end the suffering caused by cervical cancer. 2019

180. The impact of age and high-risk human papillomavirus (hrHPV) status on the prevalence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2+) in women with

persistent hrHPV-positive, cytology-negative screening samples: a prospective cohort study / Tidy, J. A., Lyon, R., Ellis, K. [et al.]. // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2020. - Т. 127, № 10. - С. 1260-1267.

181. The molecular interplay between human oncoviruses and telomerase in cancer development / Tornesello, M. L., Cerasuolo, A., Starita, N. [et al.] // Cancers. - 2022. - Т. 14, № 21. - С. 5257.

182. Introduction of molecular HPV testing as the primary technology in cervical cancer screening: Acting on evidence to change the current paradigm / Tota, J. E., Bentley, J., Blake, J. [et al.]. // Preventive Medicine. - 2017. - Т. 98. - С. 5-14.

183. Travers, H. Quality improvement manual in anatomic pathology // College of American Pathologists, 1993.

184. Воспроизводимость цитологических диагнозов при оценке жидкостных мазков шейки матки, а также иммуноцитохимической коэкспрессии p16/Ki-67 ручным и автоматическим методом / Трегубова, А. В., Теврюкова, Н. С., Ежова, Л. С. [и др.]. // Гинекология. - 2022. Т. 24, № 6. - С. 499-505.

185. Immunocytochemical expression of p16INK4a and HPV L1 capsid proteins as predictive markers of the cervical lesions progression risk / Ungureanu, C., Socolov, D., Anton, G. [et al.]. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2010. -Т. 51, № 3. - С. 497-503

186. Classification of high-grade cervical intraepithelial neoplasia by p16ink4a, Ki-67, HPV E4 and FAM19A4/miR124-2 methylation status demonstrates considerable heterogeneity with potential consequences for management / Vink, F. J., Dick, S., Heideman, D. A. [et al.]. // International Journal of Cancer. - 2021. - Т. 149, № 3. - С. 707-716.

187. Viveros-Carreno, D. Updates on cervical cancer prevention / D. Viveros-Carreno, A. Fernandes, R. Pareja. // International Journal of Gynecological Cancer. - 2023. - Т. 33, № 3. - С. 394-402.

188. Clinical significance of HPV L1 capsid protein detection in cervical exfoliated cells in high-risk HPV positive women / Wang, J., Tian, Q., Zhang, S. [et al.] // Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - С. 253-257.

189. A proper triage for detecting women with high-risk human papillomavirus genotypes other than HPV16/18 / Wang, J. J., Lyu, L. P., Hu, Q. W. [et al.]. // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2017. (219). - C. 113-118.

190. Comparative testing of HPV L1 protein monoclonal antibody panel for the detection of HPV in cervical exfoliated cells / Wang, L., Hu, Y. C., Xiao, C. Y. [et al.]. // Journal of Virological Methods. - 2018. - Т. 257. - С. 33-41.

191. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology: insights from the ATHENA trial / Wright Jr, T. C., Stoler, M. H., Behrens, C. M. [et al.] // International Journal of Cancer. - 2014. - Т. 134, № 8. - С. 1835-1843.

192. Risk detection for high-grade cervical disease using Onclarity HPV extended genotyping in women > 21 years of age, with ASC-US or LSIL cytology / Wright Jr, T. C., Stoler, M. H., Parvu, V. [et al.]. // Gynecologic Oncology. - 2019. - Т. 154, № 2. - С. 360-367.

193. Immunochemical analysis of human papillomavirus L1 capsid protein in liquid-based cytology samples from cervical lesions / Xiao, W., Bian, M., Ma, L. [et al.]. // Acta Cytologica. - 2010. - Т. 54, № 5. - С. 661-667.

194. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть I. Одномерный статистический анализ / Румянцев, П. О., Саенко, В. А., Румянцева, У. В. [и др.].// Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 5. - С. 48-55.

195. HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, preceding E7 expression in precursor structures of cervical carcinoma / Xue, Y., Bellanger, S., Zhang, W. [et al.] // Cancer Research. - 2010. - Т. 70, № 13. - С. 5316-5325.

196. Аттоева Джамиля Исмаиловна Липидомные и молекулярно-генетические маркеры в диагностике предраковых заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. - 2023. - ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ. - 124 с.

197. Immunohistochemical detection of human papillomavirus capsid proteins L1 and L2 in squamous intraepithelial lesions: potential utility in diagnosis and management / Yemelyanova, A., Gravitt, P. E., Ronnett, B. M. [et al.].// Modern Pathology. - 2013. -

T. 26, № 2. - C. 268-274.

198. Immunochemical analysis of HPV L1 capsid protein and p16 protein in liquid-based cytology samples from uterine cervical lesions / Yoshida, T., Sano, T., Kanuma, T. [et al.]. // Cancer Cytopathology: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. - 2008. - T. 114, № 2. - C. 83-88.

199. Yu, L. Diagnostic value of p16INK4A, Ki-67, and human papillomavirus L1 capsid protein immunochemical staining on cell blocks from residual liquid-based gynecologic cytology specimens / Yu, L., Wang, L., Zhong, J., Chen, S. // Cancer Cytopathology. - 2010. - T. 118, № 1. - C. 47-55.

