Получение субмикронных частиц на основе липидов и их применение в качестве носителей новых противотуберкулезных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Обайдаллах Манар Махмуд Хамед

• Обайдаллах Манар Махмуд Хамед
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Обайдаллах Манар Махмуд Хамед

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ--------------------------------------------------------------------------------------------------5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР-------------------------------------------------------------11

1.1. Туберкулез: глобальная проблема и пути ее решения-----------------------------------11

1.2. Системы доставки лекарственных веществ для лечения туберкулеза---------------12

1.3. Липосомы в качестве систем для направленной доставки лекарственных веществ

------------------------------------------------------------------------------------------------------------14

1.4. Твердые лекарственные формы на основе липидов и липосомы, покрытые полисахаридами, для лечения туберкулеза------------------------------------------------------25

1.5. Наноэмульсии на основе липидов для лечения туберкулеза---------------------------30

1.6. Полимерные субмикронные капсулы и их использование в фармации--------------34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ------------------------------------------------------------39

2.1. Материалы----------------------------------------------------------------------------------------39

2.2. Оборудование-------------------------------------------------------------------------------------40

2.3. Анализ структуры и определение чистоты соединений 1, 2 и

2.4. Построение калибровочных кривых для определения концентрации соединений 1, 2 и 3 спектрофотометрическим методом---------------------------------------------------------42

2.5. Исследование растворимости соединений 1, 2 и

2.6. Получение липосомальных составов с соединениями 1, 2 и

2.6.1. Получение липосомальных составов S1 -S4 (общая методика)---------------45

2.6.2. Получение липосомальных составов S5-S7 и S8 - S13--------------------------45

2.6.3. Получение липосомальных составов S14-S15 и S16-S20-----------------------45

2.6.4. Получение липосомальных составов S21-S25-------------------------------------46

2.6.5. Получение липосомального состава M1--------------------------------------------46

2.7. Получение липосомальных суспензий, покрытых полисахаридами-----------------46

2.7.1. Получение липосомальных суспензий, покрытых низкометоксилированным пектином (LMP) (составы P1-P5)------------------------------------------------------------46

2.7.2. Получение липосомальной суспензии с LMP покрытием (состав P3D)-----47

2.7.3. Получение липосомальных суспензий, покрытых фукоиданом (F1-F5)-----47

2.8. Получение наноэмульсии с соединением 3 (NE1-NE4)---------------------------------48

2.9. Получение субмикронных капсул сшитого пектина (N1-N10*)-----------------------49

2.9.1. Получение липосом в качестве шаблона для субмикронных капсул сшитого пектина (общая методика)---------------------------------------------------------------------49

2.9.3. Гидролиз липидов------------------------------------------------------------------------49

2.9.4. Особенности получения составов субмикронных капсул N1-N10*----------50

2.10. Характеристика полученных в работе липидных частиц------------------------------51

2.10.1. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (!H ЯМР) для анализа липидных частиц--------------------------------------------------------------------------------51

2.10.2. Определение процентной эффективности инкапсуляции (ЭИ %)-----------51

2.10.3. Изучение высвобождения in vitro---------------------------------------------------52

2.10.4. Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием (ИК-Фурье)-----53

2.10.5. ВЭЖХ анализ для определения подлинности, наличия примесей и содержания лекарственного вещества в липосомальных суспензиях

2.10.6. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)----------------------54

2.10.7. Определение размера частиц, полидисперсности (PDI) и дзета-потенциала

(Z-потенциал)-------------------------------------------------------------------------------------54

2.10.8. Анализ методом атомно-силовой микроскопии (АСМ)------------------------55

2.11. Изучение мукоадгезивных свойств in vitro-----------------------------------------------55

2.12. Исследования антимикобактериальной активности in vitro--------------------------55

2.13. Клеточные культуры и оценка цитотоксичности----------------------------------------57

2.14. Исследования in vivo---------------------------------------------------------------------------59

2.14.1. Изучение острой токсичности соединения 3 на лабораторных животных

2.14.2. Изучение противотуберкулезной активности in vivo соединения 3 и его наноэмульсионного состава-------------------------------------------------------------------59

2.14.3. Микроскопический анализ тканей животных------------------------------------61

2.14.4. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР)------------------------------------62

2.14.5. Культуральный метод анализа тканей животных--------------------------------62

2.14.6. Гистопатология тканей животных--------------------------------------------------63

2.15. Статистический анализ-----------------------------------------------------------------------64

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ-----------------------------------------------------65

3.1. Структура и физико-химические свойства использованных в исследовании антимикобактериальных соединений

3.1.1. Спектроскопия 1Н ЯМР для характеристики соединений 1, 2, и

3.1.2. Газовая хроматография для соединений 1 и

3.1.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография для соединений 1, 2, и

3.1.4. Масс спектрометрия высокого разрешения для соединений 1, 2, и

3.1.5. УФ спектроскопия для соединений 1-3 и получение калибровочных кривых для проведения анализов их концентрации в водных и спиртовых растворах-----

3.2. Исследование растворимости соединений

3.3. Получение и оптимизация липосом, нагруженных производными тетразина с противотуберкулезным действием

3.3.1. Поиск оптимального состава липосомальной композиции, нагруженной производными тетразина

3.3.2. Изучения влияния органического растворителя на получение липосомальных суспензий

3.3.3. Изучение эффекта концентрации соединения 1 на характеристики липосомальных суспензий

3.3.4. Изучение эффекта стерического стабилизатора липосомальных суспензий на их характеристики

3.3.5. Изучение влияния гидратирующего раствора на характеристики липосомальных суспензий

3.3.6. Выбор оптимального состава и подготовка нормативной документации —

3.3.7. Исследование состава S25 с помощью ИК-спектроскопии---------------------90

3.3.8. Исследование состава S25 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрия (ДСК)----------------------------------------------------------------------------92

3.3.9. Исследование высвобождения соединения 1 in vitro-----------------------------93

3.3.10. Исследование образцов липосомальных суспензий с помощью атомно-силовой микроскопии (АСМ)

3.3.11. Исследования цитотоксичности и in vitro активности относительно микобактерий туберкулеза---------------------------------------------------------------------95

3.4. Получение липосом, нагруженных соединением 1 и покрытых низкометоксилированным пектином (LMP)

3.5. Получение липосом, нагруженных соединением 1 и покрытых фукоиданом —

3.6. Сравнительное изучение высвобождения in vitro соединения 1 из липосомальных суспензий, покрытых полисахаридами---------------------------------------------------------

3.7. Сравнительная характеристика липосомальных суспензий, покрытых полисахаридами, с помощью физико-химических методов-------------------------------

3.7.1. ИК-спектроскопия липосомальных суспензий, покрытых пектином и фукоиданом-------------------------------------------------------------------------------------

3.7.2. Атомно-силовая микроскопия (АСМ) липосомальных суспензий, покрытых пектином и фукоиданом----------------------------------------------------------------------

3.8. Исследования мукоадгезии липосомальных составов----------------------------------111

3.9. Сравнительное исследование цитотоксичности липосомальных суспензий, покрытых полисахаридами------------------------------------------------------------------------112

3.10. Исследование стабильности липосомальных суспензий при хранении-----------113

3.11. Получение субмикронных капсул на основе липосом, покрытых пектином-----116

3.11.1. Синтез субмикронных капсул с помощью реакции Уги----------------------116

3.11.2. Оптимизация параметров синтеза субмикронных капсул на основе пектина

3.11.3. Характеристика субмикронных капсул с помощью физико-химических методов------------------------------------------------------------------------------------------

3.12. Приготовление состава наноэмульсии, содержащей соединением

3.12.1. Исследование свойств наноэмульсии, содержащей соединение

3.12.2. ИК-спектроскопия наноэмульсий, содержащих соединение

3.12.3. Анализ наноэмульсий методом дифференциальной сканирующей калориметрия (ДСК)--------------------------------------------------------------------------

3.12.4. Исследование морфология наноэмульсий методом атомно-силовой микроскопии------------------------------------------------------------------------------------

3.12.5. Высвобождение соединения 3 из состава наноэмульсий in vitro----------127

3.12.6. Цитотоксичность наноэмульсий in vitro-----------------------------------------

3.12.7. Антимикобактериальная активность полученных образцов наноэмульсий in vitro--------------------------------------------------------------------------------------------

3.13. Испытания полученных составов in vivo------------------------------------------------

3.13.1. Определение острой токсичности соединения 3 in vivo---------------------

3.13.2. Испытание эффективности соединения 3 и его наноэмульсионной формы относительно микобактерий туберкулеза in vivo---------------------------------------

3.13.3. Гистологическое исследование тканей животных----------------------------

ЗАКЛЮЧЕНИЕ------------------------------------------------------------------------------------------141

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ-----------------------------------------------------------------------------143

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение субмикронных частиц на основе липидов и их применение в качестве носителей новых противотуберкулезных соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Туберкулез представляет собой серьезную глобальную проблему общественного здравоохранения, усугубляемую появлением штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Следовательно, выявление и синтез новых, эффективных и менее токсичных противотуберкулезных препаратов имеет большое значение. Основной целью современных фармацевтических технологий является повышение эффективности и минимизация токсичности противотуберкулезных соединений. Перспективным направлением решения этих проблем является разработка систем носителей на основе липидов, таких как липосомы, наноэмульсии и нано/микрокапсулы. В последние годы имидазотетразиновые и триазолотетразиновые химические соединения были предложены в качестве основы для разработки новых противотуберкулезных препаратов [1,2]. Эти молекулы очень похожи на компоненты ДНК пуринов, которые широко распространены в природе. Однако синтезированные вещества содержат больше атомов азота в своей структуре, что придает молекулам специфические свойства, делая их активными против различных биологических мишеней. Эффективность этих соединений против различных штаммов МБТ была исследована, и результаты были опубликованы группой российских ученых [2]. Авторы сообщили, что 3 из 22 новых производных имидозо[1,2-й][1,2,4,5]тетразина продемонстрировали выраженную минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) на штамм МБТ H37Rv 1 мг/мл. Основываясь на мощной антимикобактериальной активности, мы выбрали одно соединение из этих трех в нашем исследовании, а также два других химических соединения из той же серии, которые также продемонстрировали сильную антимикобактериальную активность против штаммов МБТ H37Rv 1. Однако проблемы с этими соединениями заключаются в их низкой биодоступности и относительно высокой цитотоксичности. Таким образом, появилась необходимость снизить их цитотоксичность и повысить биодоступность при сохранении или повышении антимикобактериальной активности. Липосомы и наноэмульсии ранее нагружали с использованием многих антибиотиков первого и второго ряда. При этом готовые препараты показали значительную терапевтическую эффективность против МБТ и меньшую токсичность по сравнению с исходными соединениями в ряде экспериментов как in vitro, так и in vivo [3-7]. Более того, покрытие поверхности липосом некоторыми полисахаридами, такими как пектин и фукоидан, может стабилизировать липосомальные

1 Три исследуемых соединения были синтезированы Институтом органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, ул. С. Ковалевской, 22, Екатеринбург 620108, Россия.

составы и положительно влиять на их характеристики. Таким образом, обнаруженная высокая активность лекарственных препаратов на основе липидов позволила сделать вывод о перспективности этой формы в качестве носителей новых противотуберкулезных соединений для терапевтического лечения туберкулеза и послужила основой для формулировки задач данного исследования.

Степень разработанности темы исследования. Самые ранние исследования липосом, содержащих противотуберкулезные соединения, начали появляться в 1980-х годах [8-11]. Ключевое исследование, в котором изучали использование липосом для доставки изониазида и рифампицина, к клеткам-мишеням, для лечения тяжелого туберкулеза у мышей было опубликовано в 1986 г [12]. Эта работа продемонстрировала потенциал липосом для повышения эффективности этих препаратов за счет их прямого воздействия на инфицированные ткани и, возможно, снижения системных побочных эффектов. В последующих исследованиях биоразлагаемые и биосовместимые полисахариды, такие как пектин и фукоидан, широко использовались в фармацевтической практике в качестве поверхностных покрытий и были поэтому выбраны нами для получения покрытых липосомальных составов, наполненных противотуберкулезными соединениями тетразина [13]. Включение различных поверхностно-активных веществ и стабилизаторов, таких как Твин 80 и ПЭГ 600, оказывает большое влияние на основные характеристики липосомальных составов. Хотя предварительные данные показали, что липосомы, нагруженные новыми синтезированными тетразинами, являются перспективными кандидатами для лечения туберкулеза, необходимо было оптимизировать параметры носителя для получения подходящего препарата и оценить его действие на микобактерии туберкулеза. Кроме того, необходимо было изучить профиль высвобождения in vitro, цитотоксичность и антимикобактериальную активность выбранных препаратов на основе липидов, нагруженных противотуберкулезными соединениями ряда тетразина.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует 1 и 2 пунктам паспорта специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия (фармацевтические науки):

- Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

- Формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств.

Цель работы. Получение субмикронных частиц на основе липидов, их стандартизация, установление нормативов качества и выявление связей между их строением и эффективностью в качестве носителей вновь новых противотуберкулезных соединений ряда тетразина.

Научно-исследовательские задачи:

• Оценка чистоты соединений ряда имдазотетразинов и триазолотетразинов с помощью газовой и жидкостной хроматографии, а также спектроскопии ЯМР.

• Стандартизация и установление нормативов качества положительно заряженных липосом, нагруженных имидазотетразинами и триазолотетразинами, с помощью методов динамического светорассеяния и ВЭЖХ-МС.

• Синтез субмикронных капсул на их основе с помощью реакции Уги, выявление связей между их строением и свойствами.

• Получение и характеристика липосом, покрытых полимерами из природного сырья.

• Определение профиля высвобождения лекарственного соединения, оценка цитотоксичности и антимикобактериальной активности in vitro и in vivo для наиболее перспективных липидных частиц.

Научная новизна работы:

- В работе впервые были получены липосомы, наноэмульсии и субмикронные капсулы, нагруженные соединениями ряда имидазотетразина, которые обладают антимикобактериальной активностью, проведено сравнительное изучение их свойств.

- В работе предложен новый метод получения субмикронных капсул на основе пектина с использованием многокомпонентной реакции Уги. Этот метод не только повышает структурную стабильность капсул, но также позволяет модифицировать структуру поверхности носителей.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны системы доставки веществ ряда имидазолотетразинов, активных в отношении туберкулеза. Проведено сравнительное изучение различных лекарственных форм (липосом, наноэмульсий, капсул)

in vitro и in vivo. По результатам исследования разработана нормативная документация на лекарственную форму на основе липидных частиц, получены акты внедрения результатов работы в научную деятельность ООО «Биополимер» и учебный процесс УрФУ.

Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании применяется общенаучная методология - сравнение и анализ, основанные на анализе литературных данных, нормативной документации, а также на получении результатов с использованием современных инструментальных методов - УФ-спектрофотометрии, ДРС (динамического рассеяние света), ЯМР (спектрометрии ядерного магнитного резонанса 1H и 13С), Фурье-ИК (инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье), АСМ (атомно-силовой микроскопии), а также биологических тестов на основе MTT анализа, REMA (микропланшетного анализа с резазурином). Оценка in vivo исследований проводится на основе ПЦР анализа, культуральных и гистологических методов. Основные положения, выносимые на защиту:

• Получение липосомальных составов и наноэмульсий, содержащих имидазотетразины и триазолотетразины.

• Получение и характеристика липосом, покрытых полимерами из природного сырья.

• Синтез субмикронных капсул с помощью реакции Уги.

• Сравнительное изучение физико-химических свойств лекарственных форм и профиля высвобождения активных соединений.

• Стандартизация и оценка качества полученных суспензий липидных частиц.

Степень достоверности полученных результатов. Структура и чистота противотуберкулезных соединений, использованных в нашем исследовании, подтверждены современными аналитическими методами. Надежность полученных результатов подтверждена использованием современного высокотехнологичного оборудования для реализации физико-химических и биологических подходов к оценке основных характеристик объектов исследования. Для составления нормативных документов были использованы методики, приведенные в XIV Государственной фармакопее РФ, которая была актуальна во время проведения этого исследования.

Апробация результатов. Основные результаты научно-исследовательской работы докладывались на 9 российских конференциях с международным участием: на всероссийской научно-практической конф. «Создание конкурентоспособных лекарств -приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2025); на IX

междисциплинарной. Конф. «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Киров, 2024); на XXXIV Российской молодежной научной конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2024); на X, IX, VIII международных молодежных научных конференциях «Физика. Технологии. Инновации», (Екатеринбург, 2023, 2022, 2021); на VIII, V и международных конференциях «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2024, 2021); и на VI международной научной конф «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2022).

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в разработке и оптимизации различных систем-носителей на основе липидов, планировании экспериментов, анализе полученных результатов и написании научных статей.

Внедрение результатов в практику. Методики получения субмикронных частиц на основе липидов, разработанные в диссертации используются компанией ООО «Биополимер» при создании пектиновых покрытий с заданной морфологией поверхности и композитных материалов, включая субмикронные капсулы, применяемые в моющих композициях и средствах защиты поверхности (Акт внедрения от 18.06.2025 «Биополимер»). Материалы диссертации используются в учебный процесс химико-технологического института УрФУ, включая магистерскую программу «Пищевая биотехнология» (19.04.01) и программу специалитета «Фармация» (33.05.01). На основе работы подготовлен видеоурок на английском языке по получению наноэмульсий и их нагрузке биологически активными соединениями. Экспериментальные методики применяются в проектном и лабораторном практикумах (Акт внедрения от 19.06.2025, ХТИ «УрФУ»).

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Тема диссертационной работы соответствует программе развития Уральского федерального университета до 2036 года, а именно ключевому научно-технологическому направлению «Технологии и материалы для фармацевтики и здоровьесбережения».

Публикации. Результаты научно-исследовательской работы отражены в 14 публикациях, в том числе 4 статьях в рецензируемых научных журналах, два из которых относятся к первому и один ко второму уровням «Белого списка» журналов, рекомендованных

Министерством науки и образования РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание научных степеней, 1 патенте РФ и 9 материалах конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и списка использованной литературы. Работа представлена на 175 страницах, содержит 23 таблицы, 60 рисунков и 3 приложения. Список литературы включает 228 ссылок.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЛИПИДНЫЕ ЧАСТИЦЫ: МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

В литературном обзоре рассматриваются системы доставки лекарств на основе липосом, наноэмульсий и нанокапсул. Особое внимание уделяется использованию липосом и наноэмульсий для лечения туберкулеза легких. В этой связи в обзоре рассматриваются преимущества использования липосом и наноэмульсий для доставки лекарств и особенности воздействия на возбудителей туберкулеза в легких. Кроме того, в нем приводятся примеры успешных клинических испытаний лекарственных препаратов на основе липидных носителей для лечения туберкулеза легких.

1.1. Туберкулез: глобальная проблема и пути ее решения

Туберкулез (ТБ) — инфекционное заболевание, вызываемое бациллой микобактерий туберкулеза (МБТ). Хотя чаще всего он поражает легкие (легочный ТБ), он также может поражать другие органы тела, такие как лимфатические узлы, кости, суставы и мозговые оболочки (внелегочный ТБ) [14]. ТБ занимает второе место среди причин смерти от инфекционных заболеваний во всем мире после вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [14]. В отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2020 год указано, что регионом с самым высоким уровнем инфицирования в мире является Юго-Восточная Азия (44%), за которой следуют Африка (25%), Западная часть Тихого океана (18%), Восточное Средиземноморье (8,2%), Америка (2,9%) и Европа (2,5%) [15]. ТБ классифицируется как латентный или активный, причем в латентной фазе бактерия находится в неактивной форме внутри организма человека, не проявляя никаких симптомов и не являясь опасным для окружающих. В активной фазе иммунная система хозяина ослабевает, и бактерии могут стать вирулентными и начать размножаться, что делает носителя ТБ заразным для окружающих [16]. Стандартное лечение туберкулеза включает препараты первой линии в виде комбинированной терапии, которая состоит из изониазида, рифампина, пиразинамида, в сочетании с этамбутолом или стрептомицином в течение нескольких месяцев [17]. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) (устойчивость к препаратам первой линии, таким как изониазид и рифампицин) является новой проблемой в лечении туберкулеза, которая приводит к неэффективности лечения [18]. Длительное, непрерывное лечение и частое многократное дозирование препаратов, обычно используемых при лечении туберкулеза, приводят к частому несоблюдению пациентами режима лечения, что, в свою очередь, способствует распространению МЛУ. Кроме того, существует множество

факторов, которые ответственны за лекарственную устойчивость при туберкулезе, такие как неэффективные программы контроля туберкулеза, прерывание химиотерапии, неправильный режим назначения лекарств, отсутствие программ повышения осведомленности и недостаточная квалификация работников здравоохранения [17].

1.2. Системы доставки лекарственных веществ для лечения туберкулеза

Для лечения легочных инфекций необходимы противотуберкулезные препараты, вводимые перорально или парентерально. В результате длительного лечения инфекции ТБ с помощью комбинации нескольких лекарственных веществ требуется больше пероральных или парентеральных препаратов. Следовательно, лекарственные вещества могут накапливаться в организме, что приводит к серьезным побочным эффектам, таким как поражение печени, кожные реакции, желудочно-кишечные и неврологические расстройства [19]. Для улучшения клинического результата, противодействия этим побочным эффектам и минимизации проблемы МЛУ ведется поиск новых противотуберкулезных лекарственных веществ, а также различных систем доставки, которые будут воздействовать непосредственно на больные клетки, без значимых побочных эффектов. Например, в настоящее время в качестве основы для разработки новых противотуберкулезных препаратов предложены химические соединения на основе имидазотетразина. Эти молекулы очень похожи на пуриновые основания в составе ДНК, которые широко распространены в природе. Однако синтезированные вещества имеют в своей структуре больше атомов азота, что придает молекулам особые свойства, делая их активными против различных биологических мишеней. Эффективность этих соединений против различных штаммов МБТ была недавно исследована, и результаты были опубликованы Maslov et al.[2]. Авторы сообщили, что 8 соединений из 22 новых производных имидазо[1,2-Ь][1,2,4,5]тетразина проявили активность в качестве потенциальных ингибиторов серин/треониновой протеинкиназы (СТПК) в Mycobacterium smegmatis [2]. Более того, 3 соединения продемонстрировали заметную минимальную ингибирующую концентрацию на МБТ H37Rv 1 мг/мл.

В последние годы растет интерес к проектированию и разработке новых систем доставки на основе нанотехнологий, направленных на повышение терапевтической эффективности и уменьшение недостатков, связанных с обычно используемыми противотуберкулезными препаратами. В настоящее время нанотехнология широко используется для лечения различных легочных заболеваний посредством перорального, парентерального или назального введения наночастиц, таких как: полимерные мицеллы [20], наночастицы [21],

нанокомпозиты [22], дендримеры, липидные везикулы (липосомы, пролипосомы, твердые липидные наночастицы, наноструктурированные липидные носители и наноэмульсии), этосомы, кубосомы, липосомы, полимерные микрочастицы и микросферы [23]. Эти системы продемонстрировали более выраженный терапевтический эффект по сравнению с традиционными препаратами, базирующийся на улучшение их физико-химической стабильности, лучшему распределению в тканях, и биодоступности [24,25]. Одной из наиболее важных систем доставки являются липидные наночастицы, такие как липосомы и наноэмульсии. В последнее время липосомы и наноэмульсии показали значительные перспективы в диагностике и лечении туберкулеза легких. Уникальные свойства липидных наночастиц открывают несколько преимуществ в решении проблем, связанных с диагностикой и лечением этого заболевания. Rebeca et al. разработала новые липосомальные системы в качестве возможных кандидатов для их использования в качестве диагностики и лечения туберкулеза [26]. Это было достигнуто путем получения комплекса липосом с препаратом рифампицин для лечения ТБ и наночастицами серебра в качестве люминесцентных биомаркеров для диагностики. Липосомы и наноэмульсии могут быть сконструированы для нацеливания на определенные клетки или ткани, такие как инфицированные макрофаги в легких, которые являются основным резервуаром M. tuberculosis. Например, наноэмульсия, нагруженная линезолидом, была применена Анамом и соавторами для лечения туберкулеза лимфатических узлов [27]. Исследование антимикробной эффективности выявило антибактериальный потенциал разработанной наноэмульсии. Исследования in vivo, проведенные на крысах Wistar, подтверждают нацеливание на лимфатическую систему с большим количеством препарата спустя 8 часов после дозирования [27].

Таким образом, системы доставки лекарств на основе липидных наночастиц представляют собой значительное достижение в области фармацевтических наук, предлагая целевые, эффективные и безопасные методы введения лекарств. Они предназначены для улучшения доставки лекарственных соединений, особенно тех, которые обладают плохой растворимостью, стабильностью или биодоступностью. Кроме того, они обладают способностью преодолевать множественную лекарственную устойчивость за счет повышения эффективности лекарств и одновременной целевой доставки лекарственных соединений. В настоящее время наиболее популярными системами доставки лекарственных веществ являются липосомы и наноэмульсии. В медицинской практике уже используются препараты, созданные на их основе. Поэтому, в следующем разделе будет рассмотрено значение липосом и наноэмульсий в контексте туберкулеза легких.

1.3. Липосомы в качестве систем для направленной доставки лекарственных

веществ

Липосомы были впервые описаны и введены в медицинскую практику в 1965 году Бэнгхэмом и его коллегами и с тех пор они широко изучаются как система доставки для лекарственных веществ [28]. Липосомы привлекли внимание разработчиков лекарственных форм, поскольку их можно приготовить из веществ, эндогенных для легочных дыхательных путей, как компонентов легких с поверхностно-активными и другими уникальными физико-химическими и биофармацевтическими свойствами [29]. Липосомы представляют собой сферические пластинчатые везикулы на основе липидов, состоящие из одного или нескольких фосфолипидных бислоев [30] (рисунок. 1a). Фосфолипиды и холестерин являются двумя наиболее популярными компонентами липосомальных бислоев. Наиболее часто используемыми фосфолипидами являются фосфатидилхолин,

фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин и фосфатидилсерин [31]. Липосомы могут содержать как липофильные, так и гидрофильные молекулы. На основе строения везикул липосомы можно классифицировать как однослойные липосомы (одинарная двухслойная липидная мембрана), т. е. небольшие однослойные везикулы (SUV; 20-100 нм); большие однослойные везикулы (LUV; >100 нм) и гигантские однослойные везикулы (GUV; >1000 нм) или многослойные липосомы (многочисленные двухслойные липидные мембраны), т. е. многослойные везикулы (MLV) или мультиламеллярные везикулы (MVV) [32] (рисунок 1b). Широкий спектр терапевтических соединений может быть легко включен в липосомы, как во внутреннюю полость, так и в состав мембраны.

b. Some types of liposome

Рисунок 1: Схематическое изображение а) структуры липосомы, Ь) различных типов липосом.

Таким образом, липосомы стали важной областью фармацевтических исследований для их потенциального использования в диагностике, терапии и визуализации различных

заболеваний [26,33]. Можно привести примеры успешного применения липосомальных лекарственных форм для терапии опухолевых заболеваний. Так, была разработана липосомальная форма глицирретиновой кислоты, нагруженная доксорубицином, и проведено сравнение с коммерческой формулой доксорубицина-НС1 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы [34]. Результаты показали, что оптимальная липосомальная форма продемонстрировала значительно большую токсичность против гепатоцеллюлярной карциномы, чем коммерческая формула доксорубицина-НС1, но была в 1,86 раза менее цитотоксичной против нераковой клеточной линии. Nandi et а1. оценили терапевтическую эффективность липосом, нагруженных сиролимусом, в двух различных клеточных линиях рака простаты, LNCaP и DU145 [35]. Липосомальный формы эффективны и в отношении других заболеваний. Так, Jia et а1. исследовали эффективность новых липосом, нагруженных дексаметазоном, для облегчения ревматоидного артрита у крыс [36]. По сравнению со свободным дексаметазоном, липосомы, нагруженные дексаметазоном, показали более длительный период удержания в воспалительных тканях суставов. Кроме того, липосомы, нагруженные дексаметазоном, эффективно снижали уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке, таких как фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-1р, эффективно контролируя отек суставов у крыс с артритом [36].

1.3.1. Методы получения липосом

В литературе описано множество методов для получения и модификации липосомальных суспензий. Наиболее популярными методами, которые широко применяются в настоящее время, являются метод тонкой пленки (метод Бенгхема), метод инъекции растворителя, метод обратнофазного испарения и метод удаления детергента [37]. Другие современные методы включают микрофлюидные технологии и использование сверхкритических жидкостей. Эти методы кратко описаны в этом разделе.

1.3.1.1. Метод гидратации тонких пленок (метод Бенгхема)

Эта техника включает растворение всех липидов и гидрофобных лекарственных веществ в соответствующем органическом растворителе с использованием круглодонной колбы [38]. Затем органический растворитель выпаривался с использованием роторного испарителя под вакуумом, что приводило к образованию тонкопленочного слоя [38]. Затем тонкая пленка гидратировалась при определенной температуре перехода (Тт), соответствующей используемому липиду. Гидратационный раствор может содержать гидрофильные лекарственные вещества, которые попадают в водное ядро липосом. Эффективность инкапсуляции лекарственных веществ зависит от скорости гидратации, при этом чем

медленнее скорость гидратации, тем выше эффективность инкапсуляции [39]. На рисунке 2 показано получение липосом с помощью техники гидратации тонкой пленки. Изменение размера липосом, а также типы ламеллярности и распределение частиц можно контролировать с помощью двух методов: экструзии с использованием поликарбонатных мембран с заданными диаметрами пор или с использованием ультразвуковых ванн или зондовых ультразвуковых приборов. Метод экструзии обеспечивает получение стабильных липосом с более высокой эффективностью инкапсуляции по сравнению с ультразвуковой обработкой. Ультразвуковая обработка обычно создает небольшие однослойные везикулы (SUV) и может потенциально вызывать распад или гидролиз захваченных лекарств и/или липидов. Использование зондовой ультразвуковой обработки может подвергнуть суспензии липосом риску загрязнения металлами [37].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Обайдаллах Манар Махмуд Хамед, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. El-Reedy A.A.M. Synthesis, biological activity and molecular modeling study of novel 1, 2, 4-triazolo [4, 3-b][1, 2, 4, 5] tetrazines and 1, 2, 4-triazolo [4, 3-b][1, 2, 4] triazines / A. A. M. El-Reedy, N. K. Soliman // Scientific reports. - 2020. - V. 10 - № 1 - P. 6137.

2. Maslov D.A. Synthesis and antimycobacterial activity of imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines / D. A. Maslov, A. V. Korotina, K. V. Shur, A. A. Vatlin, O. B. Bekker, S. G. Tolshchina, R. I. Ishmetova, N. K. Ignatenko, G. L. Rusinov, V. N. Charushin, V. N. Danilenko // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - V. 178 - P. 39-47.

3. Vyas S.P. Design of liposomal aerosols for improved delivery of rifampicin to alveolar macrophages / S. P. Vyas, M. E. Kannan, S. Jain, V. Mishra, P. Singh // International Journal of Pharmaceutics. - 2004. - V. 269 - № 1 - P. 37-49.

4. Shah K. Critical physicochemical and biological attributes of nanoemulsions for pulmonary delivery of rifampicin by nebulization technique in tuberculosis treatment / K. Shah, L. W. Chan, T. W. Wong // Drug Delivery. - 2017. - V. 24 - № 1 - P. 1631-1647.

5. Gaspar M.M. Rifabutin encapsulated in liposomes exhibits increased therapeutic activity in a model of disseminated tuberculosis / M. M. Gaspar, A. Cruz, A. F. Penha, J. Reymao, A. C. Sousa, C. V. Eleutério, S. A. Domingues, A. G. Fraga, A. L. Filho, M. E. M. Cruz, J. Pedrosa // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2008. - V. 31 - № 1 - P. 3745.

6. El-Ridy M.S. Biological evaluation of pyrazinamide liposomes for treatment of Mycobacterium tuberculosis / M. S. El-Ridy, D. M. Mostafa, A. Shehab, E. A. Nasr, S. Abd El-Alim, W. Rojanarat, T. Nakpheng, E. Thawithong, N. Yanyium, T. Srichana, M. S. El-Ridy, D. M. Mostafa, A. Shehab, E. A. Nasr, S. Abd El-Alim, M. Pinheiro, M. Lcio, J. L. F. C. José, S. Reis // International Journal of Pharmaceutics. - 2007. - V. 330 - № 1 - P. 82-88.

7. Pandey R. Liposome-based antitubercular drug therapy in a guinea pig model of tuberculosis / R. Pandey, S. Sharma, G. K. Khuller // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2004. - V. 23 - № 4 - P. 414-415.

8. Vladimirsky M.A. Antibacterial activity of liposome-entrapped streptomycin in mice infected with mycobacterium tuberculosis / M. A. Vladimirsky, G. A. Ladigina //

Biomedicine & pharmacotherapy - 1982. - V. 36 - № 8-9 - P. 375-377.

9. Ladigina G.A. The comparative pharmacokinetics of 3H-dihydrostreptomycin in solution and liposomal form in normal and Mycobacterium tuberculosis infected mice / G. A. Ladigina, M. A. Vladimirsky // Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie - 1986. - V. 40 - № 10 - P. 416-420.

10. Coune A. Liposomes as drug delivery system in the treatment of infectious diseases potential applications and clinical experience / A. Coune // Infection. - 1988. - V. 16 - № 3 - P. 141-147.

11. Swenson C.E. Preparation and use of liposomes in the treatment of microbial infections / C. E. Swenson, M. C. Popescu, R. S. Ginsberg, R. L. Juliano // CRC Critical reviews in microbiology. - 1988. - V. 15 - № sup1 - P. S1-S31.

12. Orozco L.C. The use of rifampicin and isoniazid entrapped in liposomes for the treatment of murine tuberculosis / L. C. Orozco, F. O. Quintana, R. M. Beltran, I. de Moreno, M. Wasserman, G. Rodriguez // Tubercle. - 1986. - V. 67 - № 2 - P. 91-97.

13. Obiedallah M.M. Fucoidan coated liposomes loaded with novel antituberculosis agent: preparation, evaluation, and cytotoxicity study / M. M. Obiedallah, V. V. Melekhin, Y. A. Menzorova, E. T. Bulya, A. S. Minin, M. A. Mironov // Pharmaceutical development and technology. - 2024. -V.29. - N 4. - P. 311-321.

14. Pham D.D. Pulmonary drug delivery systems for tuberculosis treatment / D. D. Pham, E. Fattal, N. Tsapis // International Journal of Pharmaceutics. - 2015. - V. 478 - № 2 - P. 517-529.

15. Chaudhary K.R. A review on recent advances in nanomedicines for the treatment of pulmonary tuberculosis / K. R. Chaudhary, V. Puri, A. Singh, C. Singh // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2022. - V. 69 - P. 103069.

16. Kaur M. Current nanotechnological strategies for effective delivery of bioactive drug molecules in the treatment of tuberculosis / M. Kaur, T. Garg, G. Rath, A. K. Goyal // Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. - 2014. - V. 31 - № 1 - P. 49-88.

17. Ibrahim Bekraki A. Liposomes-and niosomes-based drug delivery systems for tuberculosis treatment / A. Ibrahim Bekraki // Nanotechnology Based Approaches for Tuberculosis Treatment. - 2020. P. 107-122.

18. Yang Z. Preparation, characterization, and in-vitro cytotoxicity of nanoliposomes loaded with anti-tubercular drugs and TGF-P1 siRNA for improving spinal tuberculosis therapy / Z. Yang, C. Lou, X. Wang, C. Wang, Z. Shi, N. Niu // BMC Infectious Diseases. - 2022. -V. 22 - № 1 - P. 1-11.

19. Forget E.J. Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs / E. J. Forget, D. Menzies // Expert opinion on drug safety. - 2006. - V. 5 - № 2 - P. 231-249.

20. Mehta P. Dendrimers for pulmonary delivery: Current perspectives and future challenges / P. Mehta, S. Kadam, A. Pawar, C. Bothiraja // New Journal of Chemistry. - 2019. - V. 43 - № 22 - P. 8396-8409.

21. Aguilera G. Carboxymethyl cellulose coated magnetic nanoparticles transport across a human lung microvascular endothelial cell model of the blood-brain barrier / G. Aguilera, C. C. Berry, R. M. West, E. Gonzalez-Monterrubio, A. Angulo-Molina, Ó. Arias-Carrión, M. Á. Méndez-Rojas // Nanoscale Advances. - 2019. - V. 1 - № 2 - P. 671-685.

22. Abdelaziz H.M. Inhalable particulate drug delivery systems for lung cancer therapy: Nanoparticles, microparticles, nanocomposites and nanoaggregates / H. M. Abdelaziz, M. Gaber, M. M. Abd-Elwakil, M. T. Mabrouk, M. M. Elgohary, N. M. Kamel, D. M. Kabary, M. S. Freag, M. W. Samaha, S. M. Mortada, K. A. Elkhodairy, J. Y. Fang, A. O. Elzoghby // Journal of Controlled Release. - 2018. - V. 269 - P. 374-392.

23. Muralidharan P. Inhalable nanoparticulate powders for respiratory delivery / P. Muralidharan, M. Malapit, E. Mallory, D. Hayes, H. M. Mansour // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. - 2015. - V. 11 - № 5 - P. 1189-1199.

24. Mehta P. Dry Powder Inhalers: A Focus on Advancements in Novel Drug Delivery Systems / P. Mehta // Journal of Drug Delivery. - 2016. - V. 2016. -P.1-17.

25. Nasiruddin M. Nanotechnology-Based Approach in Tuberculosis Treatment / M. Nasiruddin, M. K. Neyaz, S. Das // Tuberculosis Research and Treatment. - 2017. - V. 2017 - P.1-12.

26. Jiménez-Rodríguez R. Theragnostic liposomes for the diagnosis and treatment of tuberculosis / R. Jiménez-Rodríguez, J. Douda, • I I Mota-Díaz, J. Luna-Herrera, • I C Romera-Ibarra, • J L Casas-Espínola // MRS Advances. - 2023. - V. 8 - P. 67-70.

27. Choudhary A. A Novel Approach of Targeting Linezolid Nanoemulsion for the

Management of Lymph Node Tuberculosis / A. Choudhary, P. Jain, S. Mohapatra, G. Mustafa, M. J. Ansari, M. F. Aldawsari, A. S. Alalaiwe, M. A. Mirza, Z. Iqbal // ACS Omega. - 2022.

28. Bangham A.D. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids / A. D. Bangham, M. M. Standish, J. C. Watkins // Journal of Molecular Biology. - 1965. -V. 13 - № 1 - P. 238-252.

29. Mehta P.P. Recent advances in inhalable liposomes for treatment of pulmonary diseases: Concept to clinical stance / P. P. Mehta, D. Ghoshal, A. P. Pawar, S. S. Kadam, V. S. Dhapte-Pawar // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - V. 56 - P. 101509.

30. Thapa Magar K. Liposome-based delivery of biological drugs / K. Thapa Magar, G. F. Boafo, X. Li, Z. Chen, W. He // Chinese Chemical Letters. - 2021. - V. 33 - № 2 - P. 587596.

31. Samad A. Liposomal Drug Delivery Systems: An Update Review / A. Samad, Y. Sultana, M. Aqil // Current Drug DeliveryBentham Science. - 2007. - V. 4 - № 4 - P. 297-305.

32. Rideau E. Liposomes and polymersomes: a comparative review towards cell mimicking / E. Rideau, R. Dimova, P. Schwille, F. R. Wurm, K. Landfester // Chemical Society Reviews. - 2018. - V. 47 - № 23 - P. 8572-8610.

33. Kumar V. Multifunctional Liposomes to Attain Targeting, Stimuli Sensitive Drug Release and Imaging Cancer / V. Kumar, P. Kewlani, A. Singh, A. K. Gautam, V. M. Rajamanickam // Studies in Mechanobiology, Tissue Engineering and Biomaterials. - 2023. - V. 26 - P. 49-87.

34. Diril M. In vitro evaluation and in vivo efficacy studies of a liposomal doxorubicin-loaded glycyrretinic acid formulation for the treatment of hepatocellular carcinoma / M. Diril, K. V. Ozdokur, Y. Yildirim, H. Y. Karasulu // Pharmaceutical Development and Technology.

- 2023. P. 1-13.

35. Nandi U. Anti-cancer activity of sirolimus loaded liposomes in prostate cancer cell lines / U. Nandi, I. Onyesom, D. Douroumis // Journal of Drug Delivery Science and Technology.

- 2020. - V. 61- P. 102200.

36. Jia M. A novel dexamethasone-loaded liposome alleviates rheumatoid arthritis in rats / M.

Jia, C. Deng, J. Luo, P. Zhang, X. Sun, Z. Zhang, T. Gong // International journal of pharmaceutics. - 2018. - V. 540 - № 1-2 - P. 57-64.

37. Akbarzadeh A. Liposome: classification, preparation, and applications / A. Akbarzadeh, R. Rezaei-Sadabady, S. Davaran, S. W. Joo, N. Zarghami, Y. Hanifehpour, M. Samiei, M. Kouhi, K. Nejati-Koshki // Nanoscale research letters. - 2013. - V. 8 - P. 1-9.

38. Bangham A.D. Osmotic properties and water permeability of phospholipid liquid crystals /

A. D. Bangham, J. De Gier, G. D. Greville // Chemistry and Physics of Lipids. - 1967. - V. 1 - № 3 - P. 225-246.

39. Pradhan B. Liposome: Method of preparation, advantages, evaluation and its application /

B. Pradhan, N. Kumar, S. Saha, A. Roy // Journal of Applied Pharmaceutical Research. -2015. - V. 3 - № 3 - P. 1-8.

40. Nsairat H. Liposomes: structure, composition, types, and clinical applications / H. Nsairat, D. Khater, U. Sayed, F. Odeh, A. Al Bawab, W. Alshaer // Heliyon. - 2022. - V. 8 - № 5

- P.e09394.

41. Has C. A comprehensive review on recent preparation techniques of liposomes / C. Has, P. Sunthar // Journal of liposome research. - 2020. - V. 30 - № 4 - P. 336-365.

42. Szoka Jr F. Procedure for preparation of liposomes with large internal aqueous space and high capture by reverse-phase evaporation. / F. Szoka Jr, D. Papahadjopoulos // Proceedings of the national academy of sciences. - 1978. - V. 75 - № 9 - P. 4194-4198.

43. Jaafar-Maalej C. A new method for liposome preparation using a membrane contactor / C. Jaafar-Maalej, C. Charcosset, H. Fessi // Journal of liposome research. - 2011. - V. 21 - № 3 - P. 213-220.

44. Maherani B. Liposomes: a review of manufacturing techniques and targeting strategies / B. Maherani, E. Arab-Tehrany, M. R Mozafari, C. Gaiani, M. Linder // Current nanoscience.

- 2011. - V. 7 - № 3 - P. 436-452.

45. Szoka Jr F. Comparative properties and methods of preparation of lipid vesicles (liposomes) / F. Szoka Jr, D. Papahadjopoulos // Annual review of biophysics and bioengineering. -1980. - V. 9 - № 1 - P. 467-508.

46. Shi N.-Q. Preparation of drug liposomes by reverse-phase evaporation / N.-Q. Shi, X.-R.

Qi // Liposome-Based Drug Delivery Systems. - 2018. P. 37-46.

47. Jiskoot W. Preparation of liposomes via detergent removal from mixed micelles by dilution: the effect of bilayer composition and process parameters on liposome characteristics / W. Jiskoot, T. Teerlink, E. C. Beuvery, D. J. A. Crommelin // Pharmaceutisch Weekblad. -1986. - V. 8 - P. 259-265.

48. Allen T.M. Detergent removal during membrane reconstitution / T. M. Allen, A. Y. Romans, H. Kercret, J. P. Segrest // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1980. - V. 601 - P. 328-342.

49. Fischer T.H. A detergent depletion technique for the preparation of small vesicles / T. H. Fischer, D. D. Lasic // Molecular crystals and liquid crystals. - 1984. - V. 102 - № 5 - P. 141-153.

50. Ghodke J. The Manufacturing and Characterisation of Eugenol-Enclosed Liposomes Produced by Microfluidic Method / J. Ghodke, S. I. Ekonomou, E. Weaver, D. Lamprou, O. Doran, A. C. Stratakos // Foods. - 2023. - V. 12 - № 15 - P. 2940.

51. Patil Y.P. Novel methods for liposome preparation / Y. P. Patil, S. Jadhav // Chemistry and Physics of Lipids. - 2014. - V. 177 - P. 8-18.

52. Carugo D. Liposome production by microfluidics: potential and limiting factors / D. Carugo, E. Bottaro, J. Owen, E. Stride, C. Nastruzzi // Scientific reports. - 2016. - V. 6 -№ 1 - P. 25876.

53. Gkionis L. Microfluidic-assisted fabrication of phosphatidylcholine-based liposomes for controlled drug delivery of chemotherapeutics / L. Gkionis, H. Aojula, L. K. Harris, A. Tirella // International journal of pharmaceutics. - 2021. - V. 604 - P. 120711.

54. Mohammadi M. Expansion supercritical fluid into an aqueous solution (ESSAS), a new technique for creating nano-size cyanocobalamin-loaded liposomes, and optimization of involved parameters / M. Mohammadi, M. Karimi, F. Raofie // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2023. - V. 21 - P. 1-13.

55. William B. Supercritical fluid methods: An alternative to conventional methods to prepare liposomes / B. William, P. Noemie, E. Brigitte, P. Geraldine // Chemical Engineering Journal. - 2020. - V. 383 - P. 123106.

56. Penoy N. The use of supercritical CO2 to develop liposomes encapsulating active pharmaceutical ingredients for pulmonary administration / N. Penoy, K. L. Delma, B. Grignard, B. Evrard, G. Piel // 19th European Meeting on Supercritical Fluids - 2023.

57. Pandey R. Antitubercular inhaled therapy: opportunities, progress and challenges / R. Pandey, G. K. Khuller // The Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2005. - V. 55 - № 4 - P.430-435.

58. Bangham A.D. Preparation and Use of Liposomes as Models of Biological Membranes / A.

D. Bangham, M. W. Hill, N. G. A. Miller // Methods in Membrane Biology. - 1974. P. 168.

59. González-Rodríguez M.L. Charged liposomes as carriers to enhance the permeation through the skin / M. L. González-Rodríguez, A. M. Rabasco // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2011. - V. 8 - № 7 - P. 857-871.

60. Mohamed M. PEGylated liposomes: immunological responses / M. Mohamed, A. S. Abu Lila, T. Shimizu, E. Alaaeldin, A. Hussein, H. A. Sarhan, J. Szebeni, T. Ishida // Science and Technology of Advanced Materials. - 2019. - V. 20 - № 1 - P. 710-724.

61. Sapra P. Ligand-Targeted Liposomes for Cancer Treatment / P. Sapra, P. Tyagi, T. Allen // Current Drug Delivery. - 2005. - V. 2 - № 4 - P. 369-381.

62. Bibi S. Trigger release liposome systems: local and remote controlled delivery? / S. Bibi,

E. Lattmann, A. R. Mohammed, Y. Perrie // Journal of Microencapsulation. - 2012. - V. 29 - № 3 - P. 262-276.

63. Negishi Y. Bubble liposomes and ultrasound exposure improve localized morpholino oligomer delivery into the skeletal muscles of dystrophic mdx mice / Y. Negishi, Y. Ishii, H. Shiono, S. Akiyama, S. Sekine, T. Kojima, S. Mayama, T. Kikuchi, N. Hamano, Y. Endo-Takahashi, R. Suzuki, K. Maruyama, Y. Aramaki // Molecular Pharmaceutics. -2014. - V. 11 - № 3 - P. 1053-1061.

64. Isacchi B. Conventional and long-circulating liposomes of artemisinin: Preparation, characterization, and pharmacokinetic profile in mice / B. Isacchi, S. Arrigucci, G. La Marca, M. C. Bergonzi, M. G. Vannucchi, A. Novelli, A. R. Bilia // Journal of Liposome Research. - 2011. - V. 21 - № 3 - P. 237-244.

65. Jovanovic A.A. Comparative Effects of Cholesterol and P-Sitosterol on the Liposome

Membrane Characteristics / A. A. Jovanovic, B. D. Balanc, A. Ota, P. Ahlin Grabnar, V. B. Djordjevic, K. P. Savikin, B. M. Bugarski, V. A. Nedovic, N. Poklar Ulrih // European Journal of Lipid Science and Technology. - 2018. - V. 120 - № 9 - P. 1800039.

66. Stone N.R.H. Liposomal Amphotericin B (AmBisome®): A Review of the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Clinical Experience and Future Directions / N. R. H. Stone, T. Bicanic, R. Salim, W. Hope // Drugs. - 2016. - V. 76 - № 4 - P. 485-500.

67. Kitagawa S. Enhanced delivery of retinoic acid to skin by cationic liposomes / S. Kitagawa, M. Kasamaki // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2006. - V. 54 - № 2 - P. 242244.

68. San H. Safety and short-term toxicity of a novel cationic lipid formulation for human gene therapy / H. San, Z.-Y. Yang, V. J. Pompili, M. L. Jaffe, G. E. Plautz, L. Xu, J. H. Felgner, C. J. Wheeler, P. L. Felgner, X. Gao // Human gene therapy. - 1993. - V. 4 - № 6 - P. 781788.

69. Villasmil-Sánchez S. Positively and negatively charged liposomes as carriers for transdermal delivery of sumatriptan: in vitro characterization / S. Villasmil-Sánchez, W. Drhimeur, S. C. S. Ospino, A. M. Rabasco Alvarez, M. L. González-Rodríguez // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2010. - V. 36 - № 6 - P. 666-675.

70. Dass C.R. Improving anti-angiogenic therapy via selective delivery of cationic liposomes to tumour vasculature / C. R. Dass // International journal of pharmaceutics. - 2003. - V. 267 - № 1-2 - P. 1-12.

71. Nsairat H. Lipid nanostructures for targeting brain cancer / H. Nsairat, D. Khater, F. Odeh, F. Al-Adaileh, S. Al-Taher, A. M. Jaber, W. Alshaer, A. Al Bawab, M. S. Mubarak // Heliyon. - 2021. - V. 7 - № 9 - P. e07994.

72. Semple S.C. Interactions of liposomes and lipid-based carrier systems with blood proteins: Relation to clearance behaviour in vivo / S. C. Semple, A. Chonn, P. R. Cullis // Advanced drug delivery reviews. - 1998. - V. 32 - № 1-2 - P. 3-17.

73. Suk J.S. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery / J. S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes, L. M. Ensign // Advanced Drug Delivery Reviews. -2016. - V. 99 - № Pt A - P. 28-51.

74.

Gregoriadis G. Control of the rate of hepatic uptake and catabolism of liposome-entrapped

proteins injected into rats. Possible therapeutic applications / G. Gregoriadis, D. E. Neerunjun // European Journal of Biochemistry. - 1974. - V. 47 - № 1 - P. 179-185.

75. Woodle M.C. Sterically stabilized liposome therapeutics / M. C. Woodle // Advanced drug delivery reviews. - 1995. - V. 16 - № 2-3 - P. 249-265.

76. Lasic D.D. Stealth® Liposomes: From Steric Stabilization to Targeting / D. D. Lasic, F. J. Martin // Stealth Liposomes, 1st Edition - 2018. P. 21-26.

77. Papahadjopoulos D. Sterically stabilized liposomes: Improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy / D. Papahadjopoulos, T. M. Allen, A. Gabizon, E. Mayhew, K. Matthay, S. K. Huang, K. D. Lee, M. C. Woodle, D. D. Lasic, C. Redemann, F. J. Martin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - V. 88 - № 24 - P. 11460-11464.

78. Drummond D.C. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors / D. C. Drummond, O. Meyer, K. Hong, D. B. Kirpotin, D. Papahadjopoulos // Pharmacological reviews. - 1999. - V. 51 - № 4 - P. 691-744.

79. Mu L.-M. Dual-functional drug liposomes in treatment of resistant cancers / L.-M. Mu, R-J. Ju, R. Liu, Y.-Z. Bu, J.-Y. Zhang, X.-Q. Li, F. Zeng, W.-L. Lu // Advanced drug delivery reviews. - 2017. - V. 115 - P. 46-56.

80. Allen T.M. Liposomal drug delivery systems: From concept to clinical applications / T. M. Allen, P. R. Cullis // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2013. - V. 65 - № 1 - P. 36-48.

81. d'Avanzo N. LinTT1 peptide-functionalized liposomes for targeted breast cancer therapy / N. d'Avanzo, G. Torrieri, P. Figueiredo, C. Celia, D. Paolino, A. Correia, K. Moslova, T. Teesalu, M. Fresta, H. A. Santos // International journal of pharmaceutics. - 2021. - V. 597 - P. 120346.

82. Paolino D. Targeting the thyroid gland with thyroid-stimulating hormone (TSH)-nanoliposomes / D. Paolino, D. Cosco, M. Gaspari, M. Celano, J. Wolfram, P. Voce, E. Puxeddu, S. Filetti, C. Celia, M. Ferrari, D. Russo, M. Fresta // Biomaterials. - 2014. - V. 35 - № 25 - P. 7101-7109.

83. Zhou X. Lactosylated liposomes for targeted delivery of doxorubicin to hepatocellular carcinoma / X. Zhou, M. Zhang, B. Yung, H. Li, C. Zhou, L. J. Lee, R. J. Lee // International Journal of Nanomedicine. - 2012. - V. 7 - P. 5465-5474.

84. Kaneda Y. Virosomes: evolution of the liposome as a targeted drug delivery system / Y. Kaneda // Advanced drug delivery reviews. - 2000. - V. 43 - № 2-3 - P. 197-205.

85. Mo L. PEGylated hyaluronic acid-coated liposome for enhanced in vivo efficacy of sorafenib via active tumor cell targeting and prolonged systemic exposure / L. Mo, J. G. Song, H. Lee, M. Zhao, H. Y. Kim, Y. J. Lee, H. W. Ko, H. K. Han // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2018. - V. 14 - № 2 - P. 557-567.

86. Lee Y. Stimuli-responsive liposomes for drug delivery / Y. Lee, D. H. Thompson // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2017. - V. 9 - № 5 -P. e1450.

87. Mura S. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery / S. Mura, J. Nicolas, P. Couvreur // Nature materials. - 2013. - V. 12 - № 11 - P. 991-1003.

88. Rayamajhi S. pH-responsive cationic liposome for endosomal escape mediated drug delivery / S. Rayamajhi, J. Marchitto, T. D. T. Nguyen, R. Marasini, C. Celia, S. Aryal // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2020. - V. 188 - P. 110804.

89. Paliwal S.R. A review of mechanistic insight and application of pH-sensitive liposomes in drug delivery / S. R. Paliwal, R. Paliwal, S. P. Vyas // Drug delivery. - 2015. - V. 22 - № 3 - P.231-242.

90. Sakaguchi K. Characterization of bubble liposomes by measurements of ultrasound attenuation: Effects of shell materials / K. Sakaguchi, N. Kudo, K. Yamamoto, R. Suzuki, K. Maruyama // 2008 IEEE Ultrasonics Symposium. - 2008. P. 1675-1678.

91. Mahanty A. Bubble liposome: A modern theranostic approach of new drug delivery / A. Mahanty, Y. Li, Y. Yu, P. Banerjee, B. Prasad, B. Chaurasiya, J. Tu, C. Sun // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2017. - V. 6 - P. 1290-1314.

92. Baldwin S.L. Therapeutic efficacy against Mycobacterium tuberculosis using ID93 and liposomal adjuvant formulations / S. L. Baldwin, V. A. Reese, S. E. Larsen, T. Pecor, B. P. Brown, B. Granger, B. K. Podell, C. B. Fox, S. G. Reed, R. N. Coler // Frontiers in microbiology. - 2022. - V. 13 - P.01-13.

93. Luwi N.E.M. Liposomes as immunological adjuvants and delivery systems in the development of tuberculosis vaccine: A review / N. E. M. Luwi, S. Ahmad, A. S. N. Azlyna, A. Nordin, M. E. Sarmiento, A. Acosta, M. N. Azmi, V. Uskokovic, R. Mohamud, R. Kadir

// Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - 2022. - V. 15 - № 1 - P. 7-16.

94. Viswanathan V. Inhalable liposomes of Glycyrrhiza glabra extract for use in tuberculosis: formulation, in vitro characterization, in vivo lung deposition, and in vivo pharmacodynamic studies / V. Viswanathan, R. Pharande, A. Bannalikar, P. Gupta, U. Gupta, A. Mukne // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2019. - V. 45 - № 1 -P. 11-20.

95. Pandey R. Nebulization of liposome encapsulated antitubercular drugs in guinea pigs. / R. Pandey, S. Sharma, G. K. Khuller // International Journal of Antimicrobial Agents - 2004.

- V. 24 - № 1 - P. 93-94.

96. Deol P. Lung specific stealth liposomes: Stability, biodistribution and toxicity of liposomal antitubercular drugs in mice / P. Deol, G. K. Khuller // Biochimica et Biophysica Acta -General Subjects. - 1997. - V. 1334 - № 2-3 - P. 161-172.

97. SP V. Design of liposomal aerosols for improved delivery of rifampicin to alveolar macrophages / V. SP, K. ME, J. S, M. V, S. P // International Journal of Pharmaceutics. -2004. - V. 269 - № 1 - P. 37-49.

98. Labana S. Chemotherapeutic activity against murine tuberculosis of once weekly administered drugs (isoniazid and rifampicin) encapsulated in liposomes / S. Labana, R. Pandey, S. Sharma, G. K. Khuller // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2002.

- V. 20 - № 4 - P. 301-304.

99. Bhardwaj A. Development and characterization of ligand-appended liposomes for multiple drug therapy for pulmonary tuberculosis / A. Bhardwaj, L. Kumar, R. K. Narang, R. S. R. Murthy // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2013. - V. 41 - № 1 - P. 52-59.

100. Bhardwaj A. Pulmonary Delivery of Anti-Tubercular Drugs Using Ligand Anchored pH Sensitive Liposomes for the Treatment of Pulmonary Tuberculosis / A. Bhardwaj, A. Grobler, G. Rath, A. Kumar Goyal, A. Kumar Jain, A. Mehta // Current Drug Delivery. -2015. - V. 13 - № 6 - P. 909-922.

101. Kósa N. Comparison of the efficacy of two novel antitubercular agents in free and liposome-encapsulated formulations / N. Kósa, Á. Zolcsák, I. Voszka, G. Csík, K. Horváti, L. Horváth, S. Bosze, L. Herenyi // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V.

22 - № 5 - P. 1-16.

102. Misra A. Recent advances in liposomal dry powder formulations: preparation and evaluation / A. Misra, K. Jinturkar, D. Patel, J. Lalani, M. Chougule // Expert opinion on drug delivery. - 2009. - V. 6 - № 1 - P. 71-89.

103. Rojanarat W. Inhaled pyrazinamide proliposome for targeting alveolar macrophages / W. Rojanarat, T. Nakpheng, E. Thawithong, N. Yanyium, T. Srichana // Drug Delivery. - 2012.

- V. 19 - № 7 - P. 334-345.

104. Shah S.P. Liposomal amikacin dry powder inhaler: effect of fines on in vitro performance / S. P. Shah, A. Misra // AAPS PharmSciTech. - 2004. - V. 5 - P. 107-113.

105. Rojanarat W. Levofloxacin-proliposomes: opportunities for use in lung tuberculosis / W. Rojanarat, T. Nakpheng, E. Thawithong, N. Yanyium, T. Srichana // Pharmaceutics. - 2012.

- V. 4 - № 3 - P. 385-412.

106. Hamed A. Enhanced antitubercular activity, alveolar deposition and macrophages uptake of mannosylated stable nanoliposomes / A. Hamed, R. Osman, K. T. Al-Jamal, S. M. Holayel, A. S. Geneidi // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2019. - V. 51 - P. 513-523.

107. Patil-Gadhe A. Single step spray drying method to develop proliposomes for inhalation: A systematic study based on quality by design approach / A. Patil-Gadhe, V. Pokharkar // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - V. 27 - № 2 - P. 197-207.

108. Rojanarat W. Isoniazid proliposome powders for inhalation-preparation, characterization and cell culture studies / W. Rojanarat, N. Changsan, E. Tawithong, S. Pinsuwan, H. K. Chan, T. Srichana // International Journal of Molecular Sciences. - 2011. - V. 12 - № 7 -P.4414-4434.

109. Menon P. Preparation and characterization of liposomes coated with DEAE-Dextran / P. Menon, T. Yin Yin, M. Misran // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2015. - V. 481 - P. 345-350.

110. Manconi M. Chitosan and hyaluronan coated liposomes for pulmonary administration of curcumin / M. Manconi, M. L. Manca, D. Valenti, E. Escribano, H. Hillaireau, A. M. Fadda, E. Fattal // International Journal of Pharmaceutics.- 2017. - V. 525 - № 1 - P. 203-210.

111. Karim N. Surface decoration of neohesperidin-loaded nanoliposome using chitosan and pectin for improving stability and controlled release / N. Karim, M. R. I. Shishir, W. Chen // International Journal of Biological Macromolecules.- 2020. - V. 164 - P. 2903-2914.

112. Lima Salviano T. Fucoidan-Coated Liposomes: A Target System to Deliver the Antimicrobial Drug Usnic Acid to Macrophages Infected with Mycobacterium tuberculosis / T. Lima Salviano, D. C. Dos Santos Macedo, R. de Siqueira Ferraz Carvalho, M. A. Pereira, V. S. de Arruda Barbosa, J. Dos Santos Aguiar, F. O. Souto, M. da P. Carvalho da Silva, L. M. Lapa Montenegro Pimentel, L. de A. Correia de Sousa, B. S. Costa Silva, T. G. da Silva, A. J. da Silva Goes, N. S. Santos Magalhaes, M. Cajuba de Britto Lira Nogueira // Journal of Biomedical Nanotechnology. - 2021. - V. 17 - № 8 - P. 1699-1710.

113. Liu L.S. Pectin in controlled drug delivery - A review / L. S. Liu, M. L. Fishman, K. B. Hicks // Cellulose. - 2007. - V. 14 - № 1 - P. 15-24.

114. Hagesaether E. In vitro measurements of mucoadhesive properties of six types of pectin / E. Hagesaether, S. A. Sande // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - V. 33 - № 4 - P. 417-425.

115. Nguyen S. Studies on pectin coating of liposomes for drug delivery / S. Nguyen, S. J. Alund, M. Hiorth, A. L. Kj0niksen, G. Smistad // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2011. - V. 88 - № 2 - P. 664-673.

116. Haghighi M. Design and fabrication of pectin-coated nanoliposomal delivery systems for a bioactive polyphenolic: Phloridzin / M. Haghighi, M. S. Yarmand, Z. Emam-Djomeh, D. J. McClements, A. A. Saboury, M. Rafiee-Tehrani // International Journal of Biological Macromolecules.- 2018. - V. 112 - P. 626-637.

117. Shao P. Environmental stress stability of pectin-stabilized resveratrol liposomes with different degree of esterification / P. Shao, P. Wang, B. Niu, J. Kang // International Journal of Biological Macromolecules. - 2018. - V. 119 - P. 53-59.

118. Lopes N.A. Pectin and polygalacturonic acid-coated liposomes as novel delivery system for nisin: Preparation, characterization and release behavior / N. A. Lopes, C. M. B. Pinilla, A. Brandelli // Food Hydrocolloids. - 2017. - V. 70 - P. 1-7.

119. Gomaa A.I. Dual Coating of Liposomes as Encapsulating Matrix of Antimicrobial Peptides: Development and Characterization / A. I. Gomaa, C. Martinent, R. Hammami, I. Fliss, M.

Subirade // Frontiers in Chemistry. - 2017. - V. 5 - № NOV - P. 292543.

120. Frenzel M. Whey protein coating increases bilayer rigidity and stability of liposomes in food-like matrices / M. Frenzel, A. Steffen-Heins // Food Chemistry. - 2015. - V. 173 - P. 1090-1099.

121. Ponce N.M.A. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis utricularis: Extraction methods, antiviral activity and structural studies / N. M. A. Ponce, C. A. Pujol, E. B. Damonte, M. L. Flores, C. A. Stortz // Carbohydrate Research. - 2003. - V. 338 - № 2 - P. 153-165.

122. Borazjani N.J. Improved immunomodulatory and antioxidant properties of unrefined fucoidans from Sargassum angustifolium by hydrolysis / N. J. Borazjani, M. Tabarsa, S. G. You, M. Rezaei // Journal of Food Science and Technology. - 2017. - V. 54 - № 12 - P. 4016-4025.

123. Bilan M.I. Structural Analysis of Fucoidans / M. I. Bilan, A. I. Usov // Natural Product Communications. - 2008. - V. 3 - № 10 - P. 1639-1648.

124. Chen A. Chain conformation, mucoadhesive properties of fucoidan in the gastrointestinal tract and its effects on the gut microbiota / A. Chen, Y. Liu, T. Zhang, Y. Xiao, X. Xu, Z. Xu, H. Xu // Carbohydrate Polymers. - 2023. - V. 304 - P. 120460.

125. Zahariev N. Novel Fucoidan Pharmaceutical Formulations and Their Potential Application in Oncology—A Review / N. Zahariev, P. Katsarov, P. Lukova, B. Pilicheva // Polymers. -2023. - V. 15 - № 15 - P. 1-25.

126. Abdul Qadir S. Enhancement of Immunomodulatory and Anticancer Activity of Fucoidan by Nano Encapsulation / S. Abdul Qadir, M. C. Kwon, J. G. Han, J. H. Ha, L. Jin, H. S. Jeong, J. C. Kim, S. G. You, H. Y. Lee // Food Science and Biotechnology. - 2008. - V. 17

- № 6 - P. 1254-1260.

127. Li M. FU-coating pH-sensitive liposomes for improving the release of gemcitabine by endosome escape in pancreatic cancer cells / M. Li, H. Chen, D. Peng, X. Lu, J. Kong, S. Luo, S. Li, C. Tan, Y. Wang // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2023.

- V. 80 - P.104135.

128. Ettoumi F. Synthesis and characterization of fucoidan/chitosan-coated nanoliposomes for enhanced stability and oral bioavailability of hydrophilic catechin and hydrophobic juglone

/ F. Ettoumi, R. Zhang, Y. Xu, L. Li, H. Huang, Z. Luo // Food Chemistry. - 2023. - V. 423 - P. 136330.

129. Tiwari S.B. Nanoemulsion formulations for improved oral delivery of poorly soluble drugs / S. B. Tiwari, D. B. Shenoy, M. M. Amiji // NSTI-Nanotech. - 2006. - V. 1 - P. 475-478.

130. Sainsbury F. Towards designer nanoemulsions for precision delivery of therapeutics / F. Sainsbury, B. Zeng, A. P. J. Middelberg // Current Opinion in Chemical Engineering. -2014. - V. 4 - P. 11-17.

131. Shah P. Nanoemulsion: A pharmaceutical review. / P. Shah, D. Bhalodia, P. Shelat // Systematic Reviews in Pharmacy. - 2010. - V. 1 - № 1 - P. 24-32.

132. Singh Y. Nanoemulsion: Concepts, development and applications in drug delivery / Y. Singh, J. G. Meher, K. Raval, F. A. Khan, M. Chaurasia, N. K. Jain, M. K. Chourasia // Journal of Controlled Release. - 2017. - V. 252 - P. 28-49.

133. Yukuyama M.N. Nanoemulsion: process selection and application in cosmetics-a review / M. N. Yukuyama, D. D. M. Ghisleni, T. de J. A. Pinto, N. A. Bou-Chacra // International Journal of Cosmetic Science. - 2016. - V. 38 - № 1 - P. 13-24.

134. Yen C.-C. Nanoemulsion as a strategy for improving the oral bioavailability and antiinflammatory activity of andrographolide / C.-C. Yen, Y.-C. Chen, M.-T. Wu, C.-C. Wang, Y.-T. Wu // International Journal of Nanomedicine. - 2018. - V. 13. - P. 669-680.

135. Laxmi M. Development and characterization of nanoemulsion as carrier for the enhancement of bioavailability of artemether / M. Laxmi, A. Bhardwaj, S. Mehta, A. Mehta // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2015. - V. 43 - № 5 - P. 334-344.

136. Shafiq S. Development and bioavailability assessment of ramipril nanoemulsion formulation / S. Shafiq, F. Shakeel, S. Talegaonkar, F. J. Ahmad, R. K. Khar, M. Ali // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2007. - V. 66 - № 2 - P. 227243.

137. Khunt D. Drug delivery by Micro, Nanoemulsions in tuberculosis / D. Khunt, B. G. Prajapati, M. Prajapti, M. Misra, S. Salave, J. K. Patel, R. J. Patel // Tubercular Drug Delivery Systems: Advances in Treatment of Infectious Diseases. - 2023. - V.2 - P. 173188.

138. Gupta A. Nanoemulsions: formation, properties and applications / A. Gupta, H. B. Eral, T. A. Hatton, P. S. Doyle // Soft Matter. - 2016. - V. 12 - № 11 - P. 2826-2841.

139. Halicki P.C.B. Alternative pharmaceutical formulation for oral administration of rifampicin / P. C. B. Halicki, G. Hadrich, R. Boschero, L. A. Ferreira, A. von Groll, P. E. A. da Silva, C. L. Dora, D. F. Ramos // Assay and Drug Development Technologies. - 2018. - V. 16 -№ 8 - P.456-461.

140. Beg S. Nanoemulsion for the effective treatment and management of anti-tubercular drug therapy / S. Beg, S. Saini, S. S. Imam, M. Rahman, S. Swain, M. S. Hasnain // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. - 2017. - V. 12 - № 2 - P. 85-94.

141. Wais M. Nanoemulsion-based transdermal drug delivery system for the treatment of tuberculosis / M. Wais, M. Aqil, P. Goswami, J. Agnihotri, S. Nadeem // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. - 2017. - V. 12 - № 2 - P. 107-119.

142. Hussain A. Novel approach for transdermal delivery of rifampicin to induce synergistic antimycobacterial effects against cutaneous and systemic tuberculosis using a cationic nanoemulsion gel / A. Hussain, M. A. Altamimi, S. Alshehri, S. S. Imam, F. Shakeel, S. K. Singh // International journal of nanomedicine. - 2020. P. 1073-1094.

143. Bazan Henostroza M.A. Cationic rifampicin nanoemulsion for the treatment of ocular tuberculosis / M. A. Bazan Henostroza, K. J. Curo Melo, M. Nishitani Yukuyama, R. Lobenberg, N. Araci Bou-Chacra // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects - 2020. - V. 597 - P. 124755.

144. Menon P.M. Multi-drug loaded eugenol-based nanoemulsions for enhanced antimycobacterial activity / P. M. Menon, N. Chandrasekaran, S. Shanmugam // RSC Medicinal Chemistry. - 2023. - V. 14 - № 3 - P. 433-443.

145. M Reddy V. Nanoemulsion formulation enhances intracellular activity of capuramycin analogues against Mycobacterium tuberculosis / V. M Reddy, E. Bogatcheva, L. Einck, C. A Nacy // Drug Delivery Letters. - 2011. - V. 1 - № 2 - P. 150-158.

146. Kramer R.M. Development of a thermostable nanoemulsion adjuvanted vaccine against tuberculosis using a design-of-experiments approach / R. M. Kramer, M. C. Archer, M. T. Orr, N. Dubois Cauwelaert, E. A. Beebe, P. D. Huang, Q. M. Dowling, A. M. Schwartz, D. M. Fedor, T. S. Vedvick // International Journal of Nanomedicine. - 2018. P. 3689-3711.

147. Sun H. Crosslinked polymer nanocapsules / H. Sun, C.-K. Chen, H. Cui, C. Cheng // Polymer International. - 2016. - V. 65 - № 4 - P. 351-361.

148. Mora-Huertas C.E. Polymer-based nanocapsules for drug delivery / C. E. Mora-Huertas, H. Fessi, A. Elaissari // International Journal of Pharmaceutics. - 2010. - V. 385 - № 1-2 - P. 113-142.

149. Abdelhamid A.S. Recent Advances in Polymer Shell Oily-Core Nanocapsules for Drug-Delivery Applications / A. S. Abdelhamid, D. G. Zayed, L. Heikal, S. N. Khattab, O. Y. Mady, S. A. El-Gizawy, A. O. Elzoghby // Nanomedicine. - 2021. - V. 16 - № 18 - P. 1613-1625.

150. Kothamasu P. Nanocapsules: the weapons for novel drug delivery systems / P. Kothamasu, H. Kanumur, N. Ravur, C. Maddu, R. Parasuramrajam, S. Thangavel // Biolmpacts. - 2012.

- V. 2 - № 2 - P. 71.

151. Zhao K. Biodegradable Polymeric Nanoparticles as the Delivery Carrier for Drug / K. Zhao, D. Li, C. Shi, X. Ma, G. Rong, H. Kang, X. Wang, B. Sun // Current Drug Delivery. - 2016.

- V. 13 - № 4 - P. 494-499.

152. Li Y. Polyelectrolyte nanocages via crystallized miniemulsion droplets / Y. Li, E. Themistou, B. P. Das, L. Christian-Tabak, J. Zou, M. Tsianou, C. Cheng // Chemical communications. - 2011. - V. 47 - № 42 - P. 11697-11699.

153. Kim Y. A new route to organic nanotubes from porphyrin dendrimers / Y. Kim, M. F. Mayer, S. C. Zimmerman // Angewandte Chemie. - 2003. - V. 115 - № 10 - P. 1153-1158.

154. Ji F. Engineering pectin-based hollow nanocapsules for delivery of anticancer drug / F. Ji, J. Li, Z. Qin, B. Yang, E. Zhang, D. Dong, J. Wang, Y. Wen, L. Tian, F. Yao // Carbohydrate Polymers. - 2017. - V. 177 - P. 86-96.

155. Dubey V. Brinzolamide loaded chitosan-pectin mucoadhesive nanocapsules for management of glaucoma: Formulation, characterization and pharmacodynamic study / V. Dubey, P. Mohan, J. S. Dangi, K. Kesavan // International Journal of Biological Macromolecules.- 2020. - V. 152 - P. 1224-1232.

156. Fu G.D. Preparation of cross-linked polystyrene hollow nanospheres via surface-initiated atom transfer radical polymerizations / G. D. Fu, Z. Shang, L. Hong, E. T. Kang, K. G. Neoh // Macromolecules. - 2005. - V. 38 - № 18 - P. 7867-7871.

157. Yang B. The Ugi reaction in polymer chemistry: Syntheses, applications and perspectives / B. Yang, Y. Zhao, Y. Wei, C. Fu, L. Tao // Polymer Chemistry. - 2015. - V. 6 - № 48 - P. 8233-8239.

158. Sehlinger A. Passerini and ugi multicomponent reactions in polymer science / A. Sehlinger, M. A. R. Meier // Advances in Polymer Science. - 2015. - V. 269 - P. 61-86.

159. Mumm O. Umsetzung von Säureimidchloriden mit Salzen organischer Säuren und mit Cyankalium / O. Mumm // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1910. - V. 43 - № 1 - P. 886-893.

160. Obiedallah M.M. Preparation and characterization of cross-linked pectin nanocapsules as a drug delivery system / M. M. Obiedallah, R. S. Alkubelat, M. A. Mironov // AIP Conference Proceedings. - 2022. - V. 2466 - № 1 — P. 050048-1-050048-8.

161. Ugi I. Isonitrile Syntheses / I. Ugi, U. Fetzer, U. Eholzer, H. Knupfer, K. Offermann // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1965. - V. 4 - № 6 - P. 472-484.

162. Abouelmagd S.A. Release kinetics study of poorly water-soluble drugs from nanoparticles: Are we doing it right? / S. A. Abouelmagd, B. Sun, A. C. Chang, Y. J. Ku, Y. Yeo // Molecular Pharmaceutics. - 2015. - V. 12 - № 3 - P. 997-1003.

163. Kotta S. Coconut oil-based resveratrol nanoemulsion: Optimization using response surface methodology, stability assessment and pharmacokinetic evaluation / S. Kotta, H. Mubarak Aldawsari, S. M. Badr-Eldin, N. A. Alhakamy, S. Md // Food Chemistry. - 2021. - V. 357

- P.129721.

164. Akbari J. The Effect of Tween 20, 60, and 80 on Dissolution Behavior of Sprionolactone in Solid Dispersions Prepared by PEG 6000 / J. Akbari, M. Saeedi, K. Morteza-Semnani, H. R. Kelidari, F. S. Moghanlou, G. Zareh, S. Rostamkalaei // Advanced Pharmaceutical Bulletin. - 2015. - V. 5 - № 3 - P. 435- 441.

165. Tarik Alhamdany A. Nanoemulsion and Solid Nanoemulsion for Improving Oral Delivery of a Breast Cancer Drug: Formulation, Evaluation, and a Comparison Study / A. Tarik Alhamdany, A. M. H. Saeed, M. Alaayedi // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2021. - V. 29

- № 11 - P. 1278-1288.

166. Chimaobi Kenechukwu F. Preliminary spectroscopic characterization of PEGylated mucin, a novel polymeric drug delivery system / F. Chimaobi Kenechukwu, E. C. Ibezim, A. A.

Attama, M. A. Momoh, J. Dike, N. Ogbonna, P. O. Nnamani, S. A. Chime, C. E. Umeyor, E. M. Uronnachi // African Journal of Biotechnology - 2016. - V. 12 - № 47 - P. 66616671.

167. Mironov M.A. Synthesis of polyampholyte microgels from colloidal salts of pectinic acid and their application as pH-responsive emulsifiers / M. A. Mironov, I. D. Shulepov, V. S. Ponomarev, V. A. Bakulev // Colloid and Polymer Science - 2013. - V. 291 - № 7 - P. 1683-1691.

168. Palomino J.-C. Resazurin Microtiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J.-C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.

- 2002. - V. 46 - № 8 - P. 2720-2722.

169. Taneja N.K. Resazurin reduction assays for screening of anti-tubercular compounds against dormant and actively growing Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis BCG and Mycobacterium smegmatis / N. K. Taneja, J. S. Tyagi // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2007. - V. 60 - № 2 - P. 288-293.

170. Singh A.K. Mycobacteriophage D29 Lysin B exhibits promising anti-mycobacterial activity against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis / A. K. Singh, R. Gangakhedkar, H. S. Thakur, S. K. Raman, S. A. Patil, V. Jain // Microbiology Spectrum. - 2023. - V. 11 - № 6

- P. 1-14.

171. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // Journal of immunological methodsJ Immunol Methods, - 1983. - V. 65 - № 1-2 - P. 55-63.

172. Panteleev A. Severe Tuberculosis in Humans Correlates Best with Neutrophil Abundance and Lymphocyte Deficiency and Does Not Correlate with Antigen-Specific CD4 T-Cell Response / A. Panteleev, I. Nikitina, I. Burmistrova, G. Kosmiadi, T. Radaeva, R. Amansahedov, P. Sadikov, Y. Serdyuk, E. Larionova, T. Bagdasarian, L. Chernousova, V. Ganusov, I. Lyadova // Frontiers in Immunology - 2017. - V. 8 - P. 963.

173. Ait-Khaled N. Tuberculosis: a manual for medical students / N. Ait-Khaled, D. A. Enarson // World Health Organization. - 2005. - P. 135.

174. Rozales F.P. PCR to detect Mycobacterium tuberculosis in respiratory tract samples:

evaluation of clinical data / F. P. Rózales, A. B. M. P. Machado, F. De Paris, A. P. Zavascki, A. L. Barth // Epidemiology and Infection. - 2013. - V. 142 - № 7 - P. 1517.

175. Della-Latta P. Mycobacteriology and Antimycobacterial Susceptibility Testing / P. Della-Latta // Clinical Microbiology Procedures Handbook: Third Edition. - 2022. - V. 2-3 - P. 7.0.1-7.8.8.3.

176. Mohamad N.V. Strategies to Enhance the Solubility and Bioavailability of Tocotrienols Using Self-Emulsifying Drug Delivery System / N. V. Mohamad // Pharmaceuticals. -2023. - V. 16 - № 10 - P. 1403.

177. Bhalani D. V. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics / D. V. Bhalani, B. Nutan, A. Kumar, A. K. Singh Chandel // Biomedicines. - 2022. - V. 10 - № 9 - P. 1-33.

178. Chaturvedi A.K. Solubility enhancement of poorly water soluble drugs by solid dispersion / A. K. Chaturvedi, A. Verma // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2012. - V. 3 - № 1 - P. 26.

179. Patra J.K. Nano based drug delivery systems: Recent developments and future prospects / J. K. Patra, G. Das, L. F. Fraceto, E. V. R. Campos, M. D. P. Rodriguez-Torres, L. S. Acosta-Torres, L. A. Diaz-Torres, R. Grillo, M. K. Swamy, S. Sharma, S. Habtemariam, H. S. Shin // Journal of Nanobiotechnology. - 2018. - V. 16 - № 1 - P. 1-33.

180. Coltescu A.R. The importance of solubility for new drug molecules / A. R. Coltescu, M. Butnariu, I. Sarac // Biomedical and Pharmacology Journal. - 2020. - V. 13 - № 2 - P. 577-583.

181. Amidon G.L. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability / G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, J. R. Crison // Pharmaceutical research. - 1995. - V. 12 - P. 413420.

182. López R.R. The effect of different organic solvents in liposome properties produced in a periodic disturbance mixer: Transcutol®, a potential organic solvent replacement / R. R. López, P. G. Font de Rubinat, L. M. Sánchez, T. Tsering, A. Alazzam, K. F. Bergeron, C. Mounier, J. V. Burnier, I. Stiharu, V. Nerguizian // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2021. - V. 198 - P.111447.

183. Perrie Y. The Impact of Solvent Selection: Strategies to Guide the Manufacturing of Liposomes Using Microfluidics / Y. Perrie, C. Webb, S. Khadke, S. T. Schmidt, C. B. Roces, N. Forbes, G. Berne // Pharmaceutics. - 2019. - V. 11 - № 12 - P. 653.

184. Javed I. Synthesis, characterization and evaluation of lecithin-based nanocarriers for the enhanced pharmacological and oral pharmacokinetic profile of amphotericin B / I. Javed, S. Z. Hussain, I. Ullah, I. Khan, M. Ateeq, G. Shahnaz, H. ur Rehman, M. T. Razi, M. R. Shah, I. Hussain // Journal of Materials Chemistry B. - 2015. - V. 3 - № 42 - P. 83598365.

185. El-Far S.W. Targeting Colorectal Cancer Cells with Niosomes Systems Loaded with Two Anticancer Drugs Models; Comparative In Vitro and Anticancer Studies / S. W. El-Far, H. A. A. El-Enin, E. M. Abdou, O. E. Nafea, R. Abdelmonem // Pharmaceuticals. - 2022. - V. 15 - № 7 - P. 1-18.

186. Arzani G. Niosomal carriers enhance oral bioavailability of carvedilol: effects of bile salt-enriched vesicles and carrier surface charge / G. Arzani, A. Haeri, M. Daeihamed, H. Bakhtiari-Kaboutaraki, S. Dadashzadeh // International Journal of Nanomedicine. - 2015.

- V. 10 - P. 4797-4813.

187. Mokhtar M. Effect of some formulation parameters on flurbiprofen encapsulation and release rates of niosomes prepared from proniosomes / M. Mokhtar, O. A. Sammour, M. A. Hammad, N. A. Megrab // International journal of pharmaceutics. - 2008. - V. 361 - № 12 - P. 104-111.

188. Balakrishnan P. Formulation and in vitro assessment of minoxidil niosomes for enhanced skin delivery / P. Balakrishnan, S. Shanmugam, W. S. Lee, W. M. Lee, J. O. Kim, D. H. Oh, D.-D. Kim, J. S. Kim, B. K. Yoo, H.-G. Choi // International Journal of Pharmaceutics.

- 2009. - V. 377 - № 1-2 - P. 1-8.

189. Shaker S. Factors affecting liposomes particle size prepared by ethanol injection method / S. Shaker, A. R. Gardouh, M. M. Ghorab // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2017.

- V. 12 - № 5 - P. 346-352.

190. Shashidhar G.M. Nanocharacterization of liposomes for the encapsulation of water soluble compounds from Cordyceps sinensis CS1197 by a supercritical gas anti-solvent technique / G. M. Shashidhar, B. Manohar // RSC Advances. - 2018. - V. 8 - № 60 - P. 3463434649.

191. Wang D.K. Characteristics and pharmacokinetics of docetaxel liposome containing Tween 80 or PEG-DSPE / D. K. Wang, C. X. Zhang, W. T. Zhang, C. H. Zhao, S. X. Guan // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2008. - V. 18 - № 4 - P. 253-257.

192. Ali Attia Shafie M. Formulation and Evaluation of Betamethasone Sodium Phosphate Loaded Nanoparticles for Ophthalmic Delivery / M. Ali Attia Shafie // Journal of Clinical & Experimental Ophthalmology. - 2013. - V. 04 - № 02 - P. 1-11.

193. Wang H. PLGA/polymeric liposome for targeted drug and gene co-delivery / H. Wang, P. Zhao, W. Su, S. Wang, Z. Liao, R. Niu, J. Chang // Biomaterials. - 2010. - V. 31 - № 33 -P.8741-8748.

194. Zhao J. Elucidating inhaled liposome surface charge on its interaction with biological barriers in the lung / J. Zhao, L. Qin, R. Song, J. Su, Y. Yuan, X. Zhang, S. Mao // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2022. - V. 172 - P. 101-111.

195. Shao X.R. Independent effect of polymeric nanoparticle zeta potential/surface charge, on their cytotoxicity and affinity to cells / X. R. Shao, X. Q. Wei, X. Song, L. Y. Hao, X. X. Cai, Z. R. Zhang, Q. Peng, Y. F. Lin // Cell Proliferation. - 2015. - V. 48 - № 4 - P. 465.

196. Yeo S. Design and Characterization of Phosphatidylcholine-Based Solid Dispersions of Aprepitant for Enhanced Solubility and Dissolution / S. Yeo, J. An, C. Park, D. Kim, J. Lee // Pharmaceutics. - 2020. - V. 12. - № 5. -P. 407.

197. Gupta U. Spectroscopic Studies of Cholesterol: Fourier Transform Infra-Red and Vibrational Frequency Analysis / U. Gupta, V. Singh, V. Kumar, Y. Khajuria // Materials Focus. - 2014. - V. 3 - № 3 - P. 211-217.

198. Pandit S.A. Complexation of phosphatidylcholine lipids with cholesterol / S. A. Pandit, D. Bostick, M. L. Berkowitz // Biophysical Journal. - 2004. - V. 86 - № 3 - P. 1345-1356.

199. Nayek S. Development of novel S PC-3 gefitinib lipid nanoparticles for effective drug delivery in breast cancer. Tissue distribution studies and cell cytotoxicity analysis / S. Nayek, N. M. Raghavendra, B. Sajeev Kumar // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - V. 61 - P. 102073.

200. Gaspar D.P. Rifabutin-loaded solid lipid nanoparticles for inhaled antitubercular therapy: Physicochemical and in vitro studies / D. P. Gaspar, V. Faria, L. M. D. Gon9alves, P.

Taboada, C. Remunan-Lopez, A. J. Almeida // International Journal of Pharmaceutics. -

2016. - V. 497 - № 1-2 - P. 199-209.

201. Alyami H. Nonionic surfactant vesicles (niosomes) for ocular drug delivery: Development, evaluation and toxicological profiling / H. Alyami, K. Abdelaziz, E. Z. Dahmash, A. Iyire // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - V. 60 - P. 102069.

202. Nguyen V. Du. Nanohybrid magnetic liposome functionalized with hyaluronic acid for enhanced cellular uptake and near-infrared-triggered drug release / V. Du Nguyen, S. Zheng, J. Han, V. H. Le, J. O. Park, S. Park // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. -

2017. - V. 154 - P. 104-114.

203. McClements D.J. Theoretical analysis of factors affecting the formation and stability of multilayered colloidal dispersions / D. J. McClements // Langmuir: the ACS Journal of Surfaces and Colloids. - 2005. - V. 21 - № 21 - P. 9777-9785.

204. Nguyen S. Studies on pectin coating of liposomes for drug delivery / S. Nguyen, S. J. Alund, M. Hiorth, A. L. Kj0niksen, G. Smistad // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2011. - V. 88. - № 2. - P. 664-673.

205. Singh M. Streptomycin sulphate loaded solid lipid nanoparticles show enhanced uptake in macrophage, lower MIC in Mycobacterium and improved oral bioavailability / M. Singh, N. Schiavone, L. Papucci, P. Maan, J. Kaur, G. Singh, U. Nandi, D. Nosi, A. Tani, G. K. Khuller, M. Priya, R. Singh, I. P. Kaur // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2021. - V. 160 - P. 100-124.

206. Sebaaly C. Chitosan-Coating Effect on the Characteristics of Liposomes: A Focus on Bioactive Compounds and Essential Oils: A Review / C. Sebaaly, A. Trifan, E. Sieniawska, H. Greige-Gerges // Processes. - 2021. - V. 9 - № 3 - P. 121712.

207. Sehata E.M.M. Pectin coated nanostructured lipid carriers for targeted piperine delivery to hepatocellular carcinoma / E. M. M. Sehata, M. A. Gowayed, S. O. El-Ganainy, E. Sheta, Y. S. R. Elnaggar, O. Y. Abdallah // International Journal of Pharmaceutics.- 2022. - V. 619 - P. 121712.

208. Pistone S. Polysaccharide-coated liposomal formulations for dental targeting / S. Pistone, M. Rykke, G. Smistad, M. Hiorth // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - V. 516 - № 1-2 - P. 106-115.

209. Hamedinasab H. Development of chitosan-coated liposome for pulmonary delivery of N-acetylcysteine / H. Hamedinasab, A. H. Rezayan, M. Mellat, M. Mashreghi, M. R. Jaafari // International Journal of Biological Macromolecules. - 2019. - V. 156 - P. 1455-1463.

210. Park S.N. Chitosan-coated liposomes for enhanced skin permeation of resveratrol / S. N. Park, N. R. Jo, S. H. Jeon // Journal of Industrial and Engineering Chemistry. - 2014. - V. 20 - № 4 - P. 1481-1485.

211. Alomrani A. The use of chitosan-coated flexible liposomes as a remarkable carrier to enhance the antitumor efficacy of 5-fluorouracil against colorectal cancer / A. Alomrani, M. Badran, G. I. Harisa, M. ALshehry, M. Alhariri, A. Alshamsan, M. Alkholief // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2019. - V. 27 - № 5 - P. 603-611.

212. Li Y. Preparation, characterization and evaluation of bufalin liposomes coated with citrus pectin / Y. Li, H. Zhao, L. R. Duan, H. Li, Q. Yang, H. H. Tu, W. Cao, S. W. Wang // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2014. - V. 444 - P. 54-62.

213. Lee M.K. Liposomes for enhanced bioavailability of water-insoluble drugs: In vivo evidence and recent approaches / M. K. Lee // Pharmaceutics. - 2020. - V. 12 - № 3 - P. 1-30.

214. Moradkhannejhad L. The effect of molecular weight and content of PEG on in vitro drug release of electrospun curcumin loaded PLA/PEG nanofibers / L. Moradkhannejhad, M. Abdouss, N. Nikfarjam, M. H. Shahriari, V. Heidary // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - V. 56 - P. 101554.

215. Rao Q. Enhancement of the apparent solubility and bioavailability of tadalafil nanoparticles via antisolvent precipitation / Q. Rao, Z. Qiu, D. Huang, T. Lu, Z. J. Zhang, D. Luo, P. Pan, L. Zhang, Y. Liu, S. Guan // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2019. - V. 128 - P. 222-231.

216. Shahin H.I. Design and evaluation of novel inhalable sildenafil citrate spray-dried microparticles for pulmonary arterial hypertension / H. I. Shahin, B. P. Vinjamuri, A. A. Mahmoud, R. N. Shamma, S. M. Mansour, H. O. Ammar, M. M. Ghorab, M. B. Chougule, L. Chablani // Journal of Controlled Release. - 2019. - V. 302 - P. 126-139.

217. Demir D. Extraction of pectin from albedo of lemon peels for preparation of tissue

engineering scaffolds / D. Demir, S. Ceylan, D. Gokturk, N. Bolgen // Polymer Bulletin. -2021. - V. 78 - P. 2211-2226.

218. Gnanasambandam R. Determination of pectin degree of esterification by diffuse reflectance Fourier transform infrared spectroscopy / R. Gnanasambandam, A. Proctor // Food Chemistry. - 2000. - V. 68 - № 3 - P. 327-332.

219. Alboofetileh M. Effect of different non-conventional extraction methods on the antibacterial and antiviral activity of fucoidans extracted from Nizamuddinia zanardinii / M. Alboofetileh, M. Rezaei, M. Tabarsa, M. Ritta, M. Donalisio, F. Mariatti, S. You, D. Lembo, G. Cravotto // International Journal of Biological Macromolecules. - 2019. - V. 124 - P. 131-137.

220. Abbas S. Fabrication of polymeric nanocapsules from curcumin-loaded nanoemulsion templates by self-assembly / S. Abbas, E. Karangwa, M. Bashari, K. Hayat, X. Hong, H. R. Sharif, X. Zhang // Ultrasonics Sonochemistry. - 2015. - V. 23 - P. 81-92.

221. Eraga S.O. An investigation of the properties of mucin obtained from three sources / S. O. Eraga, P. U. Ofeogbu, E. O. Ovu, M. Iarhewoh // The Pharma Innovation Journal. - 2016. - V. 5 - № 12 - P. 8-12.

222. Turner D.C. Near-infrared image-guided delivery and controlled release using optimized thermosensitive liposomes / D. C. Turner, D. Moshkelani, C. S. Shemesh, D. Luc, H. Zhang // Pharmaceutical research. - 2012. - V. 29 - P. 2092-2103.

223. Rahim N.S. Enhanced memory in Wistar rats by virgin coconut oil is associated with increased antioxidative, cholinergic activities and reduced oxidative stress / N. S. Rahim, S. M. Lim, V. Mani, A. B. A. Majeed, K. Ramasamy // Pharmaceutical Biology. - 2017. - V. 55 - № 1 - P. 825-832.

224. Debnath S. Nanoemulsion—a method to improve the solubility of lipophilic drugs / S. Debnath, K. V Satayanarayana, G. V. Kumar // Pharmanest. - 2011. - V. 2 - № 2-3 - P. 72-83.

225. Sambhakar S. Nanoemulsion: an emerging novel technology for improving the bioavailability of drugs / S. Sambhakar, R. Malik, S. Bhatia, A. Al Harrasi, C. Rani, R. Saharan, S. Kumar, R. Sehrawat // Scientifica. - 2023. - V. 2023 - P. 1-25.

226. Md Saari N.H. Curcumin-loaded nanoemulsion for better cellular permeation / N. H. Md

Saari, L. S. Chua, R. Hasham, L. Yuliati // Scientia Pharmaceutica. - 2020. - V. 88 - № 4 - P. 44.

227. Ma Q. Nanoemulsions of thymol and eugenol co-emulsified by lauric arginate and lecithin / Q. Ma, P. M. Davidson, Q. Zhong // Food Chemistry. - 2016. - V. 206 - P. 167-173.

228. Khan A.W. Self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the poorly water-soluble grapefruit flavonoid Naringenin: design, characterization, in vitro and in vivo evaluation / A. W. Khan, S. Kotta, S. H. Ansari, R. K. Sharma, J. Ali // Drug delivery. -2015. - V. 22 - № 4 - P. 552-561.

Приложение 1. Спецификация на липосомальную лекарственную форму для инфузий 0,5 мг/мл.

Показатели Методы Нормы

Описание Визуальный Опалесцирующий раствор светло-желтого цвета

Подлинность ВЭЖХ-МС Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца 3 -(3,5-диметилпиразол-1 -ил)-6-(изопропилтио)имидазо[1,2-6] [1,2,4,5]тетразина

Распределение по фотонная Средний размер частиц не более 250 нм, индекс

размерам частиц корреляционная спектроскопия полидисперсности не более 0,3

рН Потенциометрический ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0004.15 От 6,8 до 7,0

Степень мутности ГФ XIV, Препарат не должен превышать по мутности 70%

0ФС.1.2.1.0007.15 исходный эталон

Цветность ГФ XIV, Окраска раствора не должна превышать эталон ОУ1,

0ФС.1.2.1.0006.15 но не менее эталона ОУ2

Плотность Метод 1 ГФ XIV, 0ФС.1.2.1.0014.15 Плотность не менее 1,002 г/см3, не более 1,003 г/см3

Относительная ГФ XIV, Вязкость относительно воды не менее 1,0970 и не

вязкость 0ФС.1.2.1.0015.15 более 1,0980

Механические ГФ XIV, В соответствии с требованиями

включения 0ФС.1.4.2.0005.18

Извлекаемый ГФ XIV, Не менее номинального

объем 0ФС.1.4.2.0002.18

Стерильность Метод мембранной фильтрации, ГФ XIV, ОФС. 1.2.4.0003.15 Препарат должен быть стерильным

Посторонние ВЭЖХ Содержание любой единичной

примеси неидентифицированной примеси не боле 1,0 %, сумма примесей не более 3,0 %

Бактериальные ГФ XIV, ОФС. Не более 80 ЕЭ на 1 мл препарата

эндотоксины 1.2.4.0003.15

Количественное ВЭЖХ От 0,45 до 0,55 мг/мл

определение

Упаковка Пакеты полимерные герметизированные сварным методом 100 мл во вторичной пластиковой вакуумной упаковке, по 10 пакетов в коробки картонные вместе с инструкцией по применению.

Маркировка Соответствует нормативной документации

Хранение В сухом защищенном от света месте при температуре от 2 до 5 °С, не допускать замораживания.

Срок годности 6 месяцев

Приложение 2. Данные гистологии тканей животных, полученных при испытаниях in vivo, соединения 3 и его наноэмульсионной формы.

Рисунок П2.1: Гистологические срезы печени, лёгких, почек и селезёнки различных групп животных, получавших соединение 3 в различных дозах: 200, 400, 600 и 1200 мг/кг

Легкие

Селезенка 171

Печень

Ш j-ШЩ ■ ; ШР ИМ ч / * »

у ^ V / I "

к.

ЗяНЕ

шм.

■ ВВИ8

я»

tn

с ^

с И

а 4—( L-

_

О

Рисунок П2.2: Гистологические изменения в тканях легких, селезенки и печени (окраска гематоксилином и эозином) в группах 1, 2, 3, 4 и 5 морских свинок в испытаниях in vivo соединения 3 и его наноэмульсионной формы

3.6 3,0

I 2.0

I g 1S

| 5

I 1,0

0.5 0,0

Интактные Контроль инфекции Лечение N£4

_Изониазид_Лечение Соед.З

Макро место введения: КУУ-Н(4,33) - 15,9615; р - 0.00311

A

— Median □ 2S%-75% I Non-Outlier Range о Outliers я Extremes

Контроль инфекции Лечение ME4 Изониазид_ Лечение Соед.З

Макро легких: KW-H(4;33) = 25,1568; р = 0,000051

— Median □ 25%-75% X Non-Outlier Range о Outliers * Extremes

B

£ 3 £

И50НИЭЗИД Лечение Соед.3

| Макро печень: КУУ-Н(4;33) = 25.3017; р = 0.000031

— Median

'_ 25%-75% J Non-Outlier Range о Outliers * Extremes

Интактные Контроль инфекции Лечение NE4

Изониазид Лечение Соед.3

Макро селезенка: KW-H(4:33) = 26.7563: р = 0.000021

— Median J 25%-75% X Non-Outlier Range о Outliers * Extremes

D

Рисунок П2.3: Статистические различия макроскопических изменений внутренних органов животных экспериментальных групп: А) Лимфатические узлы, В) Легкие, С) Печень, D) Селезенка. Данные представлены в виде медианы и квартилей. Статистически значимые различия между группами обозначены горизонтальными линиями (р<0,05)

Таблица П2.1: Значение критериев пораженности органов морских свинок во всех группах

№ п.п. Наименование критериев Интактные Леченые изониазидом Контроль инфекции Лечение соединением 1643 в дозе 30 мг/кг Лечение соединением 1643 в липосомальной форме в дозе 30 мг/кг

1 Продолжительность жизни, дни. 100 (100-100) 100 (100-100) 100 (63-100) 97 (76,5-100) 100 (70-100)

2 Разница в весе животных в начале и в конце опыта, г. 254 (236-302) 274 (219-349) 152 (-11-254) 128 (87-175) 129 (57-179)

3 Критерий макроскопических поражений легких, ед. 0,5 (0-0,5) 0,5 (0,5-1) 4 (3,5-4) * # 4 (4-4) * # 4 (3-4) * #

4 Критерий количества МБТ в мазках из легочной ткани, окрашенных по ЛЮМ, ед. 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-3) 1 (0,5-1,5) 0 (0-1,5)

5 Критерий количества МБТ в мазках из ткани селезенки, окрашенных по ЛЮМ, ед. 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-2,5) 0 (0-0) 0 (0-0,5)

6 Критерий высеваемости МБТ при посеве гомогенатов легких на плотные питательные среды, ед. 0 (0-0) 0 (0-0) 3 (1,5-3) * # 3 (2-3) * # 3 (2-3) * #

7 Критерий высеваемости МБТ при посеве гомогенатов селезенки на плотные питательные среды, ед. 0 (0-0) 0 (0-0) (2-3) * # 3 (2-3) * # 3 (2-3) * #

8 Наличие ДНК в гомогенате легких, методом ПЦР 0 (0-0) 0 (0-0) 1 (1-1) * # 1 (1-1) * # 1 (0,75-1) * #

9 Наличие ДНК в гомогенате селезенки, методом ПЦР 0 (0-0) 0 (0-0) 1 (1-1) * # 1 (1-1) * # 1 (1-1) * #

10 Критерии макроскопических изменений лимфоузлов в месте введения, ед. 0 (0-0) 3 (0-2) 2 (1,5-3) * # 3 (3-3) * 3 (1-3) *

11 Критерии макроскопических изменений в печени, ед. 0 (0-0) 2 (0-0) 5 (5-5) * # 4 (3,5-4) * # 3,5 (2,75-4,25) * #

12 Критерии макроскопических изменений в селезенке, ед. 0 (0-0) 0 (0-0) 4 (3,5-4) * # 4 (4-4) * # 4 (3,25-4) * #

13 Критерий гистологических изменений легких 0 (0-0) 0 (0,5-1) 2 (2-2,5) * # 2 (2-2) * # 2 (1,5-2) * #

14 Критерий гистологических изменений печени 0 (0-0) 0 (0-0) 2 (2-2,5) * # 3 (2-3) * # 2 (2-2,5) * #

15 Критерий гистологических изменений селезенки 0 (0-0) 0 (0-0) 2 (2-3) * # 3 (2,5-3) * # 3 (2,5-3) * #

16 Суммарный гистологический критерий 0 (0-0) 0 (0,5-1) 6 (6,5-7,5) * # 8 (6,5-8) * # 7 (6,5-7) * #

Примечание: Med (25% - 75%)* - медиана (15% и 75% квартили) Анализ по критерию Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis ANOVA) * достоверные отличия от интактных животных, р < 0,05 # достоверные отличия от леченных изониазидом, р < 0,05 л достоверные отличия от животных без лечения, р < 0,05

Приложение 3. Акты внедрения, полученные по результатам диссертационной работы

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов диссертационной работы Обайдаллах Манар Махмуд Хамед «Получение субмикронных частиц на основе липидов и их применение в качестве носителей новых противотуберкулезных соединений» в научную деятельность ООО «Биополимер»

Комиссия ООО «Биополимер» в составе Ягупова А.И. и Куимова В.М. рассмотрела вопрос об использовании результатов диссертационной работы Обайдаллах Манар Махмуд Хамед «Получение субмикронных частиц на основе липидов и их применение в качестве носителей новых противотуберкулезных соединений» в научных проектах компании. Подтверждено, что методики, изложенные в диссертационной работе, применяются для получения пектиновых пленок и покрытий, имеющих определенную морфологию поверхности. Различные композитные материалы на основе пектина, в том числе субмикронные капсулы, используются в качестве одного из компонентов перспективных моющих композиций и средств для защиты поверхности.

«УТВЕРЖДАЮ»

Генеральный директор ООО «Биополимер»

.А. Елагин 20

Директор по науке ООО Биополимер кандидат технических наук

А.И. Ягупов

Старший научный сотрудник ООО Биополимер кандидат химических наук

В.М. Куимов