Пренатальный гисто- и органогенез поджелудочной железы мышей рода Acomys тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Султанова Кадрия Наилевна

• Султанова Кадрия Наилевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Султанова Кадрия Наилевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомия, гистология поджелудочной железы человека

1.2 Пренатальное развитие поджелудочной железы человека

1.2.1. Развитие эндокринного аппарата поджелудочной железы человека

1.2.2. Развитие экзокринного аппарата поджелудочной железы человека

1.3 Анатомия, гистология поджелудочной железы лабораторной мыши

1.4 Пренатальное развитие поджелудочной железы лабораторной мыши

1.5 Мыши рода Лсвту8

1.5.1. Общая информация о мышах рода Лсвту8

1.5.2. Анатомия, гистология поджелудочной железы мышей рода Лсвту8

1.5.3. Пренатальное развитие поджелудочной железы мышей рода Лсвту8

1.6 Маркеры клеток-предшественниц поджелудочной железы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Методика датированной беременности у мышей рода Лсвту8

2.3 Методы исследования

2.3.1. Приготовление гистологических образцов

2.3.2. Депарафинизация и регидратация парафиновых срезов

2.3.3. Окрашивание гематоксилином и эозином

2.3.4. Иммуногистохимические методы исследования

2.3.4.1. Метод меченых полимеров

2.3.4.2. Метод меченых полимеров с демаскировкой антигенов в цитратном буфере

2.4 Морфометрия и статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Формирование и слияние зачатков поджелудочной железы мышей рода Лсвту8

3.2 Морфогенез поджелудочной железы мышей рода Acomys

3.3 Результаты окрашивания парафиновых срезов эмбрионов и поджелудочной железы мышей рода Acomys антителами против глюкагона

3.4 Результаты окрашивания парафиновых срезов эмбрионов и поджелудочной железы мышей рода Acomys антителами против соматостатина

3.5 Результаты окрашивания парафиновых срезов эмбрионов и поджелудочной железы мышей рода Acomys антителами против инсулина

3.6 Микроархитектоника островков Лангерганса мышей рода Acomys во время пренатального онтогенеза

3.7 Результаты окрашивания парафиновых срезов эмбрионов и поджелудочной железы мышей рода Acomys антителами против амилазы

3.8 Сравнительный анализ этапов морфогенеза поджелудочной железы мышей

родов Acomys, Mus и человека

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пренатальный гисто- и органогенез поджелудочной железы мышей рода Acomys»

Актуальность проблемы

Выбор экспериментальной модели или модельного организма во многом предопределяет успех решения конкретной научной проблемы. Модельные организмы используют в качестве биологических моделей для изучения определенных свойств, процессов или явлений живой природы [Obata, 2024; Stanczyk, 2024; Su, 2024]. Так, дрозофила - самый яркий пример модельного организма в генетике [Iyer, 2022]. Для изучения процессов регенерации незаменимыми оказались аксолотль (Ambystoma mexicanum) [Gonzalez-Orozco, 2023] и ящерица [Londono, 2020], а для анализа механизмов старения - голый землекоп (Heterocephalus glaber) [Oiwa, 2020]. Ключевые фундаментальные знания в области биологии развития позвоночных были получены благодаря гладкой шпорцевой лягушке (Xenopus laevis) [Zhou, 2024] и аквариумной рыбке данио-рерио (Danio rerio), которая за свой полосатый окрас называется zebrafish [Walker, 1983; Zaucker, 2020]. Однако процессы развития и, в частности, гисто- и органогенез рыб, земноводных и пресмыкающихся отличаются от плацентарных млекопитающих.

Классическим модельным млекопитающим для решения большинства задач биологии и медицины стали потомки домовой мыши - различные линии лабораторных мышей рода Mus. Ежегодно в Евросоюзе используется около 10 миллионов лабораторных животных, из них примерно 6 миллионов (61%) приходится на долю мышей и чуть более одного миллиона (12%) составляют крысы [Busquet, 2020]. Однако относительно короткий срок гестации у мышей и крыс (19-21 суток) [J0rgensen, 2007] не позволяет детально изучить гисто- и органогенез многих органов и быстро протекающие важные морфогенетические события.

Перечень лабораторных грызунов, которые могли бы стать модельным организмом для изучения вопросов биологии развития млекопитающих может быть расширен за счет включения в него иглистых мышей (Acomys cahirinus),

которые используются в экспериментальных работах, посвященных исследованию диабета и ожирения [Gonet, 19бб; Ionescu, 19SS; Shafrir, 2000; Pinheiro, 201S]. Кроме того, активно изучается геном этих мышей [Nguyen,

2023] и их регенераторные способности [Maden, 2020; Gaira, 2021; Билялов,

2022]. Иглистые мыши обладают схожими с человеком особенностями, которые редко встречаются у грызунов, такими как: циклические изменения стенки матки у половозрелых особей (менструальный цикл) [Bellofiore, 201S], формирование почек завершается еще до рождения [Dickinson, 2005], а также стероидогенез в надпочечниках схож с человеком [Quinn, 2013; Билялова,

2024].

Мыши Acomys cahirinus имеют относительно длительный период пренатального развития (39-40 суток) [Pinheira, 2018]. Это обстоятельство, наряду с предрасположенностью данного вида грызунов к ожирению и сахарному диабету [Gonet, 1966; Ionescu, 1988; Shafts, 2000; Pinheira, 2018], позволяет предположить, что они могут служить удачным модельным животным для изучения экзокринного и эндокринного аппаратов поджелудочной железы в пренатальном и постнатальном онтогенезе, что особенно актуально в эпоху увеличения уровня распространенности сахарного диабета II типа [Tegegne, 2024]. По данным Международной Федерации Диабета заболеваемость данной патологией углеводного обмена во всем мире составляет 8,3% от численности населения [Ahmad, 2023], и по представленным прогнозам к 2045 году количество больных сахарным диабетом составит 783 миллиона человек [Sun, 2022].

Вопросы гисто- и органогенеза поджелудочной железы не теряют своей актуальности поскольку напрямую связаны с разработкой методов профилактики и лечения как сахарного диабета, так и острого и хронического панкреатита [Puri, 2010; Chela, 2020; Sever, 2020]. Любые постнатальные повреждения органа всегда инициируют регенерацию [Kleeff, 201б; Strum,

2023]. При регенерации основные межклеточные взаимодействия повторяют пренатальный онтогенез [Целуйко, 2016], поэтому без понимания основных

этапов межклеточных коммуникаций и клеточной пластичности невозможна разработка новых методов терапии и предупреждения заболеваний поджелудочной железы [Ma, 2023].

Таким образом, привлекательная схожесть ряда описанных процессов у мышей Acomys cahirinus с человеком и их длительный гестационный период развития дают основание предполагать, что эти млекопитающие могут стать альтернативным модельным организмом и заменить обычных мышей при изучении процессов внутриутробного развития, что позволит не только анализировать пути развития различных клеточных типов, но и изучать влияние факторов, нарушающих нормальное развитие зародыша, являющихся причиной аномалий и пороков развития.

Цель исследования

Цель исследования - охарактеризовать этапы и последовательность пренатального гисто- и органогенеза поджелудочной железы мышей Acomys cahirinus и оценить возможность использования иглистых мышей в качестве модельных животных для изучения морфогенеза внутренних органов.

В рамках цели решались следующие задачи:

1. Описать процесс развития и сроки дифференцировки экзокринного аппарата поджелудочной железы мышей Acomys cahirinus путем изучения экспрессии амилазы в процессе гестации.

2. С помощью иммуногистохимических методов исследования установить сроки формирования островковых почек и островков Лангерганса, а также последовательность появления эндокриноцитов поджелудочной железы мышей Acomys cahirinus.

3. Провести сравнительный анализ пренатального гисто- и органогенеза поджелудочной железы человека, лабораторных линий мышей рода Mus и мышей Acomys cahirinus.

Положение, выносимое на защиту:

В качестве модельных животных для изучения гисто- и органогенеза поджелудочной железы мыши Лсвту8 сактпш предпочтительнее традиционных линий лабораторных мышей, в связи с более длительным течением этапов внутриутробного развития органа и большей схожестью морфологии и гистогенеза островков Лангерганса с человеком.

Научная новизна исследования

Впервые был проведен иммуногистохимический анализ ранних этапов формирования поджелудочной железы мышей Лсвту8 сактпш. Принципиально новым данными является демонстрация экспрессии РВХ1 у мышей рода Лсвту8 в зачатке поджелудочной железы с 15-х суток гестации и в эпителии двенадцатиперстной кишки с 17-х суток внутриутробного развития. В работе впервые продемонстрированы потентность эпителия развивающихся протоков поджелудочной железы как источника развития гормон-продуцирующих клеток в первой половине гестации, очередность появления и распространенность эндокриноцитов в поджелудочной железе во время пренатального развития иглистых мышей, сроки образования островковых почек и панкреатических островков, описана доля а-, в- и 5-клеток в островках Лангерганса на различных сроках гестации. Несомненной новизной является открытие «биполярных» и «мозаичных» панкреатических островков у мышей Лсвту8 сактпш.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные о последовательности образования эндокриноцитов и этапах формирования островков Лангерганса поджелудочной железы мышей Лсвту8 сактпш имеют несомненный теоретический интерес и существенно расширяют представления о формировании эндокринного аппарата органа. У иглистых мышей длительность периода от времени образования островковых почек до формирования островков Лангерганса в

пять раз больше, чем у других мышей, что дает возможность отследить стадии развития эндокринного аппарата поджелудочной железы. Установленные в ходе настоящего исследования данные могут стать основой для изучения клеточных взаимодействий в ходе регенерации поджелудочной железы.

