Полигенный контроль иммунологических реакций, определяющих чувствительность мышей к туберкулезу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Орлова, Марианна Олеговна

• Орлова, Марианна Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Орлова, Марианна Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Введение

2.2. Инбреные и искусственно генетически измененные мыши

2.2.1. Использование различных инбредных линий мышей

2.2.2. Исследование фенотипов, полученных путем направленных генетических модификаций модельных животных

2.3. Гены МНС

2.4. Гены цитокинов

2.5. Геномный скрининг и количественная генетика

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 42 I * 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Изучение влияния генотипов мышей F2 на различные фенотипические проявления туберкулезной инфекции

4.1.1. Патология легочной ткани

4.1.2. Высеваемость микобактерий из органов инфицированных животных

4.1.3. Накопление Т-клеток при туберкулезной инфекции в легких гибридов F

4.1.4. Накопление фагоцитов при туберкулезной инфекции в легких гибридов F

4.1.5. Влияние генотипов локусов tbsl-D3Mit215, tbs2-D9Mit89 и D17MU175 нафункциональную активность легочных

Ч макрофагов мышей F

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полигенный контроль иммунологических реакций, определяющих чувствительность мышей к туберкулезу»

4 1.1. Актуальность проблемы.

Заболевание туберкулезом остается одной из основных причин смертности, и количество новых случаев заболевания насчитывает миллионы ежегодно. По данным Всемирной Организации Здравоохранения за последние годы отмечается рост числа случаев инфицирования Mycobacterium tuberculosis, которому способствует появление новых лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий и распространение иммунодефицитных заболеваний (Leinhardt, 2001; WHO report 2002). Хотя инфицированность мировой популяции достигает одной трети всего населения Земного шара, лишь у небольшой части развивается клинический туберкулез. Такое разнообразие в чувствительности определяется многими факторами, в том числе и генетическими (Comstock, 1978; Stead et al., 1990; McLeod ^ et al., 1995). До настоящего времени остаются во многом невыясненными генетические и иммунологические механизмы, лежащие в основе резистентности и чувствительности организма-хозяина к туберкулезу. Поэтому весьма многообещающими подходами являются выявление, картирование и последующее клонирование генов, определяющих уровень чувствительности к инфекции, а также определение уровня экспрессии генов в клетках, органах и тканях (например, в макрофагах легкого при туберкулезной инфекции). Изучение генетических закономерностей контроля инфекции очень осложняется гетерогенностью популяции человека. Поэтому широко используются модели на животных и клеточных культурах in vitro, позволяющие упростить систему и уменьшить влияние факторов окружающей среды и клеточного многообразия.

Использование инбредных линий мышей для обнаружения генов, участвующих в контроле чувствительности к микобактериям, позволило картировать и клонировать ген Nrampl (Vidal et al., 1995; Skamene et al., 1998), картировать ген sst-I (Kramnik et al., 2000), а также локусы Tlr-1, 2, 3, 4 контролирующие резистентность к туберкулезу при заражении мышей вирулентным штаммом M.tuberculosis H37Rv (Mitsos et al., 2000, 2003). В лаборатории иммуногенетики ЦНИИ Туберкулеза РАМН была исследована чувствительность к летальной туберкулезной инфекции мышей более 30 линий. Среди них были обнаружены сверхчувствительная к туберкулезу линия I/St, чувствительные линии B10.SM, С57В1/6 и ряд резистентных линий - A/Sn, СВА, AKR (Nikonenko et al., 1985, 2000). Недавно на мышах линии I/St было показано сцепление скорости гибели и потери веса у зараженных животных с локусами tbsl-D3Mit215, tbs2-D9Mit89 и D17Mitl 75, расположенными в 3, 9 и 17 хромосомах, соответственно (Lavebratt et al., 1999, ц, Sanchez et al., 2003). Предполагается, что данные локусы являются одними из основных генетических факторов, определяющих течение туберкулезной инфекции в нашей модели (Nikonenko et al., 2000).

Хотя иммуногенетика экспериментального туберкулеза исследована сравнительно подробно (McLeod et al., 1995, Авербах М.М. и соавт., 1985), генетический контроль эффекторных функций макрофагов, от которых во многом зависит проявление фенотипов резистентности и чувствительности, остается мало изученным, хотя ведущая роль этих клеток в защите от туберкулеза хорошо известна (Orme et al., 1993, Kaufmann, 2000).Применение технологии олигонуклеотидных микрочипов ДНК создает широкие возможности для исследования генно-экспрессионных профилей макрофагов, участвующих в локальном иммунном ответе на туберкулезную инфекцию (Ragno et al., 2001; Spira et al., 2003).

Сравнительный анализ противоинфекционного иммунитета и генной экспрессии специфических клеток у организмов с различной генетически-детерминированной чувствительностью к возбудителю заболевания являются одним из перспективных направлений в иммунологии инфекций, поскольку позволяет выявить физиологически значимые механизмы противоинфекционной резистентности. Принимая во внимание то, что макрофаги легких являются основными клетками, ответственными за непосредственное уничтожение и элиминацию туберкулезных бактерий из организма, представлялось актуальным провести иммунологический анализ системы мононуклеарных фагоцитов легкого у мышей с разной устойчивостью к экспериментальному туберкулезу.

1.2. Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение иммунного ответа и экспрессии генов в макрофагах легких у мышей, отличающихся по генетическим характеристикам, для установления связи между генотипом и фенотипическими проявлениями туберкулезной патологии.

1.3. Задачи исследования

1. Определить индивидуальные генотипы по микросателлитным маркерам 3, 9 и 17 хромосом у животных F2 (A/Sn х I/St). В дальнейших исследованиях сопоставить параметры туберкулезного ответа с присутствием конкретных генотипов во всех трех локусах.

2. Определить антимикобактериальную активность и устойчивость к цитопатогенному действию микобактерий легочных макрофагов, индивидуально выделенных от инфицированных животных F2.

3. Оценить способность мышей F2 контролировать размножение микобактерий в органах в зависимости от генотипа.

4* 4. Оценить клеточный состав инфильтратов легкого у зараженных мышей F2 по экспрессии клеточных маркеров (макрофаги - F4/80, нейтрофилы- Ly-6G, Т клетки - CD4, CD8).

5. Сравнить патоморфологию легких при туберкулезной инфекции у мышей родительских линий I/St и A/Sn и их гибридов F2, несущих разное сочетание аллелей генов, влияющих на резистентность.

6. Оценить межлинейные и постинфекционные различия по экспрессии генов в легочных макрофагах мышей линий I/St и A/Sn методом РНК-гибридизации на микрочипах ДНК.

1.4. Научная новизна gt ■ Впервые была рассмотрена зависимость инфильтрации легких клетками различных типов от аллелей локусов 3, 9 и 17 хромосом. Установлено, что мощная инфильтрация полиморфоядерными лейкоцитами легких мышей зависит от сочетания рецессивного аллеля / в локусе tbsl (.D3MU215) и доминантного аллеля i в локусе D17MU175, унаследованных от чувствительных мышей I/St.

Установлено, что антимикобактериальная активность макрофагов мышей F2 зависит от генотипа локуса tbsl; преимущество имеют животные F2 с гетерозиготным аллелем по данному локусу.

Показано, что интегральная картина патологического процесса и размножение микобактерий в легких мышей F2 контролируется полигенно,

-Г но прямая связь с генотипами локусов tbsl, tbs2 и D17MU175 не прослеживается.

Впервые исследованы межлинейные различия и изменения генной экспрессии в легочных макрофагах чувствительной и резистентной линий мышей. Показано, что макрофаги чувствительной линии I/St функционально более активны по 35 генам и менее активны по 18 (из 12000 исследованных генов) при сравнении с клетками резистентной линии A/Sn. При инфицировании макрофагов in vitro межлинейные различия по генной экспрессии увеличиваются, но инфекция регулирует экспрессию генов слабее, чем собственно генотип хозяина.

Впервые продемонстрировано, что легочные макрофаги экспрессируют провоспалительный цитокин IL-11. При этом экспрессия гена IL-11 в 15 раз выше в макрофагах чувствительных мышей I/St. В сочетании с 3-кратной разницей в экспрессии IL-6 это может быть причиной неблагоприятного развития патологии при инфекции.

1.5. Практическая значимость

Полученные в работе данные позволили определить, какие именно механизмы противотуберкулезного ответа, зависят от генотипов ранее установленных локусов. Кроме того, анализ результатов генной экспрессии в легочных макрофагах позволил выявить новые, ранее не исследованные гены, влияющие на развитие туберкулезной патологии.

Изучение работы различных звеньев иммунитета при туберкулезной инфекции на экспериментальной модели позволяет выделить иммунологические реакции и контролирующие их гены, которые в совокупности определяют высокую индивидуальную чувствительность и неблагоприятное течение туберкулезной инфекции. Высокая гомология геномов мыши и человека позволяет рассчитывать, 'Ф что наши исследования могут лечь в основу поиска генов, участвующих в контроле туберкулеза у человека. В дальнейшем такие данные могут лечь в основу выявления групп высокого риска заболеваемости туберкулезом. Ь

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Введение

По итогам статистических исследований, проведенных Всемирной Организацией Здравоохранения за последнее десятилетие, стало очевидно, что распространение инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, продолжает неуклонно наращивать темпы (Dye et al, 1999). Каждый год регистрируется более 8 миллионов новых случаев и приблизительно 2 миллиона смертей от туберкулеза. Однако лишь у немногих людей, из числа первично инфицированных микобактериями - а это около 2 миллиардов или 1/3 населения планеты - развивается активный туберкулез. Существует много факторов, определяющих характер развития болезни: вирулентность микобактерий (Young & Duncan, 1995), внешние факторы (природные и социальные; Bloom, 1994; Rom & Garay, 1996; the WHO report 2002) и внутренние факторы (генетика хозяина, сопутствующий иммунодефицит, Lienhardt,

2001). За последние годы было проведено множество исследований по выявлению генетических факторов в восприимчивости к туберкулезу у людей, влияющих на чувствительность к возбудителю и скорость развития болезни (Casanova & Abel,

2002). Данные, указывающие на важность генетической составляющей при развитии заболевания, подтверждаются результатами многочисленных исследований по влиянию пола на восприимчивость к инфекции (Hinman et al., 1976, Rieder et al., 1991), принадлежности к различным расовым и этническим группам (Stead et al., 1990, Lander & Schork, 1994, Pospelov et al, 1996), типу наследования восприимчивости и резистентности к туберкулезу в семьях с множественными случаями заболевания (Stead et al., 1992; Casanova & Abel, 2002). С момента открытия микобактерий Кохом исследователи в основном интересовались жизнедеятельностью патогена и физиологическими, биохимическими, иммунологическими аспектами ответа организма-хозяина, уделяя недостаточно внимания его генетическим характеристикам. Сейчас уже очевидно, что влияние генетических факторов макроорганизма на чувствительность к инфекции, патогенез и механизмы патологического процесса крайне важно и разнообразно (Апт А.С., 2001). Убедительным подтверждением того, что гены хозяина имеют сильное влияние на развитие микобактериальной инфекции, являются результаты исследований, проведенных на изолированных популяциях, не имеющих до этого контакта с данной инфекцией (Motulsky, 1960, Sousa et al., 1997). Данные о 173 детях из 249, выживших после случайного заражения большой дозой живых вирулентных M.tuberculosis в 1926 году в городе Любеке, также демонстрируют генетическую неоднородность популяции в отношении к туберкулезу (Dubos & Dubos, 1952). И, наконец, работы, демонстрирующие повышенную конкордантность возникновения клинически выраженного туберкулеза у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (Kallmann & Reisner, 1942; Simonds, 1963; Comstock, 1978) являются прямым доказательством влияния генетических факторов на восприимчивость.

Необычайный темп развития технологий за последние 20 лет позволил сильно продвинуть генетические исследования в области картирования, идентификации и клонирования генов резистентности хозяина. Появилась возможность находить и сравнивать высококонсервативные гены, принимающие участие в контроле защиты от инфекций среди таких разных таксономических групп как растения, насекомые и позвоночные (Staskawicz et al., 2001, Poipre et al., 2000, Lee et al., 2001). Тем не менее, генетический контроль иммунитета к инфекционным агентам остается недостаточно изученным из-за сложной природы многоступенчатых взаимодействий хозяина и патогена, который и определяет дальнейшее развитие инфекции.

Генетические исследования в очень разнородной человеческой популяции сильно затруднены, так как большинство генетических вариаций, лежащих в основе различий в чувствительности/резистентности к патогенным инфекциям, контролируются группой генов и следуют сложной схеме наследования (Lander & Schork, 1994). Поиск отдельных генов, контролирующих развитие инфекции, в настоящее время может быть проведен (в принципе) путем сканирования всего генома человека, изучения характера сцепления в больших семьях, анализа распределения аллелей у инфицированных и здоровых детей одних родителей, или путем анализа ассоциации группы аллелей с повышенной заболеваемостью в этнически однородных популяциях (Lander & Schork, 1994, Pospelov et al, 1996). Такие подходы могут предоставить свидетельства о сцеплении маркерных генов (чаще - это микросателлитные полиморфные последовательности) с участком хромосомы, предположительно отвечающим за чувствительность к инфекции. Последующее точное генетическое и физическое картирование необходимо для сужения хромосомного интервала, способствующее идентификации гена путем позиционного клонирования или выбора гена-кандидата. Однако основным лимитирующим фактором при таком изучении генома является недостаток многодетных семей с четким расщеплением по чувствительности к инфекции. На практике высокий уровень гетерозиготности в популяциях человека и невозможность собрать достаточное количество данных в семейном анализе, не позволяют провести многоуровневый генетический анализ (Jing et al., 1993). Это заставило исследователей обратиться к моделированию инфекционного процесса на животных.

Безусловно, моделируя микобактериальную инфекцию на мышах, исследователи сталкиваются с некоторыми ограничениями (Casanova & Abel, 2002,

2004). Например, те виды микобактерий, которыми обычно инфицируют мышей в экспериментах (М tuberculosis, М. bovis BCG, М. avium), не являются природными мышиными патогенами, в отличие от М. microti. К тому же, часто используемые пути заражения (такие как внутривенное, внутритрахеальное введение бактерий мышам), значительно отличается от естественного, воздушно-капельного пути инфицирования. Кроме того, не все виды микобактерий могут быть культивированы и исследованы в лабораторных условиях. Так М. leprae размножается исключительно в клетках человека и броненосца, поэтому все генетические исследования чувствительности к данному патогену могут быть проведены только с помощью семейного анализа (Mira et al, 2003, 2004). Лабораторные мыши формируют ограниченную группу инбредных линий, которые, чаще всего, менее резистентны, чем аутбредные дикие мыши. Человеческая популяция, наоборот, многочисленна и разнообразна, для нее большинство микобактериальных инфекций являются естественными, а вакцинация авирулентным штаммом М. bovis BCG выступает в роли «экспериментального» контроля.

Тем не менее, наиболее успешные исследования по генетике резистентности к микобактериям были проведены именно на мышах, поэтому в данном обзоре будут рассмотрены различные генетические подходы, использующиеся на мышиной модели, которые дали обширные знания в области иммунологического контроля над инфекциями.

2.2. Инбредные и искусственно генетически измененные мыши

Лабораторные мыши являются одними из самых распространенных экспериментальных модельных систем, используемых при изучении генетического контроля инфекционных заболеваний человека (Lengeling et al., 2001, Nikonenko &

Hanrahan, 2002, Kramnik & Boyartchuk, 2002, Boyartchuk & Dietrich, 2002, Gros & Schurr, 2002, Rogner & Avner, 2003, Lam-Yuk-Tseung & Gros, 2003). Для изучения полигенных комплексов, влияющих на проявление фенотипа чувствительности/резистентности к инфекционным заболеваниям, в настоящий момент широко используются различные конгенные, рекомбинантные инбредные (Dietrich et al, 1995), рекомбинантные конгенные линии мышей (Fortin et al., 2001, 2002), а также инбредные мыши, полученные на основе пойманных в природе дикий особей (Sebastiani et al., 1998,2000)

Еще в ЗОх годах ХХ-го века работы на мышах показали, что можно разделить инбредные линии в зависимости от их чувствительности или резистентности к различным патогенам. Вскоре было продемонстрировано не только то, что феномен чувствительности и резистентности может иметь генетическую основу, но и то, что наследование отличий по резистентности среди инбредных линий является полигенным (Griineberg, 1952, Lynch et al., 1965). С тех пор популярность мыши в качестве модельного вида для исследования инфекционных заболеваний человека только росла. В настоящий момент доступны многочисленные (>1500) инбредные линии. Часто используются генетические манипуляции, как например создание трансгенных животных и животных с «нокаут»-мутациями. Доступность химического и сайтового мутагенеза сделала мышей привлекательной экспериментальной моделью для нахождения локусов, отвечающих за резистентность хозяина. Существенный прорыв в технологии генетического картирования за последние годы значительно продвинул возможность клонировать и характеризовать гены устойчивости хозяина (Wells & Brown, 2000, Hirschhorn et al., 2000, Lindblad-Toh et al., 2000). Высокая гомология геномов мыши и человека (85%) позволяет использовать данные, полученные при генетических исследованиях инфицированных мышей, для выявления хромосомных участков и генов-кандидитов человека, вовлеченных в проявление чувствительного фенотипа к инфекциям (SkameneE. et al., 1998).

Стратегия «межвидовой генетики» обеспечивает два важных преимущества по сравнению с обнаружением генов у людей. Во-первых, использование мышей в качестве модели позволяет исследователю делать информативные скрещивания в прямой направленной форме, тогда как непосредственный анализ характера сцепления у людей возможен исключительно в обратном, ретроспективном варианте. Во-вторых, возможность выбора правильных экспериментальных условий (соответствующая вирулентность патогена, доза и путь инфицирования, выбор исследуемого фенотипа) позволяют поэтапно изучить процесс развития инфекции и обнаружить индивидуальные гены, которые вносят вклад в сложный фенотип патологического процесса (Skamene Е. et al., 1998; Nikonenko & Hanrahan, 2002). Такой путь по выявлению единичных генов практически невозможен при исследовании людей из-за одновременного взаимодействия многих генов и влияния гетерозиготности по многим локусах.

На данный момент существует несколько подходов к изучению человеческих инфекционных заболеваний на мышах. Наиболее подробно рассмотрены самые распространенные из них:

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Орлова, Марианна Олеговна

5. ВЫВОДЫ

1. Выявлена зависимость степени инфильтрации легких нейтрофилами при туберкулезе у мышей от аллельного состава локусов tbsl-D3Mit215 (Хромосома 3) и D17MU175 Щ

Хромосома 17), участвующих в контроле тяжести течения заболевания.

2. Установлено, что антимикобактериальная активность макрофагов мышей зависит от генотипа локуса tbsl-D3Mit215, при этом преимущество имеют животные, гетерозиготные по данному локусу.

3. Показано, что многие параметры патологического процесса и инфильтрации легких клетками иммунной системы при туберкулезе находятся под полигенным контролем, но зависят от пока не локализованных генов.

4. При заражении in vitro легочных макрофагов мышей I/St увеличивается экспрессия всего семи (.IL-11, /1-77, Мтр9, Timp-1, Ctgf, Ianl и Ereg) и уменьшается всего пяти генов (Slf 3, 4, Ifi204, Siatl, Isg20), у мышей A/Sn усиливается экспрессия всего четырех генов (Sftpc, Cdh5, MmplO, Ctgf).

5. Показано, что легочные макрофаги мышей чувствительной линии I/St более активно экспрессируют 35 генов и менее активно - 18 при сравнении с макрофагами резистентной линии A/Sn. В число этих генов преимущественно входят гены цитокинов, хемокинов, белков иммунного ответа и внеклеточного матрикса.

6. Впервые установлено, что цитокин IL-11 экспрессируется в легочных макрофагах. Межлинейные различия в продукции мРНК данного гена достигают 15-кратного уровня. В сочетании с 3-кратными различиями в экспрессии IL-6, относящегося к тому же семейству цитокинов воспаления, это может объяснить существенные различия между мышами двух линий по чувствительности и тяжести легочной патологии.

4.2.5. Заключение

Развитие туберкулезной инфекции зависит от сложной цепи взаимодействий, включающей изменения в экспрессии микобактериальных генов и генов хозяина. Мы использовали технологию микрочипов ДНК, чтобы изучить влияние инфекции М. tuberculosis H37Rv непосредственно на тканевые легочные макрофаги мышей с различной чувствительностью к туберкулезной инфекции.

В проведенных ранее работах было продемонстрировано наличие пика изменений генной экспрессии через шесть часов после заражения макрофагов микобактериями in vitro. Этот пик спадал к 12 часам после заражения (Ragno et al., 2001). Гены, экспрессия которых увеличилась на столь раннем этапе инфекции, в основном относятся к функциональным группам цитокинов/хемокинов и рецепторных/адгезионных молекул. Аналогичным образом было исследованно изменение транскрипции макрофагальных генов на поздних сроках инфекции. Через 48 часов инкубации альвеолярных макрофагов с микобактериями наблюдалось подавление экспрессии генов раннего апоптоза и повышение генов конечной фазы апоптоза (Spira et al., 2003). Гены, увеличение экспрессии которых мы наблюдаем при 24 часовом заражения in vitro тканевых легочных макрофагов, относятся к группе ферментов внеклеточного матрикса, которые участвуют в проникновении макрофагов в очаг воспаления. Кроме того, эти продукты могут вызывать массивное разрушение легочной ткани и тем самым способствовать диссеминации инфекции.

Важно подчеркнуть, что постинфекционные изменения в экспрессионном профиле тканевых легочных макрофагов вызажен слабее, чем межлинейные различия в экспрессии многих генов. Можно ожидать, что именно среди генов с межлинейными различиями в уровне экспрессии находятся те гены, продукты которых контролируют первичный макрофагальный ответ на микобактериальную инфекцию и, в конечном счете, определяют общую чувствительность мышей линий I/St и A/Sn к заражению (Nikonenko et al., 2000; Majorov et al., 2003; Eruslanov et al., 2004a). Мы предполагаем, что к их числу можно отнести ген IL-11, кодирующий плейотропный цитокин, подавляющий при нормальном уровне экспрессии транскрипцию провоспалительных цитокинов, но при увеличенной продукции вызывающий избыточное образование матриксных металлопротеиназ. Это приводит к повреждению ткани легкого и распространению микобактерий. Повышенная продукция данного цитокина макрофагами мышей I/St может в какой-то мере объяснить природу восприимчивости этих мышей к туберкулезу и тяжесть легочной (Nikonenko et al., 2000; Eruslanov et al., 2004a).

Таким образом, технология олигонуклеотидных микрочипов ДНК позволяет не только выявлять гены, изменяющие свою экспрессию в результате того или иного воздействия, но и прогнозировать развития событий в ответ на различные факторы, основываясь на общем генно-экспрессионном профиле клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Орлова, Марианна Олеговна, 2004 год

1. Щ 1. Авербах М.М. (ред.) (1976) Иммунология и иммунопатология туберкулеза. М.1. Медицина, с. 312.

2. Авербах М.М., Мороз A.M., Апт А.С., Никоненко Б.В. (1985) Иммуногенетика инфекционных заболеваний. М. Медицина, с.256.

3. Авербах М.М., Мороз A.M., Апт А.С., Торонджадзе В., Ильина И.Н. (1980) Межлинейные различия чувствительности мышей к туберкулезу. Иммунология, 2, 42-43.

4. Апт А.С. (2001) Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу. Проблемы туберкулеза. 7, 65-68.

5. Апт А.С. Регуляция иммунитета к внутриклеточным инфекциям генами комплекса Н-2 (на примере туберкулеза). Дисс. доктора биологических наук. М.,1991.

6. Апт А.С., Никоненко Б.В., Мороз A.M., Авербах М.М. (1982) Генетический анализ факторов, детерминирующих восприимчивость мышей к туберкулезу. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 12, 83-85.

7. Апт А.С., Никоненко Б.В., Мороз A.M., Авербах М.М. (1988) Регуляция противотуберкулезного иммунитета генами комплекса Н-2. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 106, 73-75.

8. Бландова З.К., Малашенко A.M., Крышкиной В.П., Семенов Х.Х, Шмидт Е.Ф. (1979) Правила разведения инбредных лабораторных животных. Сборник Академии Медицинских Наук СССР.

9. Ерусланов Е.Б. Экспериментальная модель туберкулеза при внутритрахеальном заражении: иммуногенетические аспекты. Дисс. кандидата медицинских наук. М., 2002.

10. Майоров К.Б. Иммуногенетические аспекты функциональной активности макрофагов при экспериментальном туберкулезе. Дисс. кандидата биологических наук. М., 2001.

11. П.Межлумова М.Б. (1990) Иммунологический анализ гиперчувствительности замедленного типа к туберкулину у мышей методом локального адоптивного переноса. Проблемы туберкулеза 4, 55-58.

12. Мороз A.M. Иммуногенетический механизм резистентности к туберкулезу. (1984) Дисс. доктора биологических наук. М., 214с.

13. Мороз A.M., Торонджадзе В.Г. (1977) Генетически обусловленная иммунологическая реактивность мышей различных линий к туберкулезной инфекции. Сб. трудов ЦНИИ туберкулеза, Т.21, с. 131-133.

14. Никоненко Б.В. Полигенный контроль противотуберкулезного иммунитета и резистентности. Дисс. доктора медицинских наук. М., 1992.

15. Никоненко Б.В., Межлумова М.Б., Апт А.С., Мороз A.M. (1988) Генетическая рестрикция гиперчувствительности замедленного типа к туберкулину у мышей. Генетика 9, 1707-1709.

16. Никоненко Б.В., Апт А.С., Межлумова М.Б., Мороз A.M. (1990) Гены Beg и ТЬс-1, взаимосвязь. Генетика 26, 2254-2257.

17. Abel L, Sanchez F.O., Oberti J, Thuc N.V, Hoa L.V, Lap V.D, Skamene E, Lagrange P.H, Schurr E (1998) Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMP1 gene. J Infect Dis. 177,133-145.

18. Altare F., Durandy A., Lammas D., et al. (1998) Impairment of Mycobacterial immunity on human IL-12 receptor deficiency. Science 280,1432-1435.

19. Apt A., Avdienko V., Nikonenko B. et al. (1993) Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG-vaccinated mice. Clin. Exp. Immunol. 94, 322-329.

20. Arias M., Rojas M., Zabelta J., Rodriguez C., Paris S., Barrera L.F. and Garcia L.F. (1997) Inhibition of virulent M. tuberculosis by Bcgr and Bcgs macrophages correlates with nitric oxide production. J. Infect. Dis. 176, 1552-1560.

21. Awomoyi A., Marchant A., Howson J., McAdam K., Blackwell J. and Newport M. (2002) Interleukin-10, polymorphism in SLC11A1 (formerly NRAMP1) and susceptibility to tuberculosis. J. Infect. Dis. 186, 1808-1814.

22. Baltimore D. (2001) Our genome unveiled. Nature 409, 814-816.

23. Bartz H., Buning-Pfaue F., turkel O., Schauer U. (2002) Respiratory syncytial virus induced prostaglandin E2, IL-10 and IL-11 generation in antigen presenting cells. Clin. Exp. Immunol. 129, 438-445.

24. Behr M., Wilson M., Gill W.P., Salamon H., Schoolnik G.K., Rane S., Small P.M. (1999) Comparative genomics of BCG vaccines by whole-genome DNA microarray. Science 284, 1520-1523.

25. Bellamy R. and Hill A.V. (1998) Genetic susceptibility to mycobacteria and other infectious pathogens in humans. Curr. Opin. Immunol. 10,483-487.

26. Bellamy R., Beyers N., McAdam K., Ruwende C. et al. (2000) Genetic susceptibility to tuberculosis in Africans: A genome-wide scan. PNAS USA, 97, 8005-8009.

27. Bellamy R.J. (1998) Genetic susceptibility to tuberculosis in human populations. Thorax 53, 588-593.

28. Benedek-Spat E., Di Felice R., Andersen E., Cimasoni G. (1991) In vitro release of elastase from human blood and gingival circular neutriphils. Arch. Oral. Biol. 36, 507510.

29. Bloom B.R. (1994) Tuberculosis: Pathogenesis, Protection, and Control. Washington, DC:ASM Press, pp. 637

30. Boehm T. (1998) Positional cloning and gene identification. Methods 14, 152-158.

31. Boldrick JC, Alizadeh AA, Diehn M, Dudoit S, Liu CL, Belcher CE, Botstein D, Staudt LM, Brown PO, Relman DA. (2002) Stereotyped and specific gene-expression programs in human innate immune responses to bacteria. PNA S USA 99, 972-977.

32. Bonner A.E., Lemon W.J., You M. (2003) Gene expression signatures identify novel regulatory pathways during murine lung development: implication for lung tumorigenesis. J. Med. Genet. 40,408-417.

33. Boom W.H., Husson R.N., Young A., David J.R., Piessens W.F. (1987) In vivo and in vitro characterization of murine T-cell clones reactive to Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun. 55,2223-2229.

34. Boyartchuk V. And Dietrich W. (2002) Genetic dissection of host immune response. Genes and Immunity 3,119-122.

35. Bradley D.J., Taylor В.A., Blackwell J.M., Evans E.P., Freem J. (1979) Regulation of Leishmania population within the host. III. Mapping of the locus controlling susceptibility to visceral leishmaniasis in the mouse. Clin Exp Immunol 30, 130-140.

36. Brett S.J., Ivanyi J. (1990) Genetic influences on the immune repertoire following tuberculosis infection in mice. Immunology 71, 113-119.

37. Brett S.J., Orrell J.M., Swanson-Beck J., Ivanyi J. (1992) Influence of H-2 genes on growth of Mycobacterium tuberculosis in the lungs of chronically infected mice. Immunology 76,129-132.

38. Buschman E., Apt A.S., Nikonenko B.V., Moroz A.M., Averbakh M.M. and Skamene E (1988). Genetic aspects of innate resistance and acquired immunity to mycobacteria in inbred mice. Springer Semin. Immunopathol. 10, 319-336.

39. Casanova J.-L. and Abel L. (2002) Genetic Dissection of Immunity to Mycobacteria: The Human Model. Annu. Rev. Immunol. 20, 581-630.

40. Casanova J.-L. and Abel L. (2004) The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions. Nature Rev. Immunol. 4, 55-66.

41. Cellier M., Belouchi A. and Gros P. (1996) Resistance to intracellular infections: comparative genome of NRAMP. Trends Genet. 12, 202-204.

42. Cellier M., Prive G., Belouchi A., Kwan Т., Rodriguezs V., Chia W. and Gros P. (1995) The natural resistance associated macrophage protein (Nramp) defines a new family of membrane proteins conserved throughout evolution. PNAS USA 92,10089-10094.

43. Cervino A.C.L., Lakiss S., Sow O. and Hill A.V.S. (2000) Allelic association between the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Conakry. Ann. Hum. Genet 64,507-512.

44. Chan F.K., Siegel R.M., Lenardo M.J. (2000) Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis. Immunity 13, 419-422.

45. Chan J., Xing Y., Magliozzo R.S., Bloom B. (1992) Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages. J. Exp. Med. 175,1111-1122.

46. Chan, J., Tanaka K., Carroll D., Flynn J., Bloom B. (1995) Effects of nitric oxide synthase inhibitors on murine infections with Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun. 63, 736-740.

47. Chang J.C., Wysocki A., Tchou-Wong K.M., Moskowitz N., Zhang Y., Rom W.N. (1996) Effect of Mycobacterium tuberculosis and its components on macrophages and the release of matrix metalloproteinases. Thorax 51,306-311.

48. Cohen P., Bouaboula M., Bellis M., Baron V., Jbilo O., Poinot-Chazel C., Galiegue S., Hadibi E., Casellas P. (2000) Monitoring cellular responses to Listeria monocytogenes with oligonucleotide arrays. J. Biol. Chem. 275,11181-11190.

49. Comstock G.W. (1978) Tuberculosis in twins: a re-analysis of the Prophit survey. Am. Rev. Respir. 117,621-624.

50. Cooper A.M., D'Souza C., Frank A.A., Orme I. M. (1997) The course of M. tuberculosis infection in the lungs of mice lacking expressions of either perforin- or granzyme-mediated cytolytic mechanisms. Infect. Immun. 65, 1317-1320.

51. Crocker P.R., Blackwell J.M. and Bradley D.J. (1084) Expression of the natural resistance gene Lsh in resident liver macrophages. Infect. Immun. 43, 1033-1040.

52. Dalton D.K., Pitts-Meek S., Keshav S., et al. (1993) Multiple defects of immune call function in mice with disrupted interferon-y genes. Science 259, 1739-1742.

53. Darvasi A., Weinreb A., Minke V., Weller J.I. and Soller M. (1993) Detecting marker QTL linkage and estimating QTL gene effects and map location using a saturated genetic map. Genetics 134, 943-951.

54. Das G., Vohra H., Saha В., Agrewala J.N., Mishra G.C. (1999) Apoptosis of Thl-like cells in experimental tuberculosis (ТВ). Clin. Exp. Immunol. 115, 324-328.

55. Denis M., Forget A., Pelletier M., Gervais F. and Skamene E. (1990) Killing of Mycobacterium smegmatis by macrophages from genetically susceptible and resistant mice. J. Leukoc. Biol. 47,25-30.

56. DeRisi J., Penland L., Brown P.O., Bittner M.L., Meltzer P.S., Ray M., Chen Y., Su Y.A., Trent J.M. (1996) Use of cDNA microarray to analyse gene expression patterns in human cancer. Nat. Genet. 14,457-460.

57. DeRisi J.L., Iyer V.R. and Brown PO. (1997) Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale. Science 278, 680-686.

58. Dietrich W.F., Damron D.M., Isberg R.R., Lander E.S. Swanson M.S. (1995) Lgnl, a gene that determines susceptibility to Legionella pneimophila, maps to mouse chromosome 13. Genomis 26,443-450.

59. Doffinger R., Dupuis S., Picard C., Fieschi C., Feinberg J., Bercevas-Morales G., and Casanova J.-L. (2001) Inherited dosprders of IL-12 and IFNy-mediated immunity: a molecular genetics update. Mol. Immunol. 38, 903-909.

60. Dollery C.M., Owen C.A., Sukhova G.K., Krettek A., Shapiro S.D., Libby P. (2003) Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaques: production by macrophages. Circulation 10,2829-2836.

61. Doucet С., Brouty-Boye D., Pottin-Clemenceau C., Jasmin C., Canonica G.W., Azzarone B. (1998) IL-4 and IL-13 specifically increase adhesion molecule and inflammatory cytokine expression in human lung fibroblasts. Int. Immunol. 10, 14211433.

62. Dubos R. and Dubos J. (1952) in The White Plaque: Tuberculosis, Man ans Society (Little, Brown, Boston), 1-207.

63. Ehlers S., Kutsch S., Ehlers E.M., Benini J., and Pfeffer K. (2000) Lethal granuloma disintegration in mycobacteria-infected TNFRp55-/- mice is dependent on T cell and II-12. J. Immunol 165,483-492.

64. Einarsson O., Geba P.G., Zhu Z., Landry m., Elias J.A. (1996) Interleukin 11: stimulation in vivo and in vitro by respiratory viruses and induction of airways hyperresponsiveness. J. Clin. Invest. 97, 915-924.

65. Elias J.A., Zheng Т., Whiting N.L., Trow Т.К., Merril W.W., Zitnik R., Ray P., Alderman E.M. (1994a) Interleukin-1 and transforming growth factor p regulation of fibroblast-derived interleukin-11. J. Immunol. 152, 2421-2429.

66. Elias J.A., Zheng Т., Einarsson O., Landry M., Trow Т., Rebert N., Panuska J. (1994b) Epithelial interleukin-11. Regulation by cytokines, respiratory syncytial virus, and retinoic acid. J Biol Chem. 269, 22261-22268.

67. Elias J.A., Wu Y., Zheng Т., Panettieri R. (1997) Cytokine- and virus-stimulated airway smooth muscle cells produce IL-11 and other IL-6-type cytokines. Am J Physiol. 273, L648-L655.

68. Eruslanov E.B., Lyadova I.V., Kondratieva Т.К., Orlova M.O., Apt A.S. (2004b) Neutrophil responses to Mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice. In press.

69. Eskra L., Mathison A. and Splitter G. (2003) Microarray analysis of mRNA levels from RAW264.7 macrophages infected with Brucella abortus. Infect. Immun. 71, 1125-1133.

70. Fahrer AM, Bazan JF, Papathanasiou P, Nelms KA, Goodnow CC. (2001)A genomic view of immunology. Nature 409, 836-838.

71. Felming M.D., Romano M.A., Su M.A., Garrick L.M., Garrick M.D. and Andrews N.C. (1998) Nramp2 is mutated in the anemic Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2 in endosomal iron transport. PNAS USA 95, 1148-1153.

72. Fenton M.J., Vermuelen M.W., Kim S., Burdick M., Strieter R.M., Kornfeld H. (1997) Induction of gamma-interferon production in human alveolar macrophages by Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun. 65, 5149-5156.

73. Finlay G.A., O'Driscoll L.R., Russel K.J., D'Arcy E.M., Masterson J.B., Fitzgerald M.X., O'Connor C.M. (1997) Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 156, 240-247.

74. Fleming M.D., Trenor III C.C., Su M.A., Foernzler D., Beier D.R., Dietrich W.F. and Andrews N.C. (1997) Microcytic anemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nat. Genet 16,338-386.

75. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., Dalton D.K., Stewart T.A., Bloom B.R. (1993) An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J. Exp. Med 178,2249-2254.

76. Flynn J.L., Chan J. (2001) Immunology of tuberculosis. Ann. Rev. Immunol. 19, 93129.

77. Fodor D.J., Read J.L., Pirrung M.C., Stryer L., Lu A.T., Solas D. (1991) Light-directed, spatially addressable parallel chemical synthesis. Science 251, 767-773.

78. Forget A., Skamene E., Gros P., Miaihle A.-C., Turcotte R. (1981) Strain differences in the response to infection with small dispersed doses of Mycobacterium bovis BCG among inbred mice. Infect. Immun. 32, 42-47.

79. Fortin A., Diez E., Rochefort D., Laroche L., Malo D., Rouleau G., Gros P. and Skamene E. (2001) Recombinant congenic strains derived from A/J and C57BL/6J: a tool for genetic dissection of complex traits. Genomics 74,21-35.

80. Fortin A., Stevenson M.M. and Gros P. (2002) Complex genetic control of susceptibility to malaria in mice. Genes and Immunity 3,177-186.

81. Fujie K., Shinguh Y., Inamura N., Yasumitsu R., Okamoto M., Okuhara M. (1999) Release of neutrophil elastase and its role in tissue injury in acute inflammation: effect of the elastase inhibitor, FR134043. Eur J Pharmacol. 374,117-125.

82. Gao J.J., Diesl V., Wittmann Т., Morrison D.C., Ryan J.L., Vogel S.N., Follettie M.T. (2002) Regulation of gene expression in mouse macrophages stimulated with bactericidal CpG-DNA and lipopolysaccharide. J. Leuk. Biol. 72,1234-1245.

83. Gibbs D.F., Shanley T.P., Warner R.L., Murphy H.S., Varani J., Johnson K.J. (1998) Role of matrix metalloproteinase in model of macrophages-dependant acute lung injury. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20,1145-1154.

84. Gold J.A., Hoshino Y., Tanaka N., Rom W.N., Raju В., Condos R., Weiden M.D. (2004) Surfactant protein A modulates the inflammatory response in macrophages during tuberculosis. Infect Immun. 72, 645-650.

85. Gordon S., Clarke S., Greaves D. and Doyle A. (1995) Molecular immunobiology in macrophages: recent progress. Curr. Opin. Immunol. 7, 24-33.

86. Govoni G., Vidal S., Gauthier S., Skamene E., Malo D. and Gros P. (1996) The Bcg/Ity/Lsh locus: genetic transfer of resistance to infection in C57BL/6J mice transgenic for the NramplGly'69 allele. Infect. Immun. 64, 2923-2929.

87. Greenwood С. M. Т., Fujuwara M., Boothroyd L.J., Miller M.A., Frappier D., Fanning E.A., Schurr E. and Morgan K. (2000) Linkage of tuberculosis to chromosome 2q35 loci, including NRAMP1, in a large Canadian family. Am. J. Hum.Genet. 67, 405416.

88. Gros P. and Schurr E. (2002) Immunogenetics of the host response to bicteria in mice. Immunology of Infectious Diseases. AMS Press, Washington D.C. 407-419.

89. Gros P., Scamene E., Forget A. (1981) Genetic control of natural resistance to Mycobacterium bovis (BCG) in mice. J. Immunol 127, 2417-2421.

90. Gros P., Skamene E., Forget A. (1983) Cellular mechanisms of genetically controled host resistance to Mycobacterium bovis (BCG). J. Immunol. 127,2417-2421.

91. Gruenheid S., Cannone-Hergaux F., Gauthier S., Hackman D.J., Grinstein S. and Gros P. (1999) The iron transport protein Nramp2 is an integral membrane protein that co-localizes with transferring in recycling endosomes. J. Exp. Med. 189, 831-841.

92. Gruenheid S., Cellier M., Vidal S. and Gros P. (1995) Identification and characterization of a second mouse Nramp gene. Genomics 25, 514-525.

93. Griineberg H. (1952) The resistance of infectious diseases. In The genetics of Mouse. The Hague: Martins Nijhoff, 421-434.

94. Hannon G.J. RNA interference. Nature 418,244-251.

95. Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S., Hermanns H.M., Muller-Newen G., Schaper F. (2003) Principles if interleukin (IL)-6-type signaling and its regulation. Biochem. J. 374,1-20.

96. Heller R.A., Schena M., Chai A., Shalon D., Bedilion Т., Gilmore J., Woolley D.E., Davis R.W. (1997) Discovery and analysis of inflammatory disease-related genes using cDNA microarrays. PNAS 94,2150-2155.

97. Henderson R.A., Watkins S.C., Flynn J.L. (1997) Activation of human dendritic cells following infection with Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol. 159, 635-643.

98. Hickman S.P., Chan J., Salgame P. (2002) Mycobacterium tuberculosis induces differential cytokine production from dendritic cells and macrophages with with divergent effects on naive T cell polarization. J. Immunol. 168,4636-4642.

99. Hinman A.R., Judd J.M., Kolnick J.P and Daitch P.B. (1976) Changing risks in tuberculosis. Am. J. Epidemiol. 103,486-497.

100. Hirsch C.S., Toossi Z., Vanham G., Johnson J.L., Peters P., Okwera A., Mugerwa R., Mugyenyi P., Ellner J.J. (1999) Apoptosis and T cell hyperresponsiveness in pulmonary tuberculosis. J. Infect. Dis.\19, 945-953.

101. Hirschhorn J.N., Sklar P., Lindblad-Toh K., Lim Y.M., Ruiz-Gutierrez M. et al. (2000) SBE-TAGS: an array-based method for efficient single-nucelotide polymorphism genotyping. PNAS USA 97, 12164-12169.

102. Holt P. G., Degebrodt A., O'Leary C., et al. (1985) T cell activation by antigen-presenting cells from lung tissue digests: suppression by endogenous macrophages. Clin. Exp. Immunol. 62, 586-593.

103. Huygen К., Drowart A., Harboe M. et al. (1993) Influence of genes from the MHC on the antibody repertoire against culture filtrate antigens in mice infected with live Mycobacterium bovis BCG. Infect. Immun.61,2687-2693.

104. Huygen K., Ljungovist L., ten Berg R., van Vooren J. (1990) Repertories of antibodies to culture filtrate antigens in different mouse strains infected with Mycobacterium bovis (BCG). Infect. Immunol.58, 2192-2197.

105. Huygen K., Palfliet K., Jurion F., Hilgers J. (1988) H-2 linked control of in vitro interferon-y production in response to 32-kilodalton antigen (P32) of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette- Guerin. Infect. Immun. 56, 3191-3200.

106. Ivanyi J., Sharp K. (1986) Control by H-2 genes of murine antibody responses to protein antigens of Mycobacterium tuberculosis. Immunology 59, 329-332.

107. Iyer VR, Eisen MB, Ross DT, Schuler G, Moore T, Lee JC, Trent JM, Staudt LM, Hudson J Jr, Boguski MS, Lashkari D, Shalon D, Botstein D, Brown PO. (1999) The transcriptional program in the response of human fibroblasts to serum. Science 283, 8387.

108. Jansen R.C. (1993) Interval mapping of multiple quantitative loci. Genetics 135, 205211.

109. Jimenez-Sanchez G, Childs B, Valle D. (2001) Human disease genes. Nature 409, 853-855.

110. Jing L., Cellier M., Schurr E., Skamene E. (1993) Comparative genome analysis -a novel strategy to study the genetics of host-parasite interactioa J.Parasitol. 79, 463469.

111. Jong R., Altare F., Haagen I.A., Elferink D.G., de Boer Т., van Breda Vriesman P.G.C., Kabel P.J., Draaisma J.M.T., van Dissel J.T., Kroon F.P., Casanova J.L.,

112. Ottenhoff Т.Н.М. (1998) Severe Mycobacterial and Salmonella infections in IL-12 receptor-deficient patients. Science 280,1435-1438.

113. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S., Revy P., Emile JF. Et al. (1996) Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with a fatal bacille Calmette-Guerin infection. N. Engl. J. Med. 335,1956-1961.

114. Kallmann F.J. and Reisner D. (1942)Am. Rev. Tuberc. 47, 549-574.

115. Kaufmann S.H.E., Flesh I. (1986) Function and antigen recognition pattern of L3T4+ T-cell clones from Mycobacterium tuberculosis immune mice. Infect. Immun. 54, 291296.

116. Kaufmann S.H.E. (2002) Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages. Ann. Rheum. Dis. 61, 54-58.

117. Kramnik I. And Boyartchuk V. (2002) Immunity to intracellular pathogens as a complex genetic trait Curr. Op. Microb. 5,111-117.

118. Kramnik I., Dietrich W., Demant P., and Bloom B.R. (2000) Genetic control of resistance to experimental infection with virulent Mycobacterium tuberculosis. PNAS USA 15, 8560-8565.

119. Ladel C.H., Szalay G., Reidel D., Kaufmann S.H.E. (1997) Interleukin-12 secretion by Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. Infect. Immun. 65, 1936-1938.

120. Lam-Yuk-Tseung S. and Gros P. (2003) Genetic control of susceptibility to bacterial infections in mouse model. Cell. Microb. 5,299-313.

121. Lander E.S. and Schork N.J. (1994) Genetic dissection of complex traits. Science. 265, 2037-2048.

122. Laskin DL., Weinberger B. and Laskin JD. (2001) Functional heterogeneity in liver and lung macrophages. J. Leukocyte Biol. 70,163-170.

123. Lavebratt C., Apt A.S., Nikonenko B.V., Schalling M., Schurr E. (1999) Severity of tuberculosis in mice linked to distal chromosome 3 and proximal chromosome 9. J. Infect. Dis. 180, 150-155.

124. Lee W.L., Downey G.P. (2001) Neutrophil activation and acute lung injury. Curr. Opin. Crit. Care 7, 1-5.

125. Lengeling A., Pfeffer K., Balling R. (2001) The battle of two genomes: genetics of bacterial host/pathogen interactions in mice. Mammalian Genome 12, 261-271.

126. Lentsch A.B., Crouch L.D., Czermak B.J., Yun E.C., Guo R., Sarma V., Diehl Km., Ward P.A. (1999) Regulatory effects of interleukin-11 during acute lung inflammatory injury. J. Leukoc. Biol. 66,151-157.

127. Lienhardt C. (2001) From exposure to disease: the role of environmental factors in susceptibility to and development of tuberculosis. Epidemiol. Rev. 23, 288-301

128. Lindblad-Toh K., Winchester E., DalyM.J., Wang D.G., Hirschhorn J.N. et al. (2000) Large-scale discovery and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the mouse. Nat Genet 24, 381-386.

129. Lockhart DJ, Dong H, Byrne MC, Follettie MT, Gallo MV, Chee MS, Mittmann M, Wang C, Kobayashi M, Horton H, Brown EL. (1996) Expression monitoring by hybridization to high-density oligonucleotide arrays. Nature Biotechnol. 14, 1675-1880.

130. Lowrie D.B., Tascon R.E., Bonato V.L.D., Lima V.M.F., Faccioli L.H., Stavropoulos E., Colston M.J., Hewinson R.G., Moelling K. and Silva C.L. (1999) Therapy of tuberculosis in mice be DNA vaccination. Nature 400,269-271.

131. Lynch C. J., Pierce-Chase С. H. and Dubos R. (1965) A genetic study of susceptibility to experimental tuberculosis in mice infected with mammalian tubercle bacilli. J. Exp. Med. 121, 1051-1070.

132. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., Mudgett J.S., Shah S.K., Nathan C.F. (1997) Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. PNAS USA 94, 5243-5248.

133. Makui H., Roig E., Cole S.T., Helmann J.D., gros P. and Cellier M. (2000) Identification of Escherichia coli K-12 Nramp (mntH) as a selective divalent metal ion transporter. Mol. Microbiol 35,1065-1078.

134. Malo D., Vidal S., Lieman J., Ward D.C, and Gros P. (1993b) Physical delineation of the minimal chromosomal segment encompassing the host resistance locus Beg. Genetics 17, 667-675.

135. Malo D., Vidal S., Skamene E. and Gros P. (1993a) High resolution linkage map in the vicinity fo the host resistance locus Beg on mouse chromosome 1. Genomics 16, 655-663.

136. Malo D., Vogan K., Vudal S., Hu J., Cellier M., Schurr E., Kuks A., Morgan K, and Gros P. (1994) Haplotype mapping and sequence analysis of the mouse Nramp gene predict susceptibility to infection with intracellular parasites. Genomics 23, 51-61.

137. Marquet S., Lepage P., Hudson Т., Musser J.M. and Schurr E. (2000) Complete nucleotide sequence and genomic structure of the human NRAMP1 gene region on human chromosome region 2q35. Mamm. Genome 11, 755-762.

138. May M.E., Spagnuolo P.J. (1987) Evidence for activation of a respiratory burst in the interaction of human neutrophils with Mycobacterium tuberculosis. Inf. Immun. 55, 2304-2307.

139. McCaffrey AP, Meuse L, Pham TT, Conklin DS, Hannon GJ, Kay MA. (2002) RNA interference in adult mice. Nature. 418, 38-9.

140. Medina E. and North R.J. (1998) Resistance ranking of some common inbred mouse strains to Mycobacterium tuberculosis and relationship to major histocompatibility complex haplotype and Nrampl genotype. Immunology 93,270-274.

141. Medina E., Rogerson B.J. and North R.J. (1996) The Nrampl antimicrobial resistance gene segregates independently of resistance to virulent Mycobacterium tuberculosis. Immunology 88,479-481.

142. Mira MT, Alcais A, Van Thuc N, Thai VH, Huong NT, Ba NN, Verner A, Hudson TJ, Abel L, Schurr E. (2003) Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population. Nat Genet 33,412-5

143. Mitsos L.-M., Cardon L.R., Fortin A., Ryan L., LaCrouse R., North R.J. and Gros P. (2000) Genetic control of susceptibility to infection with Mycobacterium tuberculosis in mice. Genes Immun. 1,467-477.

144. Mitsos L.-M., Cardon L.R., Ryan L., LaCourse R., North R.J., and Gros P. (2003) Susceptibility to tuberculosis: a locus on mouse chromosome 19 (Trl-4) regulates Mycobacterium tuberculosis replication in the lungs. PNAS USA 11, 6610-6615.

145. Morisette N., Gold E. and Aderem A. (1999) The macrophage a cell for all seasons. Trends Cell. Biol. 9, 199-201.

146. Motulsky A. G. (1960) Hum. Biol. 32, 28-62.

147. Nathan C. and Hibbs J. (1991) Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. Curr. Opin. Immunol 3, 65-70.

148. Nau G.J., Richmond J.F., Schlesinger A., Jennings E.G., Lander E.S., Young R.A. (2002) Human macrophage activation programs induced by bacterial pathogens. PNAS USA 99, 1503-1508.

149. Newport M.J, Levin M. (1999) Genetic susceptibility to tuberculosis. J Infect.39, 117121.

150. Newport M.J.,Huxley C.M., Huston S., Hawrylowicz C.M., Oostra B.A., Williamson R., Levin M. (1996) A mutation in interferon-gamma receptor gene and susceptibility to mycobacterial infections. N.Engl. J.Med. 335,1941-1949.

151. Nikonenko B.V., Apt A.S., Moroz A.M, Averbakh M.M. (1985) Genetic analysis of susceptibility of mice to H37Rv tuberculosis infection: sensitivity versus relative resistance. Prog. Leukocyte Biol. 3, 291-299.

152. Nikonenko B.V., Mezhlumova M.B., Apt A.S., Moroz A.M. (1989) Local adoptive transfer of delayed-type hypersensitivity to tuberculin from M. bovis BCG-infected mice. Folia Biol. 35, 255-258.

153. Nikonenko B.V., Averbakh M.M., Lavebratt C., Schurr E., Apt A.S. (2000) Comparative analysis of mycobacterial infections in susceptible I/St and resistant A/Sn inbred mice. Tuber. Lung. Dis. 80, 15-25.

154. Nikonenko B.V. and Hanrahan C. (2002) Murine model of tuberculosis. In vitro ans in vivo study. Rus. J. Immun. 7, 308-322.

155. Nygardas P.T. and Hinkkanen A.E. (2002) Up-regulation of MMP8 and MMP9 activity in the BALB/C mouse spinal cord correlates with the severity of experimentalautoimmune encephalomyelitis. Clin. Exp. Immunol. 128, 245-254

156. O'Brien L., Carmichael J., Lowrie D., Andrew P. (1994) Strains of Mycobacterium tuberculosis differ in susceptibility to reactive nitrogen intermediates in vitro. Infect. Immun. 62,5187-5190.

157. Orme I.M., Collins F.M. (1983) Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by adoptive immunotherapy. Requirement for T cell-deficient recipients. J. Exp. Med. 158,74-83.

158. Orme I.M., Andersen P., Boom W.H. (1993) T cell response to Mycobacterium tuberculosis. J. Infect. Dis. 167,1481-1497.

159. Parks W.C and Shapiro S.D. (2000) Matrix metalloproteinases in lung biology. Respir. Res. 2,10-19.

160. Pasula R., Wright J.R., Kachel D.L., Martin W.J. 2nd. (1999) Surfactant protein A suppresses reactive nitrogen intermediates by alveolar macrophages in response to Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest. 103,483-90.

161. Pichugin A.V., Khaidukov S.V., Moroz A.M., Apt A.S. (1998) Capacity of murine T cells to retain long-term responsiveness to mycobacterial antigens is controlled by the H-2 complex. Clin. Exp. Immunol.lll, 316-324.

162. Plant J.E. and Glynn A.A. (1979) Locating Salmonella resistnace gen on mouse chromosome 1. Clin Exp Immunol 37, 1-6.

163. Plant J.E., Blackwell J.M., O'Brien A.D., Bradley D.J., Glynn A.A. (1982) Are the Lsh and Ity disease resistance genes at one locus on mouse chromosome 1? Nature 297, 510-511.

164. Poirie М., Frey F., Hita M., Huguet E., Lemeunier F., Periquet G. and Carton Y. (2000) Drosophila resistance genes to parasitoids: chromosomal location and linkage analysis. Proc R Soc Lond В Biol Sci. 267,1417-1421

165. Pospelov L. E., Matrakshin A. G., Chernousova L. N. et al. (1996) Tubercle Lung Dis., 77, 77-88.

166. Quiding-Jarbrink M., Smith D.A., Bancroft G.J. (2001) Production of matriz metalloproteinases in response to mycobacterial infection. Inf. Immun. 69, 5661-5670.

167. Ragno S., Romano M., Howell S., Pappin D. J. C., Jenner P.J., Colston M.J. (2001) Changes in gene expression in macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis: a combined transcriptomic and proteomic approach. Immunol. 104, 99-108.

168. Ricciardi-Castagnoli P. and Granucci F. (2002) Interpretation of the complexity of innate immune responses by functional genomics. Nature Rev. Immun. 2, 1-8,

169. Rieder H.L., Kelly G.D., Bloch A.B., Cuthen G.M. and Snider D.E.(1991) Tuberculosis diagnosed at death in the United States. Chest. 100, 678-681.

170. Rogner U.C and Avner P. Congenic mice: cutting tools for complex immune disorders. Nat. Rev. Immun. 3, 243-252.

171. Rom W.N. and Garay S.M. (1996) Tuberculosis. Boston: Little Brown, p. 1002.

172. Rosenberger CM, Scott MG, Gold MR, Hancock RE, Finlay BB. (2000) Salmonella typhimurium infection and lipolysaccharide stimulationinduce similar changes in macrophage gene expression. J. Immunol. 164, 5894-5904.

173. Schena M., Shalon D. and Brown PO. (1995) Quantitative monitoring of gene-expression patterns with a complementary DNA microarray. Science 270,467-470.

174. Schurr E., Skamene E., Forget A., Gros F. (1989) Linkage analysis of the Beg gene on mouse chromosom I. Identification of tightly linked marker. J. Immunology 12, 4507-4513.

175. Schurr E., Buschman E., Malo D., Gros P., Skamene E. (1990) Immunogenetics of mycobacterial infections: mouse-human homologies. J. Infect. Dis 161, 634-639.

176. Sebasiani G., Olien L., Gauthier S. Skamene E., Morgan K., Gros P. and Malo D. (1998) Mapping of genetic modulators of natural resistance to infection with Salmonella typhimurium in mice. Genomics 47, 180-186.

177. Serbina N.V. and Flynn J.L. (1999) Early emergence of CD8+ T cells primed for production of type 1 cytokines in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice. Infect. Immun. 67, 3980-3988.

178. Shapiro S.D. (1999) The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, S29-S32.

179. Shapiro S.D. and Senior R.M. (1999) Martix metalloproteinases. Matrix degradation and more. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20, 1100-1102.

180. Shilon M.U., MacMicking J.D., Nicholson S., Brause J.E., Potter S et al. (1999) Phenotype of mice and macrophages deficient in both phagocyte oxidase and inducible nitric oxide synthase. Immunity 10,29-38.

181. Simonds B. (1963) Tuberculosis in twins (Pitman Medical Pub. Co., London), 1-81.

182. Singh В., Singh G., Trajkovic V., Sharma P. (2003) Intracellular expression of Mycobacterium tuberculosis-specific 10-kDa antigen down-regulates macrophage B7.1 expression and nitric oxide release. Clin Exp Immunol. 134, 70-7.

183. Skamene E., Gros F., Forget A., Kongshavn P.A.L. (1982) Genetic regulation of resistance to intracellular pathogens. Nature 297, 506-509.

184. Skamene E., Schurr E. and Gros P. (1998) Infection genomics: Nrampl as a major determinant of natural resistance to intracellular infections. Annu. Rev. Med. 49, 275287.

185. Stach J.L. Gros P., Forget A. and Skamene E. (1984) Phenotypic expression of genetically controlled natural resistance to Mycobacterium bovis (BCG). J. Immunol. 132, 888-892.

186. Staskawicz В.J., Mudgett m.B., Dangl J.L. and Galan J.E. (2001) Common and contrasting themes of plants and animal diseases. Science. 292,2285-2289.

187. Staudt LM. and Brown PO. (2000) Genomic views of the immune system. Annu. Rev. Immunol. 18, 829-859.

188. Stead W.W. (1992) Genetics and resistance to tuberculosis: could resistance be enhanced by genetic engineering? Ann Intern Med. 116,937-941.

189. Stead W.W., Senner J.W., Reddick W.T. and Lofgren J.P. (1990) Racial differences in susceptibility to infection by Mycobacterium tuberculosis N. Engl. J. Med. 322, 422427.

190. Stevenson M., Kondratieva Т., Apt A., Tam M., Skamene E. (1995) In vitro and in vivo T cell responses in mice using bronchopulmonary infection with mucoid Pseudomonas aureginosa. Clin. Exp. Immunol., 99, 98-102.

191. Stokes R.W., Orme I., and Collins F.M. (1986) Role of mononuclear phagocytes in expression of resistance and susceptibility to Mycobacterium avium infections in mice. Infect. Immun. 54, 811-819.

192. Supek F., Supekova L., Nelson N., Nelson H. (1996) A yeast manganese transporter related to the macrophage protein involved in conferring resistance to mycobacteria. PNAS USA 93,5105-5110

193. Tusher V.G., Tibshirani R. and Chu R. (2000) Significance analysis of microarrays applied to the ionizing radiation response. PNAS 98,5116-5121.

194. Vidal S., Belouchi A.M., Cellier M., Beatty B. and Gros P. (1995) Cloning and characterization of a second human NRAMP gene on chromosome 12ql3. Mamm. Genome 6,224-230.

195. Vidal S., Pinner E., Gauthier S., Lepage P. and Gros P. (1996) Nrampl is an integral membrane phosphoglycoprotein absent from macrophages of inbred mouse strains susceptible to infection with intracellular parasites. J. Immunol. 157,3559-3568.

196. Vidal S.M., Malo D., Vogan K., Skamene E., Gros P. (1993) Natural resistance to infection with intrcellular parasites: isolation of a candidate for Beg. Cell 73,469-485.

197. Wang J., Wakeham J., Harkness R., Xing Z. (1999) Macrophages are a significant source of type 1 cytokines during mycobacterial infection. J. Clin. Invest. 103, 10231029.

198. Wang Z., Homer R.J., Hong L., Cohn L., Lee C.G., Jung S., Elias J.A. (2000) IL-11 selectively inhibits aeroallergen-induced pulmonary eosinophilia and Th2 cytokine production. J. Immunol. 165, 2222-2231.

199. Wang Z., Engler P., Longacre A. and Storb U. (2001) An efficient method for high-fidelity ВАС/РАС retrofitting with a selectable marker for mammalian-cell transfection. Genome Res. 11, 137-142.

200. Wang ZM., Liu C. and Dzarski R. (2000) Chemokines as the main proinflammatory mediators in human monocytes activated by Staphylococcus aureus, peptidoglycan and endotoxin. J. Biol. Chem. 275,20260-20267.

201. Wells С. and Brown S.D. (2000) Genomics meets genetics: towardsa mutant map of the mouse. Mamm. Genome 11,472-477.

202. WHO Report (2002) Global Tuberculosis Control. http://www.who.int/whr/2002/en/report.htm

203. Wilson M.A., DeRisi J.L., Kirstensen K.K., Imboden P., Rane S., Brown P.O., Schoolnik G.K. (1999) Exploring drug-induced alterations in gene expression in Mycobacterium tuberculosis by microarray hybridization. PNAS 96,12833-12838.

204. Wodicka L., Dong H., Mittmann M., Но M.H., Lockhart D.J. (1997) Genome-wide expression monitoring in Saccharomyces cerevisiae. Nature Biotechnol. 15, 1359-1367.

205. Xue M.-L., Thakur A., Willcox M. (2002) Gene expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines in mouse eye infected with Pseudomonas aeruginosa. Clin. Exp. Ophtalmology, 30, 196-199.

206. Young D.B. and Duncan K. (1995) Prospects for new interventions in the treatment and prevention of mycobacterial disease. Annu. Rev. Microbiol. 49,47-55.

207. Zheng Т., Zhu Z., Wang J., Homer R.J., Elias J.S. (2001) IL-11: insights in asthma from overexpression transgenic modeling. J. Allergy Clin. Immunol. 108,489-496.

208. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. (1979) МНС-restricted cytotoxic T cells: studies on the biological role of polymorphic major transplantation antigens determining T-cell restriction-specificity, function, and responsiveness. Adv Immunol. 27, 51-177.