Прогностические критерии клинического течения и лечебная тактика при медуллярном раке щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Газизова, Дарья Олеговна

• Газизова, Дарья Олеговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Газизова, Дарья Олеговна

Глава 1. Введение................................................................4-9

1.1. Актуальность.................................................................4-6

1.2.Цель и задачи..................................................................7

1.3.Научная новизна..............................................................7

1.4. Практическая новизна.....................................................7-8

1.5.Положения, выносимые на защиту.......................................8

1.6. Апробация работы и публикации.........................................9

1.7. Конкурсная поддержка исследования....................................9

Глава 2. Обзор литературы................................................10-31

2.1. Определение и эпидемиология.......................................10-11

2.2. Диагностика МРЩЖ..................................................11-20

2.3. МРЩЖ при синдромах МЭН 2 типа..............................20-24

2.4. Соматические мутации генов RET к RAS.........................24-26

2.5. Хирургическое лечение...............................................26-27

2.6. Послеоперационное наблюдение...................................27-29

2.7. Лечение распространенных форм МРЩЖ........................29-31

Глава 3. Материалы и методы............................................32-38

3.1. Объем, общая структура проведенных исследований...............32

3.2. Характеристика групп больных.....................................33-34

3.3. Клиническое и физикальное обследование...........................34

3.4. Лабораторные методы................................................34-35

3.5. Молекулярно-генетическое исследование.......................35-37

3.6. Инструментальные методы..........................................37-38

3.7. Статистический анализ....................................................38

Глава 4. Результаты собственных исследований....................39-70

4.1. Общая характеристика групп.......................................39-40

4.2. Роль онкомаркеров в диагностике МРЩЖ......................40-44

4.3. МРЩЖ менее 1 см....................................................44-45

4.4. Стимуляционный тест с глюконатом кальция...................45-48

4.5. УЗИ в диагностике МРЩЖ..........................................48-49

4.6. Информативность ТАБ в диагностике МРЩЖ..................49-53

4.7. МРЩЖ в рамках синдромов МЭН 2 типа..........................53-59

4.8. Спорадический МРЩЖ...............................................59-62

4.9. Результаты хирургического лечения...............................62-67

4.10. Информативность оценки уровня онкомаркеров через 72

часа после оперативного лечения............................................67-68

4.11. Роль CAI 9-9 в оценке агрессивности МРЩЖ.............69-70

Глава 5. Обсуждение результатов исследования........................71-79

Выводы..............................................................................80-81

Практические рекомендации.....................................................82

Список сокращений..................................................................83

Список литературы............................................................84-104

Приложения............................................................................105

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические критерии клинического течения и лечебная тактика при медуллярном раке щитовидной железы»

Глава 1. Введение 1.1. Актуальность

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - наиболее агрессивное злокачественное новообразование среди дифференцированных карцином щитовидной железы.

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3 и 4 стадиях заболевания более чем в 50% случаев [39, 89]. В то время как именно распространенность опухолевого процесса на момент диагностики является главным прогностическим фактором (при наличии регионарных и отдаленных метастазов - 10 летний уровень выживаемости составляет 70% и 40%, соответственно) [110]. С целью более ранней диагностики МРЩЖ активно обсуждается необходимость внедрения в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом гормонального анализа крови на кальцитонин [15, 34, 50, 73, 115]. По результатам ряда работ исследование кальцитонина при выявлении узлового зоба позволяет диагностировать МРЩЖ на ранней стадии, что существенно улучшает результаты оперативного лечения и общую выживаемость [34, 37, 50, 52]. Однако большинством эндокринологических сообществ данная тактика пока обсуждается, и общепринятым стандартом является исследование кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом, направляемых на оперативное лечение [41, 52].

Имея С-клеточную нейроэндокринную природу, МРЩЖ стоит обособленно от других видов рака ЩЖ. Выраженная гетерогенность клинического течения — от бессимптомных форм, не приводящих к ограничению продолжительности жизни, до крайне агрессивных, приводящих к инвалидизации, с низкой 5 летней выживаемостью, требует анализа различных факторов при выборе тактики ведения пациентов с МРЩЖ. Проведение обширных вмешательств при наличии рецидива далеко не всегда оправдано - зачастую снижая качество, редко удается увеличить продолжительность жизни.

В основе наследуемой формы МРЩЖ наблюдаемой в 20-25%-случаев лежит мутация гена RET, вид которой во многом определяет агрессивность течения заболевания. Разработанная в 2009 году Американской тиреоидологиче-ской ассоциацией (ATA) классификация мутаций гена RET, учитывающая корреляцию генотипа, фенотипа и агрессивности МРЩЖ, требует постоянного обновления по мере выявления новых мутаций и уточнения особенностей течения ассоциированных заболеваний при известных мутациях [41].