У мышей Лсвту8 cahirinus начальные стадии развития органа, когда большинство клеток мультипотентны, длятся дольше, чем у других лабораторных мышей, что позволяет более детально изучать судьбу панкреатических прогениторных клеток. Полученные данные о пренатальном развитии поджелудочной железы дают возможность применять их для поиска регионарных стволовых клеток органа.

Иглистые мыши могут быть в дальнейшем использованы в качестве модельного животного не только для изучения развития и дифференцировки панкреатических клеток, а также для исследования влияния физических, химических и биологических агентов на возникновение морфологических аномалий и пороков развития органа, поскольку для них характерно более длительное течение первичного и вторичного этапов развития поджелудочной железы, а также схожесть по ряду признаков с человеком, по сравнению с обычными лабораторными мышами. Кроме того, фундаментальные данные о пренатальном гисто- и органогенезе поджелудочной железы вносят существенный вклад в обогащение представлений о процессах, ведущих к формированию врожденных и приобретенных патологий органа.

Результаты работы послужили основой для создания первого атласа гистотопограмм эмбрионов мышей Лсвту8 cahirinus (Приложение), который в дальнейшем может быть использован для будущих исследований пренатального онтогенеза иглистых мышей. Полученные данные могут быть применены в практике преподавания отдельных тем дисциплин «гистология» и «эмбриология» в высшей школе.

Достоверность и апробация работы

В работе были использованы современные общепризнанные гистологические, иммуногистохимические, морфометрические методы исследования, обладающие высокой степенью воспроизводимости. Полученные результаты свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и заключения подкреплены данными, полностью отражающими результаты проведенного исследования. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество отечественных и зарубежных источников литературы. Результаты исследования представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Вопросы морфологии XXI века: инновационные технологии в исследованиях, диагностике и преподавании», Санкт-Петербург (2022), V Национальном конгрессе по регенеративной медицине, Москва (2022).

Личный вклад автора.

По теме диссертации автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы. Автор принимал непосредственное участие в планировании, проведении экспериментальной и аналитической части работы. Представленные результаты получены лично автором на всех этапах работы. Автором проведен анализ полученных результатов эксперимента, обобщение и формулирование выводов. На основании полученных результатов автором опубликован ряд статей, а материалы диссертации были доложены на научных конференциях.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в рамках программы стратегического академического лидерства ПРИОРИТЕТ-2030 Казанского (Приволжского) федерального университета.

Публикации

Материалы диссертации нашли отражение в 5 научных публикациях: из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией, а также индексируемых в базе данных Scopus, и 2 тезиса научных докладов на всероссийских конференциях.

Объем и структура диссертации.

Материал диссертационной работы изложен на 125 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов, списка сокращений, списка цитированной литературы и приложения. Работа содержит 40 рисунков и 6 таблиц в основном тексте и 9 рисунков в приложении. Список литературы включает 15 отечественных и 208 иностранных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомия, гистология поджелудочной железы человека

Поджелудочная железа человека состоит из головки, тела и хвоста, без четкой границы между ними. Длина железы - 14-18 см, толщина - 3-9 см, вес - 50-100 г. Доли и дольки органа отделены друг от друга соединительнотканными септами [In't Veld, 2010]. Поджелудочная железа -орган пищеварительной системы, имеющий эндокринную и экзокринную части.

Экзокринный отдел (около 98% поджелудочной железы) представлен ацинарными, центроацинарными и протоковыми клетками, которые секретируют и транспортируют различные пищеварительные ферменты и бикарбонат в нисходящую часть двенадцатиперстной кишки. Панкреатическая долька содержит серозные ацинусы, представляющие собой альвеолярно-трубчатые структуры, содержащие скопления пирамидальных ацинарных клеток и 1-2 центроацинарные клетки. Секрет направляется в просвет вставочного протока, далее во внутридольковые протоки и они, выходя из долек, впадают в расположенные между долями междольковые протоки большего диаметра. Последние, в свою очередь, сходятся в главный проток поджелудочной железы (вирсунгов). Затем главный панкреатический проток впадает в двенадцатиперстную кишку. Наиболее дистальные части панкреатического протока и общего желчного протока образуют гепатопанкреатическую ампулу (ампулу Фатера). Ампула открывается в двенадцатиперстную кишку через большой сосочек (сосочек Фатера). Иногда поджелудочная железа может иметь один дополнительный проток, также называемый протоком Санторини, который является остатком дистальной части протока дорсального зачатка поджелудочной железы, присутствующей во время развития железы и ведущей в двенадцатиперстную кишку [Watanabe, 1997; Dolensek, 2015].

Ацинарные клетки продуцируют такие пищеварительные ферменты, как карбоксипептидазы, панкреатическую амилазу, химотрипсин, трипсин, рибонуклеазы и панкреатические липазы, участвующие в гидролитической деградации углеводов, белков, жирных и нуклеиновых кислот в пищеварительном тракте. Центроацинарные клетки продуцируют жидкость, богатую бикарбонатами, которые вместе с секретом подслизистых желез двенадцатиперстной кишки регулируют кислотность химуса, поступающего из желудка в начальные отделы тонкой кишки, выравнивая рН до нейтральной, что необходимо для работы ферментов поджелудочной железы [Watanabe, 1997].

Эндокринная часть поджелудочной железы человека содержит около 1.000.000-15.000.000 островков Лангерганса [El-Gohary, 2012]. Общая масса эндокриноцитов составляет 0,5-1,5 г, а совокупное число клеток в среднем оценивается в один миллиард [Saisho, 2013]. Островки Лангерганса занимают 1-4% объема органа [In't Veld, 2010]. Они имеют округлое поперечное сечение и состоят из нескольких тысяч эндокриноцитов. Р-клетки, синтезирующие инсулин, составляют 50-70% клеток островков Лангерганса, на долю а-клеток, секретирующих глюкагон, приходится 20-40% клеток; на долю 5-клеток, продуцирующих соматостатин, и PP-клеток (панкреатический полипептид, PP) - менее 10% [Kim, 2009]. Также наблюдаются отдельные эндокриноциты, разбросанные в паренхиме железы [Merkwitz, 2013]. Характеристика клеток островков Лангерганса [Kim, 2009; Proshchina, 2019; Киясов, 2022] представлена в таблице 1. Помимо эндокринных клеток, в островках Лангерганса описаны макрофаги, перициты и дендритные клетки [Dolensek, 2015].

Таблица 1. Характеристика эндокриноцитов островков Лангерганса.

Клеточный тип Синонимы Содержание в островке, % Секретируемый гормон Основная функция

а-клетки А-клетки 30-40 глюкагон Увеличивает уровень глюкозы крови путем активации гликогенолиза и глюконеогенеза в печени; подавляет гликогеногенез. Катаболический гормон. Антагонист инсулина

Р-клетки В-клетки 50-70 инсулин Снижает уровень глюкозы крови путем увеличения транспорта глюкозы через мембрану клеток, активации гликогеногенеза; ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез. Анаболический гормон. Антагонист глюкагона

5-клетки D-клетки менее 10 соматостатин Подавляет секрецию инсулина Р-клетками и глюкагона а-клетками

РР-клетки F-клетки менее 10 панкреатичес кий полипептид Угнетает экзокринную секрецию ферментов и

бикарбоната поджелудочной железой

Традиционно считается, что инсулин-позитивные клетки занимают центральную часть островков Лангерганса («мантийный» тип), также описано расположение ß-клеток группами [Erlandsen, 1976], в виде ленты [Grube, 1983] или хаотично рассеянными по островку [Cabrera, 2006]. Кроме того, есть данные что микроархитектоника островков поджелудочной железы зависит от их размера, причем островки с поперечным сечением менее 100 мкм в диаметре, относятся к «мантийному» типу, а более крупные островки имеют более сложную организацию (тип «сэндвич») [Wang, 2013]. Островки по типу «сэндвич» так же называют триламинарными, смешанными или мозаичными. В последнем случае островки Лангерганса содержат трехслойные пластины, где один слой ß-клеток окружен двумя слоями a-клеток. Такой тип организации островков предположительно необходим для взаимного паракринного влияния a- и ß-клеток друг на друга [Rorsman, 2013].

Кроме того, соотношение эндокринных клеток в панкреатических островках может варьировать в зависимости от локализации: островки Лангерганса в головке поджелудочной железы содержат меньшее количество a-клеток и больше РР-клеток, тогда как для островков в теле и хвосте железы характерна противоположная картина [Proshchina, 2019].

Гормоны, которые образуют эндокринные клетки, попадают в капиллярное сплетение островка. Панкреатические островки обильно васкуляризованы и получают примерно в 10 раз больше крови, чем экзокринная часть поджелудочной железы. В каждый островок входят 1-5 артериол (в зависимости от размера островка), они дают начало фенестрированным капиллярам, формируя плотную капиллярную сеть [Konstantinova, 2004]. Островковые капилляры в 5 раз многочисленнее и имеют в 10 раз больше фенестр, чем капилляры, окружающие ацинусы. Кровь

из островков затем собирается в эфферентные капилляры, выходящие из островков и образующие вторичную капиллярную сеть, питающую ацинарные клетки [Rodriguez-Diaz, 2011].

