Применение искусственных нейронных сетей для выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат технических наук Ушаков, Павел Александрович

• Ушаков, Павел Александрович
• кандидат технических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат технических наук Ушаков, Павел Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИСКУССТВЕННЫХ НЕЙРОННЫХ СЕТЕЙ ДЛЯ ВЫБОРА ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ХИМИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

1.1 Задача выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства.

1.2 Описание структуры молекул исследуемых соединений.

1.3 Искусственные нейронные сети.

1.3.1 Структура искусственных нейронных сетей.

1.3.2. Обучение и тестирование искусственных нейронных сетей.

1.4 Программы моделирования нейронных сетей.

1.5 Применение нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА ВЫБОРА ПЕРСПЕКТИВНЫХ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОМОЩЬЮ ИНС.

2.1 Методы функционального моделирования предметной области.

2.2 Обобщенное описание процедуры выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства.

2.3 Этапы выбора действующих фармакологической продукции с помощью ИНС.

ГЛАВА 3. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИКИ ВЫБОРА ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ХИМИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА.

3.1 Выбор производных дитиокарбаминовой кислоты, обладающих противотуберкулезной активностью.

3.2 Выбор ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, обладающих анти-ВИЧ активностью.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение искусственных нейронных сетей для выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства»

Одним из первых этапов химического производства фармакологической продукции является выбор перспективных действующих веществ из большого массива химических соединений. Компьютерное прогнозирование таких свойств еще не синтезированных химических соединений, как токсичность, биодоступность, фармакологическая активность и т.п., позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания лекарственного препарата на ранних стадиях его изучения. В основе исследований лежит предположение о том, что структура соединения определяет свойства, проявляемые этим соединением. Гипотезы о взаимосвязи структуры молекулы соединения и его свойствами могут быть построены на основе анализа сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура - свойство» (structure-activity relationships, SAR).

Для исследования взаимосвязи между структурой молекулы соединения и его свойствами структуру молекулы описывают с помощью точечных характеристик-параметров и затем пытаются выявить взаимосвязи между параметрами и интересующими исследователя свойствами соединений. Построение гипотез о взаимосвязи между структурой и свойствами исследуемых соединений сводится к выявлению общей закономерности на основе ряда примеров ее проявления. Эта задача относится к классу задач индуктивного вывода. Как правило, гипотеза описывается в виде формулы, в которую необходимо подставить параметры структуры молекулы для того, чтобы получить оценку ее активности. Основным результатом прогнозирования являются оценки значений свойств соединений тестовой выборки.

Корреляционные методы основаны на попытках построить функцию, связывающую значения каких-либо параметров со значением свойства. Для получения такой функции применяются различные методы статистической обработки данных, такие как различные варианты регрессионного анализа, дискриминантный анализ, метод главных компонент и метод "частичных наименьших квадратов". Наибольшее распространение получили регрессионные методы, однако при применении регрессионного анализа не всегда удается получить хорошую модель. Причин для этого может быть несколько, например, нелинейность исследуемой зависимости между структурой и свойством (активностью), или комбинаторные затруднения. Поэтому в последнее время стали активно применяться подходы, основанные на методах искусственного интеллекта, в том числе методы, основанные на использовании искусственных нейронных сетей, позволяющих формировать гибкие нелинейные модели зависимостей «структура-свойство». Однако при применении ИНС для задач прогнозирования свойств органических соединений возникает ряд проблем, связанных, в первую очередь, с малым объемом выборок. Актуальной остается задача разработки алгоритмов и методик применения ИНС для отбора действующих веществ новых лекарственных препаратов на основе прогнозов свойств этих соединений.

Целью работы является повышение эффективности ранних стадий химического производства фармакологической продукции за счет сокращения сроков выбора действующих веществ путем использования искусственных нейронных сетей.

Для достижения этой цели необходимо последовательное решение следующих задач:

1. анализ особенностей применения ИНС для задач прогнозирования свойств органических соединений;

2. выбор структуры ИНС и алгоритмов их обучения и тестирования;

3. разработка методики выбора действующих веществ лекарственных препаратов;

4. выбор инструментальных средств для реализации разработанной методики;

5. применение методики для решения различных задач выбора соединений с требуемыми свойствами.

Научная новизна

• выявлены особенности применения ИНС для задач прогнозирования активности органических соединений,

• разработана методика выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства;

• предложен алгоритм регуляризации, позволяющий повысить точность прогнозов за счет уменьшения количества входных параметров ИНС.

Практическая значимость. Основным практическим результатом является методика выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства. На основе этой методики получены подтвердившиеся в ходе экспериментальных исследований прогнозы противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты и анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона (ПВО).

Методы исследования

Разработка методики выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства выполнена с использованием методов функционального моделирования. Для прогнозирования свойств органических соединений использованы гомогенные однонаправленные трехслойные ИНС с 3-мя нейронами в промежуточном слое.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Ушаков, Павел Александрович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. выявлены особенности применения искусственных нейронных сетей (ИНС) для задач прогнозирования свойств органических соединений;

2. обоснован выбор структур ИНС и алгоритмов их обучения и тестирования;

3. разработана методика выбора действующих веществ фармакологической продукции химического производства;

4. предложен алгоритм регуляризации, позволяющий уточнить прогнозы за счет уменьшения количества входных параметров ИНС;

5. получены подтвержденные в ходе экспериментальных исследований прогнозы противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты и анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона (Т1ВО)

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Ушаков, Павел Александрович, 2008 год

1. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. Химия в России, 1999, N 2, с.8-12

2. Кларк Т. Компьютерная химия: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990.-383 с.

3. Hansch С., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology //American Chemical Society Professional Reference Book, Washington, 1995

4. ZefirovN. S., Baskinl.I., Palyulin V. A., SYMBEQ program and its application in computer-assisted reaction design // Journal of Chemical Information and Computer Science, 1994, 34, (4), pp. 994-999.

5. Leo A.J., Calculating log Poet from Structures. // Chemical Review, № 4 (93), 1993, pp. 120-146.

6. Gruber C., Buss V., Quantum-mechanically calculated properties for the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR's) . pKa-Values of phenols and aromatic and aliphatic carboxilic acids // Chemosphere, 19, (1989), p. 1595

7. Cartier A., Rivali J.-L. Electronic Descriptors in Quantitative Structure-Activity Relationships // Chemometrical Intelligence Laboratory Systems, 1, 1987, p. 335.

8. Hehre W. J., Radom L, Schleyer. P. v.R., Pople J. Ab Initio Molecular Orbital Theory A.; Wiley, 1986.

9. Dewar M.J.S., Zoeblisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P., Development and use of quantum mechanical molecular models. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model, 107, 1985, p 3902.

10. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // Journal of Computational Chemistry, V. 12., № 3, 1991. pp. 320-341.

11. Bradbury S.P., Ankley G.T. The role of ligand flexibility in predicting biological activity//Environmental Toxical Chemistry, 17, 1998, pp.15-25

12. Барский А.Б. Логические нейронные сети // БИНОМ. Лаборатория знаний, ИНТУИТ.ру, 2007, 352 е.

13. Горбань А. Н., Дунин-Барковский В. Л., Миркес Е. М. и др. Нейроинформатика. Новосибирск: Наука, 1998.

14. Хехт-Нильсен Р. Нейрокомпьютинг: история, состояние, перспективы// Открытые системы. 1998. №4.

15. Тархов Д. А. Нейронные сети. Модели и алгоритмы. Радиотехника, 2005, 256 с.

16. Круглов В.В., Борисов В.В. Искусственные нейронные сети. Теория и практика. М.: Горячая линия ТЕЛЕКОМ, 2001, 382 с.

17. Розенблатт Ф. Принципы нейродинамики: Персептроны и теория механизмов мозга. М.: Мир, 1965.

18. Прикладные нечеткие системы/ Под ред. Т. Тэрано, К. Асаи, М. Сугено. М.: Мир, 1993.

19. Patterson. D. (1996). Artificial Neural Networks. Singapore: Prentice Hall.

20. Горбань A. H. Обучение нейронных сетей. M : СП Параграф, 1991.

21. Moody, J. and Darkin, C.J. (1989). Fast learning in networks of locally-tuned processing units. Neural Computation 1 (2), 281-294.

22. Levenberg, K. (1944). A method for the solution of certain non-linear problems in least squares. Quarterly Journal of Applied Mathematics II (2), 164-168.

23. Marquardt, D.W. (1963). An algorithm for least-squares estimation of nonlinear parameters. Journal of the Society of Industrial and Applied Mathe^matics 11 (2), 431-441.

24. Огнев И. В., Борисов В. В. Ассоциативные среды. М.: Радио и связь,2000.

25. Bishop. С (1995). Neural Networks for Pattern Recognition Oxford University Press.

26. Kohonen, Т. (1990). Improved versions of learning vector quantization. International Joint Conference on Neural Networks I, 545-550. San Diego, CA.

27. Галушкин А.И. Теория нейронных сетей. М.: ИПРЖР, 2000, 208 с.28 www.nd.com29 www.neuralware.com30 www.neuralproject.com31 www.statsoft.ru

28. Пилиньский М., Рутковская Д., Рутковский JI. Нейронные сети, генетические алгоритмы и нечеткие системы М., Горячая-линия-Телеком, 2007, 452 с.

29. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях. Вестник Московского Университета. Химия. 1999, том 40, N 5, с. 323

30. Zupan J., Gasteiger J. Neural networks for chemists // Weinheim: VCH,1993.

31. Neural networks in QSAR and Drug Design // Ed. by Devillers J., London, Academic Press, 1996.

32. Salt D.W., Yildiz N., Livingstone D.J. et al. The Use of Artificial Neural Networks in QSAR//Pesticide Science, 1992, v.32. № l, pp.161-170

33. Tetko I.V., Livingstone D.J., Luik A.I. Neural Network Studies. Comparison of Overfitting and Overtarining // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v.35, № 5, pp.826-833

34. Tetko I.V., Villa A.E., Livingstone D.J. Neural Network Studies. Variable Selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v.36, № 4, pp.794-803

35. Livingstone D.J., Salt D.W. Regression Analysis for QSAR using Neural Networks // Bioorganic and Medicine Chemical Letters, 1992, v.2. № 3, pp.213-218

36. Villemin D., Cherqaoui D. et al. Neural Networks Studies: QSAR of Mutagenic Aromatic Nitro Compounds // J. Chem. Phys., 1993, v.90, pp. 1505-1519

37. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zeflrov N.S. A Neural Device for Searching Direct Correlations between Structures and Properties of Chemical Compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1997. 37. № 4. P. 715.

38. Кафаров B.B., Дорохов И.Н. Системный анализ процессов химической технологии. -М., Наука, 1976, 500 с.

39. Калянов Г.Н. CASE. Структурный системный анализ (автоматизация и применение). -М.: ЛОРИ, 1996, 242 с.

40. Рекомендации по стандартизации. Информационные технологии поддержки жизненного цикла продукции. Методология функционального моделирования Госстандарт России, Москва, Издательство стандартов, 2001

41. Бурляева Е.В. Диссертация на соискание ученой степени доктора технических наук. 2004

42. Терехов В.А., Ефимов Д.В., Тюкин И.Ю. Нейросетевые системы управления. —М., Высшая школа, 2002. — с. 184.

43. Барский А.Б. Нейронные сети: распознавание, обучение, принятие решений М.: Финансы и статистика, 2004, 176 с.

44. Кораблев М.В., Евец М.А. Гербицидная активность производных дитиокарбаминовой кислоты: применение в сельском хозяйстве. Фармакология и токсикология, 1977, № 5, с.603-612

45. Тарахтий Э.Ф., Сидорова Л.П., Жигальский О.А., Чупахин О.Н. Антихолестериновая активность новых солей дитиокарбаминовых кислот // Химико-фармацевтический журнал, N 1, 1998. с. 17-21

46. Сорокина О.Б., Алексеев В.Г.; Новый бифункциональный комплексон с дитиокарбаматными группировками. Сборник научных трудов "Учёные записки Тверского государственного университета". ТА. Тверь, 1998, с.28-31

47. Граник В.Г, Макаров В.А. Синтез и свойства производных тиокарбаминовых кислот. Успехи химии, 11, 1998, с. 1013-1032

48. Бурляева Е.В., Ушаков П.А. Применение искусственных нейронных сетей для прогнозирования противотуберкулезной активности органических соединений // Вестник Костромского государственного университета им. Н.А. Некрасова, т. 12, № 3, 2006, с. 25-29

49. Юркевич A.M., Бурляев В.В., Боридко B.C., Разливинская С.В. Компьютерное моделирование противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты // Ученые записки МИТХТ, вып. 1., МИТХТ, 2000, с. 39-42

50. Ren J., Esnouf R., Hopkins A. at all The structure of H1V-1 reverse transcriptase complexed with 9-cloro-TIBO: lessons for inhibitor design// Structure, 1995, 3, pp. 915-926.

51. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative Molecular Moment Analysis: 3D-QSAR without Molecular Superposition // Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol.39, № 11, pp.2129-2140.

52. Kukla M.J., Breslin H.J., Diamond C.J. et al. (1991) Journal of Medicinal Chemistry, vol.34, 3187.

53. Бурляев B.B., Бурляева E.B., Разливинская C.B., Юркевич A.M., Швец В.И. Анализ прогностических возможностей метода комплексных интервальных моделей // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2002, с.590.

54. Бурляева Е.В., Ушаков П.А. Применение нейронных сетей для прогнозирования активности органических соединений // Вестник МИТХТ, 2008г, тЗ, №4, стр. 79-83.