Поиск эффективной системной терапии МРЩЖ у неоперабельных больных дал существенный толчок в исследовании соматических мутаций при спорадическом МРЩЖ. Если пять лет назад общепринятым стандартом генетического обследования пациентов с МРЩЖ являлось исключение только наследственной природы заболевания, то в настоящее время при спорадическом МРЩЖ данное обследование дополняется поиском соматических мутаций гена RET. Частота обнаружения последних варьирует от 25% до 71%-случаев [20, 38]. Описано множество видов соматических мутаций данного гена, однако наиболее часто (50-70% случаев) встречается мутация М918Т, наличие которой ассоциировано с более агрессивным ростом опухоли [48, 112, 139]. Активно изучается роль мутаций суперсемейства гена RAS, последние обнаруживаются в генах H-RAS, K-RAS, N-RAS в 8,8% случаев МРЩЖ [25, 46, 78, 111, 130, 144]. В нескольких исследованиях подтверждена протективная роль вышеуказанных мутаций при МРЩЖ, пациенты данной группы реже имеют распространенную форму заболевания. При этом мутации генов RET и RAS являются взаимоисключающими [20, 38].

Единственным эффективным методом лечения пациентов при неоперабельном МРЩЖ в настоящее время является системная терапия мультикиназ-ными ингибиторами. Эффективность последней выше в группе пациентов с мутациями гена RET, что подтверждает необходимость дальнейшего изучения соматических мутаций [138, 141, 162, 163].

Дополнительным прогностическим параметром при отсутствии ремиссии заболевания служит скорость нарастания опухолевых маркеров [149].

1УПуаисЫ и соавторы предложили стандартизированный способ оценки динамики роста, а именно времени удвоения кальцитонина и РЭА [109]. Вычисление этого параметра делает более информативной оценку величины опухолевых маркеров, которая может изменяться как в сторону увеличения, так и незначительно уменьшаться при сравнении только двух точек.

Согласно рекомендациям Американской тиреодологической ассоциации, впервые исследование кальцитонина и РЭА проводится через три месяца после оперативного лечения, так как к этому времени их уровни достигают своего минимума [149]. Однако по данным ряда работ, исследование вышеописанных онкомаркеров, в особенности кальцитонина, информативно уже через 72-часа после операции [68, 71].

Существуют отдельные сообщения о случаях агрессивного течения МРЩЖ, с повышением другого неспецифического для МРЩЖ онкомаркера -Са 19-9 [51, 92, 97, 107, 121]. Роль последнего в оценке агрессивности МРЩЖ требует уточнения.

В целом, в настоящее время хирургический метод по прежнему остается основным и наиболее эффективным при МРЩЖ. Возможность достижения ремиссии напрямую зависит от распространенности заболевания на момент диагностики, по этой причине наибольшие усилия должны быть направлены на обнаружение МРЩЖ на ранних стадиях. Необходимость индивидуализированного подхода, все возрастающая роль генетических мутаций в разработке новых методов лечения рака щитовидной железы определяют актуальность представленного исследования.

1.2. Цель и задачи исследования

Цель: оптимизировать тактику ведения пациентов с МРЩЖ

Задачи:

1. Изучить диагностическую ценность онкомаркеров МРЩЖ;

2. Изучить диагностическую ценность ТАБ в диагностике МРЩЖ;

3. Изучить спектр терминальных и соматических мутаций при МРЩЖ, их

влияние на агрессивность течения заболевания;

4. Оценить влияние различных факторов на результаты хирургического лечения МРЩЖ.

1.3. Научная новизна

1. Впервые в России показаны преимущества рутинного определения кальци-тонина у больных с узловым зобом, позволяющего выявлять МРЩЖ на более ранней стадии;

2. Оптимизирован протокол проведения пробы с глюконатом кальция, доказана информативность оценки результатов оперативного лечения на основании исследования кальцитонина через 3 суток после оперативного лечения;

3. Изучен спектр терминальных и соматических мутаций при МРЩЖ на российской популяции, их влияние на агрессивность течения МРЩЖ. Впервые в мире выявлены три, ранее не описанные терминальные мутации гена КЕТ;

4. Проведена оценка уровня Са19-9 в качестве опухолевого маркера МРЩЖ.

1.4. Практическая значимость

1. Рекомендовано исследование базального кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом вне зависимости от результатов цитологического исследования.

2. Рекомендован оптимизированный протокол проведения стимуляционной пробы с глюконатом кальция.

3. С целью оценки результатов хирургического лечения рекомендовано исследование кальцитонина через 3 суток после оперативного лечения.

4. Рекомендовано использование модифицированной классификации агрессивности терминальных мутаций при МРЩЖ.

5. С целью уточнения агрессивности течения МРЩЖ, рекомендовано исследование соматических мутаций всем пациентам со спорадической формой заболевания.

6. Рекомендовано определение Са19-9 в качестве дополнительного маркера высокой агрессивности МРЩЖ.

1.5. Положения, выносимые на защиту

1. Уровень кальцитонина имеет определяющую роль в диагностике МРЩЖ.

2. Рутинное определение кальцитонина у пациентов с узловым зобом позволяет осуществить диагностику МРЩЖ на более ранней стадии и, таким образом, улучшить прогноз заболевания.

3. Стимулированный уровень кальцитонина имеет значение для дифференциального диагноза первичной и вторичной гиперкальцитонинемии.

4. Результаты молекулярно-генетического исследования позволяют:

• определить семейный характер заболевания;

• прогнозировать время манифестации МРЩЖ;

• прогнозировать вероятность развития феохромоцитомы и первичного ги-перпаратиреоза;

• прогнозировать агрессивность заболевания;

• определять время профилактической тиреоидэктомии;

• определять периодичность наблюдения.

