Полногеномное выявление регуляторных SNPs человека на основе получения и анализа комплекса данных ChIP-seq и RNA-seq тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дамаров Игорь Сергеевич

• Дамаров Игорь Сергеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дамаров Игорь Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Классификация функционально значимых SNPs и их вклад в развитие патологий у человека

1.1. Кодирующие SNPs

1.2. Сплайсинг SNPs

1.3. Регуляторные SNPs

2. Регуляторные SNPs в функциональной интерпретации данных GWAS

3. Широкомасштабный поиск аллель-специфических событий в транскрип-томных и эпигеномных данных

4. Патогенетические механизмы развития сахарного диабета типа 2 и функциональная интерпретация потенциально регуляторных SNPs, ассоциированных с данным заболеванием

5. Фармакокинетика, фармакодинамика метформина и генетические варианты, связанные с индивидуальным ответом на данный препарат

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови

2.2.2. RNA-seq

2

2.2.4. Биоинформатический анализ полногеномных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Алгоритм поиска rSNPs, связанных с аллель-специфическими событиями в данных ChIP-seq и RNA-seq

3.2. Характеристика данных ChIP-seq и RNA-seq

3.3. Определение представленности распространенных и низкочастотных вариантов в полученной панели rSNPs и расчет аллельного эффекта

3.4. Характеристика полученной панели rSNPs с использованием данных

GWAS, GTEX и ANANASTRA

3.5. Анализ модулей, идентификация хаб генов и путей в ассоциативных генных сетях дифференциально экспрессируемых генов, связанных с сахарным диабетом типа

3.6. Поиск rSNPs, потенциально связанных с индивидуальным ответом на про-

тиводиабетический препарат метформин

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭГ - дифференциально экспрессирующиеся гены

кДНК - комплементарная ДНК

п.о. - пар оснований

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТФ - транскрипционный фактор

ANANASTRA - Annotation and enrichment Analysis of Allele-SpecificTRAn-scription factor binding at SNPs (аннотация и анализ обогащения аллель-специфического связывания факторов транскрипции с SNPs)

ASB - Allel-Specific Binding (аллель-специфическое связывание) ASE - Allel-Specific Expression (аллель-специфическая экспрессия) ATAC-seq - Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing (анализ доступного для транспозазы хроматина с использованием секвенирования)

ChIP-seq - chromatin immunoprecipitation followed by sequencing (иммунопре-ципитация хроматина с последующим секвенированием)

DNase-seq - DNase I hypersensitive sites sequencing (секвенирование сайтов гиперчувствительности к ДНКазе I)

dNTP- deoxynucleosidetriphosphate (дезоксинуклеозидтрифосфат) eQTLs - expression Quantitative Trait Loci (локусы количественных признаков экспрессии)

GTEx - The Genotype-Tissue Expression (генотип-тканевая экспрессия) GWAS - Genome-Wide Association Studies (полногеномный анализ ассоциаций)

H3K4me3 - триметилирование гистона H3 по 4-му лизину H3K27ac - ацетилирование гистона H3 по 27-му лизину MAF - Minor Allele Frequency (частота минорного аллеля) PBMCs - Peripheral Blood Mononuclear Cells (мононуклеарные клетки периферической крови)

PBS - Phosphate Buffered Saline (фосфатно-солевой буфер) Real-time PCR - Real-Time Polymerase Chain Reaction (полимеразная цепная реакция с детекцией в режиме реального времени)

RNA-seq - RNA sequencing (РНК-секвенирование)

rSNP - regulatory Single Nucleotide Polymorphism (регуляторный однонуклео-тидный полиморфизм)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полногеномное выявление регуляторных SNPs человека на основе получения и анализа комплекса данных ChIP-seq и RNA-seq»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одной из основных задач современной генетики человека является обнаружение вариаций генома, связанных с формированием признаков, и выяснение молекулярных механизмов, за счет которых эти вариации приводят к фенотипическим различиям, включая предрасположенность к заболеваниям и индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам. К настоящему времени с помощью полногеномных исследований ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS) найдено более трехсот тысяч вариаций (в основном од-нонуклеотидных замен - SNPs), связанных с различными фенотипическими признаками и заболеваниями человека (URL: https://www.ebi.ac.uk/gwas; Sollis et al., 2023). Подавляющее число таких SNPs расположено в некодирующей части генома, что предполагает их регуляторную функцию. В частности, нуклеотидные замены в полиморфных позициях, расположенных в промоторных и энхансерных районах генов (rSNPs), могут оказывать влияние на сайты связывания транскрипционных факторов (ТФ), способствуя их разрушению или созданию новых сайтов, а также увеличению или уменьшению эффективности связывания различных ТФ, что приводит к изменению уровня экспрессии соответствующих генов (Degtyareva et al., 2021; Fabo, Khavari, 2023). Однако технология GWAS не дает никакой информации о молекулярных механизмах, опосредующих влияние однонуклеотидной замены на признак. Поэтому в последние годы широко развернулись исследования по функциональной интерпретации данных GWAS как на уровне отдельных SNPs, так и на массовом уровне (Alsheikh et al., 2022; Degtyareva et al., 2021), а также работы по созданию независимых от GWAS масштабных функциональных подходов, основанных на анализе омиксных данных (Aguet et al., 2020; Degtyareva et al., 2021; URL: https://www.gtexportal.org/home/).

В частности, развитие методов транскриптомного (RNA-seq) и эпигеномного анализа (DNase-seq, ATAC-seq, ChIP-seq) открыло уникальную возможность количественного определения разницы в представленности двух аллелей (дисбаланс аллелей) каждого гетерозиготного SNP диплоидного организма в соответствующих данных (Degtyareva et al., 2021). Важным преимуществом такого подхода к выявлению потенциальных rSNPs состоит в том, что аллель-специфические события регистрируются для каждого индивидуума отдельно, т.е. на одном генетическом фоне и

6

в идентичных условиях окружающей среды, что позволяет получать достоверные данные при исследовании малых выборок, вплоть до одного человека (Harvey et al., 2015). Эти исследования в основном проводятся с использованием культивируемых клеточных линий, транскриптомные и эпигеномные профили которых могут очень сильно отличаться от таковых в исходных клетках и тканях человека. Работ же по выявлению rSNPs с помощью данного функционального подхода на клиническом материале пока еще очень мало, а для русских индивидуумов подобных исследований к настоящему времени не проводилось.

В связи с этим, целью настоящей работы было обнаружение rSNPs в масштабе генома на основании поиска аллель-специфических событий в данных ChIP-seq и RNA-seq, полученных на мононуклеарах периферической крови здоровых доноров, и применение сформированной панели rSNPs для выявления вариаций, вовлеченных в механизмы развития сахарного диабета второго типа и ответа на проти-водиабетический препарат метформин.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Получить экспериментальные данные по профилю экспрессии генов (RNA-seq) и полногеномному профилю распределения меток активного хроматина H3K4me3 и H3K27ac (ChIP-seq) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) условно здоровых людей.

2. Выполнить поиск rSNPs путем выявления аллель-специфических событий в полученных экспериментальных данных с помощью комплекса бионформатиче-ских подходов. Сформировать панель rSNPs, расположенных в промоторных районах генов (±1000 п.о. от старта транскрипции).

3. Охарактеризовать сформированную панель rSNPs с использованием полногеномных ресурсов; установить связь содержащихся в ней rSNPs с фенотипическими признаками и eQTLs путем сопоставления с имеющимися данными GWAS и консорциума GTEX соответственно.

4. Применить полученную панель к независимым транскриптомным данным для поиска rSNPs, потенциально вовлеченных в механизмы развития сахарного диабета второго типа и диабетической ретинопатии.

5. Применить полученную панель к независимым транскриптомным данным для поиска rSNPs, потенциально связанных с различным ответом пациентов с диабетом второго типа на терапию метформином.

Научная новизна работы. Впервые на клиническом материале - PBMCs российских индивидуумов - были параллельно получены экспериментальные данные по аллель-специфическому связыванию (ChIP-seq с антителами к гистоновым модификациям H3K4me3 и H3K27ac) и аллель-специфической экспрессии (RNA-seq). С помощью примененного биоинформатического алгоритма, выявляющего аллель-специфические события, в полученных данных выполнен поиск rSNPs, по результатам которого составлена панель из 14796 rSNPs, расположенных в промоторных районах 5132 генов. Показано достоверное обогащение данной панели полиморфными сайтами из каталога GWAS и eQTLs из данных консорциума GTEх. Пересечение rSNPs с участками ДНК в пределах ±1000 п.о. от SNPs, зарегистрированных в GWAS и GTEx, показало связь 38.4% найденных rSNPs с различными фенотипическими признаками и 66.7% — с eQTLs. С использованием независимых транскриптомных данных найдены новые rSNPs, потенциально связанные с развитием диабетической ретинопатии и ответом на антидиабетический препарат метформин.

Теоретическая и научно-практическая ценность. Результаты данной работы расширяют представления об однонуклеотидных заменах, локализованных в регуляторных районах генома человека. Применяемый подход, основанный на анализе аллель-специфических событий в экспериментальных данных ChIP-seq и RNA-seq, успешно использован для полногеномного поиска rSNPs и интерпретации различных омиксных данных. Полученная с помощью этого подхода панель rSNPs вскрывает регуляторное значение большой группы SNPs, идентифицированных в исследованиях GWAS, а также служит независимым подтверждением регуляторной функции значительной группы eQTLs из каталога GTEx. Использование сформированной панели rSNPs для анализа независимых транскриптомных данных с целью выявления вариантов, потенциально связанных с развитием сахарного диабета типа 2 и ответом на метформин, открывает новые перспективы для дальнейшего изучения фундаментальных молекулярных механизмов, лежащих в основе формирования

того или иного фенотипа, в том числе индивидуального ответа на лекарства. Полученные в работе данные могут быть использованы для формирования новых и дополнения имеющихся диагностических панелей.

Положения, выносимые на защиту

1. Создана панель однонуклеотидных замен (14796) в регуляторных районах генов (rSNP) на основе поиска аллель-специфических событий в экспериментальных данных ChIP-seq и RNA-seq, полученных на мононуклеарных клетках периферической крови условно здоровых людей, применение которой к результатам полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) и независимым транскриптомным данным позволяет проводить широкомасштабный поиск rSNP в локусах риска развития различных заболеваний и выявлять новые rSNP, вовлеченные в патогенез заболеваний и ответ на лекарственные препараты, соответственно.

2. rSNP в регуляторных районах генов, белковые продукты которых задействованы в регуляции иммунного ответа (EIF2AK2: rs13008681, rs62133148, rs12992610; STAT2: rs2066818; IRF5: rs3823536, rs11767834, rs2004640) и гомео-стаза глюкозы (TP53: rs1800899; AKT1: rs10136000, rs2498788, rs2498786; PIK3R2: rs182197351, rs12052085; SREBF1 : rs12953299, rs13306736, rs565098931; RPTOR: rs8081444), вовлечены в механизмы развития сахарного диабета 2 типа, а rSNP в промоторных районах генов, кодирующих белки, участвующие в сборке комплекса I электрон-транспортной цепи митохондрий (NDUFA11: rs1056987; NDUFB1: rs12886834, rs7143338, rs34949057) и активации АМФ-зависимой протеинкиназы (NMT1 : rs62065834, rs62065833, rs6503412; AK5: rs2689680) - в ответ на противоди-абетический препарат метформин.

Апробация работы. Полученные результаты были представлены и обсуждены на 13-й международной мультиконференции "Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology" - BGRS/SB» (Новосибирск, 2022).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science:

1. Damarov I.S., Korbolina E.E., Rykova E.Y., Merkulova T.I. Multi-Omics Analysis Revealed the rSNPs Potentially Involved in T2DM Pathogenic Mechanism and Metformin Response // Int J Mol Sci. 2024. V. 25. № 17. P. 9297.

2. Antontseva E.V., Degtyareva A.O., Korbolina E.E., Damarov I.S., Merkulova T.I. Human-genome single nucleotide polymorphisms affecting transcription factor binding and their role in pathogenesis // Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. 2023. V.27. №6. P. 662-675.

3. Bryzgalov L. O., Korbolina E. E., Damarov I. S., Merkulova T. I.. The functional insight into the genetics of cardiovascular disease: results from the post-GWAS study // Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2022. V. 26. №1. P. 65-73.

4. Korbolina E. E., Bryzgalov L. O., Ustrokhanova D. Z., Postovalov S. N., Poverin D. V., Damarov I. S., Merkulova T. I.. A Panel of rSNPs Demonstrating Allelic Asymmetry in Both ChIP-seq and RNA-seq Data and the Search for Their Phenotypic Outcomes through Analysis of DEGs // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 14. P.7240.

Личный вклад автора. Экспериментальная работа - выделение мононукле-арных клеток периферической крови, выделение РНК, иммунопреципитация хроматина, приготовление ДНК и кДНК библиотек для высокопроизводительного секве-нирования, была выполнена автором лично. Биоинформатическая работа - предварительная обработка данных и поиск rSNPs по ранее разработанному нашим научным коллективом алгоритму (н.с., к.б.н. Брызгалов Л.О.) с некоторыми изменениями, характеристика полученной панели rSNPs, построение ассоциативных генных сетей и анализ обогащения, также были выполнены автором самостоятельно.

Структура и объём диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы (362 источника). Объем работы составляет 139 страниц. Работа включает 4 таблицы и 18 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Классификация функционально значимых SNPs и их вклад в развитие патологий у человека

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) являются наиболее распространенным типом вариаций генома человека (Auton et al., 2015). В настоящее время благодаря развитию технологий секвенирования нового поколения (Next-generation sequencing, NGS) в базе данных SNP (DatabaseSNP, dbSNP) накоплено более 900 млн. SNPs, обнаруженных у более чем 200 тыс. субъектов из различных популяций (URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp). Около 865 млн. из них являются ультраредкими, то есть имеют частоту минорного аллеля (Minor Allele Frequency, MAF) < 0.001; около 18 млн. приходится на редкие варианты (0.001 < MAF < 0.01); оставшаяся доля представлена распространенными вариантами (MAF > 0.01).

Принято считать, что большинство из найденных SNPs не оказывает никакого влияния на фенотип, однако многие SNPs являются функциональными, то есть способными приводить к изменениям функции белковых продуктов генов или уровня их экспрессии (Degtyareva et al., 2021; Fabo, Khavari, 2023; Uvarova et al., 2024).

Функционально значимые SNPs можно условно разделить на 3 группы: кодирующие SNPs, (coding SNP, cSNPs), сплайсинг SNPs, (splicing SNPs, sSNPs) и регу-ляторные SNPs (rSNPs).

1.1. Кодирующие SNPs

Кодирующие SNPs (cSNPs) располагаются в белок-кодирующих районах генов. Несинонимичные сSNPs приводят к аминокислотным заменам (миссенс SNPs) или появлению стоп-кодона (нонсенс SNPs) и, как следствие, синтезу укороченного полипептида. Многие нонсенс SNPs вовлечены в патогенез различных заболеваний. Например, c.642G>A (p.Trp214*) в гене GDF2, связанный с системной красной волчанкой (Hernandez-Gonzalez et al., 2021), и c.478C>T (p.Q160*) в PRNP, связанный сболезнью Альцгеймера (Guerreiro et al., 2014). Эффект миссенс замены может быть выражен в изменении каталитической активности белков, их аллостерической регуляции, фолдинга, белок-белковых взаимодействий и д.р. (Stefl et al., 2013). Подобные изменения могут лежать в основе развития различных заболеваний. Например, было установлено, что c.2572CT>AG (p.L858R) и c.2155G>A (p.G719S), расположенные в

гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), повышенная экспрессия которого наблюдается при различных онкологических заболеваниях, изменяют кон-формацию рецептора и, таким образом, усиливают его тирозинкиназную активность (Yun et al., 2007). Напротив, c.2039C>G (p.Thr680Ser) в экзоне 15 гена HK1, кодирующего гексокиназу-1, которая катализирует фосфорилирование глюкозы до глю-козо-6-фосфата, изменяет высококонсервативную последовательность в активном сайте фермента и приводит к снижению его активности в эритроцитах пациента с синдромом дефицита HK1 (Wijk van et al., 2003).

Синонимичные SNPs из-за вырожденности генетического кода не изменяют аминокислотную последовательность белка. Однако такие замены способны влиять на сплайсинг, стабильность и структуру мРНК, а также эффективность трансляции и сопряженный с ней фолдинг белка, (Hunt et al., 2009; Shabalina et al., 2013) и, таким образом, вносить вклад в развитие различных заболеваний (Рисунок 1). Например, было установлено, что аллель Т полиморфизма c.971C>T в сравнении с аллелем С в гене-кандидате псориаза CDSN, кодирующего корнеодесмозин, уменьшает скорость распада мРНК за счет снижения связывания с важным для деградации РНК белком (Capon et al., 2004). Было показано также, что субстратная специфичность P-глико-протеина, играющего важную роль в фармакокинетике многих лекарственных веществ, изменяется под действием синонимичных SNPs в гене MDR1. Оказалось, что гаплотип, включающий редкие замены 3435C>T, 1236C>T, 2677G>T, уменьшает ин-гибирование P-гликопротеина верапамилом по сравнению с гаплотипом дикого типа за счет конформационных изменений P-гликопротеина (Kimchi-Sarfaty et al., 2007). Изменения конформации этого белка в случае 3435C>T-1236C>T-2677G>T гапло-типа очевидно происходят за счет снижения скорости трансляции, которое обычно наблюдается при замене частых кодонов на редкие вследствие меньшего содержания в клетке соответствующих тРНК (Komar, 2019; Komar et al., 2024). Синонимичные SNPs могут также влиять на сплайсинг пре-мРНК, что было показано для замены c.362C>T в пятом экзонеMCAD, кодирующего ацил-коэнзим А дегидрогеназу. Оказалось, что эта замена приводит к пропуску пятого экзона и, как следствие, возникновению стоп-кодона в шестом экзоне и деградации мРНК MCAD. Установлено, что пропуск пятого экзона происходит из-за нарушения мотива связывания фактора

сплайсинга SF2/ASF (Nielsen et al., 2007). Подобный механизм может лежать в основе синдрома дефицита ацил-коэнзим А дегидрогеназы.

Рисунок 1. Механизмы, посредством которых синонимичные cSNPs оказывают функциональный эффект. Такие замены способны: А) нарушать мотивы связывания факторов сплайсинга, что приводит к пропуску экзонов и синтезу нефункционального белкового продукта; Б) нарушать стабильность вторичной структуры мРНК, что приводит к изменению скорости распада мРНК; В) изменять скорость трансляции в результате замены

распространенных кодонов в последовательности мРНК на редкие (для которых в клетке существует меньшее количество соответствующих тРНК) или наоборот и, как следствие, сопряженный с ней фолдинг белка.

1.2. Сплайсинг SNPs

По механизму влияния на процесс сплайсинга выделяют несколько категорий сплайсинг (sSNPs) (Рисунок 2) (Anna, Monika, 2018). К первой относятся sSNPs, расположенные в канонических донорных (5') и акцепторных (3') сайтах, приводящие к пропуску экзона. Например, замена c.606+1G>A в 5'-сайте сплайсинга третьего интрона гена MIP (Major Intrinsic Protein Of Lens Fiber) приводит к пропуску экзона 3, что связано с врожденной катарактой (Zeng et al., 2013). Также, наличие замены в сайте сплайсинга может ослаблять его, отклоняя последовательность от консенсус-ной, что приводит к использованию альтернативных сайтов сплайсинга, и как следствие к включению фрагмента интрона или удалению фрагмента экзона (вторая категория). Например, анализ мРНК гена CFTR (белковый продукт участвует в транспорте ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток), выделенной из эпителия толстой кишки двух пациентов с муковисцидозом, показал, что c.1525-1G>A разрушает акцепторный сайт в интроне 9, приводя к транскрипции трех различных изоформ мРНК, которые либо полностью не имели экзона 10, либо имели его фрагменты. Для этого использовались альтернативные акцепторные сайты, расположенные в интроне 10 и экзоне 10 (Ramalho, 2003). К третьей категории sSNPs относят замены, локализованные в интронах, которые приводят к включению фрагмента интрона (псевдоэкзона) в зрелый транскрипт, т.е. такие варианты создают новые акцепторные или донорные сайты, распознающиеся сплайсосомой. Хорошо известным примером является связанный с муковисцидозом c.3718-2477C>T в ин-троне 19 CFTR, который создает новый донорный сайт, что приводит к включению псевдоэкзона длиной 84 п.о. в зрелую мРНК. Этот псевдоэкзон содержит стоп-кодон в рамке считывания, и, таким образом, транслируемый белок имеет укороченную длину и является нефункциональным (Sanz et al., 2017). К четвертой и пятой категориям относят sSNPs, расположенные в экзонах, которые либо создают новые сайты сплайсинга, либо нарушают последовательность экзонных энхансеров сплайсинга (Exonic Splicing Enhancer, ESE), препятствуя связыванию факторов сплайсинга. В

обоих случаях такие экзонные приводят к пропуску целого экзона или его

фрагментов (пример приведен в разделе 1.1.).

Рисунок 2. Категории sSNPs в зависимости от механизма влияния на сплайсинг. Рисунок адаптирован из (Anna, Monika, 2018). I) sSNPs в канонических сайтах сплайсинга (сс), приводящие к пропуску целого экзона; II) sSNPs, изменяющие последовательность сайтов сплайсинга, что приводит к использованию альтернативных сайтов сплайсинга и, как следствие, включению фрагмента интрона или пропуску экзона; III) sSNPs в интронах, создающие новые сайты сплайсинга, что приводит к включению фрагмента интрона (псевдоэк-зона); IV) sSNPs в экзонах, создающие новые сайты сплайсинга, что приводит пропуску фрагмента экзона; V) sSNPs, нарушающие последовательность экзонных энхансеров сплайсинга (Exonic Splicing Enhancer, ESE), что приводит к пропуску целого экзона.

Процесс сплайсинга также зависит от наличия специфических последовательностей в интронах, таких как точка ветвления и полипиримидиновый тракт. Одно-нуклеотидные замены, локализованные в последовательности точки ветвления, могут приводить к пропуску экзона из-за неправильного связывания белков сплайсинга SF1 и U2 или удержанию интрона. Так, связанный с нейрофиброматозом 1 типа c.2410-18C>G, расположенный в интроне NF1, кодирующего нейрофибромин, изменяет последовательность точки ветвления, что способствует удержанию фрагмента интрона 15 длиной 17 п.о. в последовательности мРНК NF1 (XU et al., 2014). sSNPs

в полипиримидиновом тракте способны приводить к пропуску экзонов, как происходит в случае однонуклеотидной замены c.121-13T>A, расположенной в интроне 2 ACAT1, кодирующего митохондриальную ацетоацетил-КоА-тиолазу. Эта замена изменяет последовательность полипиримидинового тракта, что приводит к пропуску экзона 3 в ACAT1, синтезу нефункционального белкового продукта и развитию синдрома дефицита ацетоацетил-КоА-тиолазы (Aoyama et al., 2017).

Одно из наиболее масштабных исследований по поиску SNPs, связанных с событиями сплайсинга (splicing Quantitative Trait Loci Analysis, sQTL анализ), в пост-мортальных образцах дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга 285 индивидуумов выявил 1539 sQTLs (sSNPs). Показательно, что большая их часть (55.3%) была обнаружена в интронах. 24% sSNPs были расположены в экзонах, из которых - миссенс sSNPs (11%), синонимичные sSNPs (6.6%), 3'-UTR sSNPs (4.5%), 5'-UTR sSNPs (1.8%) (Takata et al., 2017).

1.3. Регуляторные SNPs

В широком смысле под регуляторными (rSNPs) понимают варианты, участвующие в регуляции экспрессии генов как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне (Guo, Wang, 2018; Rojano et al., 2019). К ним относят варианты: 1) влияющие на сродство транскрипционных факторов (ТФ) к их сайтам связывания на ДНК (Tseng et al., 2021) и эффективность процесса транскрипции; 2) влияющие на эффективность трансляции и стабильность мРНК за счет изменения сайтов инициации трансляции, элементов вторичной структуры в 5'-UTR мРНК, сигналов полиаденилирования и сайтов связывания микроРНК в 3'-UTR (Рисунок 3 А) (Diederichs et al., 2016).

Рисунок 3. Возможное расположение rSNPs в геноме. А) rSNPs (указаны на схеме звездочкой) могут быть расположены в: сайтах связывания ТФ (включая ТФ, участвующих в пространственной организации хроматина); сайтах инициации трансляции и элементах вторичной структуры в 5'-UTR мРНК; сайтах связывания микроРНК в З'-UTR мРНК; регу-ляторных элементах, контролирующих сплайсинг пре-мРНК. ТАД - топологически ассоциированные домены. Рисунок адаптирован из (Elliott, Larsson, 2021). Б) В данном абстрактном примере нуклеотидная замена A>G, расположенная в промоторе, разрушает сайт связывания ТФ2, что приводит к снижению экспрессии гена.

Поскольку по устоявшимся представлениям SNPs, расположенные в регуля-торных районах гепов, затрагивающие сайты связывания ТФ и изменяющие уровень транскрипции генов, играют центральную роль в вариабельности фенотипических проявлений, включая предрасположенность/устойчивость к многофакторным заболеваниям (Abramov et al., 2021; Antontseva et al., 2023; Carrasco Pro et al., 2020; Deplancke et al., 2016; Maurano et al., 2015), максимальные усилия исследователей сосредоточены па поиске и изучении именно таких вариантов. Соответственно, в большинстве современных работ под rSNPs понимают однонуклеотидные замены, участвующие в регуляции экспрессии гепов па уровне транскрипции (Boytsov et al., 2022; Degtyareva et al., 2021; Fabo, Khavari, 2023; Riva, 2012). Такие регуляторные

замены могут разрушать сайт связывания ТФ (Рисунок 3 Б) (Weinhold et al., 2014),

17

создавать сайт связывания для ТФ (Wang et al., 2020b), увеличивать (Fang et al., 2017) или уменьшать аффинность связывания ТФ (Jiang et al., 2020a). Например, в недавнем исследовании было показано, что аллель rs928413(G) приводит к активации транскрипции IL33 за счет создания сайта связывания для ТФ CREB1 в промоторе данного гена, что способствует гиперреактивности дыхательных путей и активации процессов воспаления, влекущих за собой развитие астмы (Gorbacheva et al., 2018). В другом исследовании аллель G полиморфизма rs11568818, расположенного в промоторе MMP7, был связан с риском развития гипертонии, предположительно, за счет увеличения аффиности связывания с CREB и, как следствие, повышенной экспрессией MMP7, кодирующего матриксную металлопротеиназу, которая участвует в расщеплении широкого спектра субстратов, включая компоненты внеклеточного матрикса, рецепторы факторов роста, провоспалительные молекул и т. д., что может приводить к изменению механических свойств сосудов (Subramanian et al., 2019). Для аллеля Т полиморфизма rs1967017 было показано увеличение связывания ТФ HNF4A в промоторе PDZK1, что приводило к увеличению экспрессии данного гена. Считается, что повышенная экспрессия PDZK1, белковый продукт которого участвует в регуляции транспорта уратов, способствует развитию гиперурекимии (Ketharnathan et al., 2018). Напротив, аллель риска остеопороза G (rs11568820) в промоторе VDR, кодирующего рецептор витамина D3, приводит к снижению связывания ТФ Cdx-2 по сравнению с аллелем А и подавлению транскрипционной активности этого гена, и, как следствие, снижению абсорбции кальция в тонком кишечнике (Arai et al., 2001). Также сообщалось, что аллель C полиморфизма rs2853669 снижает связывание репрессора транскрипции E2F1 c промотором гена обратной транскрип-тазы теломеразы TERT, что в сочетании с мутацией -124C > T, увеличивающей связывание активатора ETS2 с промотором TERT, приводит к повышению экспрессии данного гена (Ko et al., 2016). Предполагается, что этот механизм связан с увеличением риска смертности при гепатоцеллюлярной карциноме.

Кроме того, известны случаи, когда повреждение/разрушение сайта связывания одного ТФ приводило к одновременному образованию сайтов связывания другого/других ТФ (Allen et al., 2017; Hazelett et al., 2014). Например, аллель риска тяжелой формы гриппа rs34481144(A), локализованный в промоторе IFITM3, выполняющего протививирусную роль, снижает связывание активатора транскрипци IRF3

и повышает связывание CTCF, что приводит к снижению экспрессии IFITM3 и, как следствие, снижению количества CD8+ Т-клеток в дыхательных путях у инфицированных пациентов (Allen et al., 2017).

rSNPs, изменяющие сайты связывания ТФ, могут располагаться не только в промоторах, но и в других регуляторных областях, расположенных на значительном расстоянии от сайтов начала транскрипции. Так, негативная регуляторная область (интрон 1 гена FTO), включающая rs1421085, расположена на расстоянии ~520 000 и ~1 164 000 п.о. от сайтов старта транскрипции генов IRX3 и IRX5 соответственно, экспрессию которых она регулирует. В норме участок ДНК, содержащий rs1421085(T), взаимодействует с репрессором транскрипции ARID5B, что приводит к снижению транскрипционной активности генов IRX3 и IRX5. У носителей аллеля rs1421085(C) нарушается сайт связывания ARID5B, что вызывает повышенную экспрессию IRX3 и IRX5, и, как следствие, ингибирование термогенеза в адипоцитах, накопление липидов в жировой ткани и увеличение массы тела (Claussnitzer et al., 2015). В другом исследовании было показано, что rs356168, расположенный в ди-стальном энхансерном регионе на расстоянии 85024 п.о. от старта транскрипции SNCA, кодирующего а-синуклеин, который играет важную роль в развитии болезни Паркинсона, участвует в регуляции активности данного гена путем изменения сайтов связывания репрессоров EMX2 и NKX6-1 (Soldner et al., 2016). Авторы предложили модель, согласно которой rs356168(A) увеличивает связывание EMX2 и NKX6-1 с дистальным энхансером, что приводит к его подавлению и, следовательно, к более низкой экспрессии SNCA и уменьшению риска развития болезни Паркинсона. Напротив, rs356168(G) уменьшает связывание энхансерных супрессоров с дистальным энхансером, что способствует повышению экспрессии SNCA и увеличению риска развития болезни Паркинсона. rSNPs, изменяющие сайты связывания ТФ, также могут располагаться в областях, участвующих в формировании хроматиновых петель в пределах топологически ассоциированных доменов (Topologically associating domains, TADs), и влиять на их функциональную активность. Такой эффект был обнаружен в случае rs1990620, связанного с лобно-височной дегенерацией (Gallagher et al., 2017). rs1990620 расположен в цис-регуляторном элементе в пределах суб-TAD размером ~250 тыс. п.о. Показано, что рисковый аллель A (rs1990620) повышает эффективность связывания CTCF с цис-регуляторным элементом, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дамаров Игорь Сергеевич, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abramov S. Landscape of allele-specific transcription factor binding in the human genome / S. Abramov, A. Boytsov, D. Bykova et al. // Nat Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 2751.

2. Acosta-Martinez M. The PI3K/Akt Pathway in Meta-Inflammation / M. Acosta-Martinez, M.Z. Cabail // Int J Mol Sci. 2022. V. 23. № 23. P. 15330.

3. Agostino M. TNFSF14-Derived Molecules as a Novel Treatment for Obesity and Type 2 Diabetes / M. Agostino, J. Rooney, L. Herat et al. // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 19. P. 10647.

4. Aguet F. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues / F. Aguet, S. Anand, K. Ardlie et al. // Science (1979). 2020. V. 369. № 6509. P. 1318-1330.

5. Agúndez J. A. G. Editorial: Editor's feature: negative findings in pharmacogenetics and pharmacogenomics / J. A. G. Agúndez, P. Ayuso, L. A. Quiñones et al. // Front Pharmacol. 2023. V. 14.

6. Ahn B. Identification of novel DNA hypermethylation of the adenylate kinase 5 promoter in colorectal adenocarcinoma / B. Ahn, Y. S. Chae., S. K. Lee et al. // Sci Rep. 2021. V. 11. № 1. P. 12626.

7. Akbari P. A genome-wide association study of blood cell morphology identifies cellular proteins implicated in disease aetiology / P. Akbari, D. Vuckovic, L. Stefanucci et al. // Nat Commun. 2023. V. 14. № 1. P. 5023.

8. Allen E. K. SNP-mediated disruption of CTCF binding at the IFITM3 promoter is associated with risk of severe influenza in humans / E. K. Allen, A. G. Randolph, T. Bhangale et al. // Nat Med. 2017. V. 23. № 8. P. 975-983.

9. Almuttaqi H. Advances and challenges in targeting IRF5, a key regulator of inflammation / H. Almuttaqi, I. A. Udalova // FEBS J. 2019. V. 286. № 9. P. 1624-1637.

10. Alsheikh A. J. The landscape of GWAS validation; systematic review identifying 309 validated non-coding variants across 130 human diseases / A. J. Alsheikh, S. Wollenhaupt, E. A. King et al. // BMC Med Genomics. 2022. V. 15. № 1. P. 74.

11. Amemiya H. M. The ENCODE Blacklist: Identification of Prob-lematic Regions of the Genome / H.M. Amemiya, A. Kundaje, A. P. Boyle // Sci Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 9354.

12. Amengual-Cladera E. Metformin: From Diabetes to Cancer—Unveiling Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies / E. Amengual-Cladera, P. M. Morla-Barcelo, A. Moran-Costoya et al. // Biology (Basel). 2024. V. 13. № 5. P. 302.

13. Anna A. Splicing mutations in human genetic disorders: examples, detection, and confirmation / A. Anna, G. Monika // J Appl Genet. 2018. V. 59. № 3. P. 253-268.

14. Antontseva E. V. Human-genome single nucleotide polymorphisms affecting transcription factor binding and their role in pathogenesis / E. V. Antontseva, A. O. Degt-yareva, E. E. Korbolina et al. // Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2023. V. 27. № 6. P. 662-675.

15. Aoyama Y. A novel mutation (c.121-13T&gt;A) in the polypyrimidine tract of the splice acceptor site of intron 2 causes exon 3 skipping in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase gene / Y. Aoyama, H. Sasai, E. Abdelkreem et al. // Mol Med Rep. 2017. V. 15. № 6. P. 3879-3884.

16. Apostolova N. Mechanisms of action of metformin in type 2 diabetes: Effects on mitochondria and leukocyte-endothelium interactions / N. Apostolova, F. Iannantuoni, A. Gruevska et al. // Redox Biol. 2020. V. 34. P. 101517.

17. Arai H. The Polymorphism in the Caudal-Related Homeodomain Protein Cdx-2 Binding Element in the Human Vitamin D Receptor Gene / H. Arai, K. I. Miyamoto, M. Yoshida et al. // Journal of Bone and Mineral Research. 2001. V. 16. № 7. P. 1256-1264.

18. Arthur T. D. Complex regulatory networks influence pluripotent cell state transitions in human iPSCs / T. D. Arthur, J. P. Nguyen, A. D'Antonio-Chronowska et al. // Nat Commun. 2024. V. 15. № 1. P. 1664.

19. Ashburner M. Gene Ontology: tool for the unification of biology / M. Ash-burner, C. A. Ball, J. A. Blake et al. // Nat Genet. 2000. V. 25. № 1. P. 25-29.

20. Astle W. J. The Allelic Landscape of Human Blood Cell Trait Variation and Links to Common Complex Disease / W. J. Astle, H. Elding, T. Jiang et al. // Cell. 2016. V. 167. № 5. P. 1415- 1429.e19.

21. Atkin A. S. Impact of severe hypoglycemia on the heat shock and related protein response / A. S. Atkin, A. S. M. Moin, M. Nandakumar et al. // Sci Rep. 2021. V. 11. № 1. P. 17057.

22. Auton A. A global reference for human genetic variation / A. Auton, L. D. Brooks, R. M. Durbin et al. // Nature. 2015. V. 526. № 7571. P. 68-74.

23. Bader G. D. An automated method for finding molecular complexes in large protein interaction networks / G.D. Bader, C.W. Hogue // BMC Bioinformatics. 2003. V. 4. № 1. P. 2.

24. Bailey C. J. Metformin: historical overview / C. J. Bailey // Diabetologia. 2017. V. 60. № 9. P. 1566-1576.

25. Bao E. L. The genetics of human hematopoiesis and its disruption in disease / E. L. Bao, A. N. Cheng, V. G. Sankaran // EMBO Mol Med. 2019. V. 11. № 8.

26. Barbeira A. N. Exploiting the GTEx resources to decipher the mechanisms at GWAS loci / A. N. Barbeira, R. Bonazzola, E. R. Gamazon et al. // Genome Biol. 2021. V. 22. № 1. P. 49.

27. Barrett T. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets—update / T. Barrett, S. E. Wilhite, P. Ledoux et al. // Nucleic Acids Res. 2012. V. 41. № D1. P. D991-D995.

28. Bar-Tana J. Type 2 diabetes - unmet need, unresolved pathogenesis, mTORC1-centric paradigm / J. Bar-Tana // Rev Endocr Metab Disord. 2020. V. 21. № 4. P. 613-629.

29. Bartolini R. Inflammatory Chemokine Receptors Support Inflammatory Macrophage and Dendritic Cell Maturation / R. Bartolini, L. Medina-Ruiz, A. J. Hayes et al. // Immunohorizons. 2022. V. 6. № 11. P. 743-759.

30. Beacon T. H. The dynamic broad epigenetic (H3K4me3, H3K27ac) domain as a mark of essential genes / T. H. Beacon, G. P. Delcuve, C. López et al. // Clin Epigenetics. 2021a. V. 13. № 1. P. 138.

31. Beacon T. H. The dynamic broad epigenetic (H3K4me3, H3K27ac) domain as a mark of essential genes / T. H. Beacon, G. P. Delcuve, C. López et al. // Clin Epigenetics. 2021b. V. 13. № 1. P. 138.

32. Beckman J. A. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part II / J. A. Beckman, F. Paneni, F. Cosentino et al. // Eur Heart J. 2013. V. 34. № 31. P. 2444-2452.

33. Belosludtsev K. Alisporivir Treatment Alleviates Mitochondrial Dysfunction in the Skeletal Muscles of C57BL/6NCrl Mice with High-Fat Diet/Streptozotocin-Induced Diabetes Mellitus / K. N. Belosludtsev, V. S. Starinets, E. Yu. Talanov et al. // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 17. P. 9524.

34. Benaglio P. Allele-specific NKX2-5 binding underlies multiple genetic associations with human electrocardiographic traits / P. Benaglio, A. D'Antonio-Chronowska, W. Ma et al. // Nat Genet. 2019. V. 51. № 10. P. 1506-1517.

35. Bengal E. p38 MAPK in Glucose Metabolism of Skeletal Muscle: Beneficial or Harmful? / E. Bengal, S. Aviram, T. Hayek // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. № 18. P. 6480.

36. Berbudi A. Type 2 Diabetes and its Impact on the Immune System / A. Berbudi, N. Rahmadika, A. I. Tjahjadi et al. // Curr Diabetes Rev. 2020. V. 16. № 5. P. 442-449.

37. Bianchi M. Yin Yang 1 Intronic Binding Sequences and Splicing Elicit Intron-Mediated Enhancement of Ubiquitin C Gene Expression / M. Bianchi, R. Crinelli, E. Giacomini et al. // PLoS One. 2013. V. 8. № 6. P. e65932.

38. Bolger A. M. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data / A. M. Bolger, M. Lohse, B. Usadel // Bioinformatics. 2014. V. 30. № 15. P. 2114-2120.

39. Bomba L. The impact of rare and low-frequency genetic variants in common disease / L. Bomba, K. Walter, N. Soranzo // Genome Biol. 2017. V. 18. № 1. P. 77.

40. Boytsov A. ANANASTRA: annotation and enrichment analysis of allele-spe-cific transcription factor binding at SNPs / A. Boytsov, S. Abramov, A. Z. Aiusheeva et al. // Nucleic Acids Res. 2022. V. 50. № W1. P. W51-W56.

41. Bryzgalov L. O. Detection of regulatory SNPs in human genome using ChIP-seq ENCODE data / L. O. Bryzgalov, E. V. Antontseva, M. Yu. Matveeva et al. // PLoS One. 2013. V. 8. № 10. P. e78833.

42. Bryzgalov L. O. Novel functional variants at the GWAS-implicated loci might confer risk to major depressive disorder, bipolar affective disorder and schizophrenia / L. O. Bryzgalov, E. E. Korbolina, I. I. Brusentsov et al. // BMC Neurosci. 2018. V. 19. № Suppl 1. P. 22.

43. Bycroft C. The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data / C. Bycroft, C. Freeman, D. Petkova et al. // Nature. 2018. V. 562. № 7726. P. 203-209.

44. Campbell N. R. C. Hypertension in diabetes: A call to action / N. R. C. Campbell, L. A. Leiter, P. Larochelle et al. // Canadian Journal of Cardiology. 2009. V. 25. № 5. P. 299-302.

45. Capon F. A synonymous SNP of the corneodesmosin gene leads to increased mRNA stability and demonstrates association with psoriasis across diverse ethnic groups /

F. Capon, M. H. Allen, M. Ameen et al. // Hum Mol Genet. 2004. V. 13. № 20. P. 23612368.

46. Carrasco Pro S. Prediction of genome-wide effects of single nucleotide variants on transcription factor binding / S. Carrasco Pro, K. Bulekova, B. Gregor et al. // Sci Rep. 2020. V. 10. № 1. P. 17632.

47. Carroll T. S. Impact of artifact removal on ChIP quality metrics in ChIP-seq and ChIP-exo data / T. S. Carroll, Z. Liang, R. Salama et al. // Front Genet. 2014. V. 5.

48. Casarella A. Autosomic dominant polycystic kidney disease and metformin: Old knowledge and new insights on retarding progression of chronic kidney disease / A. Casarella, R. Nicotera, M. T. Zicarelli et al. // Med Res Rev. 2022. V. 42. № 1. P. 629-640.

49. Catic A. Genome-wide Map of Nuclear Protein Degradation Shows NCoR1 Turno-ver as a Key to Mitochondrial Gene Regulation / A. Catic, C. Y. Suh, C. T. Hill et al. // Cell. 2013. V. 155. № 6. P. 1380-1395.

50. Catrysse L. Inflammation and the Metabolic Syndrome: The Tissue-Specific Functions of NF-kB / L. Catrysse, G. van. Loo // Trends Cell Biol. 2017. V. 27. № 6. P. 417-429.

51. Cavalli M. Allele-specific transcription factor binding to common and rare variants associated with disease and gene expression / M. Cavalli, G. Pan, H. Nord et al. // Hum Genet. 2016a. V. 135. № 5. P. 485-497.

52. Cavalli M. Allele-specific transcription factor binding in liver and cervix cells unveils many likely drivers of GWAS signals / M. Cavalli, G. Pan, H. Nord et al. // Genomics. 2016b. V. 107. № 6. P. 248-54.

53. Cavalli M. Allele specific chromatin signals, 3D interactions, and motif predictions for immune and B cell related diseases / M. Cavalli, N. Baltzer, H. M. Umer et al. // Sci Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 2695.

54. Cheng Y. <scp>AAV</scp> induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway / Y. Cheng, Z. Zhang, P. Gao et al. // EMBO Mol Med. 2023. V. 15. № 7.

55. Chen J. A uniform survey of allele-specific binding and expression over 1000-Genomes-Project individuals / J. Chen, J. Rozowsky, T. R. Galeev et al. // Nat Commun. 2016a. V. 7. P. 11101.

56. Chen L. Genetic Drivers of Epigenetic and Transcriptional Variation in Human Immune Cells / L. Chen, B. Ge, F. P. Casale et al. // Cell. 2016b. V. 167. № 5. P. 1398-1414.e24.

57. Chen W. Recent advances and challenges of rare variant association analysis in the biobank sequencing era / W. Chen, B. J. Coombes, N. B. Larson et al. // Front Genet. 2022. V. 13.

58. Chinnasamy P. Increased adipose catecholamine levels and protection from obesity with loss of Allograft Inflammatory Factor-1 / P. Chinnasamy, I. Casimiro, D. F. Ri-ascos-Bernal et al. // Nat Commun. 2023. V. 14. № 1. P. 38.

59. Claussnitzer M. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans / M. Claussnitzer, S. N. Dankel, K. Kim et al. // New England Journal of Medicine. 2015. V. 373. № 10. P. 895-907.

60. Cook M. N. Initial monotherapy with either metformin or sulphonylureas often fails to achieve or maintain current glycaemic goals in patients with Type 2 diabetes in UK primary care / M. N. Cook, C. J. Girman, P. P. Stein et al. // Diabetic Medicine. 2007. V. 24. № 4. P. 350-358.

61. Corces M. R. Single-cell epigenomic analyses implicate candidate causal variants at inherited risk loci for Alzheimer's and Parkinson's diseases / M. R. Corces, A. Shcherbina, S. Kundu et al. // Nat Genet. 2020. V. 52. № 11. P. 1158-1168.

62. Cruz-Pineda W. D. The regulatory role of insulin in energy metabolism and leukocyte functions / W. D. Cruz-Pineda, I. Parra-Rojas, H. A. Rodriguez-Ruiz et al. // J Leukoc Biol. 2021. V. 111. № 1. P. 197-208.

63. Dalmas E. Irf5 deficiency in macrophages promotes beneficial adipose tissue expansion and insulin sensitivity during obesity / E. Dalmas, A. Toubal, F. Alzaid et al. // Nat Med. 2015. V. 21. № 6. P. 610-618.

64. Danecek P. Twelve years of SAMtools and BCFtools / P. Danecek // Gigasci-ence. 2021. V. 10. № 2.

65. DeFronzo R. A. Type 2 diabetes mellitus / R. A. DeFronzo, E. Ferrannini, L. Groop et al. // Nat Rev Dis Primers. 2015. V. 1. № 1. P. 15019.

66. Degtyareva A. O. Regulatory SNPs: Altered Transcription Factor Binding Sites Implicated in Complex Traits and Diseases / A. O. Degtyareva, E. V. Antontseva, T. I. Merkulova // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 12. P. 6454.

67. Deplancke B. The Genetics of Transcription Factor DNA Binding Variation / B. Deplancke, D. Alpern, V. Gardeux // Cell. 2016. V. 166. № 3. P. 538-554.

68. Diederichs S. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non- coding <scp>RNA</scp> and synonymous mutations / S. Diederichs, L. Bartsch, J. C. Berkmann et al. // EMBO Mol Med. 2016. V. 8. № 5. P. 442-457.

69. Dilworth L. Diabetes Mellitus and Its Metabolic Complications: The Role of Adipose Tissues / L. Dilworth, A. Facey, F. Omoruyi // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 14. P. 7644.

70. Ding L. Plasma Cathepsin D Activity Rather Than Levels Correlates With Metabolic Parameters of Type 2 Diabetes in Male Individuals / L. Ding, T. Houben, Y. Ol-igschlaeger et al. // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. V. 11.

71. Eizirik D. L. Pancreatic ß-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure / D. L. Eizirik, L. Pasquali, M. Cnop et al. // Nat Rev Endocrinol. 2020. V. 16. № 7. P. 349-362.

72. Eldakhakhny B. M. In-Silico Study of Immune System Associated Genes in Case of Type-2 Diabetes With Insulin Action and Resistance, and/or Obesity / B. M. Eldakhakhny, H. A. Sadoun, H. Choudhry et al. // Front Endocrinol (Lausanne). 2021. V. 12.

73. Elliott K. Non-coding driver mutations in human cancer / K. Elliott, E. Larsson // Nat Rev Cancer. 2021. V. 21. № 8. P. 500-509.

74. Emelyanova L. Biphasic effect of metformin on human cardiac energetics / L. Emelyanova, X. Bai, Y. Yan et al. // Trans-lational Research. 2021. V. 229. P. 5-23.

75. Eom Y. S. Notch1 Has an Important Role in ß-Cell Mass Determination and Devel-opment of Diabetes / Y. S. Eom, A. Gwon, K. M. Kwak et al. // Diabetes Metab J. 2021. V. 45. № 1. P. 86-96.

76. Erfanian S. Association of gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) gene polymorphism with type 2 diabetes mellitus in iranian patients / S. Erfanian, H. Mir, A. Abdoli et al. // BMC Med Genomics. 2023. V. 16. № 1. P. 44.

77. Fabo T. Functional characterization of human genomic variation linked to polygenic diseases / T. Fabo, P. Khavari // Trends in Genetics. 2023. V. 39. № 6. P. 462-490.

78. Fagny M. Nongenic cancer-risk SNPs affect oncogenes, tumour-suppressor genes, and immune function / M. Fagny, J. Platig, M. L. Kuijjer et al. // Br J Cancer. 2020. V. 122. № 4. P. 569-577.

79. Fairfax B. P. Innate Immune Activity Conditions the Effect of Regulatory Variants upon Monocyte Gene Expression / B. P. Fairfax, P. Humburg, S. Makino et al. // Science (1979). 2014. V. 343. № 6175.

80. Fang J. Functional characterization of a multi-cancer risk locus on chr5p15.33 reveals regulation of TERT by ZNF148 / J. Fang, J. Jia, M. Makowski et al. // Nat Commun. 2017. V. 8. № 1. P. 15034.

81. Fan J. ASEP: Gene-based detection of allele-specific expression across individuals in a population by RNA sequencing / J. Fan, J. Hu, C. Xue et al. // PLoS Genet. 2020. V. 16. № 5. P. e1008786.

82. Farh K. K.-H. Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants / K. K.-H. Farh, A. Marson, J. Zhu et al. // Nature. 2015. V. 518. № 7539. P. 337-43.

83. Feraco A. Exploring the Role of Skeletal Muscle in Insulin Resistance: Lessons from Cultured Cells to Animal Models / A. Feraco, S. Gorini, A. Armani et al. // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 17. P. 9327.

84. Flores-León M. Transcriptional Profiles Reveal Deregulation of Lipid Metabolism and Inflammatory Pathways in Neurons Exposed to Palmitic Acid / M. Flores-León, N. Alcaraz, M. Pérez-Domínguez et al. // Mol Neurobiol. 2021. V. 58. № 9. P. 4639-4651.

85. Florez J. C. The pharmacogenetics of metformin / J. C. Florez // Diabetologia. 2017. V. 60. № 9. P. 1648-1655.

86. Fontaine E. Metformin-Induced Mitochondrial Complex I Inhibition: Facts, Uncertainties, and Consequences / E. Fontaine // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. V. 9.

87. Foretz M. Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies / M. Foretz, B. Guigas, L. Bertrand et al. // Cell Metab. 2014. V. 20. № 6. P. 953-966.

88. Fu Y. Allograft inflammatory factor-1 enhances inflammation and oxidative stress via the NF-kB pathway in diabetic kidney disease / Y. Fu, X. Wang, L. Zhang et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2022. V. 614. P. 63-69.

89. Gaedigk A. PharmVar and the Landscape of Pharmacogenetic Resources / A. Gaedigk, M. Whirl-Carrillo, V. M. Pratt et al. // Clin Pharmacol Ther. 2020. V. 107. № 1. P. 43-46.

90. Galicia-Garcia U. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus / U. Galicia-Garcia, A. Benito-Vicente, S. Jebari et al. // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. № 17. P. 6275.

91. Gallagher M. D. A Dementia-Associated Risk Variant near TMEM106B Alters Chromatin Architecture and Gene Expression / M. D. Gallagher, M. Posavi, P. Huang et al. // The American Journal of Human Genetics. 2017. V. 101. № 5. P. 643-663.

92. Gamazon E. R. Multi-tissue transcriptome analyses identify genetic mechanisms underlying neuropsychiatric traits / E. R. Gamazon, A. H. Zwinderman, N. J. Cox et al. // Nat Genet. 2019. V. 51. № 6. P. 933-940.

93. Gao Y. Acetylation of histone H3K27 signals the transcriptional elongation for estrogen receptor alpha / Y. Gao, L. Chen, Y. Han et al. // Commun Biol. 2020. V. 3. № 1. P. 165.

94. Gaulton K. J. A map of open chromatin in human pancreatic islets / K. J. Gaulton, T. Nammo, L. Pasquali et al. // Nat Genet. 2010. V. 42. № 3. P. 255-259.

95. Gaulton K. J. Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci / K. J. Gaulton, T. Ferreira, Y. Lee et al. // Nat Genet. 2015. V. 47. № 12. P. 1415-1425.

96. Geoghegan G. Targeted deletion of Tcf7l2 in adipocytes promotes adipocyte hypertrophy and impaired glucose metabolism / G. Geoghegan, J. Simcox, M. M. Seldin et al. // Mol Metab. 2019. V. 24. P. 44-63.

97. Gerring Z. F. An analysis of genetically regulated gene expression across multiple tissues implicates novel gene candidates in Alzheimer's disease / Z. F. Gerring, M. K. Lupton, D. Edey et al. // Alzheimers Res Ther. 2020. V. 12. № 1. P. 43.

98. Gharani N. Star allele search: a pharmacogenetic annotation database and user-friendly search tool of publicly available 1000 Genomes Project biospecimens / N. Gharani, G. Calendo, D. Kusic et al. // BMC Genomics. 2024. V. 25. № 1. P. 116.

99. Gong J. Integrative functional analysis of super enhancer SNPs for coronary artery disease / J. Gong, C. Qiu, D. Huang et al. // J Hum Genet. 2018. V. 63. № 5. P. 627638.

100. Gong L. Metformin pathways / L. Gong // Pharmacogenet Genomics. 2012. V. 22. № 11. P. 820-827.

101. Good A. L. Metabolic stress activates an ERK/hnRNPK/DDX3X pathway in pancreat-ic ß cells / A. L. Good, M. W. Haemmerle, A. U. Oguh et al. // Mol Metab. 2019. V. 26. P. 45-56.

102. Gorbacheva A. M. The Risk G Allele of the Single-Nucleotide Polymorphism rs928413 Creates a CREB1-Binding Site That Activates IL33 Promoter in Lung Epithelial Cells / A. M. Gorbacheva, K. V. Korneev, D. V. Kuprash et al. // Int J Mol Sci. 2018. V. 19. № 10. P. 2911.

103. Gorrepati K. An SCFFBXO28 E3 Ligase Protects Pancreatic ß-Cells from Apoptosis / K. D. D. Gorrepati, W. He, B. Lupse et al. // Int J Mol Sci. 2018. V. 19. № 4. P. 975.

104. Göring H. H. H. Discovery of expression QTLs using large-scale transcriptional profiling in human lymphocytes / H. H. H. Göring, J. E. Curran, M. P. Johnson et al. // Nat Genet. 2007. V. 39. № 10. P. 1208-1216.

105. Gorlov I. Evolutionary evidence of the effect of rare variants on disease etiology / I. P. Gorlov, O. Y. Gorlova, M. L. Frazier et al. // Clin Genet. 2011. V. 79. № 3. P. 199-206.

106. Gormsen L. C. In Vivo Imaging of Human 11 C-Metformin in Peripheral Organs: Dosimetry, Biodistribution, and Kinetic Analyses / L. C. Gormsen, E. I. Sundelin, J. B. Jensen et al. // Journal of Nuclear Medicine. 2016. V. 57. № 12. P. 1920-1926.

107. Goswami S. Genetic Variants in Transcription Factors Are Associated With the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin / S. Goswami, S. W. Yee, S. Stocker et al. // Clin Pharmacol Ther. 2014. V. 96. № 3. P. 370-379.

108. Graham G. G. Clinical Pharmacokinetics of Metformin / G. G. Graham, J. Punt, M. Arora et al. // Clin Pharmacokinet. 2011. V. 50. № 2. P. 81-98.

109. GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues / GTEx Consortium // Nature. 2017. V. 550. № 7675. P. 204-213.

110. Guerreiro R. A nonsense mutation in PRNP associated with clinical Alzheimer's disease / R. Guerreiro, J. Bras, A. Wojtas et al. // Neurobiol Aging. 2014. V. 35. № 11. P. 2656.e13-2656.e16.

111. Guo X. Metformin Targets Foxo1 to Control Glucose Homeostasis / X. Guo, X. Li, W. Yang et al. // Biomolecules. 2021. V. 11. № 6. P. 873.

112. Guo L. rSNPBase 3.0: an updated database of SNP-related regulatory elements, element-gene pairs and SNP-based gene regulatory networks / L. Guo, J. Wang // Nucleic Acids Res. 2018. V. 46. № D1. P. D1111-D1116.

113. Gurzov E. N. Bcl-2 proteins in diabetes: mitochondrial pathways of ß-cell death and dysfunction / E. N. Gurzov, D. L. Eizirik // Trends Cell Biol. 2011. V. 21. № 7. P. 424-431.

114. Gutierrez-Arcelus M. Allele-specific expression changes dynamically during T cell activation in HLA and other autoimmune loci / M. Gutierrez-Arcelus, Y. Baglaenko, J. Arora et al. // Nat Genet. 2020. V. 52. № 3. P. 247-253.

115. Haeusler R. A. Biochemical and cellular properties of insulin receptor signaling / R. A. Haeusler, T. E. McGraw, D. Accili // Nat Rev Mol Cell Biol. 2018. V. 19. № 1. P. 31-44.

116. Hardie D. G. Metformin—Acting through Cyclic AMP as well as AMP? / D. G. Hardie // Cell Metab. 2013. V. 17. № 3. P. 313-314.

117. Harvey C. T. QuASAR: quantitative allele-specific analysis of reads / C. T. Harvey, G. A. Moyerbrailean, G. O. Davis et al. // Bioinformatics. 2015. V. 31. № 8. P. 1235-1242.

118. Hazelett D. J. Comprehensive Functional Annotation of 77 Prostate Cancer Risk Loci / D. J. Hazelett, S. K. Rhie, M. Gaddis et al. // PLoS Genet. 2014. V. 10. № 1. P.e1004102.

119. Henriksen T. I. Dysregulated autophagy in muscle precursor cells from humans with type 2 diabetes / T. I. Henriksen, L. V. Wigge, J. Nielsen et al. // Sci Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 8169.

120. Hernandez-Gonzalez I. Novel Genetic and Molecular Pathways in Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease / I. Hernandez-Gonzalez, J. Tenorio-Castano., N. Ochoa-Parra et al. // Cells. 2021. V. 10. № 6. P. 1488.

121. Herzig S. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis / S. Herzig, R. J. Shaw // Nat Rev Mol Cell Biol. 2018. V. 19. № 2. P. 121-135.

122. Hettiarachchi G. GWAS to Identify SNPs Associated with Common Diseases and Individual Risk: Genome Wide Association Studies (GWAS) to Identify SNPs Associated with Common Diseases and Individual Risk / G. Hettiarachchi, A. A. Komar // Single Nucleotide Polymorphisms. Cham: Springer International Publishing, 2022. P. 51-76.

123. He X. Identification and validation of potential hub genes in rheumatoid arthritis by bioinformatics analysis / X. He, J. Yin, M. Yu et al. // Am J Transl Res. 2022. V. 14. № 9. P. 6751-6762.

124. Himanshu D. Type 2 diabetes mellitus: pathogenesis and genetic diagnosis / D. Himanshu, W. Ali, M. Wamique // J Diabetes Metab Disord. 2020. V. 19. № 2. P. 19591966.

125. Hindorff L. A. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits / L. A. Hindorff, P. Sethupathy, H. A. Junkins et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009. V. 106. № 23. P. 93629367.

126. Hormozdiari F. Colocalization of GWAS and eQTL Signals Detects Target Genes / F. Hormozdiari, M. van de Bunt, A. V. Segre et al. // The American Journal of Human Genetics. 2016. V. 99. № 6. P. 1245-1260.

127. Hsieh T.-Y. Functional implications of rs9373441 with FOXP3+Treg and Tr1 for the clinical effectiveness of csDMARDs in rheumatoid arthritis / T.-Y. Hsieh, J.-F. Lin,

F.-C. Liu et al. // Clinica Chimica Acta. 2023. V. 551. P. 117612.

128. Huang Q.-Y. Cdc42: A Novel Regulator of Insulin Secretion and Diabetes-Associated Diseases / Q.-Y. Huang, X.-N. Lai, X.-L. Qian et al. // Int J Mol Sci. 2019. V. 20. № 1. P. 179.

129. Huang Q. Mechanistic Insights Into the Interaction Between Transcription Factors and Epigenetic Modifications and the Contribution to the Development of Obesity / Q. Huang, C. Ma, L. Chen et al. // Front Endocrinol (Lausanne). 2018a. V. 9.

130. Huang L. The mechanisms of action of metformin on head and neck cancer in the pre-clinical setting: a scoping review / L. Huang, C. M. Woods, N. Dharmawardana et al. // Front Oncol. 2024. V. 14.

131. Huang X. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes / X. Huang,

G. Liu, J. Guo et al. // Int J Biol Sci. 2018b. V. 14. № 11. P. 1483-1496.

132. Hunt R. Silent (Synonymous) SNPs: Should We Care About Them? / R. Hunt, Z. E. Sauna, S. V. Ambudkar et al. // Methods Mol Biol. 2009. P. 23-39.

133. Ibrahim M. M. JAMM: a peak finder for joint analysis of NGS replicates / M. M. Ibrahim, S. A. Lacadie, U. Ohler // Bioinformatics. 2015. V. 31. № 1. P. 48-55.

134. Imamura M. Perspectives on genetic studies of type 2 diabetes from the genome- wide association studies era to precision medicine / M. Imamura, S. Maeda // J Diabetes Investig. 2024. V. 15. № 4. P. 410-422.

135. Incani M. Glycated hemoglobin for the diagnosis of diabetes and prediabetes: Diagnostic impact on obese and lean subjects, and phenotypic characterization / M. Incani, F. Sentinelli, L. Perra et al. // J Diabetes Investig. 2015. V. 6. № 1. P. 44-50.

136. Jakobsen S. A PET Tracer for Renal Organic Cation Transporters, 11 C-Met-formin: Radiosynthesis and Preclinical Proof-of-Concept Studies / S. Jakobsen, M. Busk, J. B. Jensen et al. // Journal of Nuclear Medicine. 2016. V. 57. № 4. P. 615-621.

137. Jentho E. Trained innate immunity, long-lasting epigenetic modulation, and skewed myelopoiesis by heme / E. Jentho, C. Ruiz-Moreno, B. Novakovic et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021. V. 118. № 42.

138. Jeon S.-M. Regulation and function of AMPK in physiology and diseases / S.-M. Jeon // Exp Mol Med. 2016. V. 48. № 7. P. e245-e245.

139. Jiang Z. Characterization of a pathogenic variant in GBA for Parkinson's disease with mild cognitive impairment patients / Z. Jiang, Y. Huang, P. Zhang et al. // Mol Brain. 2020a. V. 13. № 1. P. 102.

140. Jing E. Hsp90p knockdown in DIO mice reverses insulin resistance and improves glucose tolerance / E. Jing, P. Sundararajan, I. D. Majumdar et al. // Nutr Metab (Lond). 2018. V. 15. № 1. P. 11.

141. Johnston A. D. Functional genetic variants can mediate their regulatory effects through alteration of transcription factor binding / A. D. Johnston, C. A. Simoes-Pires, T. V. Thompson et al. // Nat Commun. 2019. V. 10. № 1. P. 3472.

142. Kanai T. The STAT5b Pathway Defect and Autoimmunity / T. Kanai, J. Jenks, K. C. Nadeau // Front Immunol. 2012. V. 3.

143. Kanehisa M. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes / M. Kanehisa // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. № 1. P. 27-30.

144. Kang E. Y. Discovering Single Nucleotide Polymorphisms Regulating Human Gene Expression Using Allele Specific Expression from RNA-seq Data / E. Y. Kang, L. J. Martin, S. Mangul et al. // Genetics. 2016. V. 204. № 3. P. 1057-1064.

145. Kazerouni F. Type2 diabetes mellitus prediction using data mining algorithms based on the long-noncoding RNAs expression: a comparison of four data mining approaches / F. Kazerouni, A. Bayani, F. Asadi et al. // BMC Bioinformatics. 2020. V. 21. № 1. P. 372.

146. Ketharnathan S. A non-coding genetic variant maximally associated with serum urate levels is functionally linked to HNF4A-dependent PDZK1 expression / S. Ketharnathan, M. Leask, J. Boocock et al. // Hum Mol Genet. 2018.

147. Khan M. A. B. Epidemiology of Type 2 Diabetes - Global Burden of Disease and Forecasted Trends / M. A. B. Khan, M. J. Hashim, J. K. King et al. // J Epidemiol Glob Health. 2019. V. 10. № 1. P. 107.

148. Kimchi-Sarfaty C. A «Silent» Polymorphism in the MDR 1 Gene Changes Substrate Specificity / C. Kimchi-Sarfaty, J. M. Oh, I.-W. Kim et al. // Science (1979). 2007. V. 315. № 5811. P. 525-528.

149. Klein J. C. Functional testing of thousands of osteoarthritis-associated variants for regulatory activity / J. C. Klein, A. Keith, S. J. Rice et al. // Nat Commun. 2019. V. 10. № 1. P. 2434.

150. Ko E. The TERT promoter SNP rs2853669 decreases E2F1 transcription factor binding and increases mortality and recurrence risks in liver cancer / E. Ko, H.-W. Seo, E. S. Jung et al. // Oncotarget. 2016. V. 7. № 1. P. 684-699.

151. Komar A. A. Распределение синонимических кодонов в мРНК определяет путь котрансляционного сворачивания белка в клетке / A. A. Komar // Молекулярная биология. 2019. V. 53. № 6. P. 883-898.

152. Komar A. A. Translation Rates and Protein Folding / A. A. Komar, E. Sama-tova, M. V. Rodnina // J Mol Biol. 2024. V. 436. № 14. P. 168384.

153. Korbolina E. E. Novel approach to functional SNPs discovery from genome-wide data reveals promising variants for colon cancer risk / E. E. Korbolina, I. I. Brusen-tsov, L. O. Bryzgalov et al. // Hum Mutat. 2018. V. 39. № 6. P. 851-859.

154. Korbolina E. E. A Panel of rSNPs Demonstrating Allelic Asymmetry in Both ChIP-seq and RNA-seq Data and the Search for Their Phenotypic Outcomes through Analysis of DEGs / E. E. Korbolina, L. O. Bryzgalov, D. Z. Ustrokhanova et al. // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 14.

155. Körschen H. G. The non-lysosomal ß-glucosidase GBA2 is a non-integral membrane-associated protein at the endoplasmic reticulum (ER) and Golgi / H. G. Körschen, Y. Yildiz, D. N. Raju et al. // J Biol Chem. 2013. V. 288. № 5. P. 3381-93.

156. Kucher A. N. Role of Genetic and Environmental Factors in Determining the Response to Metformin / A. N. Kucher, N. P. Babushkina // Diabetes mellitus. 2021. V. 24. № 6. P. 571-582.

157. Kung C.-P. The role of the p53 tumor suppressor in metabolism and diabetes / C.-P. Kung, M. E. Murphy // Journal of Endocrinology. 2016. V. 231. № 2. P. R61-R75.

158. Laakso M. Genetics of Type 2 Diabetes: Past, Present, and Future / M. Laakso, L. Fernandes Silva // Nutrients. 2022. V. 14. № 15. P. 3201.

159. LaMoia T. E. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action / T. E. LaMoia, G. I. Shulman // Endocr Rev. 2021. V. 42. № 1. P. 77-96.

160. Landt S. G. ChIP-seq guidelines and practices of the ENCODE and modENCODE consortia / S. G. Landt, G. K. Marinov, A. Kundaje et al. // Genome Res. 2012. V. 22. № 9. P. 1813-1831.

161. Langmead B. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2 / B. Langmead, S. L. Salzberg // Nat Methods. 2012. V. 9. № 4. P. 357-359.

162. Larson N. B. Comprehensively Evaluating cis -Regulatory Variation in the Human Prostate Transcriptome by Using Gene-Level Allele-Specific Expression / N. B. Larson, S. McDonnell, A. J. French et al. // The American Journal of Human Genetics. 2015. V. 96. № 6. P. 869-882.

163. Lawrence T. Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity / T. Lawrence, G. Natoli // Nat Rev Immunol. 2011. V. 11. № 11. P. 750-761.

164. Lee M.-J. A role for AMP-activated protein kinase in diabetes-induced renal hypertrophy / M.-J. Lee, D. Feliers, M. M. Mariappan et al. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2007. V. 292. № 2. P. F617-F627.

165. Lee J. Rpl13a small nucleolar RNAs regulate systemic glucose metabolism / J. Lee, A. N. Harris, C. L. Holley et al. // Jour-nal of Clinical Investigation. 2016. V. 126. № 12. P. 4616-4625.

166. Li H. Functional genetic variants of CTNNBIP1 predict platinum treatment response of Chinese epithelial ovarian cancer patients / H. Li, L. Chen, X. Tong et al. // J Cancer. 2020a. V. 11. № 23. P. 6850-6860.

167. Li N. Red Blood Cell Distribution Width: A Novel Predictive Indicator for Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases / N. Li, H. Zhou, Q. Tang // Dis Markers. 2017. V. 2017. P. 1-23.

168. Li S. Fyn deficiency inhibits oxidative stress by decreasing c-Cbl-mediated ubiquitination of Sirt1 to attenuate diabetic renal fibrosis / S. Li, Z. Lin, H. Xiao et al. // Metabolism. 2023. V. 139. P. 155378.

169. Li S. Regulatory mechanisms of major depressive disorder risk variants / S. Li, Y. Li, X. Li et al. // Mol Psychiatry. 2020b. V. 25. № 9. P. 1926-1945.

170. Li T. The functional impact of rare variation across the regulatory cascade / T. Li, N. Ferraro, B. J. Strober et al. // Cell Genomics. 2023. V. 3. № 10. P. 100401.

171. Liu S. Protection against High-Fat-Diet-Induced Obesity in MDM2 C305F Mice Due to Reduced p53 Activity and Enhanced Energy Expenditure / S. Liu, T.-H. Kim, D. A. Franklin et al. // Cell Rep. 2017. V. 18. № 4. P. 1005-1018.

172. Liu D. YY1 Regulates Glucose Homeostasis Through Controlling Insulin Transcription in Pancreatic ß-Cells / D. Liu, K. Y. Yang, V. W. Chan et al. // Diabetes. 2022. V. 71. № 5. P. 961-977.

173. Li W. MiR-200c-3p regulates pyroptosis by targeting SLC30A7 in diabetic retinopathy / W. Li, S. Yang, G. Chen et al. // Hum Exp Toxicol. 2022. V. 41. P. 096032712210995.

174. Love M. I. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 / M. I. Love, W. Huber, S. Anders // Genome Biol. 2014. V. 15. № 12. P. 550.

175. Lu J. YY1 (Yin- Yang 1), a transcription factor regulating systemic inflammation, is involved in cognitive impairment of depression / J. Lu, K. Jin, J. Jiao et al. // Psychiatry Clin Neurosci. 2023. V. 77. № 3. P. 149-159.

176. Mahajan A. Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes / A. Mahajan, J. Wessel, S. M. Willems et al. // Nat Genet. 2018. V. 50. № 4. P. 559-571.

177. Manning B. D. AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream / B. D. Manning, L. C. Cantley // Cell. 2007. V. 129. № 7. P. 1261-1274.

178. Manoel-Caetano F. S. Gene expression profiles displayed by peripheral blood mononuclear cells from patients with type 2 diabetes mellitus focusing on biological processes implicated on the pathogenesis of the disease / F. S. Manoel-Caetano, D. J. Xavier, A. F. Evangelista et al. // Gene. 2012. V. 511. № 2. P. 151-160.

179. Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling / A. Mantovani, S. K. Biswas, M. R. Galdiero et al. // J Pathol. 2013. V. 229. № 2. P. 176-185.

180. Martins Peçanha F. L. The Transcription Factor YY1 Is Essential for Normal DNA Repair and Cell Cycle in Human and Mouse ß-Cells / F. L. M. Peçanha, R. Jaafar, J. P. Werneck-de-Castro et al. // Diabetes. 2022. V. 71. № 8. P. 1694-1705.

181. Matthews L. J. Three legs of the missing heritability problem / L. J. Matthews, E. Turkheimer // Stud Hist Philos Sci. 2022. V. 93. P. 183-191.

182. Maurano M. T. Systematic Localization of Common Disease-Associated Variation in Regulatory DNA / M. T. Maurano, R. Humbert, E. Rynes et al. // Science (1979). 2012. V. 337. № 6099. P. 1190-1195.

183. Maurano M. T. Large-scale identification of sequence variants influencing human transcription factor occupancy in vivo / M. T. Maurano, E. Haugen, R. Sandstrom et al. // Nat Genet. 2015. V. 47. № 12. P. 1393-401.

184. Mayba O. MBASED: allele-specific expression detection in cancer tissues and cell lines / O. Mayba, H. N. Gilbert, J. Liu et al. // Genome Biol. 2014. V. 15. № 8. P. 405.

185. McAfee J. C. Systematic investigation of allelic regulatory activity of schizophrenia-associated common variants / J. C. McAfee, S. Lee, J. Lee et al. // Cell Genomics. 2023. V. 3. № 10. P. 100404.

186. Mehta Z. B. Changes in the expression of the type 2 diabetes-associated gene VPS13C in the ß-cell are associated with glucose intolerance in humans and mice / Z. B. Mehta, N. Fine, T. J. Pullen et al. // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2016. V. 311. № 2. P. E488-E507.

187. Meigs J. B. The Genetic Epidemiology of Type 2 Diabetes: Opportunities for Health Translation / J. B. Meigs // Curr Diab Rep. 2019. V. 19. № 8. P. 62.

188. Meikle P. J. Plasma Lipid Profiling Shows Similar Associations with Prediabetes and Type 2 Diabetes / P. J. Meikle, G. Wong, C. K. Barlow et al. // PLoS One. 2013. V. 8. № 9. P. e74341.

189. Meliala I. T. S. The biological implications of Yin Yang 1 in the hallmarks of cancer / I. T. S. Meliala, R. Hosea, V. Kasim et al. // Theranostics. 2020. V. 10. № 9. P. 4183-4200.

190. Menendez J. A. Fatty Acid Synthase: Association with Insulin Resistance, Type 2 Diabetes, and Cancer / J. A. Menendez, A. Vazquez-Martin, F. J. Ortega et al. // Clin Chem. 2009. V. 55. № 3. P. 425-438.

191. Menghini R. The role of ADAM17 in metabolic inflammation / R. Menghini, L. Fiorentino, V. Casagrande et al. // Atherosclerosis. 2013. V. 228. № 1. P. 12-7.

192. Merz K. E. Role of Skeletal Muscle in Insulin Resistance and Glucose Uptake / K. E. Merz, D. C. Thurmond // Comprehensive Physiology. : Wiley, 2020. P. 785-809.

193. Milacic M. The Reactome Pathway Knowledgebase 2024 / M. Milacic, D. Beavers, P. Conley et al. // Nucleic Acids Res. 2024. V. 52. № D1. P. D672-D678.

194. Mkrtumyan A. M. Metformin as an activator of AMP-activated protein kinase. Known and new mechanisms of action / A. M. Mkrtumyan, T. N. Markova, M. A. Ovchin-nikova et al. // Diabetes mellitus. 2023. V. 26. № 6. P. 585-595.

195. Mola S. Identifying transcript-level differential expression in primary human immune cells / S. Mola, C. Beauchamp, G. Boucher et al. // Mol Immunol. 2023. V. 153. P. 181-193.

196. Momozawa Y. Unique roles of rare variants in the genetics of complex diseases in humans / Y. Momozawa, K. Mizukami // J Hum Genet. 2021. V. 66. № 1. P. 11-23.

197. Mori H. TYK2 Promoter Variant Is Associated with Impaired Insulin Secretion and Lower Insulin Resistance in Japanese Type 2 Diabetes Patients / H. Mori, H. Takahashi, K. Mine et al. // Genes (Basel). 2021. V. 12. № 3. P. 400.

198. Mota M. Molecular mechanisms of lipotoxicity and glucotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease / M. Mota, B. A. Banini, S. C. Cazanave et al. // Metabolism. 2016. V. 65. № 8. P. 1049-1061.

199. Movva R. Deciphering regulatory DNA sequences and noncoding genetic variants using neural network models of massively parallel reporter assays / R. Movva, P. Greenside, G. K. Marinov et al. // PLoS One. 2019. V. 14. № 6. P. e0218073.

200. Moyerbrailean G. A. High-throughput allele-specific expression across 250 environmental conditions / G. A. Moyerbrailean, A. L. Richards, D. Kurtz et al. // Genome Res. 2016. V. 26. № 12. P. 1627-1638.

201. Mueller A.-L. Recent Advances in Understanding the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: New Treatment Strategies / A.-L. Mueller, Z. Payandeh, N. Mohammad-khani et al. // Cells. 2021. V. 10. № 11. P. 3017.

202. Nakagome K. Pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthma / K. Nakagome, M. Nagata // Auris Nasus Larynx. 2011. V. 38. № 5. P. 555-563.

203. Nakamura T. Double-Stranded RNA-Dependent Protein Kinase Links Pathogen Sensing with Stress and Metabolic Homeostasis / T. Nakamura, M. Furuhashi, P. Li et al. // Cell. 2010. V. 140. № 3. P. 338-348.

204. Nasykhova Y. Genetic and Phenotypic Factors Affecting Glycemic Response to Metformin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / Y. A. Nasykhova, Y. A. Barbitoff, Z. N. Tonyan et al. // Genes (Basel). 2022. V. 13. № 8. P. 1310.

205. Nasykhova Y. A. Pharmacogenetics of Type 2 Diabetes—Progress and Prospects / Y. A. Nasykhova, Z. N. Tonyan, A. A. Mikhailova et al. // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. № 18. P. 6842.

206. Nguyen T. T. Type 3 Diabetes and Its Role Implications in Alzheimer's Disease / T. T. Nguyen, Q. T. H. Ta, T. K. O. Nguyen et al. // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. № 9. P. 3165.

207. Nielsen K. B. Seemingly Neutral Polymorphic Variants May Confer Immunity to Splicing-Inactivating Mutations: A Synonymous SNP in Exon 5 of MCAD Protects from Deleterious Mutations in a Flanking Exonic Splicing Enhancer / K. B. Nielsen, S. S0ren-sen, L. Cartegni et al. // The American Journal of Human Genetics. 2007. V. 80. № 3. P. 416-432.

208. Notaro A. L. G. The use of metformin in women with polycystic ovary syndrome: an updated review / A. L. G. Notaro, F. T. L. Neto // J Assist Reprod Genet. 2022. V. 39. № 3. P. 573-579.

209. Okonechnikov K. Qualimap 2: advanced multi-sample quality control for high-throughput sequencing data / K. Okonechnikov, A. Conesa, F. García-Alcalde // Bioinfor-matics. 2016. V. 32. № 2. P. 292-294.

210. Oni-Orisan A. The impact of adjusting for baseline in pharmacogenomic genome-wide association studies of quantitative change / A. Oni-Orisan, T. Haldar, D. K. Ranatunga et al. // NPJ Genom Med. 2020. V. 5. № 1. P. 1.

211. Oost L. J. Genome-wide association study of serum magnesium in type 2 diabetes / L. J. Oost, R. C. Slieker, M. T. Blom et al. // Genes Nutr. 2024. V. 19. № 1. P. 2.

212. Palikhe N. S. Peripheral blood intermediate monocyte protease-activated re-ceptor-2 expression increases during asthma exacerbations and after inhalation allergen challenge / N. S. Palikhe, V. D. Gandhi, Y. Wu et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2021. V. 127. № 2. P. 249- 256.e2.

213. Paluvai H. Insights into the function of HDAC3 and NCoR1/NCoR2 co-re-pressor complex in metabolic diseases / H. Paluvai, K. D. Shanmukha, J. Tyedmers et al. // Front Mol Biosci. 2023. V. 10.

214. Pelham S. J. STAT5B restrains human B-cell differentiation to maintain humoral immune homeostasis / S. J. Pelham, M. S. Caldirola, D. T. Avery et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2022. V. 150. № 4. P. 931-946.

215. Pezhman L. Dysregulation of Leukocyte Trafficking in Type 2 Diabetes: Mechanisms and Potential Therapeutic Avenues / L. Pezhman, A. Tahrani, M. Chimen // Front Cell Dev Biol. 2021. V. 9.

216. Pierre A. Saint. How important are rare variants in common disease? / A. Pierre Saint, E. Genin // Brief Funct Genomics. 2014. V. 13. № 5. P. 353-361.

217. Prasad R. Genetics of Type 2 Diabetes—Pitfalls and Possibilities / R. Prasad, L. Groop // Genes (Basel). 2015. V. 6. № 1. P. 87-123.

218. Qian Z. Silencing YY1 Alleviates Ox-LDL-Induced Inflammation and Lipid Accumulation in Macrophages through Regulation of PCSK9/ LDLR Signaling / Z. Qian, J. Zhao // J Microbiol Biotechnol. 2022a. V. 32. № 11. P. 1406-1415.

219. Qian Z. Silencing YY1 Alleviates Ox-LDL-Induced Inflammation and Lipid Accumulation in Macrophages through Regulation of PCSK9/ LDLR Signaling / Z. Qian, J. Zhao // J Microbiol Biotechnol. 2022b. V. 32. № 11. P. 1406-1415.

220. Rada-Iglesias A. Is H3K4me1 at enhancers correlative or causative? / A. Rada-Iglesias // Nat Genet. 2018. V. 50. № 1. P. 4-5.

221. Rahman M. H. A Network-Based Bioinformatics Approach to Identify Molecular Biomarkers for Type 2 Diabetes that Are Linked to the Progression of Neurological Diseases / M. H. Rahman, S. Peng, X. Hu // Int J Environ Res Public Health. 2020. V. 17. № 3. P. 1035.

222. Raisner R. Enhancer Activity Requires CBP/P300 Bromodomain-Dependent Histone H3K27 Acetylation / R. Raisner, S. Kharbanda, L. Jin et al. // Cell Rep. 2018. V. 24. № 7. P. 1722-1729.

223. Ramalho A. S. Transcript analysis of the cystic fibrosis splicing mutation 1525-1G&gt;A shows use of multiple alternative splicing sites and suggests a putative role of exonic splicing enhancers / A. S. Ramalho // J Med Genet. 2003. V. 40. № 7. P. 88e-888.

224. Ramírez F. deepTools2: a next generation web server for deep-sequencing data analysis / F. Ramírez, D. P. Ryan, B. Grüning et al. // Nucleic Acids Res. 2016. V. 44. № W1. P. W160-W165.

225. Rashid M. Variability in the Therapeutic Response of Metformin treatment in patients with type 2 diabetes Mellitus / M. Rashid, M. Shahzad, S. Mahmood et al. // Pak J Med Sci. 2019. V. 35. № 1.

226. Ratnapriya R. Retinal transcriptome and eQTL analyses identify genes associated with age-related macular degeneration / R. Ratnapriya, O. A. Sosina, M. R. Starostik et al. // Nat Genet. 2019. V. 51. № 4. P. 606-610.

227. Raveney B. J. E. Involvement of cytotoxic Eomes-expressing CD4 + T cells in secondary progressive multiple sclerosis / B. J. E. Raveney, W. Sato, D. Takewaki et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021. V. 118. № 11.

228. Ren L. Genetic ablation of diabetes-associated gene Ccdc92 reduces obesity and insulin resistance in mice / L. Ren, W. Du, D. Song et al. // iScience. 2023. V. 26. № 1. P. 105769.

229. Riva A. Large-scale computational identification of regulatory SNPs with rSNP-MAPPER / A. Riva // BMC Genomics. 2012. V. 13. № Suppl 4. P. S7.

230. Robin X. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves / X. Robin, N. Turck, A. Hainard et al. // BMC Bioinformatics. 2011. V. 12. № 1. P. 77.

231. Rohm T. V. Inflammation in obesity, diabetes, and related disorders / T. V. Rohm, D. T. Meier, J. M. Olefsky et al. // Immunity. 2022. V. 55. № 1. P. 31-55.

232. Rojano E. Regulatory variants: from detection to predicting impact / E. Rojano, P. Seoane, J. A. G. Ranea et al. // Brief Bioinform. 2019. V. 20. № 5. P. 1639-1654.

233. Rotroff D. M. Genetic Variants in CPA6 and PRPF31 Are Associated With Variation in Response to Metformin in Individuals With Type 2 Diabetes / D. M. Rotroff, S. W. Yee, K. Zhou et al. // Diabetes. 2018. V. 67. № 7. P. 1428-1440.

234. Roychoudhuri R. The transcription factor BACH2 promotes tumor immunosuppression / R. Roychoudhuri, R. L. Eil, D. Clever et al. // Journal of Clinical Investigation. 2016. V. 126. № 2. P. 599-604.

235. Rykova E. SNPs in 3'UTR miRNA Target Sequences Associated with Individual Drug Susceptibility / E. Rykova, N. Ershov, I. Damarov et al. // Int J Mol Sci. 2022. V. 23. № 22. P. 13725.

236. Saclier M. The Transcription Factor Nfix Requires RhoA-ROCK1 Dependent Phagocytosis to Mediate Macrophage Skewing during Skeletal Muscle Regeneration / M. Saclier, M. Lapi, C. Bonfanti et al. // Cells. 2020. V. 9. № 3. P. 708.

237. Saha A. Co-expression networks reveal the tissue-specific regulation of transcription and splicing / A. Saha, Y. Kim, A. D. H. Gewirtz et al. // Genome Res. 2017. V. 27. № 11. P. 1843-1858.

238. Saha S. mTORC1 and SGLT2 Inhibitors—A Therapeutic Perspective for Diabetic Cardiomyopathy / S. Saha, X. Fang, C. D. Green et al. // Int J Mol Sci. 2023. V. 24. № 20. P. 15078.

239. Saltiel A. R. Insulin signaling in health and disease / A. R. Saltiel // Journal of Clinical Investigation. 2021. V. 131. № 1.

240. SantaCruz-Calvo S. Adaptive immune cells shape obesity-associated type 2 diabetes mellitus and less prominent comorbidities / S. SantaCruz-Calvo, L. Bharath, G. Pugh et al. // Nat Rev Endocrinol. 2022. V. 18. № 1. P. 23-42.

241. Sanz D. J. Cas9/gRNA targeted excision of cystic fibrosis-causing deep-in-tronic splicing mutations restores normal splicing of CFTR mRNA / D. J. Sanz, J. A. Hollywood, M. F. Scallan et al. // PLoS One. 2017. V. 12. № 9. P. e0184009.

242. Seillier M. Defects in mitophagy promote redox-driven metabolic syndrome in the absence of TP53INP1 / M. Seillier, L. Pouyet, P. N'Guessan et al. // EMBO Mol Med.

2015. V. 7. № 6. P. 802-18.

243. Selvarajan I. Integrative analysis of liver-specific non-coding regulatory SNPs associated with the risk of coronary artery disease / I. Selvarajan, A. Toropainen, K. M. Garske et al. // The American Journal of Human Genetics. 2021. V. 108. № 3. P. 411-430.

244. Sen S. Genome-wide positioning of bivalent mononucleosomes / S. Sen, K. F. Block, A. Pasini et al. // BMC Med Genomics. 2016. V. 9. № 1. P. 60.

245. Shabalina S. A. Sounds of silence: synonymous nucleotides as a key to biological regulation and complexity / S. A. Shabalina, N. A. Spiridonov, A. Kashina // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. № 4. P. 2073-2094.

246. Shannon P. Cytoscape: A Software Environment for Integrated Models of Bi-omolecular Interaction Networks / P. Shannon, A. Markiel, O. Ozier et al. // Genome Res. 2003. V. 13. № 11. P. 2498-2504.

247. Sherry S. T. dbSNP: the NCBI database of genetic variation / S. T. Sherry, M. H. Ward, M. Kholodov et al. // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29. № 1. P. 308-11.

248. Shi Y. Everything you have ever wanted to know about Yin Yang 1 / Y. Shi, J.-S. Lee, K. M. Galvin et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1997. V. 1332. № 2. P. F49-F66.

249. Sikka A. Metformin suppresses growth of human head and neck squamous cell carcinoma via global inhibition of protein translation / A. Sikka, M. Kaur, C. Agarwal et al. // Cell Cycle. 2012. V. 11. № 7. P. 1374-1382.

250. Sliwinska A. Tumour protein 53 is linked with type 2 diabetes mellitus / A. Sliwinska, J. Kasznicki, M. Kosmalski et al. // Indian Journal of Medical Research. 2017. V. 146. № 2. P. 237.

251. Soldner F. Parkinson-associated risk variant in distal enhancer of a-synuclein modulates target gene expression / F. Soldner, Y. Stelzer, C. S. Shivalila et al. // Nature.

2016. V. 533. № 7601. P. 95-99.

252. Sollis E. The NHGRI-EBI GWAS Catalog: knowledgebase and deposition resource / E. Sollis, A. Mosaku, A. Abid et al. // Nucleic Acids Res. 2023. V. 51. № D1. P. D977-D985.

253. Stefl S. Molecular Mechanisms of Disease-Causing Missense Mutations / S. Stefl, H. Nishi, M. Petukh et al. // J Mol Biol. 2013. V. 425. № 21. P. 3919-3936.

254. Subramanian L. A Common Tag Nucleotide Variant in MMP7 Promoter Increases Risk for Hypertension via Enhanced Interactions With CREB (Cyclic AMP Response Element-Binding Protein) Transcription Factor / L. Subramanian, S. Maghajothi, M. Singh et al. // Hypertension. 2019. V. 74. № 6. P. 1448-1459.

255. Sun W. Integrative analysis of super enhancer SNPs for type 2 diabetes / W. Sun, S. Yao, J. Tang et al. // PLoS One. 2018. V. 13. № 1. P. e0192105.

256. Sutter A. The potential role for metformin in the prevention and treatment of tuberculosis / A. Sutter, D. Landis, K. Nugent // J Thorac Dis. 2022. V. 14. № 6. P. 17581765.

257. Suzuki K. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology / K. Suzuki, K. Hatzikotoulas, L. Southam et al. // Nature. 2024. V. 627. № 8003. P. 347357.

258. Suzuki M. Anti-inflammatory mechanism of tocilizumab, a humanized anti-IL-6R antibody: effect on the expression of chemokine and adhesion molecule / M. Suzuki, M. Hashizume, H. Yoshida et al. // Rheumatol Int. 2010. V. 30. № 3. P. 309-315.

259. Szklarczyk D. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets / D. Szklarczyk, A. L. Gable, D. Lyon et al. // Nucleic Acids Res. 2019. V. 47. № D1. P. D607-D613.

260. Takata A. Genome-wide identification of splicing QTLs in the human brain and their enrichment among schizophrenia-associated loci / A. Takata, N. Matsumoto, T. Kato // Nat Commun. 2017. V. 8. № 1. P. 14519.

261. Tam V. Benefits and limitations of genome-wide association studies / V. Tam, N. Patel, M. Turcotte et al. // Nat Rev Genet. 2019. V. 20. № 8. P. 467-484.

262. Tan T.-E. Diabetic retinopathy: Looking forward to 2030 / T.-E. Tan, T. Y. Wong // Front Endocrinol (Lausanne). 2023. V. 13.

263. Tang Y. CytoNCA: A cytoscape plugin for centrality analysis and evaluation of protein interaction networks / Y. Tang, M. Li, J. Wang et al. // Biosystems. 2015. V. 127. P. 67-72.

264. Team BC M. B. TxDb.Hsapiens.UCSC.hg38.knownGene: Annotation package for TxDb object(s). R package version 3.4.6. / BC M. B. Team // 2019.

265. Teaney N. A. FoxOl as a tissue-specific therapeutic target for type 2 diabetes / N. A. Teaney, N. E. Cyr // Front Endocrinol (Lausanne). 2023. V. 14.

266. Tewhey R. Direct Identification of Hundreds of Expression-Modulating Variants using a Multiplexed Reporter Assay / R. Tewhey, D. Kotliar, D. S. Park et al. // Cell. 2016. V. 165. № 6. P. 1519-1529.

267. Tian N. Transketolase Deficiency in Adipose Tissues Protects Mice From Diet-Induced Obesity by Promoting Lipolysis / N. Tian, Q. Liu, Y. Li et al. // Diabetes. 2020. V. 69. № 7. P. 1355-1367.

268. Tomic D. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus / D. Tomic, J. E. Shaw, D. J. Magliano et al. // Nat Rev Endocrinol. 2022. V. 18. № 9. P. 525-539.

269. Torres-Castro I. Human monocytes and macrophages undergo M1-type inflammatory polarization in response to high levels of glucose / I. Torres-Castro, U. D. Arroyo-Camarena, C. P. Martinez-Reyes et al. // Immunol Lett. 2016. V. 176. P. 81-89.

270. Tsalamandris S. The Role of Inflammation in Diabetes: Current Concepts and Future Perspectives / S. Tsalamandris, A. S. Antonopoulos, E. Oikonomou et al. // European Cardiology Review. 2019. V. 14. № 1. P. 50-59.

271. Tseng C.-C. Genetic Variants in Transcription Factor Binding Sites in Humans: Triggered by Natural Selection and Triggers of Diseases / C.-C. Tseng, M.-C. Wong, W. Liao et al. // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 8. P. 4187.

272. Uchida T. Deletion of Cdkn1b ameliorates hyperglycemia by maintaining compensatory hyperinsulinemia in diabetic mice / T. Uchida, T. Nakamura, N. Hashimoto et al. // Nat Med. 2005. V. 11. № 2. P. 175-82.

273. Uchiyama R. Histone H3 lysine 4 methylation signature associated with human undernutrition / R. Uchiyama, K. Kupkova, S. J. Shetty et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. V. 115. № 48.

274. Urakami T. <p>Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment</p> / T. Urakami // Diabetes Metab Syndr Obes. 2019. V. Volume 12. P. 1047-1056.

275. Ustinova M. Metformin strongly affects transcriptome of peripheral blood cells in healthy individuals / M. Ustinova, I. Silamikelis, I. Kalnina et al. // PLoS One. 2019. V. 14. № 11. P. e0224835.

276. Uvarova A. N. Methods for Functional Characterization of Genetic Polymorphisms of Non-Coding Regulatory Regions of the Human Genome / A. N. Uvarova, E. A. Tkachenko, E. M. Stasevich et al. // Biochemistry (Moscow). 2024. V. 89. № 6. P. 10021013.

277. Verheul T. C. J. The Why of YY1: Mechanisms of Transcriptional Regulation by Yin Yang 1 / T. C. J. Verheul, L. van Hijfte, E. Perenthaler et al. // Front Cell Dev Biol. 2020. V. 8.

278. Vimaleswaran K. S. Evidence for an association with type 2 diabetes mellitus at the PPARG locus in a South Indian population / K. S. Vimaleswaran, V. Radha, M. G. Jayapriya et al. // Metabolism. 2010. V. 59. № 4. P. 457-462.

279. Vockley C. M. Massively parallel quantification of the regulatory effects of noncoding genetic variation in a human cohort / C. M. Vockley, C. Guo, W. H. Majoros et al. // Genome Res. 2015. V. 25. № 8. P. 1206-1214.

280. Vohra M. Implications of genetic variations, differential gene expression, and allele-specific expression on metformin response in drug-naive type 2 diabetes / M. Vohra, A. R. Sharma, S. Mallya et al. // J Endocrinol Invest. 2022. V. 46. № 6. P. 1205-1218.

281. Vösa U. Large-scale cis- and trans-eQTL analyses identify thousands of genetic loci and polygenic scores that regulate blood gene expression / U. Vösa, A. Claring-bould, H.-J. Westra et al. // Nat Genet. 2021a. V. 53. № 9. P. 1300-1310.

282. Vuckovic D. The Polygenic and Monogenic Basis of Blood Traits and Diseases / D. Vuckovic, E. L. Bao, P. Akbari et al. // Cell. 2020. V. 182. № 5. P. 1214- 1231.e11.

283. Vujkovic M. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis / M. Vujkovic, J. M. Keaton, J. A. Lynch et al. // Nat Genet. 2020. V. 52. № 7. P. 680-691.

284. Walker M. An NFIX-mediated regulatory network governs the balance of hem-atopoietic stem and progenitor cells during hematopoiesis / M. Walker, Y. Li, A. Morales-Hernandez et al. // Blood Adv. 2023. V. 7. № 17. P. 4677-4689.

285. Wamique M. Expression Levels and Genetic Polymorphism of Scavenger Receptor Class B Type 1 as a Biomarker of Type 2 Diabetes Mellitus / M. Wamique, D.

Himanshu, W. Ali // Sultan Qaboos University Medical Journal [SQUMJ]. 2022. V. 22. № 1. P. 117-122.

286. Wang D.-S. Involvement of Organic Cation Transporter 1 in Hepatic and Intestinal Distribution of Metformin / D.-S. Wang, J. W. Jonker, Y. Kato et al. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002. V. 302. № 2. P. 510-515.

287. Wang G. LncRNA CTBP1-AS2 alleviates high glucose-induced oxidative stress, ECM accumulation, and inflammation in diabetic nephropathy via miR-155-5p/FOXO1 axis / G. Wang, B. Wu, B. Zhang et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2020a. V. 532. № 2. P. 308-314.

288. Wang G. Integration of single-cell multiomic measurements across disease states with genetics identifies mechanisms of beta cell dysfunction in type 2 diabetes / G. Wang, J. Chiou, C. Zeng et al. // bioRxiv. 2023a.

289. Wang J. YY1 Positively Regulates Transcription by Targeting Promoters and Super-Enhancers through the BAF Complex in Embryonic Stem Cells / J. Wang, X. Wu, C. Wei et al. // Stem Cell Reports. 2018. V. 10. № 4. P. 1324-1339.

290. Wang Q. Exploring Epigenomic Datasets by ChIPseeker / Q. Wang, M. Li, T. Wu et al. // Curr Protoc. 2022. V. 2. № 10.

291. Wang X. Identification and Validation of Genes Related to RNA Methylation Modification in Diabetic Retinopathy / X. Wang, X. Li, Y. Zong et al. // Curr Eye Res. 2023b. V. 48. № 11. P. 1034-1049.

292. Wang Y. SNP rs17079281 decreases lung cancer risk through creating an YY1-binding site to suppress DCBLD1 expression / Y. Wang, R. Ma, B. Liu et al. // Oncogene. 2020b. V. 39. № 20. P. 4092-4102.

293. Weinhold N. Genome-wide analysis of noncoding regulatory mutations in cancer / N. Weinhold, A. Jacobsen, N. Schultz et al. // Nat Genet. 2014. V. 46. № 11. P. 11601165.

294. Wei X. Impact of periodontitis on type 2 diabetes: a bioinformatic analysis / X. Wei, X. Zhang, R. Chen et al. // BMC Oral Health. 2024. V. 24. № 1. P. 635.

295. Wen Z. N-myristoyltransferase deficiency impairs activation of kinase AMPK and promotes synovial tissue inflammation / Z. Wen, K. Jin, Y. Shen et al. // Nat Immunol. 2019. V. 20. № 3. P. 313-325.

296. Werling D. M. Whole-Genome and RNA Sequencing Reveal Variation and Transcriptomic Coordination in the Developing Human Prefrontal Cortex / D. M. Werling, S. Pochareddy, J. Choi et al. // Cell Rep. 2020. V. 31. № 1. P. 107489.

297. Westra H.-J. From genome to function by studying eQTLs / H.-J. Westra, L. Franke // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2014. V. 1842. № 10. P. 1896-1902.

298. Weyand C. M. Immunometabolism in the development of rheumatoid arthritis / C. M. Weyand, J. J. Goronzy // Immunol Rev. 2020. V. 294. № 1. P. 177-187.

299. White P. C. Hexose 6-phosphate dehydrogenase (H6PD) and corticosteroid metabolism / P. C. White, D. Rogoff, D. R. McMillan et al. // Mol Cell Endocrinol. 2007. V. 265-266. P. 89-92.

300. Whitmore C. Type 2 diabetes and obesity in adults / C. Whitmore // British Journal of Nursing. 2010. V. 19. № 14. P. 880-886.

301. Wijk R. van. HK Utrecht: missense mutation in the active site of human hexokinase associated with hexokinase deficiency and severe nonspherocytic hemolytic anemia / R. van Wijk, G. Rijksen, E. G. Huizinga et al. // Blood. 2003. V. 101. № 1. P. 345-347.

302. Wood A. R. A Genome-Wide Association Study of IVGTT-Based Measures of First-Phase Insulin Secretion Refines the Underlying Physiology of Type 2 Diabetes Variants / A. R. Wood, A. Jonsson, A. U. Jackson et al. // Diabetes. 2017. V. 66. № 8. P. 2296-2309.

303. Woo J. K. Essential role of Ahnak in adipocyte differentiation leading to the transcriptional regulation of Bmpr1a expression / J. K. Woo, J. H. Shin, S. H. Lee et al. // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 9. P. 864.

304. Wu C.-Z. Chaperonin-Containing t-Complex Protein-1 Subunit ß as a Possible Bi-omarker for the Phase of Glomerular Hyperfiltration of Diabetic Nephropathy / C.-Z. Wu, L.-C. Chang, Y.-F. Lin et al. // Dis Markers. 2015. V. 2015. P. 1-7.

305. Wu T. clusterProfiler 4.0: A universal enrichment tool for interpreting omics data / T. Wu, E. Hu, S. Xu et al. // The Innovation. 2021. V. 2. № 3. P. 100141.

306. Wu K. Rack1 regulates pro-inflammatory cytokines by NF-kB in diabetic nephropathy / K. Wu, R. Peng, Q. Mu et al. // Open Medicine. 2022. V. 17. № 1. P. 978990.

307. Xiang Z.-Y. Changes and related factors of blood CCN1 levels in diabetic patients / Z.-Y. Xiang, S.-L. Chen, X.-R. Qin et al. // Front Endocrinol (Lausanne). 2023. V. 14.

308. Xiao D. The Impacts of SLC22A1 rs594709 and SLC47A1 rs2289669 Polymorphisms on Metformin Therapeutic Efficacy in Chinese Type 2 Diabetes Patients / D. Xiao, Y. Guo, X. Li et al. // Int J Endocrinol. 2016. V. 2016. P. 1-7.

309. Xiao R. Pervasive Chromatin-RNA Binding Protein Interactions Enable RNA-Based Regulation of Transcription / R. Xiao, J.-Y. Chen, Z. Liang et al. // Cell. 2019. V. 178. № 1. P. 107- 121.e18.

310. Xiong L. Lipotoxicity-induced circGlis3 impairs beta cell function and is transmitted by exosomes to promote islet endothelial cell dysfunction / L. Xiong, L. Chen, L. Wu et al. // Diabetologia. 2022. V. 65. № 1. P. 188-205.

311. Xue A. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes / A. Xue, Y. Wu, Z. Zhu et al. // Nat Commun. 2018. V. 9. № 1. P. 2941.

312. Xu T. Effects of Metformin on Metabolite Profiles and LDL Cholesterol in Patients With Type 2 Diabetes / T. Xu, S. Brandmaier, A. C. Messias et al. // Diabetes Care. 2015. V. 38. № 10. P. 1858-1867.

313. Xu S. regSNPs-ASB: A Computational Framework for Identifying Allele-Spe-cific Transcription Factor Binding From ATAC-seq Data / S. Xu, W. Feng, Z. Lu et al. // Front Bioeng Biotechnol. 2020. V. 8. P. 886.

314. XU W. Fifty-four novel mutations in the NF1 gene and integrated analyses of the mutations that modulate splicing / W. Xu, X. Yang, X. Hu et al. // Int J Mol Med. 2014. V. 34. № 1. P. 53-60.

315. Yang J. CREB1 and BDNF gene polymorphisms are associated with early treatment response to escitalopram in panic disorder / J. Yang, S. Li, H. Lv et al. // J Affect Disord. 2021a. V. 278. P. 536-541.

316. Yang R. POU2F2 regulates glycolytic reprogramming and glioblastoma progression via PDPK1-dependent activation of PI3K/AKT/mTOR pathway / R. Yang, M. Wang, G. Zhang et al. // Cell Death Dis. 2021b. V. 12. № 5. P. 433.

317. Yan J. Systematic analysis of binding of transcription factors to noncoding variants / J. Yan, Y. Qiu, A. M. R. D. Santos et al. // Nature. 2021. V. 591. № 7848. P. 147-151.

318. Yazar S. Single-cell eQTL mapping identifies cell type-specific genetic control of autoimmune disease / S. Yazar, J. Alquicira-Hernandez, K. Wing et al. // Science (1979). 2022. V. 376. № 6589.

319. Yazdani A. Differential gene regulatory pattern in the human brain from schizophrenia using transcriptomic-causal network / A. Yazdani, R. Mendez-Giraldez, A. Yazdani et al. // BMC Bioinformatics. 2020. V. 21. № 1. P. 469.

320. You S. The Role of BRG1 in Antioxidant and Redox Signaling / S. You, Y. Zhang, J. Xu et al. // Oxid Med Cell Longev. 2020. V. 2020. P. 1-12.

321. You Y.-A. Maternal PM2.5 exposure is associated with preterm birth and gestational diabetes mellitus, and mitochondrial OXPHOS dysfunction in cord blood / Y.-A. You, S. Park, E. Kwon et al. // Environmental Science and Pollution Research. 2024. V. 31. № 7. P. 10565-10578.

322. Yun C.-H. Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity / C.-H. Yun, T. J. Boggon, Y. Li et al. // Cancer Cell. 2007. V. 11. № 3. P. 217-227.

323. Yu D. Enhanced construction of gene regulatory networks using hub gene information / D. Yu, J. Lim, X. Wang et al. // BMC Bioinformatics. 2017. V. 18. № 1. P. 186.

324. Yu S. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis / S. Yu, S. Meng, M. Xiang et al. // Mol Metab. 2021. V. 53. P. 101257.

325. Zeng L. A novel donor splice-site mutation of major intrinsic protein gene associated with congenital cataract in a Chinese family / L. Zeng, W. Liu, W. Feng et al. // Mol Vis. 2013. V. 19. P. 2244-9.

326. Zhang P. High-throughput screening of prostate cancer risk loci by single nu-cleotide polymorphisms sequencing / P. Zhang, J.-H. Xia, J. Zhu et al. // Nat Commun. 2018. V. 9. № 1. P. 2022.

327. Zhang Z. H3K4 tri-methylation breadth at transcription start sites impacts the transcriptome of systemic lupus erythematosus / Z. Zhang, L. Shi, N. Dawany et al. // Clin Epigenetics. 2016. V. 8. № 1. P. 14.

328. Zhang R. RUVBL1/2 Complex Regulates Pro-Inflammatory Responses in Macrophages via Regulating Histone H3K4 Trimethylation / R. Zhang, C. Y. Cheung, S.U. Seo et al. // Front Immunol. 2021. V. 12.

329. Zhang X. ITGB2-mediated metabolic switch in CAFs promotes OSCC proliferation by oxidation of NADH in mitochondrial oxidative phosphorylation system / X. Zhang, Y. Dong, M. Zhao // Theranostics. 2020. V. 10. № 26. P. 12044-12059.

330. Zhao H. Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention / H. Zhao, L. Wu, G. Yan et al. // Signal Transduct Target Ther. 2021a. V. 6. № 1. P. 263.

331. Zhao W. Investigating crosstalk between H3K27 acetylation and H3K4 tri-methylation in CRISPR/dCas-based epigenome editing and gene activation / W. Zhao, Y. Xu, Y. Wang et al. // Sci Rep. 2021b. V. 11. № 1. P. 15912.

332. Zhao Y. A sequential methodology for the rapid identification and characterization of breast cancer-associated functional SNPs / Y. Zhao, D. Wu, D. Jiang et al. // Nat Commun. 2020. V. 11. № 1. P. 3340.

333. Zheng Y. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications / Y. Zheng, S. H. Ley, F. Hu // Nat Rev Endocrinol. 2018. V. 14. № 2. P. 88-98.

334. Zhou K. Heritability of variation in glycaemic response to metformin: a genome-wide complex trait analysis / K. Zhou, L. Donnelly, J. Yang et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. V. 2. № 6. P. 481-487.

335. Zhou Y. Genetic variants of OCT1 influence glycemic response to metformin in Han Chinese patients with type-2 diabetes mellitus in Shanghai / Y. Zhou, W. Ye, Y. Wang et al. // Int J Clin Exp Pathol. 2015. V. 8. № 8. P. 9533-42.

336. Zhou Y. Long noncoding RNA SNHG5 promotes podocyte injury via the mi-croRNA-26a-5p/TRPC6 pathway in diabetic nephropathy / Y. Zhou, Z.-L. Li, L. Ding et al. // Journal of Biological Chemistry. 2022. V. 298. № 12. P. 102605.

337. Zou Y. Forkhead Box P1 (FOXP1) Transcription Factor Regulates Hepatic Glucose Homeostasis / Y. Zou, N. Gong, Y. Cui et al. // Journal of Biological Chemistry. 2015. V. 290. № 51. P. 30607-30615.

338. ADASTRA. [Электронный ресурс]. URL: https://adastra.autosome.org/soos. (Дата обращения: 05.02.2025).

339. ANANASTRA: ANnotation and enrichment ANalysis of Allele-Specific TRAnscription factor binding at SNPs [Электронный ресурс]. URL: https://ananastra.au-tosome.org/. (Дата обращения: 25.03.2024).

340. CytoNCA. [Электронный ресурс]. URL: https://apps.cytoscape.org/apps/cy-tonca. (Дата обращения: 25.03.2024).

341. Cytoscape. [Электронный ресурс]. URL: https://cytoscape.org/. (Дата обращения: 25.03.2024).

342. dbSNP. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/. (Дата обращения: 13.06.2024).

343. dbVar. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar/. (Дата обращения: 05.02.2025).

344. ENCODE. [Электронный ресурс]. URL: https://www.encodeproject.org. (Дата обращения: 12.09.2023).

345. Ensembl. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ensembl.org/index.html. (Дата обращения: 25.03.2024).

346. Gene Expression Omnibus. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/. (Дата обращения: 25.03.2024).

347. Genome assembly GRCh38. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/datasets/genome/GCF_000001405.26/. (Дата обращения: 25.03.2024).

348. GTEx. [Электронный ресурс]. URL: https://www.gtexportal.org/home/. (Дата обращения: 25.03.2024).

349. GWAS. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ebi.ac.uk/gwas/. (Дата обращения: 25.03.2024).

350. Human SNP locations and alleles extracted from dbSNP Build 155 and placed on the GRCh38/hg38 assembly [Электронный ресурс]. URL: https://www.bioconduc-tor.org/packages/release/data/annotation/html/SNPlocs.Hsapi-ens.dbSNP155.GRCh38.html. (Дата обращения: 25.03.2024).

351. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. [Электронный ресурс]. URL: https://www.genome.jp/kegg/. (Дата обращения: 25.03.2024).

352. MACS3. [Электронный ресурс]. URL: https://macs3-pro-ject.github.io/MACS/index.html. (Дата обращения: 07.07.2024).

353. MCODE. [Электронный ресурс]. URL: https://apps.cyto-scape.org/apps/mcode. (Дата обращения: 25.03.2024).

354. Picard. [Электронный ресурс]. URL: https://broadinstitute.github.io/picard. (Дата обращения: 05.02.2025).

355. Qualimap: Evaluating next generation sequencing align-ment data. (Электронный ресурс). URL: http://qualimap.conesalab.org. (Дата обращения: 05.02.2025).

356. Quality metrics for ChlPseq data. [Электронный ресурс]. URL: https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/ChIPQC.html. (Дата обращения: 05.02.2025).

357. Reactome. [Электронный ресурс]. URL: https://reactome.org/. (Дата обращения: 25.03.2024).

358. STRING. [Электронный ресурс]. URL: https://string-db.org/. (Дата обращения: 25.03.2024).

359. Summary for annotation file set ENCSR636HFF. [Электронный ресурс]. URL: https://www.encodeproject.org/annotations/ENCSR636HFF (Дата обращения: 05.02.2025).

360. THE GENE ONTOLOGY RESOURCE. [Электронный ресурс]. URL: https://geneontology.org/. (Дата обращения 25.03.2024).

361. The Human Protein Atlas. [Электронный ресурс]. URL: https://www.protein-atlas.org. (Дата обращения: 12.09.23).

362. UK Biobank [Электронный ресурс]. URL: https://www.ukbiobank.ac.uk/. (Дата обращения: 18.04.2024).