Полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов и острая патология легких у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Ризванова, Фарида Фаритовна

• Ризванова, Фарида Фаритовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ризванова, Фарида Фаритовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов с острым бронхитом и острой внебольничной пневмонией.

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов про- и противовоспалительных цитокинов с острым бронхитом и внебольничной пневмонией.

3.3.Анализ ассоциации полиморфизма генов цитокинов с половой принадлежностью.

3.4. Анализ ассоциации полиморфизма генов цитокинов с возрастом исследуемых детей.

3.5.Анализ ассоциации полиморфных маркеров цитокинов с клиническими и параклиническими данными при острой бронхолегочной патологии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов и острая патология легких у детей»

Одно из ведущих мест в структуре заболеваемости детей всех возрастных групп, занимают инфекции дыхательных путей. Заболевание детского населения одна из актуальных медико-социальных проблем, вследствие отличаемого в последние десятилетия роста её показателей, увеличения количества больных, резистентных к различным методам лечения, снижения качества жизни пациентов. [2,3,45,16,99]. Только в 2007 [57] году болезни органов дыхания зарегистрированы у 817 266 человек (показатель заболеваемости 14,4 на 100 ООО среднегодового детского населения в Санкт-Петербурге). В структуре острых неспецифических заболеваний у детей особого внимания заслуживают острый бронхит и острая внебольничная пневмония.

Причины, приводящие к заболеваниям бронхолегочного тракта -вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, различные факторы окружающей среды (переохлаждение, экологическая нестабильность, курение, недостаток в рационе питания витаминов и микроэлементов), наличие фоновых заболеваний и коморбидных состоянии [10,12,25,32]. Однако попытки снизить заболеваемость только за счет коррекции средовых факторов не всегда оказывается эффективным. В последнее время показано, что значительную роль в развитии заболеваний легких у детей играет индивидуальная генетическая предрасположенность.

Несмотря на то, что проблема патологии респираторного тракта у детей, казалось бы, хорошо освещена в литературе и разработаны общенациональные программы по их лечению и профилактике, выявление генетических основ заболеваний бронхо-легочной системы остается малоисследованным.

Одним из наиболее перспективных подходов в оценке генетической предрасположенности ко многим рецидивирующим заболеваниям, в частности к болезням органов дыхания, является выявление их ассоциации с определенными генами-кандидатами [8].

Активные исследования последних лет по выявлению генетических факторов развития заболеваний легких у населения Российской Федерации позволили определить некоторые гены-кандидаты, вовлеченные в инициацию патологии легких [7,75]'. К последним относятся гены, продукты экспрессии которых могут хотя бы потенциально участвовать в физиологических или патологических процессах, посредством которых реализуются эффекты воспалительного процесса [9,10,40]. Исходя из современных данных патогенеза поражения дыхательных путей, гены про- и противовоспалительных цитокинов, являются« одними из таких генов-кандидатов [9,17,40].

Особо актуальными на сегодняшний день следует считать исследования по выявлению генетических маркеров, ассоциированных с более частым возникновением рецидивов острой патологии легких у детей, так как именно данная возрастная категория является наиболее уязвимой в виду незрелости иммунной системой. В связи с этим, можно предположить, что полиморфизм генов, кодирующих про- и противовоспалительные цитокины, в частности семейство интерлейкинов 1,4,6 и тСа, оказывает влияние на развитие и клиническое течение заболеваний органов дыхания у детей.

Проводимые исследования в этом направлении могут быть использованы в разработке прогностических маркеров и оптимизации тактики лечения и профилактических мероприятий индивидуально для каждого пациента.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель работы.

Цель исследования

Выявление молекулярно-генетических факторов риска развития острого бронхита и внебольничной пневмонии у детей Республики Татарстан на основе полиморфизма генов про- и противовоспалительных интерлейкинов.

Задачи исследования

1. Провести анализ ассоциации полиморфизма генов tnfa (-308)A/G, il6 (174) С/Т, il4(-590)C/T и illb (+3953) Т/С с риском развития воспалительного процесса'в бронхах и легочной паренхиме у детей.

2. Оценить влияние полиморфизма генов на развитие острой патологии легких у детей в зависимости-от половой принадлежности и возраста.

3. Выявить особенности клинической картины и характера воспалительной реакции при« острой патологии »легких, у детей-в зависимости от исследованных генетических полиморфизмов.

Научная новизна Впервые проведено комплексное, с использованием современных молекулярно-биологических методов, исследование региональных особенностей молекулярно-генетической предрасположенности к развитию заболеваний органов дыхания у детей по 4 полиморфизмам генов про- и противовоспалительных цитокинов. Проведен анализ ассоциации риска возникновения и развития основных фенотипических признаков острых заболеваний легких с полиморфными/маркерами, ранее не исследованными в Республики Татарстан. Установлено, что полиморфизмы (■-174)CG гена il6 и, (-590) СТ гена il4 ассоциирован с риском развития острой легочной патологи у детей в зависимости от возраста и пола. Полиморфизмы (■-308)G/A гена thfa и (+3953)Т/С гена illb являются защитными факторами в отношении острого бронхита и внебольничной пневмонией у детей.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные данные открывают дополнительные возможности в оценке предикторов развития бронхолегочной патологии у детей. Они могут служить объективным критерием для формирования групп- риска по заболеваниям легких у детей и разработки индивидуальных дифференцированных программ первичной и вторичной профилактики с учетом данных генотипирования. Определение параметров полиморфизма генов выбранных цитокинов рекомендовано использовать при популяционных исследованиях в группах детей, подверженных бронхолегочной патологии. Материалы диссертации могут быть использованы в научной работе для дальнейшего исследования генетически обусловленных маркеров в формировании заболеваний органов дыхания у детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость острой внебольничной пневмонией ассоциирована с полиморфизмом, {-174)СЮ гена И6. В- развитии^ острого бронхита полиморфизмы (+3953)С/Т гена П1Ь и. (~308)0/А гена Ж/а носят защитный характер:

2. Предрасполагающий* эффект полиморфизма (■-174)СЮ гена /7б к острому бронхиту и полиморфизма {-590) С/Т гена И4 к острой внебольничной пневмонии отличается-в разных возрастных группах.

3. Со сроками регрессии клинической симптоматики-у больных острым бронхитом', ассоциирован полиморфизм (+3953)С/Т ген а И1Ъ. Ассоциация исследованных генов цитокинов с клинической картиной внебольничной пневмоний у детей не установлена.

Апробация и реализация работы Результаты работы доложены и обсуждены на V межрегиональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2008г., на XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» - Казань,

2009г; на XIV Конгрессе педиатров России - Москва, 201 Ог (Лауреат конкурса молодых ученых II степени); на XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» — Казань, 2010г.

Результаты исследования внедрены в работу детского стационара городской; больницы № 18, детского отделения клиники Казанского государственного медицинского университета им. проф. В.К. Меньшикова. Клинико-теоретические; положения включены в учебный-процесс на кафедре пропедевтики; детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава». Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах,, на курсах последипломного образованияшедиатров, терапевтов и врачей общей практики.

Личное участие диссертанта Весь . объем; клинических наблюдений и специальных методов исследования; . осуществлен при- непосредственном- личном участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены? цели и задачи, выбраны методы; спланировано проведение исследования; по всем, разделам диссертации; проведет обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провела анализы и статистическую обработку полученных данных, сформулировала.основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации:

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Ризванова, Фарида Фаритовна

ВЫВОДЫ

1. Генетическим фактором риска развития острой внебольничной пневмонии является генотип (9(7 полиморфизма (-174) СЮ гена И6 (ОЯ=3,48; 95% ДИ (3,0-7,5)). Генотипы в А полиморфизма (-308) С/А гена т/а и СТ полиморфизма (+3953)С/Т гена П1Ь носят протективный характер в отношении развития острого бронхита (СЖ=0,21 и 0,53 соответственно).

2. Показано отсутствие тендерных различий по исследованным полиморфизмам. Однако, при остром бронхите обнаружена тенденция к повышению частоты встречаемости генотипа ТТ полиморфного локуса (590) С/Т гена И4 у девочек (р=0,094).

3. Повышенный риск развития острого бронхита у детей в возрасте от 6 лет формирует генотип СС полиморфизма (-174)СЮ гена 16 (ОЯ=12,78; 95% ДИ (3,5-14,1)). Фактором риска развития острой внебольничной пневмонии в возрасте от 6 до 11 является генотип СТ, в возрасте от 12 лет - генотип СС полиморфизма -(590)С/Т гена И4 (ОК=14,65 и 7,94 соответственно/

4. Маркером продолжительного купирования физикальных изменений в бронхах при остром бронхите является генотип GG полиморфного локуса -174C/G гена iló, тогда как у детей с генотипом ТУ полиморфизма +3953С/Т гена ilIb наблюдается более быстрая регрессия воспалительных изменений в бронхах. Ассоциация между полиморфными вариантами генов выбранных цитокинов и клиническими данными при внебольничной пневмонии не обнаружена.

5. При остром бронхите средние показатели маркеров острого воспаления достоверно выше у носителей генотипов СС и СТ полиморфного локуса {+3953)С/Т гена illb, и генотипов AG и GG полиморфного локуса (-308)A/G гена tnfa (р<0,05). У больных с острой внебольничной пневмонией средний уровень лейкоцитов и СОЭ повышен среди носителей генотипов ТТ полиморфного локуса (-590)С/Т гена il4 и генотипа GG гена iló (~174)C/G.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. С целью оценки риска развития заболеваний органов дыхания у детей в качестве дополнительного критерия предиктивной диагностики рекомендовано проведение генотипирования полиморфизма генов цитокинов.

2. Рекомендовано использовать в качестве генетического фактора риска развития острого бронхита и внебольничной пневмонии полиморфные варианты генов tnfa (-308)A/G, iló (~174)С/Ти il4(-590)C/T.

3. При выявлении детей с предрасположенностью к острым заболеваниям органов дыхания целесообразно выделять их в группы риска, проводить индивидуальный подбор комплекса профилактических и лечебных мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ризванова, Фарида Фаритовна, 2010 год

1. Амиров Н. Б. Диагностика и комплексная медикаментозно лазерная терапия пневмоний / Н. Б. Амиров, А. А. Визель // Казань.: Медицина, 2002. - 108с.

2. Артемова С. Ю. Оптимизация лечебно-профилактических программ в организованных детских коллективах: автореф. дис. канд. мед. наук / С. Ю. Артемова. Красноярск, 2008. - 24 с.

3. Арчакова Э.В. Рецидивирующий обструктивный бронхит предастма? / Э.В.Арчакова, Г.Г.Рещикова, И.В.Клименко //Педиатрия.-1999.-№8.-С.89-91.-Библиограф.: с.91

4. Балаболкин М. И. Диабетология: учебник / М. И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. — 672 с. - (Учеб. лит.).

5. Баранов A.A. Научные и практические проблемы российской педиатрии на современном этапе / A.A. Баранов // Педиатрия.-2005.- №3.- С. 4-7. — Библиогр.: нет

6. Баранов B.C. Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакторным заболеваниям. Генетический паспорт / Ред. В.Х. Хавинсона. СПб.: ИКФ «Фолиант». -2001.-С.48.

7. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины / B.C. Баранов // Вестн. РАМН. 2000. -№10. - С.27-37.

8. Байгозина Е.А. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул и цитокинов при нозокомильной пневмонии / Е.А. Бфйгозина, В.И.Совалкин // Пульмонология. 2008. - №1.- С. 116-117.

9. Богданова A.B. Рецидивирующий бронхит у детей: Автореф. докт. мед. наук: 14.00.09 / А.В.Богданова // Л., 1999. 35с. : ил. - Библиогр.: с.33-35.

10. Ю.Бойцова Е. В. Иммунологические особенности воспаления при хроническом бронхиолите у детей / Е. В. Бойцова, Г. Л. Мурыгина, А. В.

11. Богданова // XIII Национ. конгресс, по болезням органов дыхания: материалы конгресса. СПб., 2003. — С. 358. 1 ¡.Болезни органов дыхания у детей /Под ред. С.В.Рачинского,

12. В.К.Таточенко. // М.,Медицина.-1997. 493с. - Библиограф.: с.485-490

13. Борисова А. Н. Иммунодефицитные состояния при хронических неспецифических заболеваниях легких / А. Н. Борисова, Р. И. Сепиашвилли // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5. - №5. - С. 300-307.

14. Бында Т.П. Динамика интерлейкинов lb и 10 у детей раннего возраста с острыми внегоспитальными пневмониями / Т.П. Бында, А.И. Смиян // Педиатрия. 2009.-№2. - С.39-42.

15. Варюшина Е.А. Изучение влияния местного применения препарата реком-бинантного интерлейкина-Р на продукцию цитокинов ифункцию лейкоцитов в очаге воспаления / Е.А Варюшина, А.О Котов, А.С. Симбирцев и др.// Иммунология. 2000. - №6.- С. 37.

16. Великанова Л.П. Клинико-эпидемиологический мониторинг состояния нервно-психического здоровья детей и подростков / Л.П. Великанова // Педиатрия. 2004,- №1.- С. 67-70.- Библиогр.: 14 назв.

17. Володин Н.Н. Роль про- и протвовоспалительных цитокинов в имуной адаптации новорожденных детей / Н.Н.Володин, М.В. Дегтярев, А.С. Симбирцев и др.// По материалам International Journal on Immunorehabilitation. 2000. - №1. -С. 175-185.

18. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae: Методические рекомендации под ред. Л.С. Страчунского // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - № 1. - Т. 2. - С. 88-98.

19. Газизова Р.Г. Молекулярно генетические маркеры предрасположенностик гипертонической болезни населения Республики Татарстан: дис. кан.биол. наук. К., 2007. С. 5-6.

20. Геннис P. Биомембраны: молекулярная структура и функции / Р. Геннис. -М.: Мир, 1997.-230 с.

21. Цветкова O.A. Состояние системы провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких / O.A. Цветкова, О.О. Воронкова // Пульмонология. -2005. №3. - С.96-97.

22. Газизова Р.Г. Молекулярно генетические маркеры предрасположенности к гипертонической болезни населения Республики Татарстан: дис. кан. биол. наук. К., 2007. - С. 5-6.

23. Геппе H.A. Курение табака у детей и подростков: влияние на состояние здоровья и профилактику. Атмосфера // Пульмонология и аллергология. — 2007. -№3. -С.

24. Горина Л. Г. Частота выявления антигенов микоплазм и их воздействие на нейтрофилы при бронхиальной астме / Л. Г. Горина, С. А. Гончарова, И. В. Раковская, И. В. Машканцева // Медицинская иммунология . 2005. -Т. 7.— №2—3. - С.156. Библиогр.: нет.

25. Ерохин, В. В. Современные представления о туберкулезном воспалении / В. В. Ерохин, 3. С. Земскова // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. — 2003.-№3.-С. 11-21.

26. Жестков A.B., Бабанов С.А., Косарев В.В. и др Материалы 18 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 912 декабря 2008г., С. 125.

27. Журавлева И. В. Здоровье подростков: социологический анализ / И. В. Журавлева; Рос. акад. наук, Ин-т социологии. М.: Изд-во Ин-та социологии РАН, 2002. - 238 с.

28. Затяжные и хронические болезни у детей. /Под ред. М.Я. Студеникина//.-М.,Медицина.-2000. 470с.

29. Зубков М.Н. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых / М.Н. Зубков // Пульмонология. 2008. - №6. — С.53.

30. Карпов Р. С. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий / Р. С. Карпов, Н. В. Каннская, С. Г. Осипов; под ред. Р. С. Карпова; НИИ кардиологии Том. науч. центра АМН СССР. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990.-164 с.

31. Козлова J1.B. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей: взгляд педиатра / JI.B. Козлова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — 2003. выпуск 3. - С. 36—40. - Библиогр.: 8 назв.

32. Коровина Н. А. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением фенспирида (Эреспал) у детей раннего возраста / Н. А. Коровина, Е. М. Овсянникова, И. Е. Данилова // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №10. - С. 28-31.

33. Костина В. В. Хронический бронхит: этиология, патогенез, особенности клиники и лечения / В. В. Костина // Нижегородский медицинский журнал. 2002. -№1. - С. 129-134.

34. Ларюшкина P.M. Системный анализ изменений фосфолипидов легочного сурфактанта и маркеров их катаболизма при рецидивирующем бронхите удетей/ Р.М.Ларюшкина, А.И.Рывкин, А.Р.Рывкина //Росс.педиатр, журнал.- 2001. №5. - с.23-26. - Библиограф.: с.25-26.

35. Мамаев С. Н. Цитокины и инфекционные факторы при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии / С. Н. Мамаев, С. С. Заглиева, С. Г. Заглиев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. 2008. - №7. - С. 232-233.

36. Маркова Т. П. Длительно и часто болеющие дети / Т. П. Маркова, Д. Г. Чувиров // Русский медицинский журнал. 2002. - №3. - С. 125-127.

37. Палагина М. В. Коррекция состояния местных факторов защиты верхних дыхательных путей у детей дошкольного возраста в условиях экологического неблагополучия / М. В. Палагина, М. А. Белякова, А. И. Ицкович // Педиатрия. 2000. - №6. - С. 9-11

38. Петрова И.В. Ассоциация полиморфизма промоторной области генов N0-синтаз с развитием бронхиальной астмы / И.В. Петрова, Д.В.Козырицкая, ЕМ.Камалтынова, Л.М. Огородова // Пульмонология. 2007. - №4. - С.52-55.

39. Полупанова Ю. А. Клинико-патогенетическое и диагностическое значения белков острой фазы и маркера апоптоза при заболевании бронхо-легочной системы у детей: автореф. дис. канд. мед. наук / Ю. А. Полупанова. — Астрахань, 2007. 22 с.

40. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии / В.П. Пузырев // Вестник РАМН. 2000. - №7. - С.28-33.

41. Профилактическое применение Имудона у часто и длительно болеющих школьников /Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И., М.В. Гаращенко и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т.1, №5. С. 27-30. -Библиогр.: 12 назв.

42. Респиратрная медицина (руководство) / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 1.- 800с.51 .Рецидивирующие респираторные заболевания у детей и новые методы оздоровления. / Метод.рекомендации.- Казань,2003.-35с

43. Рогозина В. Н. Эффективность иммунокоррегирующих препаратов в реабилитации часто болеющих детей организованных коллективов: автореф. дис. канд. мед. наук / В. Н. Рогозина.// Волгоград, 2007. 24 с.

44. Романова Т.А. Медико-социальные проблемы состояния здоровья детей пубертатного возраста (обзор литературы) / Т.А. Романова // Детская иподростковая реабилитация 2005. - №1 (4). - С. 36-41.- Библиогр.: 38 назв.

45. Рыдловская А. В. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология /

46. A. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2005. Т. 4, №3. С. 4-10.

47. Симбирцев А.С., Громова АЮ. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и Воспаление. — 2005.- № 4(1).-С. 3-10.

48. Сорока Н. Д. Особенности иммунотерапии затяжных и рецидивирующих респираторных болезней у детей / Н. Д. Сорока // Педиатрическая фармакология. 2008. - Т. 5, №4. - С. 88-92.

49. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста/

50. B.К.Таточенко // —М., 2000. — С.268.: ил. Библиогр.: с.254-265.

51. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона / Э.К Хуснутдинова // Гимен, Уфа, 1999.С. 237.

52. Шальнова С.А. Распространённость курения в России. Результаты обследования представительной национальной выборки населения/

53. C.А.Шальнова, А.А.Деев, Р.Г. Оганов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 1998. — №3. — С. 9-12. Библиограф.: с. 12.

54. Щербавская Э. А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза / Э. А. Щербавская // Проблемы репродукции. 2003. - №3.- С. 49-53.

55. Adachi Т. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism / T. Adachi, X.L. Wang // FEBS Lett. -2001. Vol.433. -P.166-168.

56. Airway function and nasal inflammation in seasonal allergic rhinitis and asthma / G. Ciprandi et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34(6). - P. 891-896.

57. Alho O. P. Nasal mucosa in natural colds: effects of allergic rhinitis and susceptibility to recurrent sinusitis / O. P. Alho, R. Karttunen, T. J. Karttunen // Clin Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137(2). - P. 366-372.

58. Akikusa J. D. Clinical correlates of response to pneumococcal immunization / J. D. Akikusa, A. S. Kemps J. Paediatr // Child Health. 2001. - Vol. 37 (4). - P. 382.

59. A long-range restriction map of the interleukin-4 and interleukin-5 linkage group on chromosome 5 / S. C. Chandrasekharappa; M. S. Rebelsky, T. A. Firak et al. // Genomics. 1990. - № 6. - P. 94-99.

60. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / S. Sakao, K. Tatsumi, H.Igari et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-V. 163. P. 420^122.

61. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysi / J Gao, G Shan, B Sun, PJ Thompson, X Gao // Pediatric Asthma, Allergy & Immunology.- 2006. Vol. 19(3). P. 190194.

62. Association of the Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene with Asthma / J. Karjalainen, M. M. Nieminen, A. Aromaa, T. Klaukka //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2004.- Vol.169.- P. 1217-1223.

63. Atkins E. Studies on the pathogenesis of fever / E. Atkins, W. Wood //

64. Bartlett J. G. Management of respiratory tract infection. — 3rd Ed. / J. G. Bartlett // Philadelphia, 2001. P. 178-182. - Библиогр.: 137 назв.

65. Bacterial adherence and upper respiratory tract disease: a correlation between S. pyogenes attachment and recurrent throat infections / G.B. Galioto, E. Mevio, R. Maserati and al. // Acta Otolaryngol. Suppl. 1999. - Vol.454. - P. 167-174.

66. Bland J.M. Statistics notes. The odds ratio. / J.M. Bland, D.G. Altman. // BMJ. -2000.-Vol.27.-P. 1468.

67. Bidwell J. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher et al.// J Allergy Clin Immunol.- 2003. -Vol.6.- P.100.

68. Bellanti J. A. Recurrent respiratory tract infections in paediatric patients / J. A.

69. Benczik M. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes / M. Benczik, S. L. Gaffen // Immunol. Invest. 2004. - Vol. 33(2). - P. 109-142.

70. Carlson C. S. Additional SNPs and linkage-disequilibrium analyses are necessary for whole-genome association studies in humans / C. S Carlson, et al //Nature Genet. -2003. Vol.33. -P. 518-521.

71. Cell and cytokine profile in nasal secretions in cystic fibrosis / C. Bergoin et al. // J. Cyst. Fibros. 2002. - Vol. 1(3). - P. 110-115.

72. Chakravarti A. Population genetics—making sense out of sequence./ A Chakravarti // Nature Genet. 2000. - Vol.21. - P. 56-60.

73. Chromosomal region of the cystic-fibrosis gene in yeast artificial chromosomes a model for human genome mapping / E.D. Greene, M.V. Olson // Science. - 2003. - Vol. 250. - P. 94.

74. Clancy R. Acute on chronic bronchitis: A model of mucosal immunology / R. Clancy, G. Pang, M. Dunkley // Immunol. Cell Biol.- 1995 Oct. Vol.73(5). -P.414- 417.

75. Clark A.G. Ascertainment bias in studies of human genome-wide polymorphism / A.G. Clark, M.J. Hubisz, C.D. Bustamante, S.H. Williamson // Genome Research. 2005.- Vol.15. - P. 1496-1502.

76. Colgan Parallel induction of epithelial surface-associated chemokine and proteoglycan by cellular hypoxia: implications for neutrophil activation / G. T. Nuruta et al. // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 68(2). - P. 251-259.

77. Collins F.S. Implications of the Human Genome Project for medical science / F.S. Collins, V.A. McKusick // JAMA. 2001. - Vol.285.- №5.- P.540-544.

78. Collins F. S. Variations on a theme: cataloging human DNA sequence variation / F. S. Collins, M. S. Guyer, A. Chakravarti // Science.- 2001. -Vol.278.-P. 1580-1581.

79. Cope A. P. Regulation of autoimmunity by proinflammatory cytokines / A. P. Cope // Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol. 10( 6). - P. 669-676.

80. Cotton R.G. Proof of «Disease causing» mutations / R.G.H. Cotton, C.R. Scriver // Hum. Mut. 2004. - Vol.12. - P. 1-10.

81. Cytokines in adenoviral disease in children: association of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha levels with clinical outcome / A.S.Mistchenko, R.A.Diez, A.L Mariani, et al //. Science 2003.- Vol.4.-P.654.

82. Cytokine production by normal human monocytes: intersubject variation and relationship to an IL-1 receptor antagonist gene polymorphism / V. A. Danis et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 99(2). -P. 303-310.

83. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher et al. // Genes Immun. 2001. - Vol. 1. - P. 3-19.

84. Daele J. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features / J. Daele, A. F. Zicot // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 2000. - 54 (3).- P. 373. -Библиогр.: 18 назв.

85. Denkers E.Y. Neutrophil production of IL-2 and other cytokines during microbal infection / E. Y. Denkers, L. D. Rio, S. Bennouna // Chem. Immunol. Allergy. 2003. - Vol. 83(4). - P. 95-114.

86. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells / E.M. Paleolog, D.C. Crossman, J.H. McVey, J.D. Pearson // Blood. 2003. - Vol. 75 (3). - P. 688695.

87. Dinarello C. A. Proinflamatory and antiinflamatory cytokines in rheumatoid artritis. A primar for clinicians / C. A. Dinarello, L. L. Moldawer // Third edition.- amgen inc. 2002. -Vol.9.- P. 351.

88. Emotional style, nasal cytokines, and illness expression after experimental rhinovirus exposure/ J William , A Doyle, A Deborah, Gentile b, Sheldon Cohen // Brain, Behavior, and Immunity. 2006. - Vol.2.- P. 175-181

89. Ernest H.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / H.S Choy Ernest, S. Panayi Gabrie. //The New England Journal of Medicine. 2001.-vol.-344. - P. 907-916

90. Ewig S. Prevention and management ofventilator-associated pneumonia / Ewig S // Torres A Curr Opin Crit Care. 2002 Vol.8(l). - P.58-69.

91. Gabriel S.B. The structure of haplotype blocks in the human genome. / SB Gabriel, SF Schaffner, H. Nguyen JM Moore, J. Roy, et al. // Science.- 2002.-Vol.24. P.2225-2229.

92. Gene-environment interactions in asthma / S. McLeish, S.W. Turner // Dis Child. 2007. Vol.10. - P.1032-1035.

93. Genes that regulate eosinophilic inflammation / D.H. Broide, H. Hoffman, P. Sriramarao // Am. J. Hum. Genet 2003. - Vol. 65. - P. 302-307.

94. George Cr. From Fahrenheit to cytokines: fever, inflammation and the kidney/ Cr. George //J Nephrol. 2006. Vol.19.-P.97

95. Genetic polimorphism and erythrociyte sodium-litium countertransport in essential hipertensión / K. J. Tournoi et al. // Clin. Chim. Acta. 2003. -Vol. 255 (1).-P. 39-55.

96. Grone A. Keratinocytes and cytokines / A. Grone // Vet. Immunol. Immunopathol. 2002. - Vol. 88(1-2). - P. 1-12.

97. Hall C. B. Nosocomial respiratory syncitial virus infections: the Gold War has not ended / C. B. Hall // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31(3). - P. 590596.

98. Hajeer A.H. TNF-alpha gene polymorphism: clinical and biological implications / A.H Hajeer, I.V. Hutchinson // Microsc Res Tech.-2000. Vol 1;50(3).- P.-216-28.

99. Henry R. L. Invasive monitoring of airway inflammation. / R. L. Henry // Med. J. Aust 2002. - Sep 16; 177. - P. 57-58.- EH6jiHorp.: 13 Ha3B

100. Herbert A.B. MI modifies associations of IL-6 genotypes with insulin resistance: the Framingham Study / A Herbert, C Liu, S Karamohamed, J Liu, A Manning, CS Fox, JB Meigs, LA Cupples // Obesity (Silver Spring).- 2006. Vol.14(8). P.1454-61

101. Huang S.L., Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor al-pha gene polymorphism in chronic bronchitis / S.L. Huang , C.H.Su,S.C. Chang // Am. J. Res-pir. Crit. Care Med. 2000.- V. 156, № 5.-P. 1436—1439.

102. IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms / A. Cantagrel, F. Navaux, P. Loubet-Lessonlie, et al. // Arthr. Rheum. 1999. -Vol. 42 (6).-P. 1093-1100.

103. Interleukin-6 and interferon-gamma gene polymorphisms in the development of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. KC Lu, A Jaramillo // Transplantation.- 2002. Vol. 9 - P. 302-303.

104. International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs //Nature.- 2007. Vol. 18. - P. 851-61

105. Johnson G. Haplotype tagging for the identification of common disease genes / Johnson, G. // Nature Genet- 2001. Vol.29. - P. 233-237.

106. Heumann D. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes / D. Heumann, C. Barras, A. Severin et al.// Infect. Immun 2002 - Vol.62.-P.2715-2721.

107. Hinds D.A. Whole genome patterns of common DNA variation in three human populations / D.A. Hinds, L.L Stuve, L.L. Nilsen, E. Halperin, E.

108. Eskin, D.G. Ballinger, K.A. Frazer, D.R. Cox // Science. 2005. - Vol.30. P. 1072-1079.

109. IL-1B and IL-IRa gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels / N. Buchs et al. // Genes Immun. 2001. - Vol. 2(4). - P. 222-228.

110. Keatings V.M. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alphagene promoter region may predispose to a poor prognosisin COPD / V.M. Keatings, S.J. Cave, M.J. Heniyet al. // Chest.- 2000. -V. 118.- P. 971-975.

111. Klig J.E. Lower respiratory infections in children / J.E. Klig, L. Chen // Curr. Opin. Pediatr. 2003 Feb. - Vol.l5(l). -P.121-126.

112. Kleemann R. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice / R. Kleemann, S. Zadelaar, Kooistra // Cardiovace Res. -2008. Vol. 79.№(3). - P. 360-376.

113. Kruglyak L. Variation is the spice of life./ L Kruglyak, D. A Nickerson // Nature Genet. 2001. Vol.27. № 6. - P 234-236.

114. Mantovani A. Cytokine regulation endothelial cell function: from molecular level to bedside / A. Mantovani, F.Bussolino, M. Intora //Immunology Today. 2000. - vol. 18. - №5. - P.231-239.

115. McGuire W. Variation in the TNF-alpha promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria // W. McGuire, A.V. Hill, C.E. Allsopp, B.M. Greenwood, D. Kwiatkowski // Nature. 2003. - Vol. 6. - P 508.

116. McKusick V. A. The Morbit Anatomy of theHuman Genome: A Review of Gene Mapping in Clinical Medicin / V. A McKusic // Clinical Medicin .— 2000.- Vol.5.- P.78-80

117. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion molecule expression in inflammation / A. Meager //Cytokine and growth factor reviews. 2002. -Vol.10.-P. 27-39.

118. Medzitov R. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition / R. Medzitov, C.A. Janeway // Cell. 2001. - vVol. 91. - P. 295298

119. Mira J.P. Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study / J.P. Mira, A. Cariou, F. Grail, C. Delclaux, M.R. Losser, F. Heshmati, et al // JAMA.-1999 Aug ll;282(6):561-8.

120. Mira J.P. The role of biomarkers in community-acquired pneumonia: predicting mortality and response to adjunctive therapy / J.P.Mira, A.Max, P.R.Burgel // Crit. Care.- 2008.- Vol.12, Suppl.6.- S.5.

121. Monocyte-related cytokines in acute myocardial infarction / H. Tashiro, H. Simokawa, K. Yamamoto et al. //Am. Heart J. 2001. - Vol. 130. - P. 446452.

122. Myocardial infarction in men aged 40 years or less: a prospective clinical-angio-graphic study / J.A. Fournier, A. Sanchez, J. Quero et al. // Clinical Cardiology. 2004. - Vol. 19. - P. 631-636.)

123. Nadel S. Variation in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease./ S. Nadel, M.J. Newport, R. Booy, M. Levin // J Infect Dis.-2003-Vol. 174(4). P. 878-80

124. Noah T.L. Nasal lavage cytokines in normal, allergic, and asthmatic schoolage children / T.L. Noah, F.W. Henderson, et al // Crit. Care 2000. - Oct; 152 - P. 290-6.

125. Overview of the mucosal immune system / P. Brandtzaeg, J. R. McGhee, J. Mestecky, M. T. Dertzhaugh // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. - Vol. 146. - P. 13-25 -Библиогр.: 23 назв.

126. Paul W.E. Nomenclature for secreted regulatory proteins of the immune system (interleukins). WHO-IUIS Nomenclature Subcommittee on Interleukin Designation / W.E. Paul, T. Kishimoto, E. Melchers et al. // Clin.Exp.Immunol.-2002.-V.88.-P.367

127. Phagocytic function of PMN granulocytes in a pediatric population with recurrent respiratory infections / A. Dall'Agnola , C. Capuzzo, P. Guarise and al. // Pediatr. Med .Chir. 2001. - Vol.l2(2). - P. 135-137.

128. Pelletier M. In vivo and in vitro roles of IL-21 in inflammation / M. Pelletier, A. Bouchard, D. Girard // J. Immunol. 2004. - Vol. 173(12). - P. 7521-7530.

129. Proinflammatory cytokine gene single nucleotide polymorphisms in common variable immunodeficiency / N Rezaei, A A Amirzargar, Y Shakiba, M Mahmoudi, B Moradi, and A Aghamohammadi // Clin Exp Immunol.- 2009 Vol. 155(1).-P. 21-27.

130. Prolactin induced expression of interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor-alpha, and transforming growth factor alpha in cultured astrocytes / W. G. De Vito et al. // J. Cell. Biochem. 2004. - Vol. 57(2). - P. 290-298.

131. Promoter variation of tumour necrosis factor-alphagene: possible high riskfor chronic bronchitis but notdiffiise panbronchiolitis / N. Keicho, M. Emi, K. Nakataet al. // Respir. Med. -1999.- V. 93- P. 752—753.

132. Puneet P. Chemokines in acute respiratory distress syndrome / P. Puneet, S. Moochhala, M. Bhatia // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2005. -Vol. 288. -№1.- P. 3-15.

133. Reich D. Quality and completeness of SNP databases./ D. E. Reich, S. B Gabriel, D Altshuler//Nature Genet. -2003.-Vol. 33.-P. 457-458.

134. Relation between cytokines and routine laboratory data in children with septic shock and purpura / J.A. Hazelzet, E. van der Voort, J. Lindemans et al. // Intensive Care Med. 1994. - 20 (5). - P. 371-374.

135. Sandford A.J. Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. V. 57. P. 736-741.

136. Sibille Y., Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils / Y. Sibille, F-X. Marchandise // Eur. Respir. J. 1999.-№6.- P. 1529—1543.

137. Skoner DP. Evidence for cytokine mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza/ Skoner DP, Gentile DA, Patel A, Doyle WJ.// A virus. J Infect Dis.- 2000 Jul; 180(1). P. 10-13.

138. Steven M. Anti-inflammatory cytokines / Steven M. Opal, Vera A. Depalo.//Infect. Disease. 2004.- Sep. - P. 95-105.

139. Stimulation of interleukin-6 production by endothelin in rat bone marrow-derived stromal cells / T. Agui et al. // Blood. 2004. - Vol. 84(3). - P. 25312538.

140. Strengell M. IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells / M. Strengell, I. Julkunen, S. Matikainen // J. Leukoc. Biol. -2004. Vol. 76(2). - P. 416-422.

141. Strieter R. M. Role of tumor necrosis factor alpha in disease states and inflammation / R. M. Strieter, S. L. Kunkel, R. C. Bone // Crit. Care. Med. -1993. Vol. 21. - Suppl. 10. - P. 447-463.

142. Suzuki T. Differential roles of interleukin-lbeta and interleukin-8 in neutrophil transendothelial migration in patients with Helicobacter pylori infection / T. Suzuki, K. Ina, T. Nishiwaki // Scand. J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 39(4).-P. 313-321.

143. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells / J. Tamaoki // Chest. 2004 Feb. - Vol.125(Suppl 2). - 41S-50S.

144. Tumor necrosis factor-a activates smooth muscle cell migration in culture and Is expressed in the balloon-injured rat aorta / S. Jovinge et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 17(8). - P. 490-497.

145. Tumour necrosis factor family genes in a phenotype ofCOPD associated with emphysema / I. Ferrarotti, M. Zorzetto, M. Beccaria et al. // Eur. Respir. J. 2003.V. 21. < 3. P. 444—449.

146. Variation in immunoregulatory genes determines the clinical phenotype of common variable immunodeficiency / CG Mullighan, ST Marshal, M Bunce, and KI Welsh, 1999

147. Wang D. Large-scale identification, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome./ D. G Wang, et al // Science. 2000. - Vol.280. -P. 1077-1082.

148. Wang M. Interleukin-24 and its receptors / M. Wang, P. Liang 11 Immunology. 2005. - Vol. 114(2). - P. 166-170.

149. Waterer G.W. Science review: genetic variability in the systemic inflammatory response. / G.W. Waterer, R.G. Wunderink // Crit. Care.-2003.-№7 (4).-P. 308-314.

150. Welte T. Cytokine profilesin alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia// Welte T., Wiesner O., Reinhold D. et al // Ibid. P. 2088.

151. Wang Z. SNPs, protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mut. -2001.- Vol. 17. P.263-270.

152. Weir B.S. Measures of human population structure show heterogeneity among genomic regions / B.S. Weir, L.R. Cardon, A.D Anderson, D.M. Nielsen, W.G. Hill // Genome Research. 2005. - Vol.15. - P. 1468-1476.

153. Zhu X. Linkage and association analysis of angiotensin I-converting enzyme (ACE)-gene polymorphisms with ACE concentration and blood pressure. / X. Zhu, N. Bouzekri, L. Southam et al. // Am J Hum Genet.-2001 Vol.68.-P.l 139-1148.

154. Yee LJ, Tang J, Herrera J, Kaslow RA, van Leeuwen DJ. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrhosis from chronic hepatitis C virus infection. Genes Immun. 2000 Aug;l(6):386-90

155. Zhao Y.Y. Role of C/A polymorphism at -20 on the expression of human angiotensinogen gene / Y.Y. Zhao, J. Zhou, C.S. Narayanan et al. // Hypertension. 1999. - Vol.33. - P.108-115.

156. Zhu X. Linkage and association analysis of angiotensin I-converting enzyme (ACE)-gene polymorphisms with ACE concentration and blood pressure. / X. Zhu, N. Bouzekri, L. Southam et al. // Am J Hum Genet-2001 Vol.68-P.l 139-1148.