1.6. Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 10 декабря 2013 г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

1.7. Конкурсная поддержка исследования

Диссертация выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (мероприятие 1.2.1 - I очередь), тема ПНИР: «Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей».

Глава 2. Обзор литературы 2.1. Определение и эпидемиология

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из кальци-тонин-секретирующих парафолликулярных клеток (С-клеток) щитовидной железы. Данный вид опухоли составляет 4-10% всех случаев рака щитовидной железы [79, 94], и 13,4% всех случаев смерти от рака щитовидной железы [86, 165].

МРЩЖ является наиболее агрессивным среди дифференцированных карцином щитовидной железы. Выживаемость при данном заболевании в наибольшей степени зависит от распространенности опухолевого процесса на момент диагностики. Так, при заболевании, ограниченном щитовидной железой, 10-летний уровень выживаемости составляет 95%. При наличии регионарных и отдаленных метастазов - 70% и 40%, соответственно [110].

В 20-25% случаев МРЩЖ представлен в рамках наследственных синдромов МЭН 2 типа, в остальных случаях выявляется как спорадическое заболевание [9, 27, 127].

Аутосомно-доминантно наследуемые синдромы МЭН 2 типа встречаются с частотой 1 на 30000 населения [47, 114], среди них выделяют синдром Сиппла (МЭН 2 А), семейный медуллярный рак щитовидной железы и синдром МЭН 2В.

В основе наследственных синдромов - мутация гена ЯЕТ, кодирующего трансмембранно расположенный рецептор тирозинкиназы. Активация данного рецептора приводит к бесконтрольной пролиферации С-клеток.

Наиболее распространенным из наследственных вариантов является синдром МЭН 2А. МРЩЖ, как первичное проявление данного синдрома, развивается в возрасте от 5 до 25 лет у 90% носителей мутации [137]. Одно- либо двусторонняя феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз развиваются в 57% и 15-30% случаев, соответственно [30, 82, 110]. Наиболее редкими проявлениями являются болезнь Гиршпрунга и кожный лихеноидный амилоидоз.

При семейной форме МРЩЖ заболевание развивается позже и протекает менее агрессивно, характеризуется поражением ЩЖ в нескольких поколениях без других проявлений синдрома МЭН 2А [61]. Менее строгим определением данного состояния является изолированное наличие МРЩЖ как минимум у четырех членов семьи [55]. Необоснованная постановка диагноза семейной формы МРЩЖ несет риск несвоевременной диагностики феохромоцитомы.

МЭН 2В ассоциирован с наиболее агрессивным течением МРЩЖ, который может развиться уже на первом году жизни. Сложность выявления данных форм связана с высокой частотой мутаций de novo (более 50% случаев) [33, 85], которые возникают исключительно по отцовской аллели. МЭН 2В характеризуется ранней манифестацией феохромоцитомы (начиная с 12-летнего возраста) [99] и наличием следующих фенотипических признаков: марфаноподобной внешности; множественных ганглионеврином конъюнктивы, слизистых рта, пищевода и кишечника либо роговичного нерва; деформаций стоп, грудной клетки и т.д.

Спорадический МРЩЖ может возникнуть в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на 30-60 лет. Агрессивность течения данной формы МРЩЖ значительно варьирует. Соматические мутации гена RET при нем описаны в 25-71% случаев [20, 38].

2.2. Диагностика МРЩЖ

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3 и 4 стадиях заболевания более чем в 50% случаев [39, 89].

Основными методами диагностики МРЩЖ являются ультразвуковой метод исследования (УЗИ), тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и исследование кальцитонина крови.

Характерными ультразвуковыми признаками МРЩЖ, как и других видов рака щитовидной железы, являются солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микро-/макрокальцинатов [2, 8, 32]. При сравнении ультразвуковых критериев медуллярного и папиллярного раков щитовидной железы, Kim и соавторы не обнаружили различий по таким характеристикам как размер, эхогенность, наличие кальцинатов, однако при МРЩЖ узлы были более овальной формы, чем при папиллярном раке [88]. Lee и соавторы сделали вывод, что для МРЩЖ характерен больший размер и более частая встречаемость кистозных изменений по сравнению с папиллярным раком [95]. Таким образом, ультразвуковые признаки рака щитовидной железы обладают низкой специфичностью и не позволяют провести дифференциальную диагностику его видов.

По данным Т.Т. Кондратьевой в РОНЦ РАМН специфический цитологический диагноз медуллярного РЩЖ был установлен у 86% больных [13]. Chang и соавторы, сравнивая результаты цитологического и гистологического исследований 32 пациентов с доказанным МРЩЖ, определили 82%-чувствительность ТАБ, при этом в трех случаях была диагностирована фолликулярная неоплазия, в одном - десмоидная опухоль, а в двух других цитологическая картина оказалась «подозрительной на наличие медуллярного рака», что явилось показанием для направления всех пациентов на оперативное лечение [35]. Аналогичные данные, свидетельствующие о 99%-чувствительности ТАБ при определении злокачественности процесса и 89%-чувствительности в диагностике МРЩЖ, были получены Papaparaskeva и соавторами [123]. Те же характеристики в исследовании Bugalho и соавторов составили 91% и 63% соответственно, в то время как чувствительность исследования кальцитонина для диагностики МРЩЖ составила 98% [31].