200. Yu, L. HPV16 and HPV18 genome structure, expression, and post-transcriptional regulation / L. Yu, V. Majerciak, Z. M. Zheng. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - T. 23, № 9. - C. 4943.

201. Zhao, F. H. Comparison of ThinPrep and SurePath liquid-based cytology and subsequent human papillomavirus DNA testing in China / Zhao, F. H., Hu, S. Y., Bian, J. J. [et al.]. // Cancer Cytopathology. - 2011. - T. 119, № 6. - C. 387-394.

202. HPV E4 expression and DNA hypermethylation of CADM1, MAL, and miR124-2 genes in cervical cancer and precursor lesions / van Zummeren, M., Kremer, W. W., Leeman, A. [et al.]. // Modern Pathology. - 2018. - T. 31, № 12. - C. 1842-1850.

203. The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses / National Cancer Institute Workshop // JAMA. - 1989. - T. 262, № 7. - C. 931-934.

204. Low-grade squamous intraepithelial lesion on Papanicolaou test: follow-up rates and stratification of risk for high-grade squamous intraepithelial lesion / Rufail, M., Lew, M., Pang, J. [et al.]. // Journal of the American Society of Cytopathology. — 2020. — T. 9, № 4. — C. 258-265.

205. Prevalence of high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) and invasive cervical cancer in patients with low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) at cervical pap smear / Khuakoonratt, N., Tangjitgamol, S., Manusirivithaya, S. [et al.]// Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. — 2008. — T. 9, № 2. — C. 253257.

206. Boonlikit, S. Prevalence of high-grade cervical lesion in women with LSIL and

HSIL cytology and prevalence of invasive cancer in women cytologically positive for malignancy // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. — 2008. — Т. 9, № 4. — С. 715-718.

207. Histological 'progression' from low (LSIL) to high (HSIL) squamous intraepithelial lesion is an uncommon event and an indication for quality assurance review / Chen, E. Y., Tran, A., Raho, C. J. [et al.]. // Modern Pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. — 2010. — Т. 23, № 8. — С. 1045-1051.

208. A prospective study on the natural course of low-grade squamous intraepithelial lesions and the presence of HPV16 E2-, E6- and E7-specific T-cell responses / Woo, Y. L., van den Hende, M., Sterling, J. C. [et al.] // International Journal of Cancer. — 2010. — Т. 126, № 1. — С. 133-141.

209. HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, preceding E7 expression in precursor structures of cervical carcinoma / Xue, Y., Bellanger, S., Zhang, W. [et al.]. // Cancer Research. — 2010. — Т. 70, № 13. — С. 5316-5325.

210. Human papillomavirus 16 load and E2/E6 ratio in HPV16-positive women: biomarkers for cervical intraepithelial neoplasia >2 in a liquid-based cytology setting? / Boulet, G. A., Benoy, I. H., Depuydt, C. E. [et al.]. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. — 2009. — Т. 18, № 11. — С. 2992-2999.

211. E4 expression of human papillomavirus in cervical samples with different cytology categories / Supchokpul, A., Chansaenroj, J., Theamboonlers, A. [et al.]. // The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health. — 2011. — Т. 42, № 5. — С. 1113-1118.

212. Клиническая значимость биомаркёров L1 и L2 ВПЧ в дифференциальной диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки / Добровольская Д.А., Асатурова А.В., Магнаева А.С., Байрамова Г.Р. // Тезисы IV Общероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Оттовские чтения». - 2022. - С. 12-14.

213. Сычева, Елена Геннадьевна Прогнозирование риска развития и прогрессирования предраковых заболеваний шейки матки при "малых" формах поражения эпителия, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. - 2020. - Москва, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова. -148 с.

214. Особенности распространения вируса папилломы человека у пациенток разного репродуктивного возраста с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой и высокой степени / Пахарукова М.И., Лагерева Ю.Г. [и др.] // Вестник уральской медицинской академической науки. -2021. - Т. 18, No 4. - С. 282-294.

215. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции: Учебное пособие // Прилепская, В. Н., Абакарова, П. Р., Байрамова, Г. Р. [и др.] - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 120 с.

216. Оценка клинической значимости белков L1 и L2 вируса папилломы человека для пациентов с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени тяжести: проспективное исследование / Добровольская, Д. А., Асатурова, А. В., Магнаева А.С. Байрамова Г.Р. // Материалы конгресса «XVII Международный конгресс по репродуктивной медицине». — 2023. — С. 106-107.

217. Systematic review of overdiagnosis in cervical cancer screening: how should we define overdiagnosis in cervical cancer screening? / Hamashima, C., Hearasawa, T., Katayama, T. [et al.] // BMJ Evidence-Based Medicine. - 2018. - Т. 23, № 2. - С. A43-A44.

218. Маркеры апоптоза и белки-регуляторы клеточного цикла при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия шейки матки / Н. В. Данилова, Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - Т. 1, № 1. - С. 12-16.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Алгоритм ведения пациенток с цитологическим заключением ASC-US и LSIL с учетом полученных результатов исследования.

*по показаниям в соответствии с клиническими рекомендациями Российской Федерации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и энтропион шейки матки», 2024 г.