У человека островки Лангерганса слабо иннервированы. Нервные волокна не образуют классических синапсов с клетками-мишенями экзокринного аппарата поджелудочной железы, однако выделяют нейротрансмиттеры во внеклеточное пространство [Rodriguez-Diaz, 2013]. Симпатические волокна преимущественно контактируют с гладкомышечными клетками сосудов и подавляют экзокринную секрецию опосредованно через сужение сосудов, уменьшая кровоток [Ahren, 2000; Gilliam, 2007]. Парасимпатические волокна иннервируют гладкомышечные клетки сосудов и ацинарные клетки, что приводит к вазодилятации и увеличению продукции пищеварительных ферментов и бикарбоната [Rodriguez-Diaz, 2011].

Таким образом, нормальное строение поджелудочной железы человека хорошо изучено. Однако, в случае репаративной регенерации основные межклеточные взаимодействия повторяют этапы пренатального онтогенеза, поэтому изучение процессов морфогенеза поджелудочной железы может дать ответы на фундаментальные вопросы, необходимые для разработки технологий, стимулирующих регенерацию экзокринной и эндокринной частей органа.

1.2 Пренатальное развитие поджелудочной железы человека

Формирование эктодермы, мезодермы и энтодермы происходит на 1416-е дни гестации во время гаструляции. Энтодерма дает начало первичной кишке (гастроцель), из которой развивается поджелудочная железа. Образование дорсального зачатка описано на 26-й день пренатального развития в гепатопанкреатической зоне. Дорсальный зачаток в процессе роста дает начало хвосту и телу органа, проникая между листками дорсальной брыжейки [Andrei, 2020].

Вентральный зачаток органа появляется рядом с зачатком печени -печеночным дивертикулом - на несколько дней позднее. Разделение зачатков печени и поджелудочной железы происходит к 7-й неделе внутриутробного развития в результате роста протоковых систем органов. Из переднего зачатка формируется головка железы [Jeon, 2009].

Благодаря вращению кишечной трубки и удлинению заднего и переднего панкреатических зачатков, происходит их слияние на сроке с 37-го по 40-й день внутриутробного развития (Рисунок 1) [Andrei, 2020]. По данным K. Piper с соавт. (2004), образование единого органа наблюдается на 56-й день гестации [Piper, 2004]. При слиянии вентрального и дорсального зачатка, передний зачаток дает начало главному протоку поджелудочной железы, соединяющему орган с двенадцатиперстной кишкой [Andrei, 2020]. Проксимальная часть протока дорсального панкреатического зачатка зарастает и не сообщается с полостью кишки, однако в отдельных случаях это сообщение сохраняется в виде добавочного (санториниевого) протока [Slack, 1995].

Рисунок 1. Формирование поджелудочной железы на ранних сроках гестации. ВЗ - вентральный зачаток поджелудочной железы. ДЗ - дорсальный зачаток поджелудочной железы. Переведено с английского языка [Andrei, 2020].

Панкреатические зачатки первоначально представляют собой сгруппированные клетки, окруженные клетками мезенхимы. Дифференцировка двух зачатков органа также зависит от сигналов, поступающих от мезодермы, которые играют большую роль в правильном развитии поджелудочной железы. В процессе органогенеза зачаток железы получает сигналы от мезодермы в виде: FGF2, FGF10, ламинина 1, активина, ретиноевой кислоты, фактора роста гепатоцитов, семафорина ЗА [Bhushan, 2001; Martín, 2005; Molotkov, 2005; Zaret, 2008; Zorn, 2009; Pan, 2011; Sakhneny, 2019]. Мезенхимально-эпителиальные взаимодействия поддерживают выживание, рост, пролиферацию и миграцию различных типов эпителиальных клеток.

Фазы органогенеза поджелудочной железы разделены на три этапа -первичный, вторичный и третичный. Первичный этап дифференцировки начинается с момента образования зачатка органа, когда клетки-предшественницы всех типов панкреатических клеток выселяются из гастроцели и прогениторные клетки пролиферируют, формируют эпителиальное дерево, и часть клеток в заднем зачатке дифференцируется в глюкагон-позитивные клетки [Scharfmann, 2000; Murtaugh, 2007; Pan, 2011].

На втором этапе дифференцировки поджелудочной железы с 39-го дня пренатального развития [Andrei, 2020] панкреатические клетки-предшественницы дают начало ацинарным клеткам, составляющим наиболее многочисленную популяцию клеток, эпителию протоков, либо эндокринным клеткам [Pan, 2011].

Третий этап дифференцировки органа происходит постнатально и включает в себя адаптацию поджелудочной железы к синтезу и секреции ферментов и гормонов в зависимости от поступающей пищи.

Потентность клеток, то есть их дифференцировочный потенциал, является предметом обсуждения. Известно, что ранние прогениторные клетки поджелудочной железы мультипотентны и могут давать начало трем основным эпителиальным популяциям панкреатических клеток - протоковым, ацинарным и островковым клеткам [Solar, 2009; Kopp, 2011], и этот вопрос в настоящее время не вызывает сомнений. Однако, судьба прогениторных клеток на следующем этапе дифференцировки не до конца ясна. Предполагается, что далее клетки-предшественницы подвергаются дифференцировке с образованием:

1) клеток с бипотентной экзокринно-эндокринной судьбой, из которых образуются ацинарные или эндокринные клетки;

2) унипотентных островковых клеток-предшественниц, которые дают начало только эндокриноцитам [Larsen, 2017].

Эти данные говорят о гетерогенности или разнородности прогениторных клеток. Однако ряд исследователей выделяет другие две популяции клеток-предшественниц (Рисунок 2) [Andrei, 2020]:

1) бипотентные предшественники в центральной части развивающихся протоков, дающие начало эпителиальным клеткам протоков и островковым клеткам [Villasenor, 2008; Kopp, 2011];

2) унипотентные проацинарные клетки на концевых отделах развивающихся протоков [Pan, 2013].

Последняя гипотеза в настоящее время наиболее распространена среди исследователей.

Рисунок 2. Потенциал развития клеток-предшественниц поджелудочной железы. Клетки, располагающиеся в «стволе» развивающихся протоков (оранжевый цвет) бипотентны и могут давать начало клеткам эпителия протоков и эндокриноцитам. Клетки концевых отделов протоков (красный цвет) унипотентны и дают начало ацинарным клеткам. Клетки серого цвета -центроацинарные клетки. Клетки зеленого цвета - преэндокринные клетки, выселяющиеся из эпителия протоков и формирующие островковые почки [Andrei, 2020].

Кроме того, в литературе есть работы, демонстрирующие неординарный дифференцировочный потенциал клеток протокового эпителия [ScarpeШ,

1981; Rao, 1989; Абдулхакова, 2012]: а именно способность клеток протоков давать начало не только клеткам поджелудочной железы, но и гепатоцитам и холангиоцитам [Dabeva, 1997], не исключая возможность наличия в поджелудочной железе и печени региональной стволовой клетки с полипотентными свойствами [Reddy, 1991], из которой могут дифференцироваться клетки обоих органов. Не исключено, что новые исследования на новых модельных животных смогли бы найти ответ на этот вопрос в области гепатологии с целью изучения возможности получения дифференцированных клеток печени для последующей трансплантации.

1.2.1. Развитие эндокринного аппарата поджелудочной железы человека

Эндокринные клетки развиваются из эпителия панкреатических протоков, имеющих энтодермальное происхождение [Andrei, 2020]. Хотя в 1970-е годы выдвигалось предположение, что островки поджелудочной железы являются производными нервного гребня [Pearse, 1971], в настоящее время эта гипотеза не нашла своего подтверждения [Andrew, 1976].

На 8-й неделе гестации описаны первые инсулин-позитивные клетки, на неделю позже определялись рассеянные по железе глюкагон- и соматостатин-позитивные клетки [Jennings, 2013]. По данным A.A. Like с соавт. (1972г.) и М.С. Калигина с соавт. (2011г.) на 9-й неделе внутриутробного развития первыми были обнаружены глюкагон+ клетки, а инсулин+ клетки - позднее на сроке 10,5 недель [Like, 1972; Калигин, 2011]. Таким образом, хронология и очередность формирования эндокриноцитов остается спорным вопросом.

Сроки образования островков Лангерганса также не ясны. На сроке с 11-й по 14-ю недели пренатального развития описываются кластеры гормон-позитивных клеток (островковые почки). Островковые почки растут из стенки протоков в направлении к сосудам. Затем эти кластеры эндокриноцитов «отщепляются» от эпителия протоков и увеличиваются в размерах. В процессе развития меняется топография эндокринных клеток внутри островка. В фетальной поджелудочной железе инсулин-позитивные клетки располагаются

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Султанова Кадрия Наилевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулхакова А.Р. и др. Может ли поджелудочная железа быть источником развития гепатоцитов? // Клеточные технологии и тканевая инженерия. 2012. Т.7, №3. С. 21-24.

2. Билялов А.И. и др. У мышей рода Acomys после травмы восстанавливается эластический хрящ ушной раковины // Гены и Клетки. 2022. Т. 17. №1. C. 42-47.

3. Билялов А.И. и др. Металлотионеин - универсальный клеточный ответ на повреждение ушной раковины у Acomys cahirinus // Технологии живых систем. 2023. T. 20, № 4. С. 101-111.