В ряде европейских исследований, изучавших уровень кальцитонина у пациентов с узловым зобом, была выявлена гораздо меньшая чувствительности ТАБ (30-50%) [50, 115]. Таким образом, основываясь только на результатах ТАБ в рутинной практике, значительная часть пациентов может не получить

своевременного и адекватного (включающего центральную лимфаденэктомию) оперативного лечения.

Противоречивы результаты работ, посвященных изучению информативности исследования кальцитонина в материале, полученном при ТАБ. Ряд авторов заявляют о 100%-информативности этого метода в диагностике МРЩЖ [12, 29]. Тогда как в работе Massaro и соавторов [105], данный метод не продемонстрировал преимуществ в диагностике МРЩЖ по сравнению с исследованием кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином или рутинной ТАБ.

Единого мнения о необходимости включении в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом анализа крови на кальцитонин в настоящее время не достигнуто. По данным Elisei и соавторов, при исследовании кальцитонина у 10864 пациентов с узловым зобом, частота выявления МРЩЖ составила 0,4 %. Группу контроля составили пациенты с МРЩЖ, которым не проводился скрининг на кальцитонин. При сравнении двух групп имелась существенная разница в стадии заболевания на момент диагностики. Как следствие этого, у пациентов со скринингом кальцитонина частота достижения полной (биохимической) ремиссии после хирургического лечения составила 59%, в отличие от больных без предоперационной оценки кальцитонина, где ремиссия была достигнута у 2,7%. Более того, как 5-ти, так и 10-летняя выживаемость в двух группах существенно отличались и составили 97,7% и 86,8% в первой, и 81,5% и 43,7% во второй, соответственно [50].

В другом исследовании, проведенном Chambón и соавторами, анализ крови на кальцитонин проводился 2733 пациентам, направленным на хирургическое лечение по поводу узлового зоба. У 12 пациентов уровень базального кальцитонина оказался выше 10 пг/мл. МРЩЖ по результатам ТАБ был диагностирован у 7 из них. В оставшихся 5 случаях диагноз МРЩЖ был установлен только на этапе срочного гистологического исследования. Несмотря на то, что размеры опухоли этих пациентов не превышали 1 см, у одного из них было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов центральной зоны [34]. Отсутствие правильного предоперационного диагноза может приводить к

неадекватному объему оперативного вмешательства и неправильной тактике послеоперационного ведения.

Очевидно, что рутинное исследование кальцитонина приведет к увеличению диагностики медуллярных микрокарцином, клиническое значение которых по мнению ряда экспертов неоднозначно [21, 155]. Однако доказано, что частота метастазирования в региональные лимфоузлы при опухолях менее 1 см по данным различных исследований варьирует от 4,7 до 30,9% [26, 76, 126, 128]. При этом все случаи регионарного метастазирования связаны с опухолями размером от 0,5 до 1 см. Важен тот факт, что при опухолях менее 0,5 см доопера-ционное повышение уровня базального кальцитонина наблюдается только в половине случаев [34].

Одним из аргументов противников повсеместного исследования кальцитонина является относительно низкая распространенность МРЩЖ среди пациентов с узловым зобом, которая варьирует по данным различных авторов от 0,4% до 2,85% [15, 50, 84, 120]. В то же время, помимо МРЩЖ, гиперкальцито-нинемия может выявляться на фоне нейроэндокринных опухолей легких, поджелудочной железы, почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, вследствие приема ингибиторов протонной помпы и др. (табл.1).

Таблица 1. Причины повышения кальцитонина, не связанные с МРЩЖ

1. Мелкоклеточный рак легких *

2. Различные нейроэндокринные опухоли *

3. Хроническая почечная недостаточность *

4. Пернициозная анемия *

5. Синдром Золлингера *

6. Панкреатит *

7. Лимфоцитарный тиреоидит * *

8. Папиллярная микрокарцинома щитовидной железы **

Адаптировано Elisei R., Romei С., Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the

guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid Research. — 2013. — Vol.6(Suppl 1):S2.

Примечания: * - отсутствие ответа в ходе стимуляционных тестов (кальций, пентагастрин); ** - возможно повышение выработки калъцитонина в ходе стимуляционных тестов вследствие наличия вторичной С-клеточной гиперплазии

Возможны технические причины ложного повышения кальцитонина (табл.2). Кроме того, на концентрацию кальцитонина оказывают влияние пол, возраст, вес, отклонение уровня кальция в крови [44, 60, 90].

Таблица 2. Технические причины неправильного определения кальцитонина

Причины Результат

1. Несоблюдение правил хранения сыворотки ложноотрицательный

2. Hook-effect при высоких значениях ложноотрицательный

3. Прием лекарственных препаратов (например, ингибиторов протонного насоса - омепразол) * * ложноположительный

4. Наличие гетерофильных антител ложноположительный

5. Референсные значения должны быть установлены в каждой лаборатории

6. Аналитическая и функциональная чувствительность метода должна быть установлена в каждой лаборатории

Адаптировано Elisei R., Romei С., Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid Research. — 2013. — Vol.6(Suppl 1):S2

Примечания: * - отсутствие ответа в ходе стимуляционных тестов (кальций, пентагастрин);

Как известно, первичная С-клеточная гиперплазия является предопухоле-вой стадией МРЩЖ при синдромах МЭН 2 типа. До внедрения в широкую практику генетического анализа крови на мутации гена RET, её наличие позволяло подтвердить наследственный генез МРЩЖ. Вторичная С-клеточная гиперплазия встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы,

при гиперпаратирозе и других состояниях. Значение этого феномена окончательно не определено, достоверных данных о повышенном риске развития МРЩЖ при вторичной С-клеточной гиперплазии не получено [96]. Необходимость оптимизации методов дифференциальной диагностики причин гипер-кальцитонинемии продиктована данными проспективных исследований о 50% частоте повышения кальцитонина в диапазоне 20-100 пг/мл, связанного именно со вторичной С-клеточной гиперплазией [73, 115].

Проблема низкой специфичности исследования базального кальцитонина в диагностике МРЩЖ была продемонстрирована Halm и соавторами [73]. У 56 из 1448 (3,9%) пациентов с узловым зобом уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл (превышал 99 перцентиль для здоровых лиц), однако только у 10 из них при гистологическом исследовании был подтвержден МРЩЖ. Стоит подчеркнуть, что у всех этих пациентов уровень кальцитонина в ходе стимуляци-онного теста с пентагастрином оказался выше 100 пг/мл. У пациентов без МРЩЖ подобный стимулированный уровень кальцитонина был получен лишь в двух случаях.

Одну из немногочисленных работ, посвященных дифференциальной диагностике МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии, провели Machens и соавторы [100]. Учитывая наличие большего пула С-клеток у мужчин, авторы предложили различные критерии диагностики МРЩЖ в зависимости от пола. В исследование были включены 26 пациентов с МРЩЖ (размером менее 1 см) и 74 пациента со вторичной С-клеточной гиперплазией, подтвержденной отрицательными результатами анализа гена RET. У женщин базальный уровень кальцитонина более 20 пг/мл обладал 89%-чувствительностью и 75%-специфичностью в отношении МРЩЖ, у мужчин чувствительность и специфичность уровня cut-off кальцитонина 25 пг/мл составили 50% и 65% соответственно. К сожалению, опубликованные данные не содержат информации о чувствительности более низких величин базального кальцитонина в мужской популяции, увеличение же специфичности до 100% наблюдалось при cut-off уровне базального кальцитонина 100 пг/мл. У женщин концентрация стимули-

рованного кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином более 250 пг/мл обладала 89%-чувствительностью и 100%-специфичностью. У мужчин 100%-специфичностью обладал уровень стимулированного кальцитонина 500 пг/мл, наиболее же чувствительной оказалась концентрация 100 пг/мл (при специфичности 53%).

Представленное исследование продемонстрировало, что интерпретация как базального, так и стимулированного уровня кальцитонина представляет больше трудностей у мужчин, чем у женщин. Учитывая, что наиболее важной характеристикой теста первого уровня, каким является исследование базального кальцитонина, является чувствительность, а теста второго уровня — специфичность, кажется более целесообразным выяснение именно этих величин.

По причине отсутствия во многих странах пентагастрина, всё большее значение приобретает стимуляционный тест с глюконатом кальция. Следует заметить, что упоминаемая в большинстве клинических рекомендаций доза вводимого 10%-раствора глюконата кальция (2,0-2,5 мг/кг) указана в перерасчете на элементарный кальций [69, 159]. В 1 мл 10% раствора глюконата кальция содержится около 9 мг элементарного кальция, таким образом, необходимо вводить 0,27 мл/кг глюконата кальция. Например, пациенту весом 60 кг необходимо ввести 16,2 мл 10%-раствора глюконата кальция, что составит 146 мг элементарного кальция (60x0,27=16,2 мл). Максимально допустимой дозой (все пациенты весом более 70 кг) является 20 мл 10%-раствора глюконата кальция. С целью уменьшения выраженности побочных эффектов (ощущение жара, снижение АД, аритмия, обморок, остановка сердца) необходимо медленное, как минимум в течение 30 секунд, введение препарата, при этом пациент должен находиться в горизонтальном положении. Противопоказаниями к проведению пробы являются гиперкальциемия и одновременный прием сердечных гликози-дов. Общепринятым протоколом проведения пробы является забор крови до введения глюконата кальция, а также через 2, 5 и 15 минут после введения препарата. Пробирки с кровью необходимо сразу поместить в лед, так как при комнатной температуре кальцитонин достаточно быстро распадается.

Doyle и соавторы сравнивали величины базального, стимулированного пентагастрином и кальцием кальцитонина у 50 некурящих волонтеров [48]. Наличие патологии щитовидной железы было исключено при помощи УЗИ, исследования ТТГ и тиреоидных гормонов, антител к тиреопероксидазе и тирео-глобулину. Уровень базального кальцитонина (95 перцентиль) составил 5 пг/мл у мужчин и 5,7 пг/мл у женщин. Пиковая концентрация кальцитонина на 2 минуте пробы с глюконатом кальция (95 перцентиль) составила 95,4 пг/мл у мужчин и 90,2 пг/мл у женщин, тогда как в ходе пробы с пентагастрином была гораздо ниже - 37,8 пг/мл и 26,2 пг/мл соответственно. Вторым из немногочисленных сравнивающих стимуляционные тесты исследований является работа Colombo и соавторов [40]. В группе контроля уровень стимулированного кальцитонина в обеих пробах не превышал 50 пг/мл. У пациентов с многоузловым зобом и хроническим аутоиммунным тиреоидитом пиковый уровень кальцитонина был до двух раз выше, чем у здоровых (стимулированный кальцием - 98184 пг/мл; пентагастрином - 21-86 пг/мл).

Оба исследования продемонстрировали меньшую частоту и выраженность побочных эффектов при введении кальция, что, учитывая его низкую стоимость и повсеместную распространенность, делает этот тест многообещающей альтернативой пробы с пентагастрином во всех странах.

Изучению экономической целесообразности исследования кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом посвящена аналитическая работа Cheung и соавторов, выполненная в США. Оптимистично предполагая 98%-специфичность уровня базального кальцитонина >50 пг/мл, проведенный анализ показал, что увеличение стоимости обследования пациентов с узловым зобом на 5,3% приведет к 113000 спасенным годам жизни. Кроме того, авторы доказали, что по экономической эффективности исследование кальцитонина можно сравнить с маммографией и колоноскопией, при диагностике рака молочной железы и толстого кишечника, соответственно [37]. Chambón и соавторы в своей работе допустили, что все случаи МРЩЖ размером более 1 см возможно диагностировать исключительно при помощи ТАБ и УЗИ. При этом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Газизова, Дарья Олеговна, 2014 год

Список литературы

1. Амосенко Ф.А., Калинин В.Н., Козлова В.М., Любченко Л.Н., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Мутации в протоонкогене RET у больных с медуллярным раком щитовидной железы и возможности доклинической диагностики и профилактического лечения носителей этого заболевания // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2000. - Том. 11. - № 1. - С.20-26.

2. Бржезовский В.Ж. Современная стратегия диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы: дис. ... докт. мед. наук / Бржезовский Виталий Жанович; ГУ Российский онкологический научный центр РАМН. - М., 2004.-С. 42-152

3. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Практическая онкология. — 2007. - Т. 8. - № 1. -Р.29-34.

4. Ванушко В. Э., Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Сморщок В. Н., Курилова О. А. Кальцитонин - маркер адекватности хирургического лечения медуллярного рака щитовидной железы // Клиническая тиреоидология. - 2003 - Том 1. -№ 2. - С. 24-27.

5. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Артемова A.M., Солдатова Т.В., Юшков П.В. Прицельная тонкоигольная пункционная биопсия в диагностике рака щитовидной железы // Хирургия. - 2003. - №10. — С. 67 — 72.

6. Васильев Е.В., Румянцев П.О., Полякова Е.Ю., Исаев П.А., Любченко Л.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Молекулярная диагностика мутаций протоонкоге-на RET при различных формах медуллярного рака щитовидной железы // Молекулярная медицина. - 2004. - № 4. - С.54-60.

7. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т. 46. - № 2. - С.22-30.

8. Ильин A.A., Втюрин Б.М., Румянцев П.О. Ультразвуковая картина дифференцированного рака щитовидной железы у детей и подростков в загрязненных

радионуклидами районах России // Ультразвуковая диагностика. -1997. - №4. -С.68-74.

9. Ильин A.A., Румянцева У.В., Васильев Е.В. и др. Результаты генетического скрининга наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // 15 Российский симпозиум по хирургической эндокринологии, г.Рязань - 2005. — С.153-154.

10. Ильин A.A., Румянцев И.О., Исаев П.А. и др. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49, № 5. - С.45-47.

11. Исаев П.А., Медведев B.C., Ильин A.A., Румянцев П.О., Чеботарева И.В. Динамика уровня кальцитонина в периферической крови у больных медуллярным раком щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 2002. -№6-С. 31-33

12. Исаев П.А., Медуллярный рак щитовидной железы (комплексная лучевая диагностика и лечение): дисс...к-та. мед. наук / Исаев Павел Анатольевич; науч.рук. В.С.Медведев; ГУ Медицинский радиологический научный центр. -Обнинск. - 2004. - С. 9-15

13. Кондратьева Т.Т. Возможности цитологического метода в диагностике нетипичных вариантов рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. -ESO RED SQUARE SEMINAR. - Москва. - 2004. - C.2931.

14. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Козловап В.М. 30 летний опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина //15 Российский симпозиум по хирургической эндокринологии, г.Рязань. - 2005. -С.254-356.

15. Привалов В.А., Кулеев И.А., Сергийко C.B. и др. Клинико-анатомические особенности рака щитовидной железы. 35 летний опыт хирургического лечения // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.274-280.

16. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение

пакета прикладных программ STATISTICA. Москва, МедиаСфера, 2002, 312 с.

17. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака щитовидной железы у детей и подростков // Диагностика и лечение узлового зоба. Материалы третьего Всероссийского тиреоидологического конгресса. - М., 2004. — С.49-60.

18. Румянцев И.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Газизова Д.О. Факторы клинического прогноза медуллярного рака щитовидной железы // Опухоли головы и шеи. -2011. - №4. - С.48-54.

19. Юкина М.Ю., Гончаров Н.П., Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А. - Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа // Проблемы эндокринологии — 2011. - №6.-С. 21-26.

20. Agrawal N., Jiao Y., Sausen M., Leary R., Bettegowda C., Roberts N.J., Bhan S, Ho A.S., Khan Z., Bishop J., Westra W.H.,Wood L.D., Hruban R.H., Tufano R.P., Robinson В., Dralle H., Toledo S.P.A., Toledo R.A., Morris L.G.T., Ghossein R.A., Fagin J.A., Chan T.A., Velculescu V.E., Vogelstein В., Kinzler K.W., Papa-dopoulos N., Nelkin B.D., Ball D.W. Exomic Sequencing of Medullary Thyroid Cancer Reveals Dominant and Mutually Exclusive Oncogenic Mutations in RET and RAS //J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - №2 P.364 -369.

21. Ahmed S.R., Ball D.W. Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol.96. -P. 1237-1245.

22. Bajetta E., Rimassa L., Carnaghi C., Seregni E., Ferrari L., Di Bartolomeo M., Regalia E., Cassata A., Procopio G., Mariani L. 5-Fluorouracil, dacarbazine, and epi-rubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors // Cancer. - 1998. -Vol.83. - P.372-378.

23. Baloch Z.W., LiVolsi V.A. Prognostic factors in well- differentiated follicular-derived carcinoma and medullary thyroid carcinoma // Thyroid. - 2001. - Vol. 11.-P.637-645.

24. Barbet J., Campion L., Kraeber-Bodere F., Chatal J.F. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medul-

lary thyroid carcinoma // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 60776084.

25. Basolo F., Pisaturo F., Pollina L.E., Fontanini G., Elisei R., Molinaro E., Iacco-ni P., Miccoli P., Pacini F. N-ras mutation in poorly differentiated thyroid carcinomas: correlation with bone metastases and inverse correlation to thyroglobulin expression// Thyroid. - 2000. - Vol.10. - P. 19-23.

26. Beressi N., Campos J.M., Beressi J.P. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of eighty cases // Thyroid. - 1998. - Vol.8. -P.1039^14.

27. Bergant D., Hocevar M., Besic N., Glavac D., Korosec B., Caserman S. Hereditary medullary thyroid cancer in Slovenia—genotype-phenotype correlations // Wien Klin Wochenschr. - 2006. - Vol.118. - P.411^16.

28. Bockhorn M., Frilling A., Kalinin V., Schroder S., Broelsch C.E. Absence of Hand K-ras oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2000. - Vol.108. - P.49-53.

29. Boi F., Maurelli I., Pinna G., Atzeni F., Piga M., Lai M.L., Mariotti S., Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - №6. - P.2115-8.

30. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., Conte-Devolx B., Falchetti A., Gheri R.G., Libroia A., Lips C.J., Lombardi G., Man-nelli M., Pacini F., Ponder B.A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R.V., Thompson N.W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S.A., Marx S.J. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab. -2001. - Vol.86. - P.5658-5671.

31. Bugalho M.J., Santos J.R., Sobrinho L. Preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology as compared with serum calcitonin measurement // J Surg Oncol. - 2005. - Vol.91. - P.56-60.

32. Cai S., Liu H., Li W., Ouyang Y., Zhang B., Li P., Wang X., Zhang X., Li J., Jiang Y. Ultrasonographic features of medullary thyroid carcinoma and their diagnos-

tic values // Chin Med J. - 2010. - Vol.123. - №21. - P.3074-3078.

33. Carlson K.M., Bracamontes J., Jackson C.E., Clark R., Lacroix A., Wells S.A., Goodfellow P.J. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B // Am J Hum Genet. - 1994. - Vol.55. - P.1076-1082.

34. Chambon G., Alovisetti C., Idoux-Louche C., Reynaud Ch., Rodier M., Guedj AM., Chapuis H., Lallemant J.G., Lallemant B. The Use of Preoperative Routine Measurement of Basal Serum Thyrocalcitonin in Candidates for Thyroidectomy due to Nodular Thyroid Disorders: Results from 2733 Consecutive Patients // J Clin Endocrinol Metab. -2011. - Vol.96. - №1. -P.75-81.

35. Chang T.C., Wu S.L., Hsiao Y.L. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship of cytomorphology to RET protooncogene mutations // Acta Cytolog. - 2005. - Vol.49. - P.477-482.

36. Chatal J.F., Campion L., Kraeber-Bodere F., Bardet S., Vuillez J.P., Charbonnel B., Rohmer V., Chang C.H., Sharkey R.M., Goldenberg D.M., Barbet J. Survival improvement in patients with medullary thyroid carcinoma who undergo pretargeted an-ti-carcinoembryonic-antigen radioimmunotherapy: a collaborative study with the French Endocrine Tumor Group // J Clin Oncol. - 2006. - Vol 24. - P. 1705-1711.

37. Cheung K., Roman S.A., Wang T.S., Walker H.D., Sosa J.A. Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol.93. - P.2173-2180.

38. Ciampi R., Mian C., Fugazzola L., Cosci B., Romei C., Barollo S., Cirello V., Bottici V., Marconcini G., Maria Rosa P., Grazia Borrello M., Basolo F., Ugolini C., Materazzi G., Pinchera A., Elisei R. Evidence of a Low Prevalence of RAS Mutations in a Large Medullary Thyroid Cancer Series // THYROID. - 2013. - Vol.23. -№ 1. - P.50-57

39. Cohen M.S., Moley J.F. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma // Journal of Internal Medicine. - 2003. - Vol.253. - №6. - P.616-626.

40. Colombo C., Verga U., Perrino M., Vicentini L., Beck-Peccoz P., Fugazzola L. High-dose calcium and pentagastrin tests in patients with cured or persistent medul-

lary thyroid cancer and in controls: comparison of the efficacy and the tolerance // Abstract 14th Annual International Thyroid Congress. - Paris, 2010. - P.0923.

41. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R., Kloos R.T., Lee S.L., Mandel S.J., Mazzaferri E.L., Mclver B., Pacini F., Schlumberger M., Sherman S.I., Steward D.L., Tuttle R.M., Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. - 2009. - Vol.19. - №11. - P.l-48.

42. Cosci B., Vivaldi A., Romei C. et al. In silico and in vitro analysis of rare germline allelic variants of RET oncogene associated with medullary thyroid cancer // Endocrine-Related Cancer. - 2011. - Vol. 18. - № 5. - P. 603-612.

43. Costante G., Meringolo D., Durante C., Bianchi D., Nocera M., Tumino S., Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P.450-455.

44. D'Herbomez M., Caron P., Bauters C., French Group GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). Reference range of serum calcitonin levels in humans: influence of calcitonin assays, sex, age, and cigarette smoking // Eur J Endocrinol. - 2007. -Vol.157.-P.749-755.

45. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L, Carnaghi C, Somma L, Zilembo N, di Leo A 1996 Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 77:402^108.

46. Dockhorn-Dworniczak B., Caspari S., Schroder S., Bocker W., Dworniczak B. Demonstration of activated oncogenes of the ras family in human thyroid tumors using the polymerase chain reaction // Verh Dtsch Gas Pathol. - 1990. - Vol. 74.-P.415^18.

47. Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lairmore T.C., Howe J.R., Moley J.F., Goodfellow P., Wells S.A. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC // Hum Mol Genet. - 1993. -Vol.2.-P.851-856.

48. Doyle P., Duren C., Nerlich K., Verburg F.A., Grelle I., Jahn H., Fassnacht M., Mader U., Reiners C., Luster M. Potency and tolerance of calcitonin stimulation with high-dose calcium versus pentagastrin in normal adults // J Clin Endocrinol Metab. -2009. - Vol.94. - P.2970-2974.

49. Elisei R., Barbara Cosci B., Romei C., Bottici V., Renzini G., Molinaro E., Agate L., Vivaldi A., Faviana P., Basolo F., Miccoli P., Berti P., Pacini F., Pinchera A., Prognostic Significance of Somatic RET Oncogene Mutations in Sporadic Medullary Thyroid Cancer: A 10-Year Follow-Up Study // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. -Vol. 93.-P. 682-687.

50. Elisei R., Bottici V., Luchetti F., Di Coscio G., Romei C., Grasso L., Miccoli P., Iacconi P., Basolo F., Pinchera A., Pacini F. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. -Vol.89. - P.163-168.

51. Elisei R., Lorusso L., Romei C., Bottici V., Mazzeo S., Giani C., Fiore E., Tor-regrossa L., Insilla A.C., Basolo F., Guerini A., Menghi A., Poletti A., Cugudda L., Vitti P. Medullary thyroid cancer secreting carbohydrate antigen 19-9 (Ca 19-9): a fatal case report // J Clin Endocrin Metab. - 2013. - Vol. 98. - №9. - 3550-4.

52. Elisei R., Romei C., Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid Research. - 2013. - Vol.6(Suppl 1):S2.

53. Elisei R., Romei C., Cosci B. et al. Brief report: RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. -Vol. 92. - №12. - P. 4725-4729.

54. Elisei R., Romei C., Renzini G. et al. The timing of total thyroidectomy in RET gene mutation carriers could be personalized and safely planned on the basis of serum calcitonin: 18 Years experience at one single center // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 97. № 2. - P.426-435.

55. Eng C., Clayton D., Schuffenecker I., Lenoir G., Cote G., Gagel R.F., van Am-stel H.K., Lips C.J., Nishisho I., Takai S.I., Marsh D.J., Robinson B.G., Frank-Raue K., Raue F., Xue F., Noll W.W., Romei C., Pacini F., Fink M., Niederle B., Zedenius J., Nordenskjold M., Komminoth P., Hendy G.N., Gharib H., Thiobodeau S.N., Lacroix A., Frilