Получение сверхчистых хлоридных растворов галлия-68 для медицинского применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.02, кандидат химических наук Андронов, Владислав Геннадиевич

• Андронов, Владислав Геннадиевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Андронов, Владислав Геннадиевич

Содержание

Список сокращений используемых в тексте

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Понятие радиофармацевтического препарата (трейсера)

1.2 Средства визуализации: Позитронная Эмиссионная Томография

1.3 Ядерно-физические свойства изотопов галлия и их применение в ядерной медицине

1.3.1 Ядерно-физические свойства изотопов галлия

1.3.2 Применение радиоактивных изотопов галлия в медицине

1.4 Химические свойства галлия

1.4.1 Гидроксид галлия

1.4.2 Галлаты

1.4.3 Хлориды

1.4.4 Комплексные соединения

1.4.5 Ионообменное поведение йа

1.5 Генераторы 68Оа

1.6 Макромолекулярные трейсеры

1.6.1. Биологические свойства соматостатина и его аналогов

1.6.2 Применение хелатирующих агентов в синтезе макромолекулярных трейсеров

1.6.3 Факторы, определяющие качество меченых биоконъюгатов

1.7 Цели и задачи работы

Экспериментальная часть

Глава 2. Эксплуатационные характеристики генератора 68Се/68Са и показатели качества элюатов

2.1. Предмет и методики испытаний

2.2 Определение выхода 680а при элюировании

2.3 Определение радионуклидной примеси и проскока 680е

2.4 Профиль элюирования генератора 680е/680а

2.5 Определение примесей химических элементов

Глава 3. Поиск оптимальных условий сорбционного концентрирования элюатов генератора ^Се/^Са

3.1 Сорбенты и их подготовка

3.2 Изучение сорбции 68Оа в статических условиях

3.2.1 Методика изучения сорбции в статических условиях

3.2.2 Определение оптимального времени контакта фаз

3.2.3 Определение оптимальных концентраций НС1 при сорбции 68Са "наполненными" сорбентами

3.2.4 Десорбция 68Оа в статических условиях

3.3 Модельные эксперименты по сорбции 680а в динамических условиях

3.3.1 Методика экспериментов в модельных динамических условиях

3.4 Сорбционное поведение 68Оа в модельных динамических условиях

3.5 Сорбционное поведение б8Ое в модельных динамических условиях

Глава 4. Автоматизация процесса кондиционирования элюата генератора б8Се/68Са75

4.1 Модуль

4.2 Определение оптимальных параметров процесса кондиционирования элюата генератора 680е/680а

4.2.1 Количество сорбента в картридже и скорость подачи раствора на стадии сорбции

4.2.2. Количество сорбента и скорость подачи раствора на стадии десорбции

4.2.3. Кислотность десорбата

4.3 Химическая и радионуклидная чистота кондиционированных растворов

Глава 5. Получение биоконъюгатов, меченных 68Са

5.1 Разработка метода анализа радиохимического состава реакционной смеси

5.1.1 Анализ продуктов мечения ДТПА-октреотида методом ТФЭ

5.1.2 Анализ продуктов мечения ДТПА-октреотида методом ВЭЖХ

5.1.3 Анализ продуктов мечения ДТПА-октреотида методом ТСХ

5.2 Изучение влияния условий синтеза 68Оа-ДО на выход целевого продукта

5.3 Доказательство специфичности меченых образцов ДТПА-октреотида

Выводы

Список литературных источников

Приложение 1

Список сокращений используемых в тексте

Русский Английский Расшифровка

+3 +3 Позитрон

Число ядерных превращений происходящих в

Активность Activity данном количестве вещества в короткий

промежуток времени, отнесенное к этому промежутку времени.

Аффинность — термодинамическая

Афинность характеристика, количественно описывающая силу взаимодействия антигена и антитела в растворе.

БХА Бифункциональные хелатирующие агенты

ESI Ионизация методом электрораспыления

ВЭЖХ HPLC Высоко - эффективная жидкостная хроматография

ДНК RNA Дезоксирибонуклеиновая кислота

DOTATOC ЭОТА-О-РЬе-Туг-Октреотид

ДОТА DOTA 1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусная кислота

ДТПА DTPA Диэтилентриаминопентаацетат

ЖХ LC Жидкостная хроматография

ЛПЭ Линейная передача энергии

МКАТ Моноклональные анититела

МС MS Масс спектрометрия

NOTA 1,4,7-триазациклононантриуксусная кислота

ОФЭКТ SPECT Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

Проскок Breakthrough Появление поглощаемого вещества за слоем сорбента

ПЭТ PET Позитронно-эмиссионная томография

рСс SSTR Рецепторы соматостатина

РФП Radiopharmaceutical Радиофармпрепарат

Радиохимические примеси - примеси других

РХП RCI радиоактивных нуклидов (как того же так и других элементов). Количество РХП

выражают процентным отношением активности примесей к активности основного радионуклида на определенную дату и время.

Сс SS Соматостатин

тех TLC Тонкослойная хроматография

ТФЭ SPE Твердофазная экстракция

цне Центральная нервная система

ЭДТА EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота

эз EC Электронный захват

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение сверхчистых хлоридных растворов галлия-68 для медицинского применения»

Введение

Актуальность темы. Металлы, входящие в группу редких и рассеянных элементов, находят все более широкое применение в различных отраслях экономики. Перспективным направлением применения редких металлов признана ядерная медицина, где радионуклиды используются для диагностики заболеваний сердца и сосудов, центральной нервной системы, для локализации, дифференцирования и лечения злокачественных новообразований. Современная ядерно-медицинская диагностика находится на новом уровне развития во всем мире, в первую очередь благодаря внедрению позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В этом методе используются, в первую очередь, изотопы или аналоги

Заключение диссертации по теме «Технология редких, рассеянных и радиоактивных элементов», Андронов, Владислав Геннадиевич

Выводы

1. Проведен систематический контроль эксплуатационных характеристик генератора

68 68

Ое/ ва (производства ЗАО «Циклотрон», Обнинск) и показателей качества элюата 68

- раствора Оа без носителя в 0,1 М НС1 в течение срока годности генератора. На протяжении периода эксплуатации генератора все характеристики (активность 68Ое

ГО <го в генераторе, выход Оа в элюат, примесь Ое в элюате) полностью соответствовали паспортным данным.

2. Изучено сорбционное поведение 68Оа и 68Ое на гранулированном анионите АВ-17 и волокнистых «наполненных» отечественных сорбентах ПОЛИОРГС 4, 17, 33 и АН-31-н в статических и динамических условиях. Наилучшие характеристики в модельных динамических условиях были получены для сорбента ПОЛИОРГС-17. Сорбент АВ-17-н также является вполне приемлемым для концентрирования и очистки элюатов генератора 68Оа/68Ое.

3. Определены оптимальные условия очистки элюата от примесей металлов и

ГО материнского радионуклида Ое при одновременном концентрировании растворов 680а.

4. Разработан и испытан прототип модуля кондиционирования элюата генератора 68Ое/68Оа. Для концентрирования 68Оа в минимальном объеме, оптимальным является использование 10-30 мг сорбента ПОЛИОРГС-17, помещенного в картридж с внутренним диаметром 2 мм. В результате реализации процесса элюат генератора 68Ое/68Оа может быть сконцентрирован в 20-50 раз. При этом значение кислотности полученного продукта находится в интервале 0,01- 0,1 М НС1.

68

5. Разработан метод мечения модифицированного ДТПА-октреотида Оа и анализа полученного препарата. Наилучшие результаты синтеза (выход продукта 91,8 ± 0,9

68 (п=8)) получены с использованием кондиционированных растворов Оа в ацетатном буферном растворе. При этом объем реакционной смеси был снижен до минимально возможного. Анализ полученного препарата был проведен методом ТСХ на пластинках целлюлозы на алюминиевой или пластиковой подложке, подвижная фаза - смесь ацетонитрил-вода в объемном соотношении 1:1.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Андронов В.Г., Брускин А.Б., Севастьянова A.C., Кодина Г.Е., Очкин A.B., Мясоедова Г.В. Сорбционное кондиционирование элюата генератора 68Ge/68Ga для медицинского применения с использованием волокнистых наполненных сорбентов Полиоргс. // Радиохимия. 2008. Т. 50. № .5. С. 464-468.

2. Андронов В.Г., Кодина Г.Е., Очкин A.B., Разбаш A.A. Оптимизация условий

68 сорбции и десорбции Ga на ионообменной смоле AB-17-8 чс. // Материалы Всероссийской научно-технической конференции "Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики". Обнинск. 2002. С. 32.

3. Андронов В.Г., Севостьянова A.C., Кодина Г.Е., Очкин A.B. Сравнительное сорбционное концентрирование 68Ga на наполненных сорбентах «Полиоргс». // Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики: Всероссийская научно-практ. конф.; Дубна. ОИЯИ. 2004. С. 39.

4. Bruskin А.В, Sevastyanova A.S, Kodina G.E, Andronov V.G, Myasoedova G.V. Purification and concentration of the 68Ga-solutions from commercial generator for peptide labelling. // 12th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals. Sept. 9-12. 2004. Sopot. Poland. Abstracts. P. 59.

5. Брускин А.Б., Андронов В.Г., Севастьянова A.C., Кодина Г.Е. Концентрирование элюатов генератора галлия-68 для мечения биомолекул. // Тезисы 5-й Международной конференции «Ядерная и радиационная физика». 2005. Алматы. Республика Казахстан. С. 586-587.

6. Bruskin A.B., Sevastianova A.S., Andronov V.G. Gallium-68 solution for biomolecules lebelling. // Int. Symposium on Trends in Radiopharmaceuticals (ISTR-2005). Vienna. Austria. 2005. P. 286.

7. Андронов В.Г., Брускин А.Б., Севастьянова A.C., Кодина Г.Е., Очкин A.B.

68 68

Концентрирование и очистка элюата генератора DÖGe/DÖGa с применением волокнистых наполненных сорбентов Полиоргс. // Наука и технологии. Тезисы докладов XXVIII Российской школы. Миасс. МСНТ. 2008. С. 142.

8. Очкин A.B., Андронов В.Г., Брускин А.Б., Кодина Г.Е. Синтез 68Оа-ДТПА-Октреотида и анализ полученного препарата. // Наука и современность -2011: сборник материалов XIII Международной научно-практической конференции. Новосибирск. НГТУ. 2011. Часть 3. С. 93-100.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Андронов, Владислав Геннадиевич, 2012 год

Список литературных источников

1 Hevesy, G. //Biochem. J. 1923.17.439-445.

2 Ядерная медицина. 4.1: Учебное пособие. /Перевод с нем. Schicha G., Schober О. "Neklearmedizin", 2003 под ред. Шлыгиной O.E. и Борисенко А.Р./ Алматы: "Sansam". 2006. 136 с.

3 Кодина Г.Е.// Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для медицины. В кн. «Изотопы» Ред. Баранов В.Ю.; М.: ИздАТ. 2000. 642-664 с.

4 Münze R. // Proc. Int. Seminar on "Radioisotopes in Life Sciences". Archamps. ESI. 1996. Vol. 42.

5 Adelstein S. J., Manning F.D. (Ed.) // Isotopes for Medicine and the Life Sciences. Washington. D.C. National Academy Press. 1995. 132 p.

6 Ter-Pogossian M.M., Phelps M.E., Hoffman E.J., Mullani N.A. (1975). "A positronemission transaxial tomograph for nuclear imaging (PETT)". // Radiology 114 (1): P. 8998.

7 Raichle M. E. In Advances in chemistry series: Washington. 1981.

8 Lundqvist H.; Lubberink M.; Tolmachev V. European Journal of Physics 1998. Vol. 19. P. 537.

9 Дмитриев C.H., Зайцева Н.Г., Очкин A.B. Радионуклиды для ядерной медицины и экологии. Ядерные данные, методы получения, применение в ядерной медицине и мониторинге окружающей среды: Учеб. пособие. - Дубна: ОИЯИ. 2001.

10 Эмсли Дж. Элементы: Пер. с англ. - М.: Мир. 1993. С. 256.

11 Nuclear Data Evaluation Lab. Korea Atomic Energy Research Institute [Электронный ресурс] // Table of Nuclides [сайт]. [2011]. URL: http://atom.kaeri.re.kr/ton/nuc5.html (дата обращения 03.09.2011).

12 Козлова М.Д., Малинин А.Б., Севастьянова А.С, Куренков Н.В. Изучение сорбции германия-68 и галлия-68 для медицинских целей. // Отчет ИБФ. per. № -395. М. 1983.

13 Dudley Н.С., et al., Deposition of radiogallium 72Ga in skeletal tissues. // J of Pharmacol Exp Ther. 1949. 96:224-227.

14 Радионуклидная диагностика для практических врачей. Ред. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И, Томск: STT. 2004. С. 394.

15 Breeman W.A.P., de Jong М., de Blois E. et al. Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga. // Eur J. Nucl. Med. Mol. Imaging. Vol. 32. 2005. 4. P. 478-485.

16 Buchegger F., Perillo-Adamer F., Dupertuis Y.M., Bischof-Delaloue A. Auger radiation targeted into DNA: a therapy perspective. // Eur.J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006. Vol. 33. No 11. P. 1352-1363.

17 Lewis M.R., Reichert D.E., Laforest R. et al. Production and purification of gallium-66 for preparation of tumor-targeting radiopharmaceuticals. // Nucl. Med. Biol. 2002. Vol. 29. P. 701-706.

18 Козлова М.Д., Малинин А.Б., Севастьянова A.C. Радионуклидный генератор 68Ge/68Ga для ядерной медицины. Отчет ИБФ. М. 1989.

19 Tsang B.W., Mathias С J., Green М.А. Cationic gallium(III) Schif-base complexes that are retained in myocardium: potential agents for imaging the hear with gallium-68 and PET. // IX-th Int. Simp. Radiopharm. Chem. Paris. 6-10 April 1992. Abstracts. Paris. P. 413-415.

20 Roivainen A., Lendvai G., Velikyan I., et al. Preclinical studies of 68Ga-labelled antisense oligonucleotides for activated human k-ras oncogene. // IX Turku PET symposium. Finland. May 25-28 2002. P. 46.

21 Химия и технология редких и рассеянных элементов. Под ред. К.А. Большакова. Учеб. пособие для вузов. ч.1. - М.: Высшая школа. 1976. С. 368.

22 Jackson G.E., Byrne M.J. Metal Ion Speciation in Blood Plasma: Gallium-67-Citrate and MRJ Contrast Agents. // J. Nucl. Med. 1996. Vol. 37. 2. P. 379-386.

23 Дымов A.M., Савостин А.П. Аналитическая химия галлия. - М.: Наука. 1968.

24 Лурье Ю.Ю., Справочник по аналитической химии. «Химия». М. 1971.

25 Мархол М. Ионообменники в аналитической химии. Москва «МИР». 1985

26 Green M.W., Tucker W.D. An improved gallium-68 cow. // J. Appl. Radiat. Isotop. 1961. Vol. 12. P. 62-64.

27 Левин В.И., Соколов С.В. Генератор галлия-68. // Радиохимия. 1970. Том 12. С. 505-509.

28 Kopecky P., Mudrova В. 68Ge/68Ga generator for the production of 68Ga in an ionic form. //J. Appl. Radiat. Isotop. 1974. Vol. 25. P. 263-268.

29 Layne W.W., Davis M.A. Development of gallium-68 generator on alumina. // J. Nucl. Med. 1980. Vol. 21. P. 85-86.

30 Lewis R.E., Camin L.L. Germanium-68/gallium-68 generator for the one step elution of ionic gallium. // J. Label. Compds. Radiopharm. 1980. Vol. 18. P. 164-165.

31 Arino H., Scraba W.J., Kramer H.H. A new 68Ge/68Ga radioisotope generator system. //J. Appl. Radiat. Isotop.- 1978. Vol. 28. P. 117-120.

32 Neirinckx R.D., Davis M.A. Generator for ionic gallium-68. // J. Label. Compds. Radiopharm. 1979. Vol. 16. P. 109-110.

33 Neirinckx R.D., Davis M.A. Potential column chromatography generators for ionic Ga-68. Inorganic Substrates. // J. Nucl. Med. 1979. Vol. 20. P. 1075-1079.

34 Loc'h C., Maziere В., Comar D. A new generator for ionic gallium-68. // Ibid. 1980. Vol. 21. P. 171-173.

35 Малышев K.B., Смирнов В.В. Генератор галлия-68 на основе гидратированной окиси циркония.//Радиохимия. 1975. Том 17. С. 137-140.

36 Pao P.J., Silvester D.J., Waters S.L. A new method for proton bombardment of gallium oxide targets. // J. Radioanal. Chem. 1981. Vol. 64. P. 267-272.

37 Ambe S. 68Ge/68Ga generator with alpha-ferric oxide support. // Appl. Radiat. Isotop. - 1988. Vol. 39. P. 49-51.

38 Neirinckx R.D., Davis M.A. Development of a generator for ionic gallium-68. // J. Nucl. Med. 1976. Vol. 20. P. 681.

39 Neirinckx R.D., Davis M.A. Potential column chromatography for ionic Ga-68. 2. Organic ion exchangers as chromatographic supports. // Ibid. 1980. Vol. 21. P. 81-83.

40 Schumacher J. Liver and kidney imaging with Ga-68 labeled dihydroxyanthraquinones. // Ibid. 1980. Vol. 21. P. 983-984.

41 Schumacher J., Maier-Borst W. A new 68Ge/68Ga radioisotope generator system for production of 68Ga in dilute HC1. // Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 1981. Vol. 32. P. 31-36.

42 Koiso Т., Ishibashi O., Harada K., Nakayama M., Sugii A. A new Ge-68/Ga-68 generator system prepared from N-methylglucamine type organic polimer. // 10th Int. Symp. Radiopharm. Chem. Kyoto. 25-28 Oct. 1993. Abstracts. 1993. P. 213.

43 Nakayama M., Haratake M., Ono M. et al. A new 68Ge/68Ga generator system using an organic polymer containing N-methylglucamine groups as adsorbent for 68Ga. // Appl. Radiat. Isotop. 58. 2003. P. 9-14.

44 Gleason G.I. A positron cow. // Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 1960. Vol. 8. P. 90-92.

45 Ehrhardt G. Application of Ga-68 produced by Ga-68 oxine generator. // J. Label. Compds. Radiopharm. 1979. Vol. 16. P. 111-113.

46 Ehrhardt G.J., Welch M.J. A new germanium-68/gallium-68 generator. // J. Nucl. Med. 1978. Vol. 19 P. 925-929.

47 Иофа Б.З., Макагонова JI.H. Генератор галлия-68. // Радиохимия. 1970. Том 12. С. 796.

48 Mirzadeh S. A distillation based Ge-68/Ga-68 positron generator. // Abstracts of the 2nd Int. Conf. of Nuclear Medicine. Washington. D.C. 1978. P. 82 (WFNMB).

49 Кодина Г.Е., Козлова М.Д., Малинин А.Б. и др. // Патент РФ № 2126271

/ГО /ГО

«Радионуклидный генератор для получения физиологически приемлемого

раствора», приоритет от 20.02.1999.

50 ЗАО «Циклотрон». Радиоизотопная продукция. Проспект. Обнинск. 2003г.

51 Meyer G.-J., Маске Н., Schuhmacher J. et al. 68Ga - labeled DOTA-derivatisied peptide ligands. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 31. No 8. 2004. P. 1097-1104.

52 Velikyan I., Lendvai G., Valila M. et al. Microwave accelerated 68Ga-labelling of oligonucleotides. // J. Labelled Compd. Radiopharm. 2004. Vol. 47. P. 79-89.

53 Breeman W.A.P., de Jong M., de Blois E. et al. Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga. // 12th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals. Sept. 912. 2004. Sopot. Poland. Presentation and Book of Abstracts. P. 29.

54 Малинин А.Б., Козлова М.Д., Севастьянова А.С. и др. Proc. of the Targetry '91. PSI. Villigen. Switzerland. 1991. P. 250.

55 Velikyan I. Synthesis, Characterization and Application of 68Ga-labelled Peptides and Oligonucleotides. Thesis for philosophy licentiate degree. Uppsala University. 2004. P. 34.

56 Krenning EP, Bakker WH, Breeman WAP, et al. Localisation of endocrine-related tumors with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet. 1989. 1. P. 242-244.

57 de Herder W.W., Lamberts S.W.J. Somatostatin and somatostatin analogues: diagnostic and therapeutic uses. // Cur.Opin.Oncology. 2002. Vol. 14. p.53-57.

58 Pamela U. Freda. Somatostatin Analogs in Acromegaly. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. Vol. 87(7): P. 3013 - 3018.

59 Hejna M., Schmidinger M., Raderer M. The clinical role of somatostatin analogues as antineoplastic agents: much ado about nothing? // Annals of Oncology. 2002. Vol. 13: P. 653-668.

60 Bakker W.H., Krenning E.P., Breemann W.A., Kooji P.P., Reubi J.C., Koper J.W., de Jong M., Lameris J.S., Visser T.J., Lamberts S.W. In vivo use of a radioiodinated somatostatin analogue: dynamics, metabolism and binding to somatostatin receptor-positive tumours in man. // J Nucl Med 1991. Vol. 32. P. 1184-1189.

61 O'Connor M.K., Kvols L.K., Brown M.L., Hung J.C., Hayostek R.J., Cho D.S., Vetter R.J. Dosimetry and biodistribution of a iodine-123 labelled somatostatin analog in patients with neuroendocrine tumours. J Nucl Med 1992; 33:1613-1619.

62 Bakker W.H., Breemann W.A., de Jong M., Visser T.J., Krenning E.P. Iodine-131 labelled octreotide: not an option for somatostatin receptor therapy. // Eur J Nucl Med. 1996. Vol. 23. P. 775-781.

63 Margret Schottelius, Hans-Jurgen Wester, Jean Claude Reubi, Reingard Senekowitsch-Schmidtke,Markus Schwaiger. Improvement of Pharmacokinetics of Radioiodinated Tyr3-Octreotide by Conjugation with Carbohydrates. // Bioconjugate Chem. 2002. Vol. 13. P. 1021-1030.

64 Moi M.K.; Meares C.F., McCall J. M., Cole W. C., De Nardo S. // J. Anal. Biochem. 1985. Vol. 148. P. 249-253.

65 Broan C.J., Cox J.P.L., Craig A.S., Kataky R., Parker D., Harrison A., Randall A.M., Ferguson G. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1991. P. 87-99.

66 Morphy J.R., Parker D., Alexander R. et al. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988. P. 156-158.

67 Craig A.S., Parker H.A., Bailey N.R. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. P. 1793-1794.

68 Lewis M.R., Raubitschek A., Shively J.E. // Bioconjugate Chem. 1994. Vol. 5. P. 565-576.

69 Krenning E.P., Bakker W.H., Kooij P.P., Breeman WAP. et al. Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-DPhe-l-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. // J. Nucl Med 1992; Vol. 33. P. 652-658.

70 Krenning E.P., Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Breemann WAP. Somatostatin receptor scintigraphy with [1HIn-DTPA-D-Phel]- and [ 1231]-Tyr3-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. // Eur J. Nucl. Med. 1993. Vol. 20. P. 716-731.

71 Behr T.M., Gotthardt M., Barth A., Behe M. Imaging tumors with peptide-based radioligands. // Q.Nucl.Med. 2001. Vol. 45(2). P. 189-200.

72 Andersson P, Forssell-Aronsson E, Johanson V, et al. Internalization of indium-111 into human neuroendocrine tumor cells after incubation with indium-111-DTPA-D-Phel-octreotide. // J. Nucl Med. 1996. Vol. 37. P. 2002-2006.

73 Astrid Capello, Eric P. Krenning, Wout A.P. Breeman, Bert F. Bernard, Marion de Jong Peptide Receptor Radionuclide Therapy In Vitro Using [mIn-DTPA]Octreotide. // J. Nucl. Med. 2003. Vol. 44. P. 98-104.

74 Duncan J.R., Stephenson M.T., Wu H.P., Anderson C.J. Indium-111-diethylenetriaminepenta-acetic acid-octreotide is delivered in vivo to pancreatic, tumor cell, renal, and hepatocyte lysosomes. // Cancer Res. 1997. Vol. 57. P. 659-671.

75 de Jong M, Bernard B.F., De Bruin E., et al. Internalization of radiolabeled [DTPAO]octreotide and [DOTAO,Tyr3]octreotide: peptides for somatostatin receptor-targeted scintigraphy and radionuclide therapy. // Nucl. Med. Commun. 1998. Vol. 19. P. 283-288.

1 1 Am 111

76 Bjurman B., Johansson L., Mattsson S. In in In-radiopharmaceuticals and its contribution to the absorbed dose in the patients at investigation with 11'in-labelled blood cells. In: Proceedings from the 3rd World Congress of Nuclear Medicine and Biology (Edited by Raynaud C.). Pergamon Press. Oxford. UK.

77 Henze M., Schuhmacher J., Hipp P. et al. // PET Imaging of Somatostatin Receptors Using [68Ga]DOTA-D-Phel-Tyr3-Octreotide: First Results in Patients with Meningiomas. J. Nucl. Med. Vol. 42. P. 1053-1056.

78 Harris, W.R.; Messori, L. // Coordin Chem Rev 2002. Vol. 228. P. 237-262.

79 Clarke, E.T.; Martell, A.E. // Inorg Chim Acta 1991. Vol. 181. P. 273-280.

80 Clarke, T.E., Martell, A.E. // Inorganic Chimica Acta 1991. Vol. 190. P. 37-46.

81 Martell A.E., Smith R.M. Critical stability constans. v.l. Plenum Press. New York. 1974. P. 469.

82 Martell A.E., Smith R.M. Critical stability constans. v.3. Plenum Press. New York. 1974. P. 495.

83 Aloj L., Caraco C., Aurilio M. et al. 68Ga-DOTAtoc PET: Our experience with 120 Patient Studies. // Ibid. P. S192.

84 Buchmann I., Engelbrecht S., Yenze M. et al.Comparison of (68Ga)-Dotatoc-PET and (mIn) Dtpaoc (Octreoscan®)-Spect in Patients with Neuroendocrine Tumours. // Ibid. P. S192.

85 Baum R.P., Prasad V., Frischknecht M. et al. Bombesin receptor imaging in various tumours: First results of Ga-68 AMBA PET/CT. // Ibid. P. SI93.

86 Prasad V., Secknus M.A., Lauer B., Baum R.P. Incidence and detection of cardiac metastases in patients with neuroendocrine tumours (NET): Role of 68Ga-DOTA-NOC receptor PET/CT. // Ibid. P. SI93.

87 Asti M., De Pietry G., Fratermali A. et al. Syntesis and quality controls of 68Ga-DOTATOC a sensitive radiopharmaceutical for the detection of SSTR expressing tumours. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. Vol. 34. No 10. 2007. Suppl. 2. P. S331.

88 Zhernosekov K.P., Filosofov D.V., Baum R.P. et al. Processing of Generator-Produced 68Ga for Medical Application. // J. Nucl. Med. Vol. 48. No 10. 2007. P. 17411748.

89 Государственная Фармакопея СССР. XII изд. вып. 1. М. Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2008. С. 456-484.

90 Государственная Фармакопея СССР. XI изд. вып. 1. М. Медицина. 1987. С. 322-332.

91 Zakhartchenko Е.А., Myasoedova G.V., Application of fibrous complexing sorbents for trace elements preconcentration and separation. // 10th International Conference «Separation of ionic solutes». Slovakia. 06-11.09.2003.

92 Ушкарев А. А., Попова H.H., Моргалюк В.П. и др. Извлечение и концентрирование технеция из различных систем с применением волокнистых «наполненных» сорбентов. // Четвертая Российская конференция по радиохимии «РАДИОХИМИЯ 2003». Тезисы докладов. Озерск. 2003. С. 82.

93 Мясоедова Г.В. Волокнистые наполненные сорбенты для концентрирования и разделения актинидных элементов. // Четвертая Российская конференция по радиохимии «РАДИОХИМИЯ 2003». Тезисы докладов. Озерск. 2003. С. 240.

94 Мясоедова Г.В., Захарченко Е.А., Молочникова Н.П. Сорбционное концентрирование урана и других актинидов комплексообразующими волокнистыми «наполненными» сорбентами. // Пятая Российская конференция по радиохимии «РАДИОХИМИЯ 2006». Тезисы докладов. Дубна. 2006. С. 109.

95 Гордон А., Форд Р., Спутник химика. М. Мир. 1976.