4. Билялова А.А. и др. Особенности строения надпочечника мышей рода Acomys // Технологии живых систем. 2024. T. 21, № 2. С. 65-75.

5. Бойчук Н.В. и др. Гистология // ГЭОТАР-МЕД. 2002. 672 с.

6. Калигин М.С. и др. C-kit маркёр стволовых клеток эндокриноцитов поджелудочной железы человека // Морфология. 2011. Т. 140, №4. С. 32-37.

7. Капустин Р.В. и др. Патофизиология плаценты и плода при сахарном диабете // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, №6. С. 79-92.

8. Киясов. А.П. Homo sapiens под микроскопом // Издательство Казанского университета. 2022. 428 с.

9. Мавликеев М.О. и др. Краткий курс гистологической техники // Казанский университет. 2020. 107 с.

10. Масловская А.А. Особенности энергетического обмена у детей // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2006. Т. 1, №13. С. 25-28.

11. Мирецкая Е.И. Биомедицинские исследования на человеке: правовые и морально-этические проблемы // Юридическая наука и практика: Вестник Нижегородской академии МВД России. 2014. Т. 2, №26. С. 235-237.

12. Ромейс Р.Б. Микроскопическая техника // Издательство иностранной литературы. 1953. 650 с.

13. Пылаев Т.Е., Смышляева И.В., Попыхова Э.Б. Регенерация Р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. Обзор литературы // Сахарный диабет. 2022. Т. 25, №4. С. 395-404.

14. Ульяновская С.А. Пренатальный и ранний постнатальный морфогенез поджелудочной железы человека // Фундаментальные исследования. 2013. Т. 9, №3. С. 530-534.

15. Целуйко С.С. и др. Регенерация тканей // Амурская государственная медицинская академия. 2016. 136 с.

16. Aghova T. et al. Multiple radiations of spiny mice (Rodentia: Acomys) in dry open habitats of Afro-Arabia: evidence from a multi-locus phylogeny // BMC Evol Biol. 2019. Vol. 19, No. 1. P. 69.

17. Ahlgren U., Jonsson J., Edlund H. The morphogenesis of the pancreatic mesenchyme is uncoupled from that of the pancreatic epithelium in IPF1/PDX1-deficient mice // Development. 1996. Vol. 122, No. 5. P. 1409-1416.

18. Ahmad I. et al. Interlinking of diabetes mellitus and cancer: An overview // Cell Biochem Funct. 2023. Vol. 41, No. 5. P. 506-516.

19. Ahren B. Autonomic regulation of islet hormone secretion - implications for health and disease // Diabetologia. 2004. Vol. 3, No. 4. P. 393-410.

20. Ai H.H. et al. Expression and effects of TSP50 in mouse embryo and cardiac myocyte development // Biochem Biophys Res Commun. 2018. Vol. 502, No. 2. P. 283-288.

21. Andrei S.R., Gannon M. Embryonic development of the endocrine pancreas // Transplantation, Bioengineering and regeneration of endocrine pancreas. 2020. Vol. 2. P. 171-182.

22. Andrew A. An experimental investigation into the possible neural crest origin of pancreatic APUD (islet) cells // J Embryol Exp Morphol. 1976. Vol. 35, No. 3. P. 577-593.

23. Apelqvist A. et al. Notch signalling controls pancreatic cell differentiation // Nature. 1999. Vol. 400, No. 6747. P. 877-881.

24. Artner I. et al. MafB: an activator of the glucagon gene expressed in developing islet alpha- and beta-cells // Diabetes. 2006. Vol. 55, No. 2. P. 297-304.

25. Bellofiore N. et al. First evidence of a menstruating rodent: the spiny mouse (Acomys cahirinus) // Am J Obstet Gynecol. 2017. Vol. 216, No. 1. P. 40.e1-40.e11.

26. Bellofiore N. et al. Characterization of human-like menstruation in the spiny mouse: comparative studies with the human and induced mouse model // Hum Reprod. 2018. Vol. 33, No. 9. P. 1715-1726.

27. Bellofiore N. et al. The Spiny Mouse - A Menstruating Rodent to Build a Bridge From Bench to Bedside // Front Reprod Health. 2021. Vol. 3. P. 784578.

28. Bhushan A. et al. Fgf10 is essential for maintaining the proliferative capacity of epithelial progenitor cells during early pancreatic organogenesis // Development. 2001. Vol. 128, No. 24. P. 5109-5117.

29. Bolon B.B. Pathology of the Developing Mouse: A Systematic Approach // CRC Press. 2015. P. 446

30. Bort R. et al. Hex homeobox gene-dependent tissue positioning is required for organogenesis of the ventral pancreas // Development. 2004. Vol. 131, No. 4. P. 797-806.

31. Brereton M.F. et al. Alpha-, Delta- and PP-cells: Are They the Architectural Cornerstones of Islet Structure and Co-ordination? // J Histochem Cytochem. 2015. Vol. 63, No. 8. P. 575-591.

32. Brewer C.M. et al. Adaptations in Hippo-Yap signaling and myofibroblast fate underlie scar-free ear appendage wound healing in spiny mice // Dev Cell. 2021. Vol. 56, No. 19. P. 2722-2740.e2726.

33. Brissova M. et al. Assessment of human pancreatic islet architecture and composition by laser scanning confocal microscopy // J Histochem Cytochem. 2005. Vol. 53, No. 9. P. 1087-1097.

34. Brubaker P.L., Drucker D.J. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system // Endocrinology. 2004. Vol. 145, No. 6. P. 2653-2659.

35. Bunnag S.C., Bunnag S., Warner N.E. Microcirculation in the islets of Langerhans of the mouse // Anat Rec. 1963. Vol. 146. P. 117-123.

36. Busquet F. et al. New European Union statistics on laboratory animal use -what really counts! // ALTEX. 2020. V. 37, No. 2. P. 167-186.

37. Byers S.L. et al. Mouse estrous cycle identification tool and images // PLoS One. 2012. Vol. 7. No. 4. P. e35538.

38. Böttcher G. et al. Peptide YY in the mammalian pancreas: immunocytochemical localization and immunochemical characterization // Regul Pept. 1993. Vol. 43, No. 3. P. 115-130.

39. Cabrera O. et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. Vol. 103, No. 7. P. 2334-2339.

40. Chela H. et al. Stem cell therapy: a potential for the perils of pancreatitis // Turk J Gastroenterol. 2020. V. 31, No. 6. P. 415-424.

41. Chera S. et al. Diabetes recovery by age-dependent conversion of pancreatic 5-cells into insulin producers // Nature. 2014. Vol. 514, No. 7523. P. 503-507.

42. Chiang M.K., Melton D.A. Single-cell transcript analysis of pancreas development // Dev Cell. 2003. Vol. 4, No. 3. P. 383-393.

43. Chintinne M. et al. Contribution of postnatally formed small beta cell aggregates to functional beta cell mass in adult rat pancreas // Diabetologia. 2010. Vol. 53, No. 11. P. 2380-2388.

44. Chiu Y.C. et al. 3-D imaging and illustration of the perfusive mouse islet sympathetic innervation and its remodelling in injury // Diabetologia. 2012. Vol. 55, No. 12. P. 3252-3261.

45. Collombat P. et al. Opposing actions of Arx and Pax4 in endocrine pancreas development // Genes Dev. 2003. Vol. 17, No. 20. P. 2591-2603.

46. Collombat P. et al. Pancreatic beta-cells: from generation to regeneration // Semin Cell Dev Biol. 2010. Vol. 21, No. 8. P. 838-844.

47. Crawford L.W., Foley J.F., Elmore S.A. Histology atlas of the developing mouse hepatobiliary system with emphasis on embryonic days 9.5-18.5 // Toxicol Pathol. 2010. Vol. 38, No. 6. P. 872-906.

48. D'Amour K.A. et al. Efficient differentiation of human embryonic stem cells to definitive endoderm // Nat Biotechnol. 2005. Vol. 23, No. 12. P. 1534-1541.

49. D'Amour K.A. et al. Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic stem cells // Nat Biotechnol. 2006. Vol. 24, No. 11. P. 1392-1401.

50. Dabeva M.D. et al. Differentiation of pancreatic epithelial progenitor cells into hepatocytes following transplantation into rat liver // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. Vol. 94, No. 14. P. 7356-7361.

51. de Gasparo M. Accumulation of pancreas-specific products during organogenesis of Acomys cahirinus // Gen Comp Endocrinol. 1980. Vol. 41, No. 4. P. 499-505.

52. De Vroede M. et al. Presence of islet amyloid polypeptide in rat islet B and D cells determines parallelism and dissociation between rat pancreatic islet amyloid polypeptide and insulin content // Biochem Biophys Res Commun. 1992. Vol. 182, No. 2. P. 886-893.

53. Deacon R.M. Burrowing: a sensitive behavioural assay, tested in five species of laboratory rodents // Behav Brain Res. 2009. Vol. 200, No. 1. P. 128-133.

54. Dickinson H. et al. The spiny mouse (Acomys cahirinus) completes nephrogenesis before birth // Am J Physiol Renal Physiol. 2005. Vol. 289, No. 2. P. F273-279.

55. Docherty F.M., Sussel L. Islet Regeneration: Endogenous and Exogenous Approaches // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, No. 7. P. 3306.

