Поиск маркеров гастроэнтерологических проявлений COVID-19 и постковидного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Садретдинова Лидия Данисовна

• Садретдинова Лидия Данисовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Садретдинова Лидия Данисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. СОУГО-19: определение, этиология, эпидемиология, пути передачи

1.2. Клиническая картина и патогенез различных штаммов вируса SARS-Cov-2

1.3. Клиническая картина и патогенез постковидного синдрома

1.3.1. Клиническая картина постковидного синдрома с желудочно-кишечными проявлениями

1.4. Диагностика гаУГО-19

1.5. Лабораторные маркеры СОУГО-19

1.6. Принципы лечения COVID-19 в различные периоды заболевания

1.6.1. Лечение в острый период

1.6.2. Подходы к лечению постковидного синдрома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика пациентов

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование клинико-лабораторных параметров пациентов с COVID-19 на стационарном этапе

3.2. Результаты патологоанатомического исследования секционного материала пациентов с COVID-19 и гастроэнтерологическими симптомами

3.3. Анализ обращаемости за амбулаторной помощью по профилю «гастроэнтерология» после перенесенной коронавирусной инфекции

3.4. Исследование клинических проявлений у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции

3.5. Исследование лабораторных маркеров постковидного синдрома

3.6. Исследование лабораторных маркеров постковидного синдрома с гастроэнтерологическими проявлениями

3.7. Алгоритм диагностики и ведения пациентов с гастроэнтерологическими проявлениями СОУГО-19

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск маркеров гастроэнтерологических проявлений COVID-19 и постковидного синдрома»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В 2019 году мир столкнулся с новой коронавирусной инфекцией, COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, которая в 2020 году достигла уровня пандемии [25, 43]. В настоящее время показатели распространенности и смертности от данного заболевания снизились, однако COVID-19, по-прежнему, остается актуальной проблемой в связи с появлением новых вариантов вируса, таких как KP.2, KP.3 и LB.1, входящих в сублинию FLiRT, XEC [115]. Кроме того, среди перенесших данное заболевание пациентов все чаще регистрируются случаи длительного сохранения симптомов со стороны различных органов и систем после завершения острой фазы COVID-19 [2]. Совокупность симптомов, ассоциированных с перенесенной коронавирусной инфекцией, чаще всего обозначается в литературе как «постковидный синдром» (ПКС) [121, 139]. Ввиду отсутствия стандартизации в терминологии, некоторые авторы оперируют такими определениями, как «длительный COVID», «пост-острый синдром COVID-19» и ряд других [106]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), понятие «постковидный синдром» используется для описания комплекса долговременных симптомов, которые фиксируются у некоторых людей после перенесенной инфекции COVID-19. Обычно такой диагноз устанавливается медицинским специалистом не ранее, чем спустя три месяца с момента начала заболевания [5]. Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) предложил классификацию COVID-19. В соответствии с данной классификацией, острый период COVID-19 продолжается до 4 недель, симптоматический COVID-19 - от 4 до 12 недель и пост-COVID (постковидный синдром) диагностируется, если симптомы, развившиеся во время или после острой инфекции, продолжаются более 12 недель [162].

Основными факторами, которые могут способствовать развитию ПКС, являются женский пол, пожилой возраст, повышенный индекс массы тела,

пребывание в палате интенсивной терапии и др. [38]. По данным мета-анализа С. Chenom, ПКС диагностирован более, чем у 230 миллионов человек в мире. В России зарегистрировано более 7,8 миллионов случаев ПКС, при этом приводятся данные о том, что 54% госпитализированных пациентов сталкивались с различными долгосрочными симптомами после перенесенной инфекции. У пациентов, перенесших COVID-19 без госпитализации, этот показатель составляет 34% [83]. Среди долгосрочных симптомов после перенесенной коронавирусной инфекции преобладают такие, как астения, нарушение памяти, длительная аносмия, при этом часть пациентов описывают как продолжающиеся, так и появившиеся впервые желудочно-кишечные симптомы. Опрос, проведенный среди пациентов из 56 стран, показал, что 20,5% респондентов после перенесенной острой инфекции COVID-19 страдали от диареи, 13,7% пациентов отмечали потерю аппетита, которая сохранялась в ряде случаев и спустя 7 месяцев после первоначального заражения [44]. Боль в животе варьировала от легкого дискомфорта до острых болей [32], а пациенты, перенесшие тяжелую коронавирусную пневмонию, имели более высокий риск развития желудочно-кишечных осложнений. Тем не менее, остаются не раскрытыми ключевые аспекты патогенеза, предикторы развития как ПКС, так и его гастроэнтерологических проявлений [63], несмотря на наличие большого количества накопленных данных о COVID-19. Таким образом, остается актуальным поиск маркеров гастроэнтерологических проявлений COVID-19 и ПКС, исследование механизмов, лежащих в основе патогенеза развития данного заболевания и особенностей клинических проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, и разработка новых алгоритмов классификации и диагностики.

Цель исследования

Изучить особенности течения COVID-19 и характер гастроэнтерологических проявлений в разные периоды заболевания на основании комплексного клинико-

лабораторного обследования, а также выявить маркеры поражения органов желудочно-кишечного тракта.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-лабораторные параметры пациентов с COVID-19 в острой фазе заболевания и определить характер гастроэнтерологических симптомов.

2. Провести анализ результатов иммуногистохимического исследования секционного материала, полученного после аутопсии умерших пациентов с тяжелым COVID-19 и гастроэнтерологическими проявлениями.

3. Оценить динамику клинико-лабораторные параметров в остром и отдаленном периодах заболевания и определить характер гастроэнтерологических симптомов.

4. Определить уровни иммунологических маркеров (интерлейкин-4, интелейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-18, антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте, ревматоидный фактор) у пациентов с гастроэнтерологическими симптомами в остром и отдаленном периодах заболевания.

Научная новизна исследования

При проведении исследования сформирован уникальный банк биоматериалов пациентов, находившихся на стационарном лечении в госпитале Клиники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Проведена оценка клинико-лабораторных характеристик госпитализированных пациентов, при этом впервые проведена оценка динамики гематологических и биохимических параметров пациентов на 1, 3 и 5 сутки госпитализации.

Впервые применен высокотехнологичный метод иммуногистохимического исследования аутопсийного материала пациентов с СО"УГО-19, который позволил выявить массивные инфильтрации различных систем органов CD68-позитивными макрофагами (CD68+), что вносит значительный вклад в понимание универсальных механизмов патогенеза данного заболевания.

Впервые проведен анализ характера и частоты длительных симптомов COVID-19, а также длительных гастроэнтерологических симптомов, и при помощи индивидуального опроса пациентов. В сформированных группах пациентов с длительными гастроэнтерологическими симптомами проведена оценка биохимических и иммунологических параметров как по прошествии 12 месяцев после выписки из стационара, так и ретроспективно с исследованием сыворотки крови, хранящейся в Биобанке Клиники. Это позволило выявить новый перспективный маркер ПКС и его гастроэнтерологических проявлений -интерлейкин (ИЛ) 18, что ранее не было описано в доступной литературе.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время опубликовано большое количество данных о патологических процессах в острый период COVID-19, как со стороны системы органов дыхания, так и со стороны органов пищеварения [145, 159, 161], однако механизмы, лежащие в их основе, остаются недостаточно изученными.

В патогенезе иммунного ответа при COVID-19 задействовано множество факторов, одним из которых является активация макрофагов. Рецепторы CD68 экспрессируются на поверхности клеток моноцитарного ряда и используется в качестве маркера данного типа клеток [87]. Ранее проводились исследования наличия CD68+ в тканях легких при идиопатической интерстициальной пневмонии и было выявлено, что их количество было значимо выше по сравнению с контрольной группой [61]. Исследования наличия макрофагов в различных органах и тканях при COVID-19 носят фрагментарный характер и также преимущественно

ограничены исследованием легких, где были обнаружены значительные макро фагальные инфильтрации [15].

Среди биомаркеров, способных прогнозировать неблагоприятное течение СОУГО-19, одним из наиболее изученных является ИЛ-6 - цитокин, высвобождающийся во время воспалительного процесса [152]. Наибольшие сывороточные концентрации данного медиатора наблюдалось у пациентов с тяжелым респираторным синдромом [109]. Для лечения пациентов с тяжелой формой СОУГО-19 использовались блокаторы ИЛ-6 [100], однако зачастую применение данных препаратов не приводило к быстрому улучшению состояния пациентов, что требует поиска других медиаторов воспалительного процесса как в остром, так и в отдаленном периоде заболевания.

В частности, другим провоспалительным цитокином является ИЛ-18, который экспрессируется в эпителиальных клетках кишечника. Его высокие уровни были выявлены только в остром периоде СОУГО-19 и нет данных по изучению его в отдаленном периоде заболевания, а также у лиц с ПКС [159].

По данным исследований, у ряда пациентов с СОУГО-19 отмечается повышение уровня ревматоидного фактора (РФ) как в остром, так и в отдаленном периоде заболевания [128]. РФ требует дополнительного изучения, так как отмечается перекрестная положительная реакция между РФ и антителами к вирусу 8АК8-СоУ-2 [163].

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования на основе комплексного клинико-лабораторного обследования дополняют данные о течении СОУГО-19 и ПКС.

Полученные данные позволяют выявить пациентов, нуждающихся в мониторинге после перенесенной коронавирусной инфекции по гастроэнтерологическому профилю. Перспективным для внедрения в практическое здравоохранение является исследование маркера ИЛ-18, концентрации которого повышены у пациентов с ПКС как в остром, так и в отдаленном периоде.

Разработан алгоритм диагностики и ведения пациентов с гастроэнтерологическим фенотипом COVID-19, который может привести к развитию ПКС, согласно которому уровень ИЛ-18> 674 пг/мл, ИЛ-6> 18,78 пг/мл, РФ> 20,08 Ед/мл в острой фазе заболевания COVID-19.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленных задач проведено когортное, методом сплошной выборки, ретроспективное исследование 785 пациентов инфекционного госпиталя Клиники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации с диагнозом «Новая коронавирусная инфекция COVID-19» согласно критериям включения. Исследование проводилось в 2 этапа, на первом этапе проводилась оценка клинико-лабораторных параметров и исследование аутопсийного материала пациентов в острой стадии заболевания, а также пациентов с гастроэнтерологическими симптомами, на втором этапе был проведен анализ обращаемости за амбулаторной помощью по профилю «гастроэнтерология», телефонное анкетирование о наличии длительных симптомов заболевания, исследование клинико-лабораторных параметров у пациентов с сохраняющимися проявлениями коронавирусной инфекции. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Протокол № 10 от 13.10.2023г.)

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение COVID-19, с поражением системы пищеварения, характеризуется высокими уровнями маркеров воспаления и повреждения тканей.

2. Патогенетической основой поражения органов пищеварения при COVID-19 является синдром гиперактивации макрофагов с их миграцией в ткани и поддержанием локального воспаления.

3. Клиническими проявлениями патологии желудочно-кишечного тракта после перенесенного COVID-19 в отдаленном периоде являются болевой абдоминальный синдром и нарушения стула.

4. Хроническая воспалительная реакция при поражении желудочно-кишечного тракта в отдаленном периоде COVID-19 определяет характер изменений биохимических и иммунологических параметров.

Степень достоверности и апробация результатов

Исследование основано на достаточной и репрезентативной выборке пациентов, с применением современных методов исследования и корректных статистических методов анализа, что полностью соответствует заявленным цели и задачам работы и обеспечивает высокую достоверность полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, относящихся к категориям К1 и К2 и аккредитованных по специальности 3.1.18. Внутренние болезни, 2 статьи в российских изданиях, включенных в международные реферативные базы данных Scopus, Web of Science и относящихся к квартилю Q3 и Q4, 1 патент на изобретение, 3 свидетельства о регистрации баз данных, 3 программы для ЭВМ.

Результаты диссертационного исследования были представлены на российских и международных научных конференциях: Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2023), Евразийском конгрессе внутренней медицины (Москва, 2023), Международном Евроазиатском Форуме врачей внутренней медицины (г. Уфа, 2022), Объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва,

2022), Научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов «Диалоги о внутренней медицине» (г. Уфа, 2021), VI Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» (г. Казань, 2023).

Результаты исследования внедрены в работу Инфекционного госпиталя ООО «СОГАЗ ПРОФМЕДИЦИНА» Амурская область (акт внедрения от 12 августа 2024 г.) и Клиники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 24.09.2024 г.). Данные, полученные в работе, используются на семинарских занятиях студентов кафедры внутренних болезней и клинической психологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 10.04.2025 г.).

Оформлены и зарегистрированы результаты интеллектуальной деятельности: патент на изобретение «Способ прогнозирования формирования постковидного синдрома со стороны желудочно-кишечного тракта на основании определения иммунологических маркеров» (RU 2807947 C1) (Приложение А), 3 базы данных: «Пациенты с нарушенным статусом гуморального иммунитета в постковидном периоде» (RU 2023622335); «Диагностика ранних проявлений постковидного синдрома с поражением системы органов пищеварения» (RU 2022621594), «Пациенты, перенесшие COVID-19 и нуждающиеся в диспансеризации» (RU 2021620499); 3 свидетельства о регистрации программы для ЭВМ: «Мониторинг синдромов системы органов пищеварения у лиц, перенесших COVID-19» (RU 2022683146); «Автоматизированное рабочее место врача-терапевта по диспансеризации пациентов с постковидным синдромом» (RU 2021616871); «Программное обеспечение для анализа биомедицинских данных пациентов с COVID-19 «COVID STATISTICS» (RU 2024664704).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором и научным руководителем были четко сформулированы цель и задачи исследования, определен его дизайн, обоснован выбор методов, а также установлены критерии включения и исключения участников. Диссертантом проведен анализ литературы, формирование базы пациентов и ретроспективный анализ клинико-лабораторных параметров 785 пациентов, находившихся на стационарном лечении в острый период СОУГО-19. Автор участвовал в заборе биоматериала, провел телефонный опрос 247 пациентов через 3, 6 и 12 месяцев после выписки из инфекционного госпиталя с использованием специально разработанной анкеты. Диссертантом проведен анализ обращаемости пациентов за медицинской помощью по профилю «гастроэнтерология» по записям в Региональной информационно-аналитической медицинской системе «ПроМед»; самостоятельно проведена статистическая обработка данных, подготовлены и опубликованы статьи, результаты доложены на научных мероприятиях всероссийского и международного уровней.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, включает 31 рисунок, 20 таблиц, содержит 2 приложения. Список литературы включает 169 источников: из них 23 отечественных и 146 зарубежных. Работа состоит из введения, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и списка использованной литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. COVID-19: определение, этиология, эпидемиология, пути передачи

Новая коронавирусная инфекция — COVID-19, которая стремительно распространилась по всему миру, вызвав пандемию. Это высококонтагиозное заболевание, вызываемое штаммами коронавируса SARS-CoV-2 [167]. Коронавирусы (CoV) - это обширное семейство РНК-содержащие вирусов, которые встречаются у животных, включая летучих мышей, птиц, млекопитающих и рептилий. Однако не все коронавирусы опасны для человека. SARS-CoV-2, вызывающий СОУГО-19, является представителем В^асогопау^ш семейства Coronaviridae отряда Nidovirales [7] и относится к оболочечному вирусу с одноцепочечной РНК, который поражает людей и вызывает серьезные заболевания [165]. Впервые о коронавирусах и связанных с ними заболеваниях стало известно в середине 1960г., когда был описан альфакоронавирус, который обычно вызывает легкие или умеренные по тяжести респираторные заболевания с сезонным характером и не вызывает эпидемий. С 2000 года появились три новых вируса со значительным уровнем смертности. Хотя SARS-CoV и МЕЯ^-СоУ вызвали эпидемию в некоторых странах, именно SARS-CoV-2 перерос в пандемию [11]. Вирус SARS-CoV-2 содержит белковые шипы которые помогают

прикрепиться, проникнуть в клетки хозяина, покрыты оболочкой (Е), имеется мембрана (М) и нуклеокапсид (N3 (рисунок 1).

липидный слой

N - белок

М - белок

Б - белок

Е- белок

Рисунок 1 - Молекулярное строение вируса SARS-CoV-2 [58]

Первые зарегистрированные случаи заболевания СОУГО-19 произошли в г. Ухань, который находится в провинции Хубэй (Китай) в декабре 2019 года [57]. 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о присвоении новой коронавирусной инфекции статуса пандемии. В ноябре 2023 г. число заболевших СОУГО-19 составило с начала пандемии более 670 млн. случаев, из которых 6,83 млн. закончились летальным исходом. В Российской Федерации с декабря 2019 г. по ноябрь 2023 г. зарегистрировано 23 825 450 случаев заражения коронавирусом СОУГО-19, а количество летальных исходов от этой инфекции достигло 401 693 человек. По данным официального сайта Министерства здравоохранения Республики Башкортостан в Республике Башкортостан зафиксировано 383 010 лабораторно подтвержденных случаев заражения и 6 118 человек, умерших от СОУГО-19 [8]. Полное излечение от вирусной инфекции в Республике Башкортостан зафиксировано у 372 500 человек. Математическая модель, разработанная К Ы и соавт. (2020) предполагает, что незарегистрированные случаи новой коронавирусной инфекции могут быть основными факторами распространения 8ЛЯ8-СоУ-2 в мире [149].

8ЛЯ8-СоУ-2 может распространяться тремя основными способами, которые не являются взаимоисключающими:

1. воздушно-капельный путь (капли и аэрозоли, выделяемые из дыхательных путей),

2. прямой контакт (вирус, попавший на слизистую оболочку).

3. непрямой контакт (попадание вируса с поверхности на слизистые).

Первый тип передачи — аэрозольный. В закрытой среде аэрозоли могут

сохраняться в воздухе в течение длительного времени [154], 8ЛЯ8-СоУ-2 жизнеспособен в аэрозолях не менее 3 часов [28].

Второй тип передачи — через прямой или косвенный контакт. SARS-CoV-2 поражает как верхние, так и нижние дыхательные пути. Что касается прямого контакта, SARS-CoV-2 может передаваться при контакте со слизистой оболочкой глаз, ушей или рта пациента с СОУГО-19 [39].

Третий тип передачи — через крупные капли. Крупные капли, несущие вирионы SARS-CoV-2, могут образовываться при кашле или чихании пациента с СОУГО-19. Эти крупные капли могут инфицировать любого восприимчивого хозяина при проглатывании или вдыхании [31].

Считается, что после инфицирования человека вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях достигает максимума, совпадая с началом проявления симптомов. При этом вирус начинает выделяться в окружающую среду примерно за 2-3 дня до появления клинических признаков заболевания. Эпидемиологические и моделирующие исследования продемонстрировали, что SARS-CoV-2 может передаваться как от людей с симптомами заболевания, так и от бессимптомных носителей. Это позволяет сделать вывод, что выявление и изоляция людей с симптомами СОУГО-19 не способны полностью остановить распространение вируса SARS-CoV-2 [138]. Впервые в 2020 году 8. Оп§ и соавт. публиковали данные о том, что РНК вируса SARS-CoV-2 была найдена в образцах стула пациентов с СОУГО-19. Это открытие дало основание полагать, что выделение вируса с калом может представлять собой возможный механизм фекально-оральной передачи инфекции [30].

Изначально СОУГО-19 рассматривался как острое респираторное заболевание, затрагивающее как верхние, так и нижние дыхательные пути. Однако с появлением исследований о распространении и клинических проявлениях инфекции, стали появляться сведения о возможных мишенях для него в системе желудочно-кишечного тракта и органов пищеварения [74]. У пациентов с коронавирусной инфекцией была обнаружена высокая экспрессия рецепторов ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) и мембрано-связанной сериновой протеазы (ТМРЯ^2), которые считаются элементами первичного молекулярного взаимодействия вируса и организма человека, в энтероцитах толстой кишки, а также в клетках гладкой мускулатуры и эндотелия сосудов подслизистой оболочки подвздошной кишки [14]. Особенности экспрессии этих белков позволяют рассматривать их как возможные точки входа для вируса [156]. Ы и соавт. (2003) установили, что при инфекции SARS-CoV-2 мембранный

рецептор АПФ2 используется вирусом для связывания и проникновения в клетки организма посредством эндоцитоза или слияния мембран [37]. Кроме того, антигены SARS-CoV-2 были обнаружены в эпителиальных клетках, макрофагах собственной пластинки и лимфоцитах кишечной слизистой как в ходе иммуногистохимического (ИГХ) анализа, так и при использовании иммунофлуоресцентного окрашивания и электронной микроскопии. Частота выявления фрагментов SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках тонкой кишки у пациентов с COVID-19 достигала 88,23%. В то же время появились клинические данные, свидетельствующие о вовлечении желудочно-кишечного тракта в симптоматику коронавирусной инфекции [100].

Таким образом, COVID-19 поражает не только верхние и нижние дыхательные пути, но и другие органы, в том числе органы пищеварительной системы.

1.2. Клиническая картина и патогенез различных штаммов

вируса SARS-Cov-2

Согласно современным данным, COVID-19 признан мультиорганным заболеванием с широким спектром клинических проявлений [120], при этом, течение заболевания может варьировать от отсутствия симптомов до тяжелых вариантов с летальным исходом [168].

Клиническая картина также зависит от штамма СОУГО-19. Выделяют «альфа» вариант, который был идентифицирован в Великобритании, «бета» (Южная Африка), «гамма» (Бразилия), «дельта» (Индия) и «омикрон», впервые идентифицированный в Ботсване (Южная Африка). В случаях инфекции, вызванной «альфа» и «бета» штаммами, превалируют симптомы со стороны органов дыхания, при штаммах «дельта» и «омикрон» - симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и не характерна потеря обоняния.

С начала 2020 года произошли три значительные вспышки COVID-19. Первые две из них были ассоциированы с вариациями штаммов «бета» и «дельта».

Отмечено, что штамм «дельта» более контагиозен, чем «бета». При этом максимальной контагиозностью обладает штамм «омикрон», который менее чем за месяц распространился на 90% населения [67].

Исследования показали, что заразиться SARS-CoV-2 могут люди в любом возрасте, а средний возраст пациентов с СОУГО-19 составил 49 лет. Интервал от появления первых симптомов, до госпитализации в стационар, в среднем составил 7 дней (3-9 дней). Мужчины старше 65 лет, имеющие сопутствующие заболевания, чаще сталкивались с тяжелыми респираторными заболеваниями, которые требовали госпитализации. В то же время, у большинства молодых людей и детей инфекция проходила бессимптомно или в легкой форме [12, 48]. Наиболее часто встречающимися признаками инфекции SARS-CoV-2 были высокая температура, сухой кашель и слабость. К менее распространенным симптомам относились головная боль, боль в горле, миалгия или артралгия, одышка, диарея, рвота, озноб, а также изменения в обонянии (аносмия, гипосмия) и вкуса (агевзия, дисгевзия). Эти клинические симптомы являются основными и наблюдались у пациентов в начале пандемии [64]. В исследовании ХЯ. ЬееЫеп и соавт. (2020) у 417 европейских пациентов с легким и средним течением COVID-19 было выявлено нарушение обоняния и вкуса соответственно в 85,6% и 88,0% случаев. Зачастую эти изменения сохранялись после разрешения других симптомов. Отмечено, что женщины чаще были подвержены изменениям обоняния и вкуса, чем мужчины. При этом распространенность указанных симптомов может проявляться с различной интенсивностью и должна рассматриваться как часть клинической картины [117].

В литературе описано, что наиболее распространенными клиническими симптомами у пациентов с СОУГО-19, протекающей в легкой форме, являлись лихорадка, кашель, утомляемость, миалгия и одышка. Желудочно-кишечные симптомы, включая диарею, тошноту и рвоту, встречались реже [49]. Отмечено, что симптомы со стороны пищеварительного тракта могут предшествовать появлению респираторных симптомов у пациентов с легкой степенью тяжести СОУГО-19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Садретдинова Лидия Данисовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев, Р.Ю. Изменения маркеров гематологического, биохимического и коагулологического анализов крови при новой коронавирусной инфекции covid-19 / Р.Ю. Абдуллаев, О.Г. Комиссарова // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22, №2 11. - С. 51-55.

2. Асфандиярова, Н.С. Постковидный синдром / Н.С. Асфандиярова // Клиническая медицина. - 2022. - Т. 99, № 7-8. - С. 429-435.

3. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени : результаты исследования УСПЕХ / М. В. Маевская, М. Ю. Надинская, В. Д. Луньков [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - Т. 29, № 6. - С. 22-29.

4. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2 / О. М. Драпкина, И. В. Маев, И. Г. Бакулин [и др.] // Профилактическая медицина. -2021. - Т. 24, № 5. - С. 49-56.

5. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная инфекция (COVID-19): постковидный синдро: [Электронный ресурс]. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-post-covid-19-condition (дата обращения: 10.01.2024).

6. Гастроэнтерологические симптомы у пациентов с COVID-19 легкой тяжести: возможности оптимизации антидиарейной терапии / М. Д. Ардатская, Л. И. Буторова, М. А. Калашникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 8. - С. 923-931.

7. Львов, Д. К. Истоки пандемии COVID-19: экология и генетика коронавирусов (Betacoronavirus: Coronaviridae) SARS-CoV, SARS-CoV-2 (подрод Sarbecovirus), MERS-CoV (подрод Merbecovirus) / Д. К. Львов, С. В. Альховский // Вопросы вирусологии. - 2020. - Т. 65, № 2. - С. 62-70.

8. Министерство здравоохранения Республики Башкортостан. Коронавирус:

официальная информация: [Электронный ресурс]. - URL: https://health.bashkortostan.ru/activity/20815/ (дата обращения: 10.01.2024).

9. Насонов, Е. Л. Интерлейкин 18 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях и COVID-19 / Е. Л. Насонов, А. С. Авдеева // Научно-практическая ревматология. - 2022. - Т. 60, № 2. - С. 195-204.

10. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, О. Ю. Зольникова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т. 30, № 3. - С. 7-13.

11. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В. В. Никифоров, Т. Г. Суранова, Т. Я. Чернобровкина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, № 2. - С. 87-93.

12. Новая коронавирусная инфекция: от патогенеза к терапии / М. В. Ежов, М. Д. Попова, И. А. Алексеева [и др.] // Кардиологический вестник. - 2020. - Т. 3. - № 119. - С. 10-15.

13. Особенности новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с заболеваниями желудочно- кишечного тракта / Т. В. Шкурко, А. В. Веселов, О. В. Князев [и др.] // Московская медицина. - 2020. - № 7. - С. 78-86.

14. Особенности состояния кишечника на фоне новой коронавирусной инфекции / Т. Б. Топчий, М. Д. Ардатская, Л. И. Буторова [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 7. - С. 920-926.

15. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований / Ф. Г. Забозлаев, Э. В. Кравченко, А. Р. Галлямова, Н. Н. Летуновский // Клиническая практика. - 2020. - Т. 11, № 2. - С. 21-37.

16. Поражения органов пищеварения при постковидном синдроме. Клинические рекомендации / В. Б. Гриневич, Л. Б. Лазебник, Ю. А. Кравчук [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - № 12. - С. 4-68.

17. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от

22.05.2020 № 15. - М., 2020.

18. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии / О. Ю. Ткаченко, М. Ю. Первакова, С. В. Лапин [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2021. - Т. 13, № 1. - С. 59-69.

19. Стефанюк, О. В. Поражения органов пищеварения при инфицировании SARS-CoV-2 / О. В. Стефанюк, Л. Б. Лазебник // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 175, № 3. - С. 4-9.

20. Функциональные заболевания ЖКТ и пандемия COVID-19: взгляд амбулаторного врача- гастроэнтеролога / М. А. Бутов, А. С. Василевская, С. В. Шелухина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 185, № 2. - С. 27-31.

21. Хлынова, О. В. COVID-19 и поражение внутренних органов: что мы знаем, выходя на плато? / О. В. Хлынова, Н. С. Карпунина, Л. М. Василец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 8. - С. 4-9.

22. Хомерики, Н. М. Желудочно-кишечный тракт - входные ворота для COVID-19 / Н. М. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - Т. 206, № 10. - С. 152-156.

23. Шилов, С. Н. Постковидный синдром: поражения системы пищеварения и возможности профилактики / С. Н. Шилов // Наука и социум: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2016. - С. 1-23.

24. A comparison study of SARS-CoV-2 IgG antibody between male and female COVID-19 patients: A possible reason underlying different outcome between sex / F. Zeng, C. Dai, P. Cai [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2020. - Vol. 92, № 10. - P. 2020-2054/

25. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China / F. Wu, S. Zhao, B. Yu [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 579, № 7798. - P. 265-269.

26. A systematic review of persistent symptoms and residual abnormal functioning following acute covid-19: Ongoing symptomatic phase vs. post-covid-19 syndrome / G. Jennings, A. Monaghan, F. Xue [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - № 10

(24). - P. 5913.

27. Admission fasting blood glucose predicts 30-day poor outcome in patients hospitalized for COVID-19 pneumonia / B. Zhang, S. Liu, L. Zhang [et al.] // Diabetes, obesity and metabolism. - 2020. - Vol. 22, № 10. - P. 1955-1957.

28. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1 / N. van Doremalen, T. Bushmaker, D. H. Morris [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 382, № 16. - P. 1564-1567.

29. Age, sex and previous comorbidities as risk factors not associated with sars-cov-2 infection for long covid-19: a systematic review and meta-analysis / K. I. Notarte, M. H. S. de Oliveira, P. J. Peligro [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2022. - Vol. 11, № 24. - P. 7314.

30. Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from a Symptomatic Patient / S. W. X. Ong, Y. K. Tan, P. Y. Chia [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 323, № 16. - P. 1610-1612.

31. Airborne dispersion of droplets during coughing: a physical model of viral transmission / H. Li, F. Y. Leong, G. Xu [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - Art P. 4617.

32. Al-Aly, Z. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19 / Z. Al-Aly, Y. Xie, B. Bowe // Nature. - 2021. - Vol. 594, № 7862. - P. 259264.

33. An interferon-y-related cytokine storm in SARS patients / K. J. Huang, I. J. Su, M. Theron [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2005. - Vol. 75, № 2. - P. 185-94.

34. An update on the status of vaccine development for SARS-CoV-2 including variants. practical considerations for covid-19 special populations / B. Kantarcioglu, O. Iqbal, J. Lewis [et al.] // Clinical and applied thrombosis hemostasis. - 2022. - Vol. 28. - Art. 10760296211056648.

35. Analysis of the intestinal microbiota in COVID-19 patients and its correlation with the inflammatory factor IL-18 / W. Tao, G. Zhang, X. Wang [et al.] // Medicine in Microecology. - 2020. - Vol. 5. - Art. 100023.

36. Angiotensin converting enzyme-inhibitor reduces colitis severity in an il-10 knockout model / R. Sueyoshi, K. M. W. Ignatoski, S. Daignault [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2013. - Vol. 58, № 11. - P. 3141-3151.

37. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus / W. Li, M. J. Moore, N. Vasllieva [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 426, № 6965. - P. 450-454.

38. Attributes and predictors of long COVID / C. H. Sudre, B. Murray, T. Varsavsky [et al.] // Nature Medicine. - 2021. - Vol. 27, № 4. - P. 626-631.

39. Belser, J. A. Ocular tropism of respiratory viruses / J. A. Belser, P. A. Rota, T. M. Tumpey // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2013. - Vol. 77, № 1. -P. 144-156.

40. Cao, X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy / X. Cao // Nature Reviews Immunology. - 2020. - Vol. 20. - P. 269-270.

41. Cellular and molecular biomarkers of long COVID: a scoping review / E. Espin, C. Yang, C. P. Shannon [et al.] // eBioMedicine. - 2023. - Vol. 91. - Art. 104574.

42. Challenges in defining long COVID: striking differences across literature, electronic health records, and patient-reported information / H. M. Rando, T. D. Bennett, J. B. Byrd [et al.] // medRxiv: the preprint server for health sciences. - 2021. - Vol. 2021. - Art. 03.20.21253896.

43. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 / B. Hu, H. Guo, P. Zhou, Z.-L. Shi // Nature Reviews Microbiology. - 2021. - Vol. 19. - P. 141-154.

44. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact / H. E. Davis, G. S. Assaf, L. McCorkell [et al.] // eClinicalMedicine. -2021. - Vol. 38. - Art. 101019.

45. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia / S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2013. -Vol. 368, № 16. - P. 1509-1518.

46. Clinical and immunologic features in severe and moderate forms of coronavirus disease 2019 / G. Chen, D. Wu, W. Guo [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2020. - Vol. 130, № 5. - P. 2620-2629.

47. Clinical characteristics and blood test results in COVID-19 patients / X. S. An, X. Y. Li, F. T. Shang [et al.] // Annals of Clinical and Laboratory Science. - 2020. - Vol. 50, № 3. - P. 299-307.

48. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China / D. Wang, B. Hu, C. Hu [et al.] // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1061-1069.

49. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / W. Guan, Z. Ni, Y. Hu [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 382, № 18. - P. 17081720.

50. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study / L. Pan, M. Mu, P. Yang [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2020. - Vol. 115, № 5. - P. 766-773.

51. Clinical characteristics of COVID-19 patients with gastrointestinal symptoms: an analysis of seven patients in China / J. W. Ai, H. Zi, Y. Wang [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2020. - Vol. 7. - Art. 137.

52. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Du, Y. T. Liu [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 395. - P. 1054-1062.

53. Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy / C. Templin, J. R. Ghadri, J. Diekmann [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373, № 10. - P. 929-938.

54. Comparison of different histological indexes in the assessment of UC activity and their accuracy regarding endoscopic outcomes and faecal calprotectin levels / F. Magro, J. Lopes, P. Borralho [et al.] // Gut. - 2019. - Vol. 68, № 4. - P. 594-603.

55. Creech, C. B. SARS-CoV-2 vaccines / C. B. Creech, S. C. Walker, R. J. Samuels // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2021. - Vol. 325, № 13. - P. 1318-1320.

56. Dai, L. Viral targets for vaccines against COVID-19 / L. Dai, G. F. Gao // Nature Reviews Immunology. - 2021. - Vol. 21. - P. 73-82.

57. Department of Error: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // The Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10233. - P. 497-506.

58. Development of web-based online medicine delivery system for COVID-19 pandemic / M. M. Khan, M. R. Amin, A. Al Mamun, A. A. Sajib // Journal of Software Engineering and Applications. - 2021. - Vol. 14, № 1. - P. 1-11.

59. Diarrhoea may be underestimated: a missing link in 2019 novel coronavirus / W. Liang, Z. Feng, S. Rao [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69. - P. 1141.

60. Digestive manifestations in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 / B. J. Elmunzer, R. L. Spitzer, L. D. Foster [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - Vol. 19, № 7. - P. 1355-1365.

61. Distinct profiles of CD163-positive macrophages in idiopathic interstitial pneumonias / M. Yamashita, R. Saito, S. Yasuhira [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 5750272.

62. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab / X. Xu, M. Han, T. Li [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117, № 20. - P. 10970-10975.

63. Enteric involvement in hospitalised patients with COVID-19 outside Wuhan / Y. Wan, J. Li, L. Shen [et al.] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2020. -Vol. 5. - P. 780-782.

64. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / N. Chen, M. Zhou, X. Dong [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223. - P. 507-513.

65. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms / X. Jin, J. S. Lian, J. H. Hu [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 6. - P. 1002-1009.

66. Erratum: Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2021. - Vol. 325, № 11. - P. 1113.

67. Estimating the time-varying reproduction number of SARS-CoV-2 using national and subnational case counts / S. Abbott, J. Hellewell, R. N. Thompson [et al.] // Wellcome Open Research. - 2020. - Vol. 5. - Art. 112.

68. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19 / M. Effenberger, F. Grabherr, L. Mayr [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69. - P. 1543-1544.

69. Female gender is associated with long COVID syndrome: a prospective cohort study / F. Bai, D. Tomasoni, C. Falcinella [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2022. - Vol. 28, № 4. - P. 611.e9-611.e16.

70. First cases of Omicron in France are exhibiting mild symptoms, November 2021-January 2022 / A. Maisa, G. Spaccaferri, L. Fournier [et al.] // Infectious Diseases Now. - 2022. - Vol. 52, № 3. - P. 160-163.

71. Furuta, Y. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase / Y. Furuta, T. Komeno, T. Nakamura // Proceedings of the Japan Academy, Series B. - 2017. - Vol. 93. - P. 449-463.

72. Gastroenterological and hepatic manifestations of patients with COVID-19, prevalence, mortality by country, and intensive care admission rate: systematic review and meta-analysis / M. Shehab, F. Alrashed, S. Shuaibi [et al.] // Gastroenterology Research. - 2021. - Vol. 8. - P. 10-20.

73. Gastrointestinal and hepatic abnormalities in patients with confirmed COVID-19: a systematic review and meta-analysis / A. Zarifian, M. Zamiri Bidary, S. Arekhi [et al.] // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. - 2021. - Vol. 30, № 2. - P. 158164.

74. Gastrointestinal bleeding, but not other gastrointestinal symptoms, is associated with worse outcomes in COVID-19 patients / H. Chen, Z. Tong, Z. Ma [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8. - Art. 647304.

75. Gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission / Y. Tian, L. Rong, W. Nian, Y. He // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - Vol. 51. - P. 843-851.

76. Gastrointestinal manifestations in COVID-19 / J. C. Kariyawasam, U. Jayarajah, R. Riza [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2021. - Vol. 115. -P. 1900-1901.

77. Gastrointestinal manifestations of long COVID: a systematic review and metaanalysis / A. Choudhury, R. Tariq, A. Jena [et al.] // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2022. - Vol. 15. - P. 1-14.

78. Gastrointestinal manifestations of pediatric coronavirus disease and their relationship with a severe clinical course: a systematic review and meta-analysis / R. Bolia, A. Dhanesh Goel, M. Badkur, V. Jain // Journal of Tropical Pediatrics. - 2021. -Vol. 67. - Art. 124.

79. Gastrointestinal manifestations of SARS-CoV-2 infection and virus load in fecal samples from a Hong Kong cohort: systematic review and meta-analysis / K. S. Cheung, I. F. N. Hung, P. P. Y. Chan [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 1. - P. 81-95.

80. Gastrointestinal sequelae 3 and 6 months after hospitalization for coronavirus disease 2019 / A. Rizvi, Z. Patel, Y. Liu [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - Vol. 19. - P. 1344-1346.

81. Gastrointestinal symptoms and the severity of COVID-19: disorders of gut-brain interaction are an outcome / R. E. Nakhli, A. Shanker, I. Sarosiek [et al.] // Neurogastroenterology and Motility. - 2022. - Vol. 34, № 9. - Art. e14334.

82. Gastrointestinal symptoms are associated with severity of coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis / W. Zeng, K. Qi, M. Ye [et al.] // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2022. - Vol. 34, № 2. - P. 164-173.

83. Global prevalence of post-coronavirus disease 2019 (COVID-19) condition or long COVID: a meta-analysis and systematic review / C. Chen, S. R. Haupert, L. Zimmermann [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 226, № 9. - P. 1593-1607.

84. Gu, J. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission / J. Gu, B. Han, J. Wang // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158. - P. 15181519.

85. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome / Q. Liu, J. W. Y. Mak, Q. Su [et al.] // Gut. - 2022. - Vol. 71, № 3. - p. 544-552.

86. Harrison, C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track / C. Harrison // Nature Biotechnology. - 2020. - Vol. 38. - P. 379-381.

87. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients / Z. Zhou, L. Ren, L. Zhang [et al.] // Cell Host and Microbe. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 883-890.

88. Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series / B. T. Bradley, H. Maioli, R. Johnston [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 396, № 10247. - P. 320-332.

89. Huang, I. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis / I. Huang, R. Pranata // Journal of Intensive Care.

- 2020. - Vol. 8. - Art. 36.

90. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection / B. Diao, C. Wang, R. Wang [et al.] // Nature Communications.

- 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 2506.

91. Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates / P. Maisonnasse, J. Guedj, V. Contreras [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 585, № 7826. - P. 584-588.

92. IL-1ß/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: distinct inflammatory programs in infections / J. Slaats, J. ten Oever, F. L. van de Veerdonk, M. G. Netea // Frontiers in Immunology. - 2016. - Vol. 7. - Art. 407.

93. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing / W. Wen, W. Su, H. Tang [et al.] // Cell Discovery. - 2020. - Vol. 6. -Art. 31.

94. Immune phenotyping based on the neutrophil-to-lymphocyte ratio and IgG level predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19 / B. Zhang, X. Zhou, C. Zhu [et al.] // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2020. - Vol. 7. - Art. 157.

95. Immune response in COVID-19: a review / M. A. Chowdhury, N. Hossain, M. A. Kashem [et al.] // Journal of Infection and Public Health. - 2020. - Vol. 13, № 11. -P. 1619-1629.

96. Impact of COVID-19 on nutritional status during the first wave of the pandemic / A. Ramos, C. Joaquin, M. Ros [et al.] // Clinical Nutrition. - 2022. - Vol. 41, № 12. -P. 2992-2999.

97. Initial clinical features of suspected coronavirus disease 2019 in two emergency departments outside of Hubei, China / W. Zhu, K. Xie, H. Lu [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2020. - Vol. 92, № 9. - P. 1525-1533.

98. Interindividual immunogenic variants: susceptibility to coronavirus, respiratory syncytial virus and influenza virus / F. Darbeheshti, M. Mahdiannasser, B. D. Uhal [et al.] // Human Immunology. - 2021. - Vol. 82, № 12. - P. 897-904.

99. Interleukin-18 is a potential biomarker linking dietary fatty acid quality and insulin resistance: results from a cross-sectional study in Northern Italy / D. Sergi, J. M. Sanz, S. Lazzer [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, № 7. - Art. 1586.

100. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review / L. Ghosn, R. Assi, T. Evrenoglou [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2023. - Vol. 2023. - Art. CD013881.

101. Intestinal host response to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 outcomes in patients with gastrointestinal symptoms / A. E. Livanos, D. Jha, F. Cossarini [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 7. - P. 2435-2450.

102. Introduction / S. Coyault, C. Jaquier // Terapiya. - 2022. - Vol. 1. - P. 6.

103. Kadam, R. U. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol / R. U. Kadam, I. A. Wilson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Vol. 114, № 2. - P. 206211.

104. Leppkes, M. Rear window - what can the gut tell us about long-COVID? / M. Leppkes, M. F. Neurath // Gastroenterology. - 2022. - Vol. 163. - P. 561-563.

105. Liver function recovery of COVID-19 patients after discharge: a follow-up study / Y. W. An, S. Song, W. X. Li [et al.] // International Journal of Medical Sciences.

- 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 176-186.

106. Long COVID: pathophysiological factors and abnormalities of coagulation / S. Turner, M. A. Khan, D. Putrino [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2023. - Vol. 34. - p. 447-456.

107. Luo, S. Don't overlook digestive symptoms in patients with 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) / S. Luo, X. Zhang, H. Xu // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18, № 7. - P. 1636-1637.

108. Mahase, E. Covid-19: hospital admission 50-70% less likely with omicron than delta, but transmission a major concern / E. Mahase // BMJ (Clinical Research Ed.).

- 2021. - Vol. 375. - Art. n3104.

109. Majidpoor, J. Interleukin-6 in SARS-CoV-2-induced disease: interactions and therapeutic applications / J. Majidpoor, K. Mortezaee // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2022. - Vol. 62. - P. 1-9.

110. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / R. Mao, Y. Qiu, J. S. He [et al.] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2020. - Vol. 5, № 7. - P. 667-678.

111. Manifestations of digestive system in hospitalized patients with novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a single-center, descriptive study / D. Fang, J. Ma, J. Guan [et al.] // Chinese Journal of Digestive Diseases. - 2020. - № 12. - Art. E005-E005.

112. Meringer, H. Gastrointestinal post-acute COVID-19 syndrome / H. Meringer, S. Mehandru // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2022. - Vol. 19. - P. 345-346.

113. Microbiota-driven tonic interferon signals in lung stromal cells protect from influenza virus infection / K. C. Bradley, K. Finsterbusch, D. Schnepf [et al.] // Cell Reports. - 2019. - Vol. 28, № 1. - P. 245-256.e6.

114. Mohamed, M. S. Sex differences in COVID-19: the role of androgens in disease severity and progression / M. S. Mohamed, T. C. Moulin, H. B. Schiöth // Molecular Medicine. - 2021. - Vol. 27. - Art. 75.

115. Mortality rate and characteristics of deaths following COVID-19 vaccination / G. Lv, J. Yuan, X. Xiong, M. Li // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 670370.

116. Neutralizing antibody response and SARS severity / M. S. Ho, W. J. Chen, H. Y. Chen [et al.] // Emerging Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 11, № 11. - P. 17301737.

117. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study / J. R. Lechien, C. M. Chiesa-Estomba, D. R. De Siati [et al.] // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. - 2020. - Vol. 277, № 8. - P. 2251-2261.

118. Olfactory dysfunction in coronavirus disease 2019 patients: observational cohort study and systematic review / T. W. H. Chung, S. Sridhar, A. J. Zhang [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 71, № 15. - P. 895-904.

119. Pathological study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies / S. Tian, Y. Xiong, H. Liu [et al.] // Modern Pathology. - 2020. - Vol. 33, № 6. - P. 1007-1014.

120. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review / W. J. Wiersinga, A. Rhodes, A. C. Cheng [et al.] // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 324. - P. 782-793.

121. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study / A. V. Ballering, S. K. R. van Zon, T. C. olde Hartman, J. G. M. Rosmalen // The Lancet. - 2022. - Vol. 400, № 10350. - P. 452-461.

122. Persistent poor health after COVID-19 is not associated with respiratory complications or initial disease severity / L. Townsend, J. Dowds, K. O'Brien [et al.] // Annals of the American Thoracic Society. - 2021. - Vol. 18, № 6. - P. 997-1003.

123. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark / S. Leth, J. D. Gunst, V. Mathiasen [et al.] // Open Forum Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 8, № 4. - Art. ofab030.

124. Post-acute COVID-19 syndrome / A. Nalbandian, K. Sehgal, A. Gupta [et al.] // Nature Medicine. - 2021. - Vol. 27, № 4. - P. 601-615.

125. Postmortem findings in COVID-19 fatalities: a systematic review of current evidence / R. G. Menezes, T. Rizwan, S. Saad Ali [et al.] // Legal Medicine. - 2022. -Vol. 54. - Art. 101958.

126. Potential long coronavirus disease 2019 gastrointestinal symptoms 6 months after coronavirus infection are associated with mental health symptoms / J. W. Blackett, M. Wainberg, M. S. V. Elkind, D. E. Freedberg // Gastroenterology. - 2022. - Vol. 162.

- P. 957-959.

127. Prasad, A. Synergistic antiviral effects against SARS-CoV-2 by plant-based molecules / A. Prasad, M. Muthamilarasan, M. Prasad // Plant Cell Reports. - 2020. -Vol. 39, № 9. - P. 1109-1124.

128. Prevalence and characteristics of rheumatoid-associated autoantibodies in patients with COVID-19 / C. Xu, J. Fan, Y. Luo [et al.] // Journal of Inflammation Research. - 2021. - Vol. 14. - P. 4155-4165.

129. Prevalence of gastrointestinal symptoms and fecal viral shedding in patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis / S. Parasa, M. Desai, V. Thoguluva Chandrasekar [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159. - P. 1019-1030.

130. Profiling post-COVID-19 condition across different variants of SARS-CoV-2: a prospective longitudinal study in unvaccinated wild-type, unvaccinated alpha-variant, and vaccinated delta-variant populations / L. S. Canas, E. Molteni, J. Deng [et al.] // Lancet Digital Health. - 2023. - Vol. 5, № 7. - P. e421-e434.

131. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors / H. Han, Q. Ma, C. Li [et al.] // Emerging Microbes and Infections. - 2020. - Vol. 9, № 1. - P. 469-474.

132. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection / H. Han, L. Yang, R. Liu [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

- 2020. - Vol. 58, № 7. - P. 1116-1120.

133. Pulmonary and systemic involvement in COVID-19 patients assessed with ultrasound-guided minimally invasive autopsy / A. N. Duarte-Neto, R. A. A. Monteiro, L. F. F. da Silva [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77, № 2. - P. 186-199.

134. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19 / M. Ackermann, S. E. Verleden, M. Kuehnel [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 383, № 2. - P. 120-128.

135. Raveendran, A. V. Long COVID: an overview / A. V. Raveendran, R. Jayadevan, S. Sashidharan // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2021. - Vol. 15. - P. 869-875.

136. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro / M. Wang, R. Cao, L. Zhang [et al.] // Cell Research. - 2020. - Vol. 30. - P. 269-271.

137. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19 / Y. Wang, S. Liu, H. Liu [et al.] // Journal of Hepatology. -2020. - Vol. 73, № 4. - P. 807-816.

138. SARS-CoV-2 transmission from people without COVID-19 symptoms / M. A. Johansson, T. M. Quandelacy, S. Kada [et al.] // JAMA Network Open. - 2021. - Vol. 4, № 1. - Art. e2035057.

139. Scholkmann, F. COVID-19, post-acute COVID-19 syndrome (PACS, "long COVID") and post-COVID-19 vaccination syndrome (PCVS, "post-COVIDvac-syndrome"): similarities and differences / F. Scholkmann, C. A. May // Medical Hypotheses. - 2023. - Vol. 164. - Art. 110915.

140. Schwartzentruber, D. J. Guidelines for the safe administration of high-dose interleukin-2 / D. J. Schwartzentruber // Journal of Immunotherapy. - 2001. - Vol. 24. -P. 287-293.

141. Sequelae in adults at 12 months after mild-to-moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) / P. Boscolo-Rizzo, F. Guida, J. Polesel [et al.] // International Forum of Allergy and Rhinology. - 2021. - Vol. 11, № 12. - P. 1685-1688.

142. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: the role of the main components of the innate immune system / A. Anaeigoudari, H. R. Mollaei, M. K.

Arababadi, R. Nosratabadi // International Immunopharmacology. - 2021. - Vol. 93. -Art. 107404.

143. Sex differences in the frequency of gastrointestinal symptoms and olfactory or taste disorders in 1942 nonhospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) / R. Sierpinski, J. Pinkas, M. Jankowski [et al.] // Polish Archives of Internal Medicine. - 2020. - Vol. 130, № 6. - P. 501-508.

144. Sharma, A. Covid-19: a review on the novel coronavirus disease evolution, transmission, detection, control and prevention / A. Sharma, I. Ahmad Farouk, S. K. Lal // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2021. - Vol. 13. -P. 1967-1975.

145. Sharma, L. Obsessive-compulsive disorder comorbid with schizophrenia and bipolar disorder / L. Sharma, Y. Reddy // Indian Journal of Psychiatry. - 2019. - Vol. 61.

- P. 151-157.

146. Sixty-day outcomes among patients hospitalized with COVID-19 / V. Chopra, S. A. Flanders, M. O'Malley [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2021. - Vol. 174.

- P. 576-578.

147. Stadnyk, A. W. Intestinal epithelial cells as a source of inflammatory cytokines and chemokines / A. W. Stadnyk // Canadian Journal of Gastroenterology. -2002. - Vol. 16, № 4. - P. 241-246.

148. Stockman, L. J. SARS: systematic review of treatment effects / L. J. Stockman, R. Bellamy, P. Garner // PLoS Medicine. - 2006. - Vol. 3. - Art. e343.

149. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV-2) / R. Li, S. Pei, B. Chen [et al.] // Science. - 2020. -Vol. 368, № 6490. - P. 489-493.

150. Systematic review with meta-analysis: SARS-CoV-2 stool testing and the potential for faecal-oral transmission / A. S. van Doorn, B. Meijer, C. M. A. Frampton [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - Vol. 52. - P. 1256-1268.

151. Thankam, F. G. Molecular chronicles of cytokine burst in COVID-19 patients with cardiovascular diseases / F. G. Thankam, D. K. Agrawal // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2020. - Vol. 160, № 4. - P. 1019-1020.

152. The epidemiology and clinical information about COVID-19 / H. Ge, X. Wang, X. Yuan [et al.] // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. -2020. - Vol. 13, № 5. - P. 2828-2836.

153. The novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) directly decimates human spleens and lymph nodes / Z. Feng, B. Diao, R. Wang [et al.] // medRxiv: preprint server for health sciences. - 2020. - URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.27.20045427v1 (дата обращения: 10.05.2020).

154. The SARS-CoV-2 outbreak: what we know / D. Wu, T. Wu, Q. Liu, Z. Yang // International Journal of Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 94. - P. 44-48.

155. Therapeutic opportunities to manage COVID-19/SARS-CoV-2 infection: present and future / R. Shetty, A. Ghosh, S. G. Honavar [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2020. - Vol. 68. - P. 693-702.

156. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus: a first step in understanding SARS pathogenesis / I. Hamming, W. Timens, M. L. C. Bulthuis [et al.] // Journal of Pathology. - 2004. - Vol. 203, № 2. - P. 631-637.

157. Tissue-specific immunopathology in fatal COVID-19 / D. A. Dorward, C. D. Russell, I. H. Um [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2021. - Vol. 203, № 2. - P. 192-201.

158. Tools and techniques for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 detection / S. H. Safiabadi Tali, J. J. LeBlanc, Z. Sadiq [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2021. - Vol. 34, № 3. - Art. e00228-20.

159. Trained immunity: a tool for reducing susceptibility to and the severity of SARS-CoV-2 infection / M. G. Netea, E. J. Giamarellos-Bourboulis, J. Domínguez-Andrés [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181. - P. 969-977.

160. Two years into the COVID-19 pandemic: lessons learned / S. J. R. Da Silva, J. C. F. Do Nascimento, R. P. Germano Mendes [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 116. - P. 139-147.

161. Understanding the post COVID-19 condition (long COVID) in adults and the expected burden for Ontario / K. L. Quinn, G. M. Katz, P. Bobos [et al.] // Ontario

COVID-19 Science Advisory Table. - 2022. - Vol. 3, № 51. - URL: https://covid19-sciencetable.ca/sciencebrief/understanding-the-post-covid-19-condition-long-covid/ (дата обращения: 14.03.2022).

162. Venkatesan, P. NICE guideline on long COVID / P. Venkatesan // The Lancet. Respiratory Medicine. - 2021. - Vol. 9, № 2. - Art. 129.

163. Vinyé Bausá, M. Cross-reactions between rheumatoid factor and IgM SARS-CoV-2 / M. Vinyé Bausá, R. Bausá Peris, H. Corominas // Medicina Clínica (English Edition). - 2020. - Vol. 155, № 9. - P. 410-411.

164. Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples / Y. Pan, D. Zhang, P. Yang [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 20. - P. 411-412.

165. Weiss, S. R. Coronavirus pathogenesis / S. R. Weiss, J. L. Leibowitz // Advances in Virus Research. - 2011. - Vol. 81. - P. 85-164.

166. World Health Organization. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus (accessed 2021-12-23). WHO/2019-nCoV/Post_COVID-19_condition/Clinical_case_definition/2021.1. - 2021. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1 (дата обращения: 10.05.2021).

167. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) Pandemic -Emergency Use Listing Procedure (EUL) open for in vitro. - 2020. - URL: https://www.who.int/ (дата обращения: 14.05.2020).

168. World Health Organization. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 16-24 February. - Geneva: World Health Organization. - 2020. - URL: https://www.who.int/publications/i/item/report-of-the-who-china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19) (дата обращения: 14.03.2020).

169. Ye, Q. The pathogenesis and treatment of the "cytokine storm" in COVID-19 / Q. Ye, B. Wang, J. Mao // Journal of Infection. - 2020. - Vol. 80. - P. 607-613.

122

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное)

Патент на изобретение

Рисунок А1 - Патент на изобретение

123

Приложение Б (справочное)

Анкета для оценки проявлений постковидного синдрома

Согласен(а) на прохождение анкетирования ДА НЕТ

ФИО_Дата рождения_ДАТА ОПРОСА_

Вакцинирован (а): ДА НЕТ Дата вакцинации: Название вакцины Дата ревакцинации: Название вакцины Адрес, телефон_

Дата начала болезни_дата госпитализации_дата выписки

Таблица Б1 - Сопутствующие заболевания

Ишемическая болезнь сердца Ревматологические заболевания

Гипертоническая болезнь Цереброваскулярные заболевания

Сахарный диабет Воспалительные заболевания кишечника

Онкологические заболевания Панкреатит

Хронические болезни почек Холецистит

Язвенная болезнь желудка/язвенная болезнь 12 перстной кишки Гепатит/ Цирроз

Таблица Б2 - Общие жалобы после перенесенной коронавирусной инфекции

Потеря вкуса, мес. Слабость, мес

Потеря обоняния, мес. Одышка, мес

Похудание, кг Сердцебиение, мес

Набор веса, кг Лихорадка, мес, Т

Выпадение волос, да/нет Нарушение стула, мес

Парастезии: онемение, Трудности со сном,

Боли в животе, мес. Головная боль, мес.

Кожные высыпания, мес. Боль в суставах, мес.

Таблица Б3 - Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale)

Вопрос Балл (0-10)

Беспокоили ли Вас боль / дискомфорт в верхней части живота или желудка на прошлой неделе?

Беспокоила ли вас изжога на прошлой неделе?

Беспокоил ли Вас кислотный рефлюкс на прошлой неделе?

Беспокоили ли Вас голодные боли в животе на прошлой неделе?

Беспокоили ли Вас приступы тошноты на прошлой неделе?

Беспокоило ли Вас урчание в животе на прошлой неделе?

Беспокоило ли Вас вздутие живота на прошлой неделе?

Беспокоила ли Вас отрыжка на прошлой неделе?

Беспокоил ли Вас метеоризм на прошлой неделе?

Беспокоил ли Вас запор на прошлой неделе?

Беспокоила ли Вас диарея на прошлой неделе?

Беспокоил ли Вас жидкий стул на прошлой неделе?

Беспокоил ли Вас твердый стул на прошлой неделе?

Были ли Вы обеспокоены внезапной потребностью опорожнить кишечник на прошлой неделе?

Возникало ли у Вас ощущение не полностью опорожненного кишечника на прошлой неделе?

Бристольская шкала оценки стула

Тип 1 - Отдельные твердые комки, как орехи

Тип 2 - В форме колбаски, комковатые

Тип 3 - В форме колбаски, с ребристой поверхностью

Тип 4 - в форме колбаски или змеи, гладкий, мягкий

Тип 5 - Мягкие маленькие шарики с ровными краями

Тип 6 - Рыхлые частицы с неровными краями, кашицеобразный стул

Тип 7 - Водянистый, без твердых частиц