Персонифицированная тактика ведения пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом в зависимости от клинических и молекулярно-генетических особенностей репродуктивной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Одыванова Ангелина Александровна

• Одыванова Ангелина Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Одыванова Ангелина Александровна

Введение

Глава 1. Хронический неспецифический цервицит: современное состояние проблемы (обзор литературы)

1.1. Введение и актуальность

1.2. Эпидемиология хронического неспецифического цервицита

1.3 Этиология и микробиологический спектр хронического неспецифического цервицита

1.4. Роль микробиоты влагалища и цервикального канала в патогенезе хронического неспецифического цервицита

1.5. Иммунопатогенез и молекулярные механизмы хронического неспецифического цервицита

1.6. Генетическая предрасположенность к хроническому неспецифическому цервициту: обзор полиморфизмов генов иммунного ответа, про- и противовоспалительных цитокинов, стресс-ассоциированных сигнальных путей

1.7. Морфологические, кольпоскопические и клинические проявления хронического неспецифического цервицита

1.8. Современные методы диагностики хронического неспецифического цервицита

1.9. Клиническое значение и последствия хронического неспецифического цервицита

1.10. Персонифицированный подход в терапии воспалительных заболеваний шейки матки: концепция и перспективы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования, критерии отбора участниц

2.2. Методы исследования

2.3. Дизайн исследования: ретроспективный и проспективный этапы

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Ретроспективный этап исследования

3.1.1. Характеристика гистологического материала и методы его получения в основной и контрольной группах

3.1.2. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики: межгрупповой и однофакторный анализ

3.1.3. Факторы, ассоциированные с наличием хронического неспецифического цервицита

3.2. Проспективное клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое исследование

3.2.1. Клинико-анамнестическая и лабораторно-инструментальная характеристика: межгрупповое сравнение

3.2.2. Генетические маркеры и ассоциации SNP-полиморфизмов с ХНЦ

3.2.3. Формирование балльной шкалы риска персистирующего течения ХНЦ

3.2.4. Внутренняя оценка прогностической модели, разработанной на основании данных ретроспективного и проспективного этапов

3.3. Клиническая оценка применения прогностической модели в группе высокого риска: персонифицированный подход

3.3.1. Назначение терапии у пациенток с высоким риском персистирующего течения заболевания

3.3.2. Базовая терапия у пациенток высокого риска (подгруппа 1)

3.3.3. Персонифицированная модульная терапия у пациенток высокого риска (подгруппа 2)

Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендаци

Список сокращений

Список литературы

Приложение А

Приложение Б

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) остаются одной из наиболее значимых проблем современной гинекологии, что связано с высокой распространённостью и неблагоприятным влиянием на репродуктивную функцию и качество жизни женщин [1,2,3,4,5,6,7]. По данным литературы, ВЗОМТ диагностируются у 50-65% пациенток репродуктивного возраста [1,2,8].

В структуре воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивной системы важное место занимают цервициты - воспалительные заболевания шейки матки (ШМ) [1,9,10,11,12,13]. Хронические формы цервицита широко распространены и нередко сочетаются с другими заболеваниями репродуктивной системы, а также могут влиять на качество и интерпретацию результатов цервикального скрининга [14]. При этом значительная доля хронических случаев имеет неспецифическую этиологию: по данным морфологических исследований, большинство воспалительных изменений ШМ относится неспецифическим формам [1,3,15,16]. В одном из крупных исследований хронический неспецифический цервицит (ХНЦ) составлял 89,2% всех выявленных воспалительных изменений ШМ. Лишь у 10 - 11% пациенток морфологически выявляются специфические признаки инфекции (фолликулярный цервицит при хламидиозе, койлоцитоз при папилломавирусной инфекции, гранулемы при туберкулезе и т.п.) [1].

Воспалительные изменения ШМ в отдельных случаях могут приводить к ложноотрицательным результатам цитологического скрининга и снижать информативность кольпоскопического исследования при выявлении предраковых изменений и рака [14]. По данным ряда авторов [15], хроническое воспаление

может сопровождаться эпигенетическими изменениями регуляции экспрессии генов, что рассматривается как один из механизмов опухолевой трансформации.

Традиционная терапия цервицита (эмпирические курсы антибактериальных препаратов) нередко оказывается недостаточно эффективной, что связано с отсутствием верификации этиологического фактора у части пациенток. Отсутствие целевого лечения приводит к сохранению стойких (персистирующих) клинико-лабораторных признаков воспаления после терапии, частым рецидивам и поддержанию хронического течения процесса. Кроме того, неконтролируемое назначение широкого спектра антибиотиков повышает риск развития резистентности микрофлоры к тем или иным антибиотикам [17].

Вместе с тем в клинической практике отсутствуют унифицированные стратификационные алгоритмы: все пациентки получают схожую терапию независимо от особенностей микробиоты влагалища и ШМ или генетической предрасположенности. Межиндивидуальная вариабельность иммунной реактивности и характеристик цервико-вагинального микробиоценоза у отдельных пациенток обосновывает необходимость разработки персонифицированных подходов к ведению ХНЦ, что определяет актуальность настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Проблема ХНЦ остаётся актуальной как с клинической, так и с молекулярно-биологической точки зрения, поскольку заболевание характеризуется гетерогенностью клинических проявлений и течения при отсутствии верифицируемой специфической инфекции. Современные данные свидетельствуют, что формирование и поддержание воспаления определяется взаимодействием локальных иммунных механизмов и состояния цервико-вагинального микробиоценоза, а межиндивидуальные особенности воспалительного ответа могут обусловливать риск персистирующего течения ХНЦ [1,15,18].

В работах Gorgos L.M. и соавт. была продемонстрирована связь между определёнными бактериальными таксонами вагинального микробиоценоза и

наличием клинических признаков цервицита [15], а в исследовании Plummer E.L. и коллег подтверждена роль анаэробов в патогенезе ХНЦ [18].

С позиций иммуногенетики описаны полиморфизмы генов TLR4, TLR9, IL1B, TNF и других цитокинов, которые демонстрируют статистически значимые ассоциации с развитием воспалительных заболеваний ШМ [19]. Однако большинство из этих данных получены на выборках с иной нозологической структурой или без учёта сочетанного влияния факторов (стресс-реактивность, микробиоценоз), что ограничивает их клиническую применимость.

Кроме того, в ряде современных работ изучается взаимодействие микробиоты с локальным иммунитетом и регуляторными цитокинами [20,21], однако комплексных исследований, интегрирующих клинические, микробиологические и молекулярно-генетические характеристики с последующей стратификацией риска персистирующего течения ХНЦ, в доступной литературе не выявлено.

Учитывая указанные научные и клинические ограничения и недостаточную изученность вопроса, представляется обоснованной необходимость разработки персонифицированного подхода к ведению пациенток с ХНЦ, основанного на комплексной оценке клинико-анамнестических, микробиологических и молекулярно-генетических факторов.

Цель исследования

Разработать персонифицированную тактику ведения пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом на основе стратификации риска персистирующего течения после стандартной терапии с учётом клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических данных.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный описательно-сравнительный анализ клинико-

анамнестических, лабораторно-инструментальных данных у пациенток с

гистологически подтверждённым хроническим неспецифическим цервицитом и в контрольной группе.

2. Оценить связь клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных с наличием ХНЦ и выделить независимые ассоциированные факторы по результатам многофакторной логистической регрессии.

3. Проверить воспроизводимость выявленных на ретроспективном этапе независимых факторов на проспективной выборке (70 пациенток с ХНЦ и 70 женщин контрольной группы) по заранее зафиксированному перечню показателей.

4. Изучить распределение аллелей и генотипов SNP-полиморфизмов генов, вовлечённых в регуляцию иммунного ответа, медиаторов воспаления и стресс-ассоциированных сигнальных путей у пациенток с ХНЦ и в группе контроля, выявить варианты, ассоциированные с ХНЦ.

5. Разработать и верифицировать балльную модель стратификации риска персистирующего течения ХНЦ; интегрирующую клинико-анамнестические, лабораторно-инструментальные и молекулярно-генетические данные.

6. Оценить клиническую эффективность персонифицированной лечебной тактики у пациенток группы высокого риска по сравнению со стандартной схемой ведения.

Научная новизна

В настоящем исследовании разработана и прошла внутреннюю проверку прогностическая модель риска персистирующего течения ХНЦ после стандартной терапии, основанная на клинико-анамнестических данных, результатах кольпоскопии и показателях количественной ПЦР-оценки вагинального биоценоза (тест-системой «Фемофлор-16»). Расширённый вариант модели, апробированный в подгруппе, включал молекулярно-генетические предикторы (генетический модуль CRHR2). Модель представлена в виде балльной шкалы с выделением клинически интерпретируемых уровней риска.

Разработанная шкала характеризовалась AUC 0,83 для базовой версии и 0,87 при добавлении генетического модуля CRHR2, демонстрируя клиническую полезность в диапазоне пороговых вероятностей (pt~0,25-0,35), что позволило обоснованно выделить уровни риска (низкий, умеренный, высокий).

В представленной выборке впервые показаны статистически значимые ассоциации носительства аллельных вариантов гена CRHR2 (rs2267717 A и rs2267716 C) с высоким риском персистирующего течения ХНЦ. Для CRHR1 rs17689966 A получена пограничная ассоциация, для CRH rs3176921 значимых связей не выявлено. Полученные результаты отражают преимущественно прогностическое, а не диагностическое значение изученных полиморфизмов и расширяют представления о вовлечённости компонентов системы CRH/CRHR в патогенез устойчивого воспалительного процесса ШМ.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют стратифицировать пациенток с ХНЦ по риску персистирующего течения на основании данных, доступных в амбулаторной практике: клинико-анамнестической информации, результатов кольпоскопии и количественной ПЦР-оценки вагинального биоценоза (тест-система «Фемофлор-16»). При необходимости допускается использование генетического модуля CRHR2. Разработанная балльная шкала с пороговыми значениями вероятности (низкий <0,25; умеренный 0,25-0,45; высокий >0,45) и фиксированным клиническим порогом для высокого риска (сумма >9 баллов, что соответствует прогнозируемой вероятности >0,45) может служить инструментом выбора тактики ведения. В группе высокого риска обосновано применение персонифицированного комплекса мероприятий, направленного на коррекцию анаэробно-ассоциированных нарушений микробиоты и восстановление биоценоза.

Внедрение прогностической шкалы и алгоритма принятия решений позволяет повысить обоснованность терапии, улучшить краткосрочные клинико-микробиологические исходы, снизить вероятность персистирующего течения и оптимизировать объём вмешательств за счёт дифференцированного подхода в

группах различного риска. Предложенный подход может быть использован при разработке локальных протоколов амбулаторного ведения, а также в образовательной и методической работе по акушерству и гинекологии.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование представляет собой двухэтапное клинико-лабораторное исследование, включающее ретроспективный и проспективный сравнительные этапы. На проспективном этапе у части участниц выполнено генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов У пациенток,

отнесённых по к группе высокого риска, применялась персонифицированная тактика ведения с последующей сопоставительной оценкой клинических исходов по сравнению со стандартным подходом в условиях нерандомизированного наблюдения.

Этап 1 - ретроспективное сравнительное наблюдательное исследование (20162020 гг.):

На основе данных медицинской информационной системы «Медиалог, версия 8.10.7» и архивных материалов патологоанатомического отделения выполнен анализ гистологических заключений, а также клинико-анамнестических и лабораторных данных. В основную группу включали пациенток с морфологически подтверждённым хроническим цервицитом. Неспецифический характер воспаления устанавливался по совокупности клинико-лабораторных критериев исключения: отрицательные результаты ПЦР-диагностики ВПЧ (21 тип) и ИППП; отсутствие в гистологическом заключении признаков специфического воспаления. Контрольная группа формировалась из пациенток, обследованных в рамках программ ВРТ, без гистологических признаков воспаления, что обеспечивало полноту исходного клинико-лабораторного обследования. При интерпретации результатов учитывали особенности источника контроля. Цель этапа заключалась в уточнении клинико-морфологических характеристик ХНЦ и выявлении факторов, ассоциированных с данной патологией.

Этап 2 - проспективное сравнительное наблюдательное исследование (период включения 2019-2020 гг.).

В исследование включены 140 женщин репродуктивного возраста: основная группа - 70 пациенток с клинически верифицированным диагнозом ХНЦ; контрольная группа - 70 женщин без признаков воспалительных заболеваний шейки матки. Всем участницам проведено клиническое обследование: с применением инструментальных и лабораторных методов диагностики, включавшее: сбор жалоб и анамнеза; гинекологический осмотр; кольпоскопию; цитологическое исследование шейки матки; определение рН влагалищного содержимого; микроскопию цервиковагинального мазка и количественную ПЦР-оценку вагинального биоценоза («Фемофлор-16»); ПЦР-диагностику ИППП и ВПЧ с типированием (21 тип). Динамическое наблюдение в течение 12 месяцев проводилось в основной группе с регистрацией неблагоприятного течения (персистирование/рецидив) и оценкой исходов лечения. У части участниц (п = 73) выполнено генотипирование SNP в генах, вовлечённых в регуляцию воспалительного ответа и стресс-ассоциированных каскадов. Результаты использованы для разработки и валидации прогностической модели оценки риска персистенции ХНЦ. У пациенток, отнесённых к группе высокого риска, применялась персонифицированная тактика ведения с последующей сравнительной оценкой эффективности с учётом отсутствия рандомизации.

Методология исследования включала: Клинико-диагностические методы: сбор жалоб и клинико-анамнестических данных (возраст, менструальная и репродуктивная функция, возраст сексуального дебюта, наличие воспалительных заболеваний в анамнезе и т.д.); гинекологический осмотр на кресле с оценкой состояния влагалища и шейки матки; кольпоскопия (простая и расширенная) с пробами 3-5% водным раствором уксусной кислоты и Люголя; цитологическое исследование шейки матки (жидкостная цитология по системе Bethesda); гистологическое исследование биоптатов шейки матки (для морфологической верификации диагноза по показаниям); ультразвуковое исследование органов малого таза; оценка рН влагалищного содержимого;

регистрация клинических исходов и динамического наблюдения (ремиссия, рецидив, персистирующее течение, эффективность терапии).

Лабораторные методы: микроскопия цервико-вагинальных мазков - оценка наличия или отсутствия лейкоцитарной реакции, ключевых клеток и морфотипов флоры; бактериологические посевы (при необходимости) - количественная и качественная оценка микрофлоры; молекулярная оценка биоценоза методом количественной ПЦР - тест-система «Фемофлор-16» с нормировкой на общую бактериальную массу (ОБМ); определение инфекций, передаваемых половым путём (ИППП) методом ПЦР: Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis; определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) с типированием (21 тип ВПЧ высокого и низкого риска); Общие клинические анализы (ОАК, ОАМ, биохимия крови - по показаниям).

Молекулярно-генетические методы: выделение ДНК из цельной венозной крови; генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) методом ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR); анализ полиморфизмов генов, участвующих в регуляции воспаления, иммунного ответа и стресс-ассоциированных каскадов.

Методы биостатистического анализа: включали описательную статистику, сравнение групп по количественным и качественным признакм, анализ распределения аллелей и генотипов, расчёт отношения шансов (OR), проверка моделей наследования, ROC-анализ, чувствительность/специфичность, оценка прогностической значимости модели (AUC).

Исследование носило наблюдательный характер с применением описательных и сравнительных статистических методов. Формальный априорный расчёт объёма выборки не проводился, поскольку набор пациенток на проспективном этапе осуществлялось последовательно в соответствии с критериями включения и исключения, а ретроспективный этап основывался на анализе полной доступной выборки архивных данных за заданный период. Разработка прогностической модели базировалась на совокупности клинических,

лабораторных и генетических предикторов, отобранных на основании статистической значимости и клинической интерпретируемости.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определены независимые клинико-анамнестические и микробиологические факторы, ассоциированные с наличием хронического неспецифического цервицита при исключении ВПЧ и ИППП: выраженный анаэробно-ассоциированный дисбиоз (снижение Lactobacillus spp., повышение Atopobium vaginae), кольпоскопический признак «тонкий ацетобелый эпителий», анамнез хронического сальпинго-оофорита и ранний сексуальный дебют (<17 лет). Многофакторная логистическая модель на основе указанных признаков продемонстрировала высокую различающую способность на независимой проспективной выборке (AUC = 0,86; 95% ДИ 0,79-0,92) и может использоваться для клинической риск-оценки вероятности наличия ХНЦ.

2. Выявлены статистически значимые ассоциации полиморфизмов гена CRHR2 (rs2267717, rs2267716) с хроническим неспецифическим цервицитом. На основании клинико-лабораторных и микробиологических показателей разработана балльная шкала оценки риска персистирующего течения ХНЦ (базовая прогностическая модель, AUC=0,83). Дополнение базовой модели молекулярно-генетическим модулем, включающим полиморфизмы CRHR2, позволило сформировать расширенную прогностическую модель с улучшением дискриминационной способности (AUC=0,87) и обеспечением трёхуровневой стратификации риска (низкий, умеренный, высокий).

3. Разработанная балльная шкала стратификации риска персистирующего течения ХНЦ (низкий <0,25; умеренный 0,25-0,45; высокий >0,45; практический порог высокого риска - >9 баллов) является клинически применимым инструментом выбора тактики ведения; использование персонифицированной модульной терапии в группе высокого риска сопровождается тенденцией к более эффективными ранними клинико-лабораторными и микробиологическими исходами по сравнению со стандартным ведением.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулирована концепция исследования, определены его цели и задачи, а также спланирован дизайн с включением ретроспективного и проспективного этапов. Автор лично участвовал в формировании клинической базы данных, сборе и анализе анамнестических, клинико-лабораторных показателей, а также в интерпретации результатов кольпоскопических, морфологических и молекулярно-генетических исследований. Проведён отбор полиморфизмов для анализа, организация генотипирования и участие в интерпретации генетических данных. Автором самостоятельно разработана шкала стратификации риска персистирующего течения ХНЦ, проведён её статистический анализ, ROC-валидация и расчёт предиктивных параметров. Сформулированы рекомендации по персонифицированной тактике ведения пациенток, выполнено сравнение эффективности традиционной и персонализированной терапии. Все разделы диссертации, включая анализ литературы, раздел «Материалы и методы», обработку и интерпретацию результатов, а также подготовку публикаций, написаны автором лично.

Соответствие дииссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования указанной специальности, а именно пунктам 1, 4, 5, 6 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования и ключевые положения были представлены на XXX и XXXI Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» в г. Москва, 2024,

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции 27 июля 2022 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им.В.И. Кулакова» Минздрава России 15.09.2025, протокол №

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, были интегрированы и используются в практической деятельности научно-поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации нашли свое отражение в лекциях и учебных курсах, предлагаемых в рамках дополнительного профессионального образования.

Публикации результатов исследования

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, из них 7 публикаций в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки Российской Федерации, SCOPUS.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 221 странице печатного текста, состоит из содержание, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы.

Диссертационная работа иллюстрирована 11 рисунками и 62 таблицами. Библиография включает 189 источников литературы, в том числе 27 отечественных авторов и 162 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. Хронический неспецифический цервицит: современное состояние

проблемы (Обзор литературы)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонифицированная тактика ведения пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом в зависимости от клинических и молекулярно-генетических особенностей репродуктивной системы»

1.1. Введение и актуальность

Хронический неспецифический цервицит представляет собой длительно персистирующий воспалительный процесс шейки матки, сохраняющийся более трёх месяцев, и характеризующийся вялотекущим или субклиническим течением, при котором субъективная симптоматика нередко выражена минимально или полностью отсутствует. Морфологическим субстратом заболевания является лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы с признаками реактивной перестройки эпителия при отсутствии специфических возбудителей урогенитальных инфекций, передаваемых половым путём (ИППП) [1,22,23,24].

ХНЦ относится к числу наиболее распространённых воспалительных заболеваний нижнего отдела женского репродуктивного тракта. По данным клинико-морфологических и микробиологических исследований, в более чем 50 % случаев воспалительных процессов шейки матки не удаётся выявить этиологически значимый возбудитель, что позволяет относить такие формы к неспецифическим воспалениям [25]. В целом доля хронических цервицитов неспецифической этиологии, по данным различных исследований, составляет от 70 до 90 % всех воспалительных поражений шейки матки [26].

Актуальность проблемы обусловлена не только высокой распространённостью, но и мультифакторностью этиопатогенеза заболевания, включающего нарушения цервико-вагинального микробиоценоза, локальной иммунной регуляции и процессов регенерации эпителия. В последние годы установлено, что персистирующее воспаление шейки матки может формироваться на фоне дисбиотических состояний влагалища, характеризующихся снижением количества Lactobacillus spp. и преобладанием анаэробных микроорганизмов

(Gardnerella vaginalis, Atopobium/Fannyhessea vaginae, Prevotella spp., Mobiluncus spp. и др.) [7,27,28,29]. Подобные микробные сдвиги сопровождаются изменением барьерной функции эпителия, активацией Toll-подобных рецепторов и запуском каскадов хронического субклинического воспаления [7,28].

Кроме того, хроническое воспаление шейки матки ассоциируется с неблагоприятными репродуктивными и онкологическими исходами -повышенным риском восходящих инфекций, невынашивания беременности, преждевременных родов, а также цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) [30,31,32,33,34,35,36]. Всё это подчёркивает необходимость углублённого изучения патогенетических звеньев ХНЦ, включая микробиологические, иммунологические и морфологические аспекты, а также поиска клинико-диагностических критериев, позволяющих проводить персонифицированную терапию.

Цель настоящего обзора - систематизировать современные данные о хроническом неспецифическом цервиците, включая его клинико-морфологические особенности, особенности микробиоценоза, иммунопатогенез и репродуктивные последствия, на основе актуальных отечественных и международных публикаций последних лет.

1.2. Эпидемиология хронического неспецифического цервицита

ХНЦ является одной из наиболее распространённых патологий шейки матки в практике акушер-гинекологов. По данным ряда эпидемиологических исследований и обзоров, доля цервицитов, среди заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста, обратившихся по поводу ИППП, находится в диапазоне от 20% до 40% [37]. Кроме того, частота выявления цервицита в общей гинекологической практике колеблется от 30 до 60 %, при этом в более чем половине случаев воспалительный процесс носит хронический характер [25,26].

Среди пациенток, обращающихся к гинекологу по поводу патологических выделений или контактных кровянистых выделений, признаки хронического воспаления шейки матки регистрируются у 61 % женщин [25].

Согласно современным клинико-морфологическим исследованиям, на долю неспецифических форм цервицита приходится до 83-89 % всех случаев воспалительных поражений шейки матки, что отражает устойчивую тенденцию к снижению доли классических инфекций, передаваемых половым путём (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis) в структуре этиологических факторов [1,38]. В связи с этим в последние годы внимание исследователей сместилось в сторону изучения роли условно-патогенной микрофлоры и нарушений микробиоценоза влагалища в патогенезе ХНЦ.

1.3. Этиология и микробиологический спектр хронического неспецифического цервицита

Этиология ХНЦ имеет многофакторный и преимущественно полимикробный характер. В отличие от специфических цервицитов, вызванных инфекциями, передаваемыми половым путём (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis), при ХНЦ в большинстве случаев не удаётся выделить единственного возбудителя. Это указывает на то, что воспалительный процесс развивается в результате дисбаланса местного микробиоценоза, снижения колонизационной резистентности и нарушения иммунного гомеостаза слизистой оболочки шейки матки [25,26].

Ключевым звеном в формировании хронического воспаления является дисбиотическое смещение микробной экосистемы влагалища и цервикального канала. При нормоценозе преобладают Lactobacillus spp. (преимущественно L. crispatus и L. jensenii), поддерживающие кислую среду (pH 3,5-4,5), вырабатывающие молочную кислоту, перекись водорода и бактериоцины, что

препятствует колонизации слизистой анаэробами. При воздействии экзо- и эндогенных факторов - частое применение антибиотиков, гормональные сдвиги, гипоэстрогения, внутриматочные вмешательства, травмы шейки матки, использование спермицидов и частые спринцевания - численность лактобацилл снижается. Это ведёт к повышению pH и росту условно-патогенных микроорганизмов [13,39,40,41].

Наиболее часто при ХНЦ выявляются представители родов Gardnerella, Atopobium (Fannyhessea), Prevotella, Mobiluncus, Peptostreptococcus, Megasphaera, Dialister и др. [42]. Эти бактерии образуют полимикробные биоплёнки -устойчивые микробные сообщества, защищённые от действия фагоцитов и антимикробных препаратов [43,44]. Биоплёнки служат постоянным источником антигенной стимуляции и продукции метаболитов (аминопроизводных, короткоцепочечных жирных кислот), повреждающих эпителиальные клетки и поддерживающих воспаление.

Современные молекулярно-генетические исследования показывают, что у большинства пациенток с ХНЦ наблюдается выраженный дефицит Lactobacillus spp. и преобладание анаэробных бактерий по данным ПЦР или секвенирования 16S рРНК [45]. Подобный микробный профиль характерен для бактериального вагиноза [46], однако при ХНЦ к нему присоединяется воспалительный компонент, обусловленный активацией врождённого иммунного ответа через рецепторы TLR 2/4/9 и сигнальные пути NF-kB и MAPK [47].

Среди условно-патогенных микроорганизмов особое внимание уделяется Mycoplasma genitalium, которая признана этиологически значимым агентом при персистирующем цервиците при отсутствии других ИППП [48, 49]. Напротив, Ureaplasma urealyticum/parvum и Mycoplasma hominis рассматриваются в современных руководствах не как возбудители, а как маркеры дисбиотических состояний, сопровождающих хроническое воспаление [50,51].

Помимо микробных факторов, формирование ХНЦ тесно связано с экзогенными и эндогенными воздействиями, нарушающими целостность и регенерацию эпителия: травмы после родов и абортов, длительное использование

внутриматочных средств, гормональные дисбалансы, гипоэстрогенные состояния, хронический стресс. Эти факторы ослабляют барьерную функцию слизистой и создают условия для колонизации анаэробами [52,53,54].

Отдельного внимания заслуживает роль вирусно-бактериальных взаимодействий. Хотя вирус папилломы человека (ВПЧ) и вирус простого герпеса 2-го типа (HSV-2) не относятся к этиологическим агентам неспецифического цервицита, их персистенция часто наблюдается на фоне дисбиотических изменений и может усиливать воспалительную реакцию. Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae продуцируют ферменты, разрушающие десмосомы эпителия и облегчая проникновение вирусов, а ВПЧ способен подавлять экспрессию TLR 9 и снижать противовирусный ответ, что способствует хронизации воспаления [55,56,57,58,59]. Таким образом, вирусная персистенция рассматривается как вторичный патогенетический фактор, модифицирующий течение заболевания и повышающий риск эпителиальной метаплазии, но не являющийся его причиной.

Итак, этиология хронического неспецифического цервицита отражает сложное взаимодействие микробиологических, иммунных и морфофункциональных механизмов. Основным звеном остаётся анаэробно-ассоциированный дисбиоз, при котором утрата доминирования лактобацилл, формирование полимикробных биоплёнок и нарушение иммунного равновесия создают условия для персистирующего воспаления и хронических морфологических изменений шейки матки.

1.4. Роль микробиоты влагалища и цервикального канала в патогенезе хронического неспецифического цервицита

В последние десятилетия всё больше внимания уделяется изучению микробиоты человека - сложной экосистемы микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибков и архей), населяющих кожу и слизистые оболочки различных органов и

систем. Взаимодействие человека с его микробиотой рассматривается как один из фундаментальных механизмов поддержания здоровья и патогенеза многих заболеваний [60].

Согласно современным представлениям, микробиоценоз влагалища представляет собой экологически и пространственно обособленную часть общей микробиоты организма, объединяющую микроорганизмы, генетически и функционально адаптированные к условиям влагалищной среды [29]. В научной литературе всё чаще используется термин «микроэкосистема влагалища» (или микрокосм), под которым понимают многовидовую, полузакрытую экосистему, ограниченную эпителиальным покровом влагалища и вагинальной поверхностью шейки матки. В состав этой системы входят эпителий, влагалищная жидкость и разнообразные популяции микроорганизмов. Эта экосистема формирует уникальные биохимические и биофизические параметры, которые в значительной степени определяются метаболической активностью входящих в неё микробов [13].

Концепция влагалищного микрокосма подчёркивает неразрывную взаимосвязь между состоянием влагалищной микробиоты и здоровьем шейки матки. Любые нарушения микробиоценоза (дисбиоз) сопровождаются изменением локальной иммунной регуляции, барьерной функции и репаративных процессов, что играет ключевую роль в развитии патологических состояний, включая ХНЦ [28,61,62].

Как уже указывалось, микробиота влагалища выполняет множество важнейших функций: обеспечивает защиту от патогенных микроорганизмов, участвует в поддержании местного иммунного баланса, регулирует выработку муцинов и цитокинов, а также влияет на гормональную чувствительность эпителия. В норме вагинальная микробиота характеризуется доминированием бактерий рода Lactobacillus spp, которые составляют до 90-95 % общей бактериальной массы. Наиболее часто встречаются Lactobacillus crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii. Эти микроорганизмы вырабатывают молочную

кислоту, перекись водорода, бактериоцины и иные антимикробные соединения, формируя кислую среду (pH 3,5-4,5) и препятствуя росту патогенной флоры [29,63] Кроме прямого антагонистического действия по отношению к патогенам, лактобациллы способствуют поддержанию барьерной функции слизистой, стимулируя синтез муцинов (MUC1, MUC4), усиливая экспрессию плотных межклеточных контактов (claudin-1, E-cadherin) и регулируя локальные иммунные реакции [64-67]. Такое эубиотическое состояние влагалища обеспечивает иммунную толерантность и снижает восприимчивость к инфекциям.

Метагеномные исследования позволили классифицировать вагинальные микробные сообщества на пять основных типов (Community State Types, CST I-V), различающихся по доминирующим видам Lactobacillus. Четыре типа характеризуются преобладанием отдельных видов (L. crispatus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii), тогда как пятый тип (CST IV) определяется низким содержанием лактобацилл и преобладанием облигатных анаэробов: Gardnerella, Atopobium/Fannyhessea, Prevotella, Mobiluncus, Megasphaera, Sneathia [39,68,69]. У здоровых женщин доминируют CST I и III, которые поддерживают низкий pH и противовоспалительный профиль микросреды. В отличие от них CST IV ассоциирован с нейтральным или щелочным pH, повышенным микробным разнообразием и усиленной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, IL-8), что отражает состояние дисбиоза [70].

У пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом вагинальный и цервикальный микробиом в большинстве случаев соответствует типу CST IV: доля лактобацилл резко снижена, а их место занимают анаэробные бактерии, формирующие устойчивые полимикробные биоплёнки. В таких сообществах увеличивается относительное количество Gardnerella vaginalis, Fannyhessea vaginae, Prevotella bivia, Megasphaera, Mobiluncus, Dialister и Sneathia spp. [18]. Эти микроорганизмы способны продуцировать летучие жирные кислоты (бутират, ацетат, пропионат), которые усиливают воспалительную реакцию слизистой.

Молекулярно-генетические методы (16S rRNA-секвенирование, NGS) свидетельствуют о том, что у женщин с хроническим воспалением шейки матки

наблюдается значительное снижение доли Lactobacillus spp. и одновременное увеличение доли анаэробных бактерий по сравнению со здоровыми женщинами [71]. Аналогично, применение отечественных мультиплексных ПЦР-систем (например, «Фемофлор-16») показывает, что у многих пациенток отмечается выраженное снижение доли лактобацилл и повышение доли анаэробных микроорганизмов, что подтверждает анаэробно-ассоциированный вариант вагинального дисбиоза [72].

Экспериментальные данные показывают, что лактобацилло-дефицитные сообщества способствуют гиперэкспрессии провоспалительных медиаторов и рекрутированию нейтрофилов и лимфоцитов в цервикальную стромальную ткань, что переводит воспаление в хроническую фазу. В то же время L. crispatus и L. jensenii обладают выраженным антагонизмом к патогенной флоре и формируют противовоспалительный цитокиновый профиль (повышение IL-10 и TGF-ß) [7375].

Ключевым фактором персистенции воспаления при ХНЦ является образование полимикробных биоплёнок, преимущественно состоящих из G. vaginalis и A. vaginae. Биоплёнки обеспечивают микроорганизмам защиту от действия антибиотиков и иммунных клеток, а также служат источником хронической антигенной стимуляции и устойчивого воспалительного фона [76]. Кроме того, продукты анаэробного метаболизма способны изменять эпигенетический статус клеток шейки матки - модулировать ацетилирование гистонов и метилирование промоторов генов воспаления, что фиксирует хронический воспалительный фенотип даже после элиминации микробных возбудителей [77].

Современные диагностические подходы при ХНЦ включают молекулярную оценку микробиоты - количественную ПЦР (qPCR), 16S rRNA-секвенирование и метагеномный анализ. Эти методы позволяют определять соотношение Lactobacillus spp. и анаэробов, оценивать микробное разнообразие (индекс Шеннона) и относить микробиоту к определённому CST-типу. Полученные данные имеют как диагностическое, так и прогностическое значение: восстановление

доминирования лактобацилл после терапии коррелирует со снижением частоты рецидивов и улучшением репродуктивных исходов [78].

Таким образом, хронический неспецифический цервицит формируется на фоне устойчивого дисбиоза влагалища и цервикального канала, характеризующегося снижением лактобациллярной доминации, ростом анаэробной флоры, формированием биоплёнок и активацией воспалительных сигнальных каскадов. Эти микробные нарушения не только инициируют воспалительный процесс, но и поддерживают его хронизацию, определяя клиническую симптоматику, резистентность к стандартной терапии и повышенный риск неблагоприятных репродуктивных исходов.

1.5. Иммунопатогенез и молекулярные механизмы хронического

неспецифического цервицита

Хронический неспецифический цервицит (ХНЦ) представляет собой результат стойкого дисбаланса между местной микробиотой, эпителиальным барьером и иммунной системой шейки матки. Современные представления о патогенезе основываются на концепции «триады взаимодействий»: 1 - нарушение микробиоценоза и утрата доминирования лактобацилл, 2 - повреждение эпителиального барьера, 3 - активация врождённого и адаптивного иммунного ответа, приводящая к хроническому субклиническому воспалению [28,61,79].

Слизистая оболочка шейки матки представляет собой активный иммунный орган, включающий многослойный плоский и цилиндрический эпителий, подэпителиальную стромальную ткань и локальные иммунокомпетентные клетки. Нарушение микробного равновесия сопровождается изменением состава шеечной слизи, повышением рН и снижением продукции муцинов (МиС1, МиС4), что ослабляет барьерную функцию [28,67].

Метаболиты анаэробной микрофлоры (в частности, амины, аммиак, короткоцепочечные жирные кислоты - бутират, пропионат, ацетат) оказывают цитотоксическое действие на эпителиальные клетки, нарушая межклеточные контакты (с1а^т-1, оссМт, E-cadherm) и способствуя десквамации поверхностных слоёв [64-66]. Повреждённый эпителий становится источником эндогенных сигналов опасности (DAMPs), активирующих локальный воспалительный ответ.

Микробные компоненты дисбиотической флоры (липополисахариды, пептидогликаны, CpG-мотивы ДНК) взаимодействуют с ТоП-подобными рецепторами и внутриклеточными сенсорами (NOD2, КШ-1),

активируя сигнальные пути КБ-кВ и МАРК [61,80,81]. В ответ усиливается продукция провоспалительных цитокинов - 1Ь-1р, IL-6, IL-8, ТКЫБ-а - и хемокинов (CXCL8, ССЬ20), которые обеспечивают рекрутирование нейтрофилов и лимфоцитов в очаг воспаления [82].

На ранней стадии воспалительного процесса преобладает нейтрофильная инфильтрация, обеспечивающая фагоцитоз микробов и выделение активных форм кислорода. Однако при отсутствии элиминации микробных биоплёнок воспаление становится персистирующим: нейтрофилы дегранулируют, высвобождая протеазы и ДНК-ловушки которые дополнительно повреждают эпителий [83].

В цитокиновом профиле хронического воспаления преобладают 1Ь-1р, 1Ь-6, ТИБ-а, 1^-17, Ш№у, при одновременном снижении уровней ГЬ-10 и TGF-P, что отражает сдвиг иммунного баланса в сторону ТЫ/ТЫ7-ответа [82,84]. Такое состояние способствует поддержанию субклинического воспаления и препятствует полноценной репарации тканей.

Ключевое место в поддержании воспаления занимают макрофаги М1-фенотипа, которые продуцируют оксид азота, ГЬ-12 и Т№-а, усиливая повреждение эпителия. При этом противовоспалительная популяция М2-макрофагов, участвующая в регенерации тканей, подавлена [85]. Аналогичные дисбалансы наблюдаются в популяции дендритных клеток и КЫК-лимфоцитов, что усугубляет локальную иммунную дисрегуляцию.

Имеются данные, что у части пациенток с ХНЦ отмечается увеличение экспрессии и ТЬЯ4 в эпителии и строме шейки матки, коррелирующее с

уровнем провоспалительных цитокинов и клинической активностью заболевания [85]. Эти данные подтверждают роль постоянной микробной стимуляции как триггера хронического воспаления.

Длительная экспозиция микробных метаболитов, особенно короткоцепочечных жирных кислот, способна индуцировать эпигенетические модификации в клетках эпителия и иммунной системы. Бутират и пропионат, действуя как ингибиторы гистондезацетилаз, изменяют хроматиновую структуру и усиливают экспрессию провоспалительных генов (1Ь-8, Т№-а, СХСЬ1) [86,87]. В результате формируется устойчивый «воспалительный фенотип», сохраняющийся даже после устранения микробного раздражителя, что объясняет склонность ХНЦ к рецидивирующему и персистирующему течению.

Таким образом, иммунопатогенез хронического неспецифического цервицита представляет собой сложную сеть взаимодействий между микробными метаболитами, эпителиальными клетками и элементами врождённого и адаптивного иммунитета. Дисбиотическая микрофлора инициирует активацию ^Я-зависимых каскадов, повреждение барьера и хроническую цитокиновую стимуляцию, а эпигенетические изменения закрепляют воспалительный фенотип слизистой. Результатом становится персистирующее низкоинтенсивное воспаление, способное длительно существовать даже при отсутствии явных клинических проявлений.

1.6. Генетическая предрасположенность к хроническому неспецифическому

цервициту: обзор полиморфизмов генов иммунного ответа, про- и противовоспалительных цитокинов, стресс-ассоциированных сигнальных

путей

В последние десятилетия в патогенезе хронического неспецифического цервицита (ХНЦ) всё более значимую роль приобретает фактор генетической предрасположенности. Помимо известных микробиологических и иммунологических механизмов, на сегодня рассматривается, определённые генетические вариации - особенно одиночные нуклеотидные полиморфизмы в генах иммунного ответа, медиаторах воспаления и стресс-ассоциированных сигнальных путях - они могут повышать восприимчивость к хронизации воспаления шейки матки. Это направление приобретает ключевое значение, особенно с точки зрения прогнозирования течения заболевания и разработки персонализированной тактики ведения.

На основании данных ОДа^ап А. et а1. (2019) предполагается, что вариабельность врождённого иммунного ответа, в том числе через рецепторы ТЬЯ, может влиять на склонность слизистой цервикального канала к хронизации воспалительного процесса [19]. Ключевыми элементами этой системы являются толл-подобные рецепторы (ТЬЯ), внутриклеточные сенсоры NOD-семейства и белки лектинового пути активации комплемента. Полиморфные варианты соответствующих генов определяют вариабельность распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов и интенсивность локального воспалительного ответа.

Гены TLR. Рецепторы и играют ведущую роль в распознавании бактериальных и вирусных фрагментов и инициации врождённого иммунного ответа. ОДа^ап А. et а1. (2019) показали, что варианты этих генов ассоциированы с риском цервицита: носительницы генотипа ^11536889 СС имели

повышенный риск заболевания (ОЯ ~ 2,47; р < 0,001), а генотип ^187084 ТС

также увеличивал вероятность заболевания (OR ~ 2,16; p = 0,005). При этом гаплотип TLR4-GCA обладал протективным эффектом (OR ~ 0,6), тогда как TLR9-GTA увеличивал риск [19]. Эти данные свидетельствуют, что наследственные варианты TLR могут модулировать восприимчивость слизистой к воспалительным стимулам и способствовать формированию персистирующих форм воспаления.

Гены NOD1/NOD2. Белки NOD - внутриклеточные сенсоры бактериальных компонентов, активирующие NF-kB и цитокиновый каскад. Brankovic et al. (2015) обнаружили, что варианты гена NOD1 ассоциированы с предрасположенностью к хламидийной инфекции и трубному бесплодию у женщин [88]. Наличие вставки в CARD-домене NOD1 коррелировало с тяжёлым течением инфекции и повышенным риском воспалительных осложнений, что указывает на универсальную роль дефектов NOD-системы в персистенции воспаления.

Ген MBL2. Манноз-связывающий лектин (MBL) активирует лектиновый путь комплемента и обеспечивает опсонизацию патогенов. Segat et al. (2009) и Wang et al. (2016) показали, что дефицитные аллели MBL2 (B, C, D) в экзоне 1 приводят к снижению уровня белка и повышают риск персистенции ВПЧ, CIN и рака шейки матки [87-89,88-90]. Можно предположить, что аналогичные механизмы ослабленной опсонизации участвуют и в поддержании хронического воспаления при ХНЦ.

Ген CD14. Рецептор CD14 служит кофактором TLR4 и распознаёт липополисахарид грамотрицательных бактерий. Полиморфизм промотора C-159T (rs2569190) влияет на экспрессию гена и интенсивность воспалительного ответа. По данным нескольких исследований, аллель T ассоциирован с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и склонностью к затяжным реакциям

[91].

Гены HLA. Белки главного комплекса гистосовместимости участвуют в представлении антигенов и определяют эффективность иммунного надзора. Mahmud et al. (2007) установили, что HLA-DRB113 повышает риск инфицирования онкогенными типами ВПЧ (OR ~ 1,7; p ~ 0,03), а HLA-DQB103 демонстрирует тенденцию к защитному эффекту [92].

Так как HLA-аллели могут модифицировать представление антигенов и эффективность адаптивного иммунного ответа, именно цитокины выступают следующим звеном, определяющим характер воспаления и длительность его течения.

Цитокины играют ключевую роль в межклеточной координации воспалительного процесса, обеспечивая связь врождённого и адаптивного иммунитета. Дисбаланс цитокинового профиля способен поддерживать хроническое воспаление слизистой шейки матки, а индивидуальные различия в регуляции цитокиновых генов определяют степень выраженности ответа. По данным ряда исследований [93-95], полиморфизмы в генах IL1B, IL6, IL8, IL10, TNFA, IFNG, TGFB1, IL4 и IL4R оказывают значимое влияние на активность воспалительных и противовоспалительных медиаторов.

IL1B и IL1RN. Интерлейкин-lß - один из основных провоспалительных медиаторов, индуцирующий каскад воспалительных реакций. Полиморфизм IL1B (-511C>T) ассоциирован с повышенной экспрессией гена и повышенным риском цервикальной неоплазии (OR = 2,42; p < 0,05) [45]. Аллель 2 VNTR в IL1RN, кодирующем антагонист рецептора IL-1, связан со снижением уровня антагониста и увеличением вероятности CIN [94]. Такое сочетание -гиперпродукция IL-1ß при дефиците его антагониста - создаёт условия для хронического воспалительного фона.

IL6. Интерлейкин-6 индуцирует острую фазу воспаления и регулирует пролиферацию эпителия. Полиморфизм IL6 (-573G>C) повышает уровень транскрипции гена и ассоциируется с CIN и раком шейки матки [93-95]. У носительниц аллеля C отмечается тенденция к более длительному течению воспаления, что может быть связано с усиленной продукцией IL-6 и снижением апоптотической активности клеток.

IL8. Этот хемокин привлекает нейтрофилы и активирует эпителий. Для IL8 (+396G>T) показано, что генотип TT удваивает риск персистенции ВПЧ [96]. Избыточная экспрессия IL-8 способствует хронической инфильтрации тканей и повреждению эпителия - типичным признакам затяжного цервицита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Одыванова Ангелина Александровна, 2026 год

Список литературы

1. Jayakumar, N.K. Cervicitis: How Often Is It Non-specific! / N.K. Jayakumar, S.F.D. Paul // J Clinical Diagnostic Res. - 2015. - Vol.9, N 3. - EC11-EC12.

2. Пестрикова, Т.Ю. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Т. Ю. Пестрикова, И. В. Юрасов, Е. А. Юрасова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т.15, №4. - P.23-28.

3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. -1136 С.

4. Андреева, М.В. ^временные возможности диагностики и лечения хронического цервицита / М. В. Андреева, М. Р. Рамазанова, К. О. Заболотнева // Мать и дитя в Кузбассе. - 2024. - №3 (98). - С. 20-25.

5. Polymorphism of IFN-y +874T/A associated with production of IFN-y affects human papillomavirus susceptibility in rural women from Luohe, Henan, China / Q.W. Zhang, J.Y. Song, J.H. Yu [et al.] // Oncology Targets Therapy. - 2018. - №11. - P.4339-4344.

6. CONSORT 2010 statement: extension to randomised pilot and feasibility trials / S.M. Eldridge, C.L. Chan, M.J. Campbell [ et al.] // Pilot Feasibility Studion. - 2016. -№2. - P.64.

7. Han, Y. Role of Vaginal Microbiota Dysbiosis in Gynecological Diseases and the Potential Interventions / Y. Han, Z. Liu, T. Chen // Front Microbiology. - 2021. -№12. - P.643422.

8. Воспалительные болезни женских половых органов: клинические рекомендации / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева, Н. В. Артымук, Т. Е. Белокриницкая [ и др.] . - М.; 2021. - 46 C.

9. Гренкова, Ю. М. Воспалительные заболевания шейки матки у женщин репродуктивного возраста / Ю. М. Гренкова, М. А. Репина // Вестник Северо-

Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. -2011. - Т3, №3. - С.122-129.

10. HLA-G polymorphism impacts the outcome of oral HPV infections in women / A. Jaakola, M. Roger, MC. Faucher [et al.] // BMC Infection Dis. - 2021. - №21. -P.419.

11. Критерии диагностики бактериального вагиноза с использованием теста Фемофлор-16 / В. В. Назарова, Е. В. Шипицына, Е. Н. Герасимова, А. М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, №4. - C. 57-67.

12. Abou Chacra, L. Bacterial Vaginosis: What Do We Currently Know? / L. Abou Chacra, F. Fenollar, K. Diop // Front Cell Infection Microbiology. - 2022. - №11. -P.672429.

13. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiotab / M. France, M. Alizadeh, S. Brown, B. Ma [ et al.] // J. Nat Microbiology. - 2022. - Vol.7, №3. - P.367-378.

14. Кононова, И.Н. Организация цервикального скрининга в мировой практике и в России: обзор литературы. / И.Н. Кононова, Ю.Э. Доброхотова // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2022. - № 2. - С. 8-17.

15. Relationship of Specific Bacteria in the Cervical and Vaginal Microbiotas Weith Cervicitis / L. M. Gorgos, L. K. Sycuro, S. Srinivasan [et al.] // Sex Transm Dis. -2015. - Vol.42,№9. - P.475-481.

16. Syed, S. The glucocorticoid receptor gene (NR3C1) is linked to and associated with polycystic ovarian syndrome in Italian families / S. Syed, CJ. Gragnoli // Ovarian Res. - 2024. - Vol.17, №1. - P.13.

17. Young, C. Management and Treatment of Cervicitis: A Review of Clinical Effectiveness and Guidelines / C. Young, C. Argaez // Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health;2017. - September 21.

18. Vaginal anaerobes are associated with cervicitis: A case-control study / E. L. Plummer, L.A. Vodstrcil, J.A. Danielewski [et al.] // J Infection. - 2024. - Vol.89, №2. - P.106210.

19. Association of TLR4 and TLR9 gene polymorphisms and haplotypes with cervicitis susceptibility/ A. Chauhan, N. Pandey, A. Desai [et al.] // PLoS One. - 2019. -Vol.14, №7. - e0220330.

20. Modulation of local immunity by the vaginal microbiome is associated with triggering spontaneous preterm birth [published correction appears in Front Immunology. 2025 Jan 06; 15:1544081 / Y. Liang, C. Zhao, Y. Wen [et al.] // Front Immunology. -2024. - №15. - P.1481611.

21. Gardnerella vaginalis alters cervicovaginal epithelial cell function through microbe-specific immune responses / L. Anton, B. Ferguson, E.S. Friedman [et al.] // Microbiome. - 2022. - Aug.4;10 (1). -P.119.

22. Stat Pearls [Internet]. "Cervicitis". Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing. - 2024. - №7.

23. Nyirjesy, P. Nongonococcal and Nonchlamydial Cervicitis / P. Nyirjesy // Current Infect Dis Reproduction. - 2001. - Vol.3, №6. - P.540-545.

24. Histopathological study of non-neoplastic lesions in the cervix at a tertiary care centre / K. Dubey, M. Jain, R. Kumar, O. Goyal // International J Medicine Res Health Sci. - 2016. - Vol.5, №2. - P.42-49.

25. Prevalence and Treatment Outcome of Cervicitis of Unknown Etiology/ S. N. Taylor, S. Lensing, J. Schwebke [et al.] // Sexually Transmitted Diseases. - 2013. -Vol.40, №5. - P.379-385.

26. Diseases Characterized by Urethritis and Cervicitis in Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines / KA. Workowski, L. H. Bachmann, P. A. Chan [et al.] // MMWR Recomm Reproduction - 2021. - Vol.70, №4. P.1-187.

27. Onderdonk, A.B. The Human Microbiome during Bacterial Vaginosis / A.B. Onderdonk, M.L. Delaney, R.N. Fichorova // Clinical Microbiology Rev. - 2016. -Vol.29, №2. - P.223-238.

28. Interactions between microbiota and cervical epithelial, immune, and mucus barrier / M. Dong, Y. Dong, J. Bai [et al.] // Front Cell Infect Microbiology. - 2023. -N13. - P.1124591.

29. Chee, W.J.Y. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health / W.J.Y. Chee, S.Y. Chew, L.T.L. Than // Microbiology Cell Faction. - 2020. - Vol.19, №1. - P.203.

30. From microbiome to inflammation: the key drivers of cervical cancer / Z.-W. Zhou, H.-Z. Long, Y. Cheng [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2021. - №12. -P.767931.

31. Association between cervical disorders and adverse obstetric outcomes: A retrospective cohort study/ H. Sun, X. Su, Y. Liu [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2022. - №9. - P.981405.

32. Tantengco, O.A.G. Breaking Down the Barrier: The Role of Cervical Infection and Inflammation in Preterm Birth / O.A.G. Tantengco, R. Menon // Front Glob Womens Health. - 2022. - №2. - P.777643.

33.Cervicitis as a cause of preterm birth in women / A.G. Salmanov, V. Artyomenko, I.M. Koctjuk, N.V. Mashyr [ et al.] // Wiad Lek. - 2022. - Vol.75, №11, Pt 2. - P.2715-2721.

34. Colposcopic evaluation in cases of persistent inflammatory Pap smear / P. Choudhary, M. Tyagi, S. Gupta, M. Gupta, [ et al.] // International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol.11, №4. -P.1093-1096.

35. Chronic Cervicitis and Cervical Cancer Detection Based on Deep Learning of Colposcopy Images Toward Translational Pharmacology / W. Huang, S. Sun, Z. Yu, S. Lu [ et al.] // Front Pharmacology. - 2022. - №13. - P.911962.

36. Identification and evaluation of the microbiome in the female and male reproductive tracts / R. Koedooder, S. Mackens, A. Budding [et al.] // Human Reproduction Update. - 2019. - Vol.25, №3. - P.298-325.

37. Ortiz-de la Tabla, V. Cervicitis: Etiology, diagnosis and treatment. Cervicitis: etiología, diagnóstico y tratamiento / V. Ortiz-de la Tabla, F. Gutiérrez // Enferm Infecc Microbiology Clinical (Engl Ed). - 2019. - Vol.37, №10. - P.661-667.

38. Trends in infections detected in women with cervicitis over a decade / LA. Vodstrcil, TL. Plummer, TV. Nguyen [et al.] // Front Reproduction Health. - 2025. - N 7. -1539186.

39. Vaginal Microbiome of Reproductive-Age Women / J. Ravel, P. Gajer, Z. Abdo, GM. Schneider [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - Vol.108, Suppl.1. -Р.4680-4687.

40. Exploratory comparison of vaginal glycogen and Lactobacillus levels in premenopausal and postmenopausal women / P. Mirmonsef, S. Modur, D. Burgad [et al.] // Menopause. - 2015. - Vol.22, №7. - P.702-709.

41. Holdcroft, AM. The Vaginal Microbiome in Health and Disease-What Role Do Common Intimate Hygiene Practices Play? / AM..Holdcroft, DJ. Ireland, MS. Payne // Microorganisms. - 2023. - Vol. 11, №2. - P.298.

42. A novel Gardnerella, Prevotella, and Lactobacillus standard that improves accuracy in quantifying bacterial burden in vaginal microbial communities. / J.H. Elnaggar, C.M. Ardizzone, N. Cerca [et al.] // Front Cell Infection Microbiology. - 2023. - №13. - P.1198113.

43. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis / A. Swidsinski, H. Verstraelen, V. Loening-Baucke, S. Swidsinski [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №1. - e53997.

44. Unravelling the Bacterial Vaginosis-Associated Biofilm: A Multiplex Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae Fluorescence in Situ Hybridization Assay Using Peptide Nucleic Acid Probes / L. Hardy, V. Jespers, N. Dahchour [ et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №8. - e0136658.

45. The Impact of the Female Genital Microbiota on the Outcome of Assisted Reproduction Treatments. / G. Cocomazzi, S. De Stefani, L. Del Pup [et al.]. // Microorganisms. - 2023. - Vol. 11, №6. - P.1443.

46. Открытие нового горизонта: роль молекулярных методов в выявлении бактериального вагиноза. / Казанцева В.Д., Гущин А.Е., Озолиня Л.А. [et al.]. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2025. Т.12. №2. - С. 172180.

47. The Interplay Between Reproductive Tract Microbiota and Immunological System in Human Reproduction / S. Al-Nasiry, E. Ambrosino, M. Schlaepfer [et al.] // Front Immunology. - 2020. - N11. - P.378.

48. Wiesenfeld, H.C. Mycoplasma genitalium in Women: Current Knowledge and Research Priorities for This Recently Emerged Pathogen / H.C. Wiesenfeld, L.E. Manhar // J Infection Dis. - 2017. - №216 (suppl.2). - S389-S395.

49. Centers for Disease Control and Prevention // Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines. -Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services. -Atlanta, 2021. - 192 P.

50. Occurrence of Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum in women with cervical dysplasia in Katowice Poland / A.M. Ekiel, D.A. Friedek, M.K. Romanik, J. Jozwiak [ et al.] // J Korean Medicine Sci. - 2009. - Vol.24, №6. - P. 1177-1181.

51. Genital Mycoplasmas and Biomarkers of Inflammation and Their Association Weith Spontaneous Preterm Birth and Preterm Prelabor Rupture of Membranes: A Systematic Review and Meta-Analysis / NM. Noda-Nicolau, OAG. Tantengco, J. Polettini [et al.] // Front Microbiology. - 2022. - №13. - P.859732.

52. Analysis of the Risk Factors for Aerobic Vaginitis: A Case-Control Study/ N. Geng, W. Wu, A. Fan [et al.] // Gynecology Obstetrics Invest. Published onl- 2016. -Vol.80, №2. - P.148-154.

53. Altered Vaginal Microbiota Composition Correlates Weith Human Papillomavirus and Mucosal Immune Responses in Women Weith Symptomatic Cervical Ectopy / M. Lopez-Filloy, FJ. Cortez, T. Gheit [et al.] // Front Cell Infection Microbiology. - 2022. - №12. - P.884272.

54. Cervical Ectropion and Intra-Uterine Contraceptive Device (IUCD): a five-year retrospective study of family planning clients of a tertiary health institution in Lagos Nigeria / K.O. Wright, A.S. Mohammed, O. Salisu-Olatunji, Y.A. Kuyinu // BMC Res Notes. - 2014. - №7. - P.946.

55. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? / A. Mitra, D.A. MacIntyre, J.R. Marchesi, Y.S. Lee [ et al.] // Microbiome. - 2016. - Vol.4, №1. - P.58.

56. HPV infection alters vaginal microbiome through down-regulating host mucosal innate peptides used by Lactobacilli as amino acid sources / A. Lebeau, D. Bruyere, P. Roncarati [et al.] // Nat Commun. - 2022. - Vol.13, №1. - P. 1076.

57. A fruitful alliance: the synergy between Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis in bacterial vaginosis-associated biofîlm / L. Hardy, V. Jespers, S. Abdellati [et al.] // Sex Transm Infection. - 2016. - Vol.92, №7. - P.487- 491.

58. HSV-2 Infection of Human Genital Epithelial Cells Upregulates TLR9 Expression Through the SP1/JNK Signaling Pathway/ K. Hu, M. Fu, J. Wang [ et al.] // Front Immunology. - 2020. - №11. - P.356.

59. Vaginolysin drives epithelial ultrastructural responses to Gardnerella vaginalis. / T.M. Randis, J. Zaklama, T.J. LaRocca [et al.] // Infection Immunology. -2013. - Vol.81, №12. - P. 4544-4550.

60. Cervicovaginal microbiota: a promising direction for prevention and treatment in cervical cancer / J. Shen, H. Sun, J. Chu, X. Gong [ et al.] // Infection Agent Cancer. -2024. - Vol.19, №1. - P.13.

61. The Interplay Between Cervicovaginal Microbial Dysbiosis and Cervicovaginal Immunity / Y. Wang, X. Wang, M. Zhu [et al.] // Front Immunology. -2022. - №13. - P.857299.

62. Deciphering the complex interplay between microbiota, HPV, inflammation and cancer through cervicovaginal metabolic profiling / Z.E. Ilhan, P. Laniewski, N. Thomas, D.J. Roe [ et al.] // EBio Medicine. - 2019. - N44. - P.675-690.

63. Structural Variations of Vaginal and Endometrial Microbiota: Hints on Female Infertility / L. Riganelli, V. Iebba, M. Piccioni [et al.] // Front Cell Infection Microbiology. - 2020. - №10. - P.350.

64. Pawar, K. Lactobacilli metabolites restore E-cadherin and suppress MMP9 in cervical cancer cells / K. Pawar, C. Aranha // Curr Res Toxicology. - 2022. - Sep.21;3. - P.100088.

65. Lactic acid enhances vaginal epithelial barrier integrity and ameliorates inflammatory effects of dysbiotic short chain fatty acids and HIV-1/ I. Schwecht, A. Nazli, B. Gill, C. Kaushic // Sci Reproduction. - 2023. - Vol.13, №1. - P.20065.

66. Lactic acid from vaginal microbiota enhances cervicovaginal epithelial barrier integrity by promoting tight junction protein expression / DJ. Delgado-Diaz, B. Jesaveluk, JA. Hayward [et al.] // Microbiome. - 2022. - Vol.10, №1. - P.141.

67. Vagios, S. Mutual Preservation: A Review of Interactions Between Cervicovaginal Mucus and Microbiota / S. Vagios, C.M. Mitchell // Front Cell Infection Microbiology. - 2021. - Jul.13;11. - P.676114.

68. Sadeghpour Heravi, F. Host-vaginal microbiota interaction: shaping the vaginal microenvironment and bacterial vaginosis / F. Sadeghpour Heravi, // Current Clinical Micro Rpt. - 2024. - №11. - P.177-191.

69. Roachford, O.S.E. Insights into the vaginal microbiome in a diverse group of women of African, Asian and European ancestries / O.S.E. Roachford, A.T. Alleyne, K.E. Nelson // Peer J. - 2022. - Nov.29;10. - e14449.

70. Covariates of vaginal microbiota and pro-inflammatory cytokine levels in women of reproductive age / J. Novak, C.S.T. Ferreira, M.A. Golim, M.G. Silva [ et al.] // Benef Microbes. - 2023. - Vol.14, №2. - P. 131-142.

71. The vaginal microbiome as a predictor for outcome of in vitro fertilization with or without intracytoplasmic sperm injection: a prospective study / R. Koedooder, M. Singer, S. Schoenmakers [et al.] // Human Reproduction. - 2019. - Vol.34, №6. -P.1042-1054.

72. Vaginal Microbiota Molecular Profiling in Women with Bacterial Vaginosis: A Novel Diagnostic Tool / A.M. Savicheva, A.A. Krysanova, O.V. Budilovskaya [et al.] // International J Molecular Sci. - 2023. - Vol.24, №21. - P.15880.

73. Fr^szczak, K. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? / K. Fr^szczak, B. Barczynski, A. Kondracka // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, №19. - P.4909.

74. Azad, M.A.K. Immunomodulatory Effects of Probiotics on Cytokine Profiles. / Azad MAK, M. Sarker, D. Wan //Biomed Res Int. - 2018. - Oct.23. - P. 8063647.

75. Enhanced IgA coating of bacteria in women with Lactobacillus crispatus-dominated vaginal microbiota / A.C. Breedveld, HJ. Schuster, R. van Houdt [et al.] // Microbiome. - 2022. - Vol.10, №1. - P.15.

76. Machado, A. Editorial: Vaginal dysbiosis and biofilms / A. Machado, C. Foschi, A. Marangoni // Front Cell Infection Microbiology. - 2022. - Aug.9(12) -P.976057.

77. Interaction of cervical microbiome with epigenome of epithelial cells: Significance of inflammation to primary healthcare / V. Holubekova, Z. Kolkova, I. Kasubova [ et al.] // Biomol Concepts. - 2022. - Vol.13, №1. - P.61-80.

78. Cervicovaginal-Microbiome Analysis by 16S Sequencing and Real-Time PCR in Patients from Novosibirsk (Russia) with Cervical Lesions and Several Years after Cancer Treatment / M.K. Ivanov, E.V. Brenner, A.A. Hodkevich [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2023. - Vol.13, №1. - P.140.

79. The vaginal microbiota associates with the regression of untreated cervical intraepithelial neoplasia 2 lesions / A. Mitra, DA. MacIntyre, G. Ntritsos [ et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol.11, №1. - P.1999.

80. Weiss, G.A. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis / G.A. Weiss, T. Hennet // Cell Molecular Life Sci. - 2017. - Vol.74, №16. - P.2959-2977.

81. The role of Toll-like receptor 4 signaling pathway in ovarian, cervical, and endometrial cancers / L.A. Lupi, M.S. Cucielo, H.S. Silveira [et al.] // Life Sci. - 2020. -№47. - P.117435.

82. Inflammatory cytokines and a diverse cervicovaginal microbiota associate with cervical dysplasia in a cohort of Hispanics living in Puerto Rico / E. Tosado-Rodriguez, L.B. Mendez, A.M. Espino [et al.] // PLoS One. - 2023. - Vol.18, №12. - e0284673.

83. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nat Rev Immunology. - 2018. - Vol.18, №2. - P.134-147.

84. Immune-checkpoint proteins, cytokines, and microbiome impact on patients with cervical insufficiency and preterm birth / S. Jeong, W.K. Cho, Y. Jo [et al.] // Front Immunology. - 2023. - Jul.24;14. - P.1228647.

85. Differential expression of Toll-like receptors 2 and 4 in tissues of the human female reproductive tract / P.A. Pioli, E. Amiel, T.M. Schaefer, J.E. Connolly [ et al.] // Infection Immunology. - 2004. - Vol.72, №10. - P.5799-5806.

86. Epigenetic modifications of gut microbiota and their potential role in atherosclerosis / S. Guo, J. Zhao, R. Zhu, Z. Fan [ et al.] // Front Pharmacology. - 2025. - Jul.16(16) - P.1638240.

87. Rangan, P. Microbial short-chain fatty acids: a strategy to tune adoptive T cell therapy / P. Rangan, A. Mondino // J Immunotherapy Cancer. - 2022. - Vol.10, №7. -e004147.

88. NOD1 in contrast to NOD2 polymorphism influences Chlamydia trachomatis infection and risk of tubal factor infertility / I. Brankovic, E. Jurcic, A. Munjiza [et al.] // Pathology Dis. - 2015. - Vol.73, №2. - ftv006.

89. MBL2 gene polymorphisms are correlated with high-risk human papillomavirus infection but not with HPV-related cervical cancer / L. Segat, S. Crovella, M. Comar [et al.] // Human Immunology. - 2009. - Vol.70, №6. - P.436-439.

90. Association of MBL2 exon1 polymorphisms with high-risk human papillomavirus infection and cervical cancers: a meta-analysis / H. L. Wang, X. Lu, X. Yang, N. Xu // Arch Gynecology Obstetrics. - 2016. - Vol.294, №6. - P. 1109-1118.

91. Genetic polymorphism in CD14 gene, a co-receptor of TLR4 associated with non-alcoholic fatty liver disease. / S. Kapil, A. Duseja, B.K. Sharma, [at all.] // World J. Gastroenterol. - 2016. - 22. - P.9346.

92. HLA polymorphisms and cervical human Papillomavirus infection in a cohort of Montreal University students / S.M. Mahmud, K. Robinson, H. Richardson [et al.] // J Infection Dis. - 2007. - Vol.196, №1. - P.82-90.

93. Interleukin-1 beta-511 polymorphism and risk of cervical cancer / S. Kang, J.W. Kim, N.H. Park [et al.] // J Korean Medicine Sci. - 2007. - Vol.22, №1. - P.110-113.

94. Interleukin 1ß and Interleukin 1 Receptor Antagonist Gene Polymorphisms and Cervical CancerInternational / S. Wu, G. Hu, J. Chen, G. Xie // Journal of Gynecological Cancer. - Vol. 24, №6. - P.984-990.

95. Risk allelic load in Th2 and Th3 cytokines genes as biomarker of susceptibility to HPV-16 positive cervical cancer: a case control study/ K. Torres-Poveda, A. I. Burguete-García, M. Bahena-Román [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - №16. - P.330.

96. Influence of IL-6, IL-8, and TGF-ß1 gene polymorphisms on the risk of human papillomavirus-infection in women from Pernambuco / S.F. Brazil. Lima, M.M. Júnior, Tavares, J.L. Macedo [ et al.] // Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2016. - Vol.111, №11. -P.663-669.

97. The SNP at -592 of human IL-10 gene is associated with serum IL-10 levels and increased risk for human papillomavirus cervical lesion development / K. Torres-Poveda, A.I. Burguete-García, M. Cruz [et al.] // Infection Agents Cancer. - 2012. - №7.

- P.32.

98. The IL-10 -1082G polymorphism is associated with clearance of HPV infection / F. Farzaneh, S. Roberts, D. Mandal [et al.] // BJOG. - 2006. - Vol.113, №8. - P.961-964.

99. Significant association between interleukin-10 gene polymorphisms and cervical cancer risk: a meta-analysis / C. Guo, L. Wen, J. Song, W. Zeng [ et al.] // Oncotarget. -2018. - N 9. - P.12365-12375.

100. TNF-a and IL-10 promoter polymorphisms, HPV infection, and cervical cancer risk / G. Barbisan, L. O. Pérez, A. Contreras [et al.] // Tumor Biol. - 2012. - №33.

- P.1549-1556.

101. Effect of anti-inflammatory (IL-4, IL-10) cytokine genes in relation to risk of cervical carcinoma / M. Shekari, D.M. Kordi-Tamandani, K. MalekZadeh, R.C. Sobti [ et al.] // Am J Clinical Oncology. - 2012. - Vol.35, №6. - P.514-519.

102. IFNG (+874 T/A) polymorphism and cervical intraepithelial neoplasia in Brazilian women / R. von Linsingen, EP. Bompeixe, CA. Maestri, NS. Carvalho [ et al.] // J Interferon Cytokine Res. - 2009. - Vol.29, №5. - P.285-288.

103. Detection of association of IL1ß, IL4R, and IL6 gene polymorphisms with cervical cancer in the Bangladeshi women by tetra-primer ARMS-PCR method / S.B. Muhammad, F. Hassan, K.K. Bhowmik, M.S. Millat [ et al.] // International Immunopharmacology. - 2021. -Vol.90. - P. 107131.

104. Corticotropin-releasing hormone, its binding protein and receptors in human cervical tissue at preterm and term labor in comparison to non-pregnant state. / A. Klimaviciute, J. Calciolari, E. Bertucci [et al.] // Reproduction Biology Endocrinology. -2006. - Vol.29, №4.

105. Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) Promotes Inflammation in Human Pregnant Myometrium: The Evidence of CRH Initiating Parturition? / Xingji You, Jie Liu, Chen Xu, Weina Liu [ eta l.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

- 2014. - Vol. 99, №2. -E199-E208.

106. Association between BclI polymorphism in the NR3C1 gene and in vitro individual variations in lymphocyte responses to methylprednisolone / E. Cuzzoni, S. De Iudicibus, F. Bartoli, A. Ventura [et al.] // Br J Clinical Pharmacology. - 2012. - Vol.73, №4. - P.651-655.

107. Follicular cervicitis--colposcopic appearances and association with Chlamydia trachomatis / M.J. Hare, E. Toone, D. Taylor-Robinson [ et al.] // Br J Obstetrics Gynecology. - 1981. - Vol.88, №2. - P.174-180.

108. Halford, J.A. Cytological features of chronic follicular cervicitis in liquid-based specimens: a potential diagnostic pitfall / J.A. Halford // Cytopathology. - 2002. -Vol.13, №6. - P.364-370.

109. Sethi, S. Follicular cervicitis: a case report / S. SethiS, Rajni // Indian J Pathology Microbiology. - 2004. - Vol.47, №2. - P.271-273.

110. Iqbal U., Carlson K., Wills C. Cervicitis. [Updated 2025 Jan 21]. In: Stat Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing. - 2025. - Jan.

111. Strachan, G.I. The pathology of chronic cervicitis / G.I. Strachan // Br Med J.

- 1929. - Vol.2(3588). - P.659-661.

112. Bhargava, V. Non-specific chronic cervicitis and cervical erosion / V. Bhargava // Journal of Obstetrics and Gynecology of India. - 1963. - P. 394-400.

113. Kamal, M.M. The Pap smear in inflammation and repair / M.M. Kamal // Cytojournal. - 2022. - №19. - P.29.

114. Associations between the expression of SCCA, MTA1, P16, Ki-67 and the infection of high-risk HPV in cervical lesions / C. Han, F. Zhao, C. Wan, Y. He [et al.] // Oncology Letters. - 2020. - Vol. 20, №1. - P.884-892.

115. Histomorphological Spectrum of Cervical Lesions in a Rural Hospital / S. Vijayakumar, P. Sinha, D. Krishnamurthy // Cureus. - 2021. - Vol.13, №9. - e18293.

116. Diagnostic challenge of cervical intraepithelial neoplasia with concurrent follicular cervicitis: histomorphological features and p16 immunostaining as a diagnostic adjunct / K. Sheppard, S. Bond, S. Manek // Adv Cytology Pathology. - 2018. - Vol.3, №1. - P.1-3.

117. Uterine Cervix-Benign Histomorphological / S. Basnet, S.R. KC, G. KC. // Spectrum. Nepalese Medical. - 2018. - Vol.1, №1. - P.1-4.

118. Olusina, B. Spectrum, Clinicopathologic Profile, and p16 Expression Pattern of Nonmalignant Cervical Tissues in Enugu, South-East Nigeria / B. Olusina // Ibnosina Journal of Medicine and Biomedical Sciences. - 2023. - №5. - P.121-128.

119. Evaluation of Ki67, p16 and CK17 Markers in Differentiating Cervical Intraepithelial Neoplasia and Benign Lesions / F. Sari Aslani, A. Safaei, M. Pourjabali, M. Momtahan // Iran J Medicine Sci. - 2013. - Vol.38, №1. - P.15- 21.

120. Assessment of p16 and Ki67 Immunohistochemistry Expression in Squamous Intraepithelial Lesion with Cytohistomorphological Correlation / A. Ghosh, N. M, N. Padmanabha, H. Kini // Iran J Pathology. - 2020. - Vol.15, №4. - P.268-273.

121. Three-tiered score for Ki-67 and p16ink4a improves accuracy and reproducibility of grading CIN lesions / M. van Zummeren, A. Leeman, WW. Kremer [et al.] // J Clinical Pathology. - 2018. - Vol.71, №11. - P.981-988.

122. Noller, K.L. Colposcopy / K.L. Noller, A. Wagner // GLOWM (Global Library of Women's Medicine) Chapter 30. - 2020. - Vol. 1.

123. Colposcopic evaluation of cervix with persistent inflammatory Pap smear: A prospective analytical study / P. Dasari, S. Rajathi, S.V. Kumar // Cytojournal. - 2010. -Vol.7, №6. - P.16.

124. Allameh, T. The Values of Colposcopy in Patients with the Diagnosis of the High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion in Routine Papanicolaou Test. / T. Allameh, M. Kalatehjari // Journal of Obstetrics, Gynecology and Cancer Research. - 2020. -Vol.7, №4. - P. 279-285.

125. Colposcopy and treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a beginners' manual /J. W. Edited by, Sellors and R. Sankaranarayanan Chapter 7: Colposcopic assessment of cervical intraepithelial neoplasia. - Lyon, 2003. - P.55-68.

126. Prendiville, W, Sankaranarayanan R. Colposcopy and Treatment of Cervical Precancer. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 2017. (IARC Technical Report, No. 45.) Chapter 10., Colposcopic examination of the abnormal cervix.

127. Which Risk Factors and Colposcopic Patterns Are Predictive for High-Grade VAIN? A Retrospective Analysis / A.D. Iacobone, D. Radice, M.E. Guerrieri [et al.] // Diagnostics (Baselj. - 2023. - Vol.13, №2. - P.176.

128. Lusk, M.J. Cervicitis: a review / M.J. Lusk, P. Konecny. // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2008. - №21. - P. 49-55.

129. Leukocytes in the cervix: a quantitative evaluation of cervicitis / J.E. Stern, A.L. Givan, J.L. Gonzalez, D.M. Harper [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 1998. -Vol.91, №6. - P.987-992.

130. Baykushev, R. Multiplex Real-Time PCR method as a reliable test in the routine microbiology study of vaginal microbiome in women with genital tract discharge / R. Baykushev, V. Raykova // Journal of IMAB. - 2024. - Vol. 30, № 3. - P. 56485654.

131. Prendiville, W. Colposcopy and Treatment of Cervical Precancer. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer / W. Prendiville, R. Sankaranarayanan. -2017. (IARC Technical Report, No. 45.) Chapter 9., Inflammatory lesions of the cervix.

132. Клинико-морфологические критерии развития воспалительных заболеваний шейки матки / Н.В. Зароченцева, И.В. Баринова, Л.К. Джиджихия // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2023. - № 1. -С.14-22.

133. Зароченцева, Н.В. Заболевания шейки матки у молодых женщин. / Н.В. Зароченцева, Ю.М. Белая // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2023. - № 1. - С. 32- 37.

134. Shanmugham, D. Colposcopic evaluation of patients with persistent inflammatory Pap smear / D. Shanmugham, A. Vijay, T. Rangaswamy // Scholars Journal of Applied Medical Sciences. - 2014. - Vol. 2, № 3B. - P.1010- 1013.

135. Cervical Intraepithelial Lesions in Women with Persistent Inflammatory Smear on Pap Smear: A Descriptive Cross-sectional Study / J. Shrestha, D. Gharti Magar, C. Pandey //. JNMA J Nepal Med Assoc. - 2021. - Vol.59, №241. - P.848-852.

136. Shrivastav, S. Role of p16 and Ki-67 immunostains in the diagnosis of cervical intraepithelial lesions or malignancy / S. Shrivastav, S. Shrestha, A. Jha // Journal of Pathology of Nepal. - 2025. -Vol.15, №1. - P. 2308-2313.

137. Ki-67 and P16 proteins in cervical cancer and precancerous lesions of young women and the diagnostic value for cervical cancer and precancerous lesions / Q. Shi, L. Xu, R. Yang, Y. Meng [ et al.] // Oncology Lett. - 2019. - Vol.18, №2. - P.1351-1355.

138. Особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров р16 и Ki67 у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с бактериально-вирусной инфекцией / О. М. Бокач, Д. А. Ниаури. А. В., Тишков, С. А. Сельков // Акушерство и гинекология. - 2018. - №9. - P. 85-90.

139. Obeagu, E.I. Modulation of Chronic Cytokine Dysregulation in Cervical Cancer: Potential Biomarkers and Therapeutic Targets / E.I. Obeagu // Cancer Manag Res. - 2025. - Vol. 17. - P.1113-1126.

140. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. / I.M. Rea, D.S. Gibson, V. McGilligan, S.E. McNerlan [et al.] // Front Immunology. -2018. - Vol.9. - P.586.

141. Kong, X. Mucin expression profile of benign and malignant cervical tissues and correlation with clinical-pathologic parameters / X. Kong, L.J. Ding, Z.X. Wang // European J Gynecology Oncology. - 2017. - Vol.38, №3. - P.350-355.

142. Alterations of Vaginal Microbiota in Women Weith Infertility and Chlamydiatrachomatis Infection / H. Chen, L. Wang, L. Zhao [et al.] // Front Cell Infection Microbiology. - 2021. - Vol.11. - P.698840.

143. Modeling the temporal dynamics of cervicovaginal microbiota identifies targets that may promote reproductive health / A. Munoz, M.R. Hayward, S.M. Bloom [ et al.] // Microbiome. - 2021. - Vol.9, №1. - P.163.

144. Setiawati, D. Incidence of Cervicitis in Infertile Women: A Study in Medical Center Clinic, Makassar City, Indonesia. Diversity / D. Setiawati, N. S. Rachma // Disease Preventive of Research Integrity. - 2025. -Vol.5, №2. - P.94-102.

145. Sexually transmitted diseases and infertility / DG. Tsevat, HC. Wiesenfeld, C. Parks, JE. Peipert // Am J Obstetrics Gynecology. - 2017. - Vol.216, №1. - P.1-9.

146. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis / A. Vitagliano, C. Saccardi, M. Noventa [et al.] // Fertility Sterility. - 2018. - Vol.110, №1. - P.103-112.e1.

147. The Impact of Genital Infections on Women's Fertility / S. Occhipinti, C. Ettore, G.G. Incognito, C. Gullotta [ et al.] // Acta Microbiological Hellenica. - 2025. -Vol.70, №3. - P.33.

148. The Disordered Vaginal Microbiota Is a Potential Indicator for a Higher Failure of in vitro Fertilization / Y. Kong, Z. Liu, Q. Shang [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2020. - Vol.7. - P.217.

149. Association of the Cervical Microbiota Weith Pregnancy Outcome in a Subfertile Population Undergoing in Vitro Fertilization: A Case-Control Study / X. Hao, P. Li, S. Wu, J. Tan // Front Cell Infect Microbiology. - 2021. - Vol. 11. - P.654202.

150. Pap smear changes and cervical inflammation in women with infertility in correlation to clinical and microbiological findings / A. Bose, M. Acharya, K. Panigrahi,

P. Pradhan [et al] // International Journal of Academic Medicine. - 2023. -Vol. 9, №3. -P. 145-150.

151. Qian, S. Chronic inflammation: key player and biomarker-set to predict and prevent cancer development and progression based on individualized patient profiles / S. Qian, O. Golubnitschaja, X. Zhan // EPMA J. - 2019. - Vol.10, №4. - P.365-381.

152. The cervicovaginal expression level of interleukin-6 can be a prediction factor for cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: a prospective cohort study / X. Li, X. Zhang, Y. Wang, F. Li // Clinical Experimental Obstetrics Gynecology. - 2023. -Vol.50, №11. - P. 307-312.

153. Пестрикова, Т.Ю. Эффективность лечения цервицита неспецифической этиологии в зависимости от сопутствующей патологии урогенитального тракта: результаты пятилетнего исследования. / Т.Ю. Пестрикова, А.С. Астафьева, Е.А. Юрасова // Женское здоровье и репродукция. - 2023. - № 6 (61). - С. 15-27.

154. Персонифицированный подход к диагностике и лечению рецидивирующих форм бактериального вагиноза. / Т.Ю. Пестрикова, А.В. Котельникова, Е.А. Юрасова, Н.В. Стрельникова [и др.] // Клинический разбор в общей медицине. - 2024. - Т. 5. - № 4. - С. 54-60.

155. Клиническая эффективность и переносимость применения миноциклина (minolexin®) у женщин с хроническими цервицитами, ассоциированными с бактериальной инфекцией. / Ю.Э. Доброхотова, И.Н. Кононова, Е.Н. Карева, Н.А. Шмакова [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2023. -Т. 6. - № 4. - С. 340-346.

156. Терапия неспецифического цервицита в сочетании с дисплазией шейки матки. результаты многоцентрового наблюдательного исследования. / Ю.Э. Доброхотова, Э.А. Маркова, Н.В. Косик, Х.Х. Гитинова [и др] // РМЖ. Мать и дитя. - 2025. - Т.8. - №1. - С. 11-19.

157. Appropriateness of Empirical Antibiotic Therapy for Cervicitis and Urethritis Prescribed in the Emergency Department / A. de Lorenzo-Pinto, C. Ortega-Navarro, B. Torroba-Sanz [ et al.] // Hospital Pharm. - 2023. - Vol.58, №1. - P. 106-110.

158. Mattson, S.K. Chronic Cervicitis: Presenting Features and Response Therapy. / S.K. Mattson, J.P. Polk, P. Nyirjesy // J Low Genetic Tract Dis. - 2016. - Vol.20, №3. - e30-e33.

159. Healthy Vaginal Microbiota and Influence of Probiotics Across the Female Life Span / L. Lehtoranta, R. Ala-Jaakkola, A. Laitila, J. Maukonen // Front Microbiology. - 2022. - Vol.13. - P. 819958.

160. Effect of Dialyzable Leukocyte Extract on chronic cervicitis in patients with HPV infection / MP. Acosta-Rios, E. Sauer-Ramírez, LJ. Castro-Muñoz [ et al.] // J Medicine Life. - 2017. - Vol.10, №4. - P.237-243.

161. Фириченко, С.В. Хронический неспецифический цервицит. / С.В. Фириченко, Е.О. Попова, С.О. Смирнова // Акушерство и гинекология. - 2023. -№7. - С.135-146.

162. High-Intensity Focused Ultrasound for Patients Weith Cervical Intraepithelial Neoplasia 2/3: A Prospective One-Arm Study / Y. Liu, W. Wang, M. Zhang [et al.] // Ultrasound Medicine Biology. - 2023. - Vol.49, №1. - P.375-379.

163. Feasibility of focused ultrasound therapy for recurrent cervicitis with high-risk human papillomavirus infection / C.Z. Li, Z.B. Wang, X. Yang [et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2009. - Vol.34, №5. - P.590-594.

164. Белая, Ю.М. Опыт проведения ультразвуковой кавитации в лечении склерозирующего лихена у девочек. / Ю.М. Белая, Н.В. Зароченцева // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. - 2022. - №3 - С. 60-65.

165. Ostergard, DR. Treatment of chronic cervicitis by cryotherapy / D.R. Ostergard, D.E. Townsend, F.M. Hirose // Am J Obstetrics Gynecology. - 1968. -Vol.102, №3. - P.426-432.

166. Sortey, K. Infrared Coagulation of Benign Erosions of Cervix / K. Sortey // J South Asian Federation Obstetrics Gynecology. - 2014. - Vol.6, №2. - P.104-106.

167. Дикке, Г.Б. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии инфекций нижнего отдела урогенитального тракта у женщин/ Г. Б. Дикке, В. В. Остроменский // Гинекология. - 2019. - Т. 21, №1. - C.69- 74.

168. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // Urethritis and Cervicitis - STI Treatment Guidelines, 2021. - Jul.23.

169. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). // Bacterial Vaginosis -STI Treatment Guidelines, 2021.

170. A phase-3, double-blind, placebo-controlled study of the effectiveness and safety of single oral doses of secnidazole 2 g for the treatment of women with bacterial vaginosis / J.R. Schwebke, F.G.Jr. Morgan, W. Koltun, P. Nyirjesy // Am J Obstetrics Gynecology. - 2017. - Vol.217, №6. - P.678.e1- 678.e9.

171. SASGOG / Exxcellence // Recurrent Bacterial Vaginosis. - 2022.

172. Muzny, C.A. Understanding and Preventing Recurring Bacterial Vaginosis: Important Considerations for Clinicians / C.A. Muzny, J.D. Sobel // International J Womens Health. - 2023. - №15. - P.1317-1325.

173. Nayarm, R. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology: A Historical Perspective / R. Nayar, D.C. Wilbur // Acta Cytology. - 2017. - Vol.61, №4 -5. - P.359-372.

174. Клинические рекомендации РФ: Бактериальный вагиноз. - 2022. Минздрав РФ / РОДВК.

175. Донников, А.Е. Бактериальный вагиноз и вагинит: новый взгляд на проблему (о молекулярно-генетических методах диагностики и их клиническом применении) /А. Е. Донников // Фарматека. - 2016. - №12. - 6-14.

176. Применение теста «Фемофлор-16» для оценки состояния биоценоза генитального тракта у женщин с воспалительными и пролиферативными заболеваниями шейки матки / М. А. Власова, О. В. Островская, Н. М. Ивахнишина, Н. Е. Пермина [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Клиническая медицина - 2016. - №61. - С.90-95.

177. Довлетханова, Э.Р. Дисбиоз влагалища как фактор развития воспалительных заболеваний гениталий / Э. Р. Довлетханова // Эффективная Фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2017. - №4 (44). - С. 20-24.

178. Унанян, А.Л. Хронический цервицит: особенности этиологии, патогенеза, диагностики и лечения / А. Л. Унанян, Ю. М. Коссович // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №6. - С. 40-46.

179. Microbial flora of women with chronic cervicitis / H. Bhandari, S. Malhotra, M. Sharma, B. Kumar // J Indian Med Assoc. - 2000. - Vol.98, №7. - P.384-386.

180. The expression and possible role of CRH family peptides and receptors in gynecological tissues / A. Dimas, C. Margioula-Siarkou, A. Politi, A, Sotiriadis, [et al.] // Biomedicines. - 2023.- Vol.22, N4. - P.227-235.

181. Differential Expression of CRH, UCN, CRHR1 and CRHR2 in eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis / A. Vergetaki, U. Jeschke, T. Vrekoussis, E. Taliouri [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol.8, №5. - e62313.

182. Atopobium vaginae: An Overview / A. Vaseruk [et al.] // Microbiology Res. (MDPI). - 2025. - Vol.16, N 5. - P.103.

183. Бактериальный вагиноз: современные представления о диагностике и лечении / А. Т. Уруймагова, В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова, А. Е. Донников [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т.23, №4. - C.286-293.

184. Mendling, W. An update on the role of Atopobium vaginae in bacterial vaginosis: what to consider when choosing a treatment? / W. Mending // Arch Gynecology Obstetrics. - 2019. - Vol.300, №1. - P.1- 6.

185. Сравнение эффективности диагностики бактериального вагиноза по клиническим признакам с результатами лабораторных исследований / Е.В. Шипицына, Т.А. Хуснутдинова, О.С. Рыжкова, А.А. Крысанова [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. -2016. - T.65, №4. - C.76-82.

186. Хронический цервицит: взгляд гинеколога и цитолога на проблему/ А. В. Ледина, С. И. Роговская, И. П. Шабалова, Н. Н. Баяндина // Медицинский алфавит. Современная гинекология. - 2024. - №8. - С.16-21.

187. Хронический цервицит: современные возможности диагностики и лечения / А. С. Амирханян, В. Н. Прилепская, Г. Р. Байрамова, О. В. Бурменская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - №4. - C. 22-27.

188. A tutorial on pilot studies: the what, why and how / L. Thabane, J. Ma, R. Chu [et al.] // BMC Med Res Methodology. - 2010. - Vol. 10, №1. - P.1.

189. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies / E. von Elm, D.G. Altman, M. Egger [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol.335, №7624. - P.806- 808.

Приложение А.

Алгоритм ведения пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом (ХНЦ) в зависимости от стратифицированных групп риска

Жалобы и/или признаки хронического воспаления шейки матки

Первичное обследование (обязательно)

• Осмотр + кольпоскопия

• ПЦР на ИППП и ВПЧ

• рН влагалища + qPCR-оценка биоценоза («Фемофлор-16»)

Да

Нет

ИППП/ВПЧ выявлены?

Т~

И П П П/ВПЧ+ Этиотропная терапия по клиническим рекомендациям + контроль излеченности

ИППП/ВПЧ- -> стратификация риска персистенции ХНЦ (балльная шкала; + опц. СРН132)

• Выраженный анаэробноассоциированный дисбиоз (цРСК)

• А1ороЫит/РаппуИе55еа

• рН >4,5

• «Тонкий ацетобелый эпителий»

» Ранний сексуальный дебют/ВЗОМТ ^

V

низкии РИСК

0-4 балла (р< 0,25)

• Стандартное наблюдение

• Коррекция модифицируемых факторов

• Контроль 3-6 мес + переоценка риска

V

умеренный риск

5-8 баллов (р 0,25-0,45)

• Пролонгация/этапнаятерапия

• Коррекция дисбиоза -> восстановление биоценоза

• Контроль 4-6 неделы-переоценка риска

ВЫСОКИМ РИСК

>9 баллов (р >0,45)

Эскалация/комбинирование лечения Модуль I: антибиоплёночный Модуль II: этиотропный/антианаэробный Модуль III: восстановление микробиоценоза Модуль IV: иммуномодулирующий/противорецидивный Модуль V: консультации по показаниям Контроль 21-30 день (qPCR+ кольпоскопия)

Ж.

Классы риска по прогнозной вероятности: низкий <0,25; умеренный 0,-3545; высокий >0,45.

Практический порог высокого риска: >9 баллов. Тактика контроля: высокий— ранний (21-30-й день), умеренный — 4-6 недель, низкий— стандартное наблюдение.

Приложение Б

Высокий риск перепетирующего течения ХНЦ (>9 баллов): модульная стратегия

Модуль I — антибиоплёночный этап

Локальное антибиоплёночное воздействие

(санация; повышение доступности последующей терапии)

Модуль II — этиотропный/антианаэробный Системная антимикробная терапия

(антианаэробное воздействие при ААД/аэробном вагините)

Модуль III — восстановление микробиоценоза

Эуб иоти ки/п робиотики

стабилизация рН, консолидация эффекта

Модуль IV — иммуномодулирующий/противорецидивный Поддерживающая терапия по показаниям для снижения риска рецидива

Модуль V — консультативно-корригирующий Коррекция фоновых факторов

и консультации смежных специалистов по показаниям

Контроль эффективности (21-30-й день)

• Жалобы +осмотр/кольпоскопия

• дРСК (Фемофлор-16) + рН

Персистенция: >2 из 3 блоков критериев

_I

Клинико-лабораторный ответ достигнут?

т

ДА Диспансерное наблюдение

• Контроль 3-6 месяцев

• Переоценка риска при симптомах/рецидиве

НЕТ Углублённое обследование и пересмотр тактики

• Повторная рРСК/микробиологическая оценка; партнёр

• По показаниям: биопсия/абляционные вмешательства

• Индивидуальная корректировка модулей

У

"Л

Примечание: последовательность модулей предполагает приоритет антибиоплёночного воздействия до антибактериального этапа и этапную консолидацию эффекта (восстановление биоценоза + противорецидивный подход).