56. Dolensek J., Rupnik M.S., Stozer A. Structural similarities and differences between the human and the mouse pancreas // Islets. 2015. Vol. 7, No. 1. P. e1024405.

57. Dufort D. et al. The transcription factor HNF3beta is required in visceral endoderm for normal primitive streak morphogenesis // Development. 1998. Vol. 125. No. 16. P. 3015-3025.

58. El-Gohary Y. et al. Three-dimensional analysis of the islet vasculature // Anat Rec (Hoboken). 2012. Vol. 295, No. 9. P. 1473-1481.

59. Erlandsen S.L. et al. Pancreatic islet cell hormones distribution of cell types in the islet and evidence for the presence of somatostatin and gastrin within the D cell // J Histochem Cytochem. 1976. Vol. 24, No. 7. P. 883-897.

60. Gaire J. et al. Spiny mouse (Acomys): an emerging research organism for regenerative medicine with applications beyond the skin // NPJ Regen Med. 2021. Vol. 6, No. 1. P. 1.

61. Garry G.A., Antony M.L., Garry D.J. Cardiotoxin Induced Injury and Skeletal Muscle Regeneration // Methods Mol Biol. 2016. Vol. 1460. P. 61-71.

62. Gelling R.W. et al. Lower blood glucose, hyperglucagonemia, and pancreatic alpha cell hyperplasia in glucagon receptor knockout mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. Vol. 100. No. 3. P. 1438-1443.

63. Gilliam L.K., Palmer J.P., Taborsky G.J. Tyramine-mediated activation of sympathetic nerves inhibits insulin secretion in humans // J Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92, No. 10. P. 4035-4038.

64. Gittes G.K., Rutter W.J. Onset of cell-specific gene expression in the developing mouse pancreas // Proc Natl Acad Sci USA. 1992. Vol. 89, No. 3. P. 1128-1132.

65. Gonet A.E. et al. Obesity and diabetes mellitus with striking congenital hyperplasia of the islets of langerhans in spiny mice (Acomys Cahirinus): I. Histological findings and preliminary metabolic observations // Diabetologia. 1966. Vol. 1, No. 3-4. P. 162-171.

66. Gonzalez-Orozco J.C., Escobedo-Avila I., Velasco I. Transcriptome profiling after early spinal cord injury in the Axolotl and its comparison with rodent animal models through RNA-Seq data analysis // Genes (Basel). 2023. V. 14, No. 12. P. 2189.

67. Gradwohl G. et al. Neurogenin3 is required for the development of the four endocrine cell lineages of the pancreas // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Vol. 97, No. 4. P. 1607-1611.

68. Grapin-Botton A., Majithia A.R., Melton D.A. Key events of pancreas formation are triggered in gut endoderm by ectopic expression of pancreatic regulatory genes // Genes Dev. 2001. Vol. 15, No. 4. P. 444-454.

69. Grube D., Bohn R. The microanatomy of human islets of Langerhans, with special reference to somatostatin (D-) cells // Arch Histol Jpn. 1983. Vol. 46, No. 3. P. 327-353.

70. Gu G., Dubauskaite J., Melton D.A. Direct evidence for the pancreatic lineage: NGN3+ cells are islet progenitors and are distinct from duct progenitors // Development. 2002. Vol. 129, No. 10. P. 2447-2457.

71. Gustavsen C.R. et al. Acomys, the closest relatives to Gerbils, do express Pdx-1 protein and have similar islet morphology to Gerbils // Islets. 2009. Vol. 1, No. 3. P. 191-197.

72. Gutzeit A. et al. Effect of diet-induced obesity on glucose and insulin tolerance of a rodent with a low insulin response (Acomys cahirinus) // Diabetes. 1979. Vol. 28. No. 8. P. 777-784.

73. Gutzeit A. et al. Evidence for decreased sensitivity to glucose of isolated islets from spiny mice (Acomys cahirinus) // Diabetologia. 1974. Vol. 10. P. 661-665.

74. Guz Y. et al. Expression of murine STF-1, a putative insulin gene transcription factor, in beta cells of pancreas, duodenal epithelium and pancreatic exocrine and endocrine progenitors during ontogeny // Development. 1995. Vol. 121, No. 1. P. 11-18.

75. Habener J.F., Stanojevic V. a-cell role in p-cell generation and regeneration // Islets. 2012. Vol. 4, No. 3. P. 188-198.

76. Hang Y., Stein R. MafA and MafB activity in pancreatic p cells // Trends Endocrinol Metab. 2011. Vol. 22, No. 9. P. 364-373.

77. Harn H.I. et al. Symmetry breaking of tissue mechanics in wound induced hair follicle regeneration of laboratory and spiny mice // Nat Commun. 2021. Vol. 12, No. 1. P. 2595.

78. Harrison K.A. et al. Pancreas dorsal lobe agenesis and abnormal islets of Langerhans in Hlxb9-deficient mice // Nat Genet. 1999. Vol. 23. No. 1. P. 71-75.

79. Hauge-Evans A.C. et al. Somatostatin secreted by islet delta-cells fulfills multiple roles as a paracrine regulator of islet function // Diabetes. 2009. Vol. 58, No. 2. P. 403-411.

80. Haughton C.L., Gawriluk T.R., Seifert A.W. The biology and husbandry of the african spiny mouse (Acomys cahirinus) and the research uses of a laboratory colony // J Am Assoc Lab Anim Sci. 2016. Vol. 55, No. 1. P. 9-17.

81. Haumaitre C. et al. Lack of TCF2/vHNF1 in mice leads to pancreas agenesis // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102, No. 5. P. 1490-1495.

82. Heller R.S. et al. Genetic determinants of pancreatic epsilon-cell development // Dev Biol. 2005. Vol. 286, No. 1. P. 217-224.

83. Herrera P.L. Adult insulin- and glucagon-producing cells differentiate from two independent cell lineages // Development. 2000. Vol. 127, No. 11. P. 23172322.

84. Herrera P.L. et al. Embryogenesis of the murine endocrine pancreas; early expression of pancreatic polypeptide gene // Development. 1991. Vol. 113, No. 4. P. 1257-1265.

85. Huang C. et al. Synaptotagmin 4 regulates pancreatic ß cell maturation by modulating the Ca2+ sensitivity of insulin secretion vesicles // Dev Cell. 2018. Vol. 45, No. 3. P. 347-361.e345.

86. Huebner R.J., Ewald A.J. Cellular foundations of mammary tubulogenesis // Semin Cell Dev Biol. 2014. Vol. 31. P. 124-131.

87. Hörnblad A., Cheddad A., Ahlgren U. An improved protocol for optical projection tomography imaging reveals lobular heterogeneities in pancreatic islet and ß-cell mass distribution // Islets. 2011. Vol. 3, No. 4. P. 204-208.

88. In't Veld P., Marichal M. Microscopic anatomy of the human islet of Langerhans // Adv Exp Med Biol. 2010. Vol. 654. P. 1-19.

89. Ionescu E., Jeanrenaud B. Effect of electrical stimulation of the vagus nerve on insulinemia and glycemia in Acomys cahirinus mice // Endocrinology. 1988. Vol. 123, No. 2. P. 885-890.

90. Iyer J. et al. Multi-system responses to altered gravity and spaceflight: insights from Drosophila melanogaster // Neurosci Biobehav Rev. 2022. V. 142. P. 104880.

91. Jacquemin P., Lemaigre F.P., Rousseau G.G. The Onecut transcription factor HNF-6 (OC-1) is required for timely specification of the pancreas and acts upstream of Pdx-1 in the specification cascade // Dev Biol. 2003. Vol. 258, No. 1. P. 105-116.

92. Jennings R.E. et al. Development of the human pancreas from foregut to endocrine commitment // Diabetes. 2013. Vol. 62, No. 10. P. 3514-3522.

93. Jennings R.E., Scharfmann R., Staels W. Transcription factors that shape the mammalian pancreas // Diabetologia. 2020. Vol. 63, No. 10. P. 1974-1980.

94. Jensen J. et al. Independent development of pancreatic alpha- and beta-cells from neurogenin3-expressing precursors: a role for the notch pathway in repression of premature differentiation // Diabetes. 2000. Vol. 49, No. 2. P. 163-176.

95. Jeon J., et al. Endocrine cell clustering during human pancreas development // J Histochem Cytochem. 2009. Vol. 57, No. 9. P. 811-824.

96. Jiang T.X. et al. Comparative regenerative biology of spiny (Acomys cahirinus) and laboratory (Mus musculus) mouse skin // Exp Dermatol. 2019. Vol. 28, No. 4. P. 442-449.

97. Jonsson J. et al. Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice // Nature. 1994. Vol. 371, No. 6498. P. 606-609.

98. Joshi N.P. et al. Role of Placental Glucose Transporters in Determining Fetal Growth // Reprod Sci. 2022. Vol. 29, No. 10. P. 2744-2759.

99. J0rgensen M.C. et al. An illustrated review of early pancreas development in the mouse // Endocr Rev. 2007. Vol. 28, No. 6. P. 685-705.

100. Junod A. et al. Studies in spiny mice (Acomys cahirinus): metabolic state and pancreatic insulin release in vitro // Horm Metab Res. 1969. Vol. 1, No. 2. P. 45-52.

101. Kaligin M. et al. Population dynamics of MafA-positive cells during ontogeny of human pancreas // BioNanoScience. 2017. Vol. 7. P. 352-359.

102. Kataoka K. et al. MafA is a glucose-regulated and pancreatic beta-cell-specific transcriptional activator for the insulin gene // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, No. 51. P. 49903-49910.

103. Kedees M.H. et al. Nestin expression in pancreatic endocrine and exocrine cells of mice lacking glucagon signaling // Dev Dyn. 2007. Vol. 236, No. 4. P. 11261133.

104. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocr Rev. 1999. Vol. 20, No. 6. P. 876-913.

105. Kilimnik G. et al. Altered islet composition and disproportionate loss of large islets in patients with type 2 diabetes // PLoS One. 2011. Vol. 6, No. 11. P. e27445.

106. Kim A. et al. Islet architecture: A comparative study // Islets. 2009. Vol. 1, No. 2. P. 129-136.

107. Kleeff J. et al. Pancreatic cancer // Nat Rev Dis Primers. 2016. Vol. 2. P. 16022.

108. Konstantinova I., Lammert E. Microvascular development: learning from pancreatic islets // Bioessays. 2004. Vol. 26, No. 10. P. 1069-1075.

109. Koopmans T. et al. Ischemic tolerance and cardiac repair in the spiny mouse (Acomys) // NPJ Regen Med. 2021. Vol. 6, No. 1. P. 78.

110. Kopp J.L. et al. Sox9+ ductal cells are multipotent progenitors throughout development but do not produce new endocrine cells in the normal or injured adult pancreas // Development. 2011. Vol. 138, No. 4. P. 653-665.

111. Krapp A. et al. The bHLH protein PTF1-p48 is essential for the formation of the exocrine and the correct spatial organization of the endocrine pancreas // Genes Dev. 1998. Vol. 12, No. 23. P. 3752-3763.

112. Krivova Y. et al. Development of the islets of Langerhans in the human fetal pancreas. Pancreas: Anatomy, Diseases and Health Implications // Nova Science Publishers. 2012. P. 53-88.

113. Kubo A. et al. Development of definitive endoderm from embryonic stem cells in culture // Development. 2004. Vol. 131, No. 7. P. 1651-1662.

114. Lamers W.H. et al. The relation between the developmental timing of birth and developmental increases in urea cycle enzymes // Adv Exp Med Biol. 1982. Vol. 153. P. 229-240.

115. Lamers W.H., Mooren P.G., Charles R. Perinatal development of the small intestine and pancreas in rat and spiny mouse. Its relation to altricial and precocial timing of birth // Biol Neonate. 1985. Vol. 47, No. 3. P. 153-162.

116. Larsen H.L. et al. Stochastic priming and spatial cues orchestrate heterogeneous clonal contribution to mouse pancreas organogenesis // Nat Commun. 2017. Vol. 8, No. 1. P. 605.

117. Larsen H.L., Grapin-Botton A. The molecular and morphogenetic basis of pancreas organogenesis // Semin Cell Dev Biol. 2017. Vol. 66. P. 51-68.

118. Lee I. Human pancreatic islets develop through fusion of distinct ß and a/5 islets // Dev Growth Differ. 2016. Vol. 58, No. 8. P. 635-640.

119. Lee J.C. et al. Regulation of the pancreatic pro-endocrine gene neurogenin3 // Diabetes. 2001. Vol. 50, No. 5. P. 928-936.

120. Li H. et al. Selective agenesis of the dorsal pancreas in mice lacking homeobox gene Hlxb9 // Nat Genet. 1999. Vol. 23, No. 1. P. 67-70.

121. Like A.A., Orci L. Embryogenesis of the human pancreatic islets: a light and electron microscopic study // Diabetes. 1972. Vol. 21, No. 2. P. 511-534.

122. Liu X.Y. et al. Pancreas transplantation in the mouse // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010. Vol. 9, No. 3. P. 254-258.

123. Londono R. et al. Single cell sequencing analysis of lizard phagocytic cell populations and their role in tail regeneration // J Immunol Regen Med. 2020. V. 8. P. 100029.

124. Lovshin J.A., Drucker D.J. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus // Nat Rev Endocrinol. 2009. Vol. 5, No. 5. P. 262-269.

125. Ma Z. et al. Deciphering early human pancreas development at the single-cell level // Nat Commun. 2023. Vol. 14, No. 1. P. 5354.

126. Maden M. et al. Perfect chronic skeletal muscle regeneration in adult spiny mice, Acomys cahirinus // Sci Rep. 2018. Vol. 8, No. 1. P. 8920.

127. Maden M., Varholick J.A. Model systems for regeneration: the spiny mouse, Acomys cahirinus // Development. 2020. Vol. 147, No. 4. P. dev167718

128. Malaisse-Lagae F. et al. An apparent abnormaltiy of the B-cell microtubular system in spiny mice (Acomys cahirinus) // Diabetologia. 1975. Vol. 11. No. 1. P. 71-76.

129. Martin M. et al. Dorsal pancreas agenesis in retinoic acid-deficient Raldh2 mutant mice // Dev Biol. 2005. Vol. 284, No. 2. P. 399-411.

130. Matsuoka T.A. et al. The MafA transcription factor appears to be responsible for tissue-specific expression of insulin // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101, No. 9. P. 2930-2933.

131. Merkwitz C. et al. The ductal origin of structural and functional heterogeneity between pancreatic islets // Prog Histochem Cytochem. 2013. Vol. 48, No. 3. P. 103140.

132. Miller C.P., McGehee R.E., Habener J.F. IDX-1: a new homeodomain transcription factor expressed in rat pancreatic islets and duodenum that transactivates the somatostatin gene // EMBO J. 1994. Vol. 13, No. 5. P. 1145-1156.

133. Molotkov A., Molotkova N., Duester G. Retinoic acid generated by Raldh2 in mesoderm is required for mouse dorsal endodermal pancreas development // Dev Dyn. 2005. Vol. 232, No. 4. P. 950-957.

134. Montandon S.A. et al. Two waves of anisotropic growth generate enlarged follicles in the spiny mouse // Evodevo. 2014. Vol. 5. P. 33.

135. Murakami T. et al. Pancreatic insulo-acinar portal systems in humans, rats, and some other mammals: scanning electron microscopy of vascular casts // Microsc Res Tech. 1997. Vol. 37, No. 5-6. P. 478-488.

136. Murtaugh L.C. Pancreas and beta-cell development: from the actual to the possible // Development. 2007. Vol. 134, No. 3. P. 427-438.

137. Naya F.J. et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice // Genes Dev. 1997. Vol. 11, No. 18. P. 2323-2334.

138. Nesher R., Abramovitch E., Cerasi E. Reduced early and late phase insulin response to glucose in isolated spiny mouse (Acomys cahirinus) islets: a defective link between glycolysis and adenylate cyclase // Diabetologia. 1989. Vol. 32, No. 9. P. 644-648.

139. Nguyen E.D. et al. Genome Report: chromosome-scale genome assembly of the African spiny mouse (Acomys cahirinus) // Preprint bioRxiv. 2023. 2023.04.03.535372.

140. Nishimura W. et al. A switch from MafB to MafA expression accompanies differentiation to pancreatic beta-cells // Dev Biol. 2006. Vol. 293, No. 2. P. 526539.

141. Obata F., Miura M. Regulatory Mechanisms of Aging Through the Nutritional and Metabolic Control of Amino Acid Signaling in Model Organisms // Annu Rev Genet. 2024. V. 58, No. 1. P. 19-41.

142. Offield M.F. et al. PDX-1 is required for pancreatic outgrowth and differentiation of the rostral duodenum // Development. 1996. Vol. 122, No. 3. P. 983-995.

143. Ohlsson H., Karlsson K., Edlund T. IPF1, a homeodomain-containing transactivator of the insulin gene // EMBO J. 1993. Vol. 12, No. 11. P. 4251-4259.

144. Oiwa Y. et al. Characterization of brown adipose tissue thermogenesis in the naked mole-rat (Heterocephalus glaber), a heterothermic mammal // Sci Rep. 2020. V. 10, No. 1. P. 19488.

145. Okamura D.M. et al. Spiny mice activate unique transcriptional programs after severe kidney injury regenerating organ function without fibrosis // iScience. 2021. Vol. 24, No. 11. P. 103269.

146. Oosterhuis W.P. et al. Perinatal development of the lung in rat and spiny mouse: its relation to altricial and precocial timing of birth // Biol Neonate. 1984. Vol. 45, No. 5. P. 236-243.

147. Orci L., Unger R.H. Functional subdivision of islets of Langerhans and possible role of D cells // Lancet. 1975. Vol. 2, No. 7947. P. 1243-1244.

148. Pan F.C. et al. Spatiotemporal patterns of multipotentiality in Ptf1a-expressing cells during pancreas organogenesis and injury-induced facultative restoration // Development. 2013. Vol. 140, No. 4. P. 751-764.

149. Pan F.C., Brissova M. Pancreas development in humans // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014. Vol. 21, No. 2. P. 77-82.

150. Pan F.C., Wright C. Pancreas organogenesis: from bud to plexus to gland // Dev Dyn. 2011. Vol. 240, No. 3. P. 530-565.

151. Patel V. N., Hoffman M.P. Salivary gland development: a template for regeneration // Semin Cell Dev Biol. 2014. Vol. 25-26. P. 52-60.

152. Pearse A.G., Polak J.M. Neural crest origin of the endocrine polypeptide (APUD) cells of the gastrointestinal tract and pancreas // Gut. 1971. Vol. 12, No. 10. P. 783-788.

153. Peng H. et al. Adult spiny mice (Acomys) exhibit endogenous cardiac recovery in response to myocardial infarction // NPJ Regen Med. 2021. Vol. 6, No. 1. P. 74.

154. Peterka M., Lesot H., Peterkova R. Body weight in mouse embryos specifies staging of tooth development // Connect Tissue Res. 2002. Vol. 43. No. 2-3. P. 186190.

155. Pfeifer C.R. et al. Quantitative analysis of mouse pancreatic islet architecture by serial block-face SEM // J Struct Biol. 2015. Vol. 189, No. 1. P. 44-52.

156. Pictet R.L. et al. An ultrastructural analysis of the developing embryonic pancreas // Dev Biol. 1972. Vol. 29, No. 4. P. 436-467.

157. Pinheiro G. et al. The African spiny mouse (Acomys spp.) as an emerging model for development and regeneration // Lab Anim. 2018. Vol. 52, No. 6. P. 565576.

158. Piper K. et al. Beta cell differentiation during early human pancreas development // J Endocrinol. 2004. Vol. 181, No. 1. P. 11-23.

159. Polak M. et al. Early pattern of differentiation in the human pancreas // Diabetes. 2000. Vol. 49, No. 2. P. 225-232.

160. Poll A.V. et al. A vHNF1/TCF2-HNF6 cascade regulates the transcription factor network that controls generation of pancreatic precursor cells // Diabetes. 2006. Vol. 55 No. 1. P. 61-69.

161. Prado C.L. et al. Ghrelin cells replace insulin-producing beta cells in two mouse models of pancreas development // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101, No. 9. P. 2924-2929.

162. Prasadan K. et al. A synopsis of factors regulating beta cell development and beta cell mass // Cell Mol Life Sci. 2016. Vol. 73, No. 19. P. 3623-3637.

163. Proshchina A.E. et al. Pancreatic endocrine cell arrangement during human ontogeny // Acta Histochem. 2019. Vol. 121, No. 5. P. 638-645.

164. Puri S., Hebrok M. Cellular plasticity within the pancreas--lessons learned from development // Dev Cell. 2010. Vol. 18, No. 3. P. 342-356.

165. Quinn T.A. et al. Ontogeny of the adrenal gland in the spiny mouse, with particular reference to production of the steroids cortisol and dehydroepiandrosterone // Endocrinology. 2013. Vol. 154, No. 3. P. 1190-1201.

166. Rao M.S. et al. Role of periductal and ductular epithelial cells of the adult rat pancreas in pancreatic hepatocyte lineage. A change in the differentiation commitment // Am J Pathol. 1989. Vol. 134, No. 5. P. 1069-1086.

167. Reddy J.K. et al. Pancreatic hepatocytes. An in vivo model for cell lineage in pancreas of adult rat // Dig Dis Sci. 1991. Vol. 36, No. 4. P. 502-509.

168. Robb P. The development of the islets of Langerhans in the human foetus // Q J Exp Physiol Cogn Med Sci. 1961. Vol. 46. P. 335-343.

169. Rodriguez-Diaz R. et al. Innervation patterns of autonomic axons in the human endocrine pancreas // Cell Metab. 2011. Vol. 14, No. 1. P. 45-54.

170. Rodriguez-Diaz R., Caicedo A. Novel approaches to studying the role of innervation in the biology of pancreatic islets // Endocrinol Metab Clin North Am. 2013. Vol. 42, No. 1. P. 39-56.

171. Rorsman P., Braun M. Regulation of insulin secretion in human pancreatic islets // Annu Rev Physiol. 2013. Vol. 75. P. 155-179.

172. Rutter W.J. et al. Regulation of specific protein synthesis in cytodifferentiation // J Cell Physiol. 1968. Vol. 72, No. 2. P. 1-18.

173. Ryökkynen A., Kukkonen J.V., Nieminen P. Effects of dietary genistein on mouse reproduction, postnatal development and weight-regulation // Anim Reprod Sci. 2006. Vol. 93, No. 3-4. P. 337-348.

174. Saisho Y. et al. ß-cell mass and turnover in humans: effects of obesity and aging // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, No. 1. P. 111-117.

175. Sakhneny L., Khalifa-Malka L., Landsman L. Pancreas organogenesis: Approaches to elucidate the role of epithelial-mesenchymal interactions // Semin Cell Dev Biol. 2019. Vol. 92. P. 89-96.

176. Salisbury R. J. et al. The window period of Neurogenin3 during human gestation // Islets. 2014. Vol. 6, No. 3. P. e954436.

177. Sander M. et al. Homeobox gene Nkx6.1 lies downstream of Nkx2.2 in the major pathway of beta-cell formation in the pancreas // Development. 2000. Vol. 127. No. 24. P. 5533-5540.

178. Santiago S.E., Huffman K.J. Postnatal effects of prenatal nicotine exposure on body weight, brain size and cortical connectivity in mice // Neurosci Res. 2012. Vol. 73, No. 4. P. 282-291.

179. Scarpelli D.G., Rao M.S. Differentiation of regenerating pancreatic cells into hepatocyte-like cells // Proc Natl Acad Sci USA. 1981. Vol. 78, No. 4. P. 2577-2581.

180. Scharfmann R. Control of early development of the pancreas in rodents and humans: implications of signals from the mesenchyme // Diabetologia. 2000. Vol. 43, No. 9. P. 1083-1092.

181. Schwitzgebel V.M. et al. Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas // Development. 2000. Vol. 127, No. 16. P. 3533-3542.

182. Seifert A.W. et al. Skin shedding and tissue regeneration in African spiny mice (Acomys) // Nature. 2012. Vol. 489, No. 7417. P. 561-565.

183. Sever D., Grapin-Botton A. Regeneration of the pancreas: proliferation and cellular conversion of surviving cells // Curr Opin Genet Dev. 2020. V. 64. P. 8493.

184. Shafrir E. Overnutrition in spiny mice (Acomys cahirinus): beta-cell expansion leading to rupture and overt diabetes on fat-rich diet and protective energy-wasting elevation in thyroid hormone on sucrose-rich diet // Diabetes Metab Res Rev. 2000. Vol. 16, No. 2. P. 94-105.

185. Shafrir E., Ziv E., Kalman R. Nutritionally induced diabetes in desert rodents as models of type 2 diabetes: Acomys cahirinus (spiny mice) and Psammomys obesus (desert gerbil) // ILAR J2006. Vol. 47, No. 3. P. 212-224.

186. Shi S.R., Key M.E., Kalra K.L. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave oven heating of tissue sections // J Histochem Cytochem. 1991. Vol. 39, No. 6. P. 741-748.

187. Shimizu K. et al. Evidence for the existence of CCK-producing cells in rat pancreatic islets // Endocrinology. 1998. Vol. 139, No. 1. P. 389-396.

188. Slack J.M. Developmental biology of the pancreas // Development. 1995. Vol. 121, No. 6. P. 1569-1580.

189. Solar M. et al. Pancreatic exocrine duct cells give rise to insulin-producing beta cells during embryogenesis but not after birth // Dev Cell. 2009. Vol. 17, No. 6. P. 849-860.

190. Sommer L., Ma Q., Anderson D.J. Neurogenins, a novel family of atonal-related bHLH transcription factors, are putative mammalian neuronal determination genes that reveal progenitor cell heterogeneity in the developing CNS and PNS // Mol Cell Neurosci. 1996. Vol. 8, No. 4. P. 221-241.

191. Sosa-Pineda B. et al. The Pax4 gene is essential for differentiation of insulin-producing beta cells in the mammalian pancreas // Nature. 1997. Vol. 386, No. 6623. P. 399-402.

192. Spooner B.S., Walther B.T., Rutter W.J. The development of the dorsal and ventral mammalian pancreas in vivo and in vitro // J Cell Biol. 1970. Vol. 47, No. 1. P. 235-246.

193. Stanczyk M. et al. Mitochondrial Dysfunctions: Genetic and Cellular Implications Revealed by Various Model Organisms // Genes (Basel). 2024. V. 15, No. 9. P. 1153.

194. St-Onge L. et al. Pax6 is required for differentiation of glucagon-producing alpha-cells in mouse pancreas // Nature. 1997. Vol. 387, No. 6631. P. 406-409.

195. Stauffacher W. et al. Metabolic state, pancreatic insulin content and B-cell morphology of normoglycemie spiny mice (Acomys cahirinus): indications for an impairment of insulin secretion // Diabetologia. 1970. Vol. 6, No. 3. P. 330-342.

196. Steiner D.J. et al. Pancreatic islet plasticity: interspecies comparison of islet architecture and composition // Islets. 2010. Vol. 2, No. 3. P. 135-145.

197. Steppan S.J., Schenk J.J. Muroid rodent phylogenetics: 900-species tree reveals increasing diversification rates // PLoS One. 2017. Vol. 12, No. 8. P. e0183070.

198. Strbák V. Pancreatic Thyrotropin Releasing Hormone and Mechanism of Insulin Secretion // Cell Physiol Biochem. 2018. Vol. 50, No. 1. P. 378-384.

199. Streeter K.A. et al. Molecular and histologic outcomes following spinal cord injury in spiny mice, Acomys cahirinus // J Comp Neurol. 2020. Vol. 528, No. 9. P. 1535-1547.

200. Strum W.B., Boland C.R. Advances in acute and chronic pancreatitis // World J Gastroenterol. 2023. Vol. 29. No. 7. P. 1194-1201.

201. Su K.H., Mante P.K., Xavier-Elsas P. Editorial: Model organisms in experimental pharmacology and drug discovery 2023: rodent, worm and zebrafish models // Front Pharmacol. 2024. V. 15. P. 1462972.

202. Sun H. et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 // Diabetes Res Clin Pract. 2022. Vol. 183. P. 109119.

203. Talchai C. et al. Pancreatic p cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic P cell failure // Cell. 2012. Vol. 150, No. 6. P. 1223-1234.

204. Tegegne B.A. et al. A critical review on diabetes mellitus type 1 and type 2 management approaches: from lifestyle modification to current and novel targets and therapeutic agents // Front Endocrinol. 2024. Vol. 15. P. 1440456.

205. Teitelman G. et al. Precursor cells of mouse endocrine pancreas coexpress insulin, glucagon and the neuronal proteins tyrosine hydroxylase and neuropeptide Y, but not pancreatic polypeptide // Development. 1993. Vol. 118, No. 4. P. 10311039.

206. Trueheart P.A. et al. Proinsulin synthesis in islets of Langerhans from spiny mice (Acomys cahirinus). Comparison with rats and mice // Diabetologia. 1976. Vol. 12, No. 5. P. 463-470.

207. Vieira E., Salehi A., Gylfe E. Glucose inhibits glucagon secretion by a direct effect on mouse pancreatic alpha cells // Diabetologia. 2007. Vol. 50, No. 2. P. 370379.

208. Villasenor A., Chong D.C., Cleaver O. Biphasic Ngn3 expression in the developing pancreas // Dev Dyn. 2008. Vol. 237, No. 11. P. 3270-3279.

209. Villasenor A. et al. Epithelial dynamics of pancreatic branching morphogenesis // Development. 2010. Vol. 137, No. 24. P. 4295-4305.

210. Vuguin P.M. et al. Ablation of the glucagon receptor gene increases fetal lethality and produces alterations in islet development and maturation // Endocrinology. 2006. Vol. 147, No. 9. P. 3995-4006.

211. Walker C., Streisinger G. Induction of Mutations by gamma-Rays in Pregonial Germ Cells of Zebrafish Embryos // Genetics. 1983. V. 103, No. 1. P. 125136.

212. Wang X. et al. Regional differences in islet distribution in the human pancreas - preferential beta-cell loss in the head region in patients with type 2 diabetes // PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 6. P. e67454.

213. Watanabe S. et al. Changes in the mouse exocrine pancreas after pancreatic duct ligation: a qualitative and quantitative histological study // Arch Histol Cytol. 1995. Vol. 58, No. 3. P. 365-374.

214. Watanabe T. et al. The lobular architecture of the normal human pancreas: a computer-assisted three-dimensional reconstruction study // Pancreas. 1997. Vol. 15, No. 1. P. 48-52.

215. Wessells N.K., Cohen J.H. Early pancreas organogenesis: morphogenesis, tissue interactions, and mass effects // Dev Biol. 1967. Vol. 15, No. 3. P. 237-270.

216. Wilson M.E., Kalamara, J.A., German M. S. Expression pattern of IAPP and prohormone convertase 1/3 reveals a distinctive set of endocrine cells in the embryonic pancreas // Mech Dev. 2002. Vol. 115, No. 1-2. P. 171-176.

217. Ye L. et al. Glucagon is essential for alpha cell transdifferentiation and beta cell neogenesis // Development. 2015. Vol. 142, No. 8. P. 1407-1417.

218. Zaret K.S., Grompe M. Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas // Science. 2008. Vol. 322, No. 5907. P. 1490-1494.

219. Zaucker A., Kumari P., Sampath K. Zebrafish embryogenesis - A framework to study regulatory RNA elements in development and disease // Dev Biol. 2020. V. 457, No. 2. P. 172-180.

220. Zhao L. et al. The islet beta cell-enriched MafA activator is a key regulator of insulin gene transcription // J Biol Chem. 2005. Vol. 280, No. 12. P. 11887-11894.

221. Zhao L., Song W., Chen Y.G. Mesenchymal-epithelial interaction regulates gastrointestinal tract development in mouse embryos // Cell Rep. 2022. Vol. 40, No. 2. P. 111053.

222. Zhou C., Kulkarni S. 19th International Xenopus Conference Meeting Report: Latest developments and future perspectives // Dev Dyn. 2024. V. 253, No. 2. P. 272-276.

223. Zorn A.M., Wells J.M. Vertebrate endoderm development and organ formation // Annu Rev Cell Dev Biol. 2009. Vol. 25. P. 221-251.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЗ ПЖ - вентральный зачаток поджелудочной железы

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид - 1

ГПП-2 - глюкагоноподобный пептид - 2

ДЗ ПЖ - вентральный зачаток поджелудочной железы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПК - двенадцатиперстная кишка

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ПЖ - поджелудочная железа

ТБС - трис-солевой раствор (tris-buffered saline)

ЩЖ - щитовидная железа

Е - день гестации (embryonic day)

FGF2 - фактор роста фибробластов 2

FGF10 - фактор роста фибробластов 10

GLUT1 - транспортер глюкозы (glucose transporter 1)

GLUT2 - транспортер глюкозы (glucose transporter 2)

Hex - гематопоэтический гомеобоксный белок

HNF3B - ядерный фактор гепатоцитов 3-бета (hepatocyte nuclear factor 3-beta) IAPP - островковый амилоидный полипептид (islet amyloid polypeptide) Ins - ген инсулина

MafA - фактор транскрипции MAF bZIP А (MAF bZIP transcription factor A) MafB - фактор транскрипции MAF bZIP B (MAF bZIP transcription factor B) MNX1 - гомеобокс 1 двигательных нейронов и поджелудочной железы (motor neuron and pancreas homeobox 1) Neurog3 - нейрогенин-3

NeuroD - нейрогенный фактор дифференцировки (neurogenic differentiation factor)

Nkx2.2 - гомеобокс-белок NK2 (NK2 homeobox 2) Nkx6.1 - гомеобокс-белок NK6 (NK6 homeobox 1)

PDX1 - гомеобокс-1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (pancreatic and duodenal homeobox) PP - панкреатический полипептид

PTF1a/P48 - субъединица Р48 фактора транскрипции поджелудочной железы (pancreas transcription factor 1а) PYY - пептид YY

Slc30a8 - семейство носителей растворенного вещества 30, член 8 (solute carrier family 30 member 8) TCF2 - фактор транскрипции 2

ПРИЛОЖЕНИЕ

Атлас гистотопограмм эмбрионов мышей Acomys cahirinus

Рисунок 1. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 15-е сутки. ЩЖ -щитовидная железа. ДПК - двенадцатиперстная кишка. Окрашивание гематоксилин и эозин. Масштабный отрезок: 1 мм.

Рисунок 2. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 15-е сутки. ВЗ ПЖ - вентральный зачаток поджелудочной железы. ДЗ ПЖ - дорсальный зачаток поджелудочной железы. Иммуногистохимическая реакция. Окрашивание антителами к PDX1. Продукт реакции красного цвета. Ядра докрашены гематоксилином Майера. Масштабный отрезок: 1 мм.

Рисунок 3. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 17-е сутки. ПЖ -поджелудочная железа. ДПК - двенадцатиперстная кишка. Окрашивание гематоксилин и эозин. Масштабный отрезок: 1 мм.

Рисунок 4. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 18-е сутки. ВЗ ПЖ - вентральный зачаток поджелудочной железы. ДЗ ПЖ - дорсальный зачаток поджелудочной железы. ДПК - двенадцатиперстная кишка. Окрашивание гематоксилин и эозин. Масштабный отрезок: 1 мм.

Рисунок 5. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 19-е сутки. ДЗ ПЖ - дорсальный зачаток поджелудочной железы. ДПК - двенадцатиперстная кишка. Иммуногистохимическая реакция. Окрашивание антителами к PDX1. Продукт реакции красного цвета. Ядра докрашены гематоксилином Майера. Масштабный отрезок: 2,5 мм.

Рисунок 6. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Асоту8, 20-е сутки. ДПК -двенадцатиперстная кишка. ПЖ - поджелудочной железы. Иммуногистохимическая реакция. Окрашивание антителами к глюкагону. Продукт реакции красного цвета. Ядра докрашены гематоксилином Майера. Масштабный отрезок: 2,5 мм.

Рисунок 7. Гистотопограмма грудной и брюшной полостей эмбриона мыши рода Acomys, 21-е сутки. ДПК - двенадцатиперстная кишка. ПЖ -поджелудочная железа. Окрашивание гематоксилин и эозин. Масштабный отрезок: 2,5 мм.

Рисунок 8. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 22-е сутки. ЩЖ -щитовидная железа. ДПК - двенадцатиперстная кишка. ПЖ - поджелудочная железа. Окрашивание гематоксилин и эозин. Масштабный отрезок: 2,5 мм.

Рисунок 9. Гистотопограмма эмбриона мыши рода Acomys, 24-е сутки. ПЖ -поджелудочной железы. Иммуногистохимическая реакция. Окрашивание антителами к инсулину. Ядра докрашены гематоксилином Майера. Масштабный отрезок: 2,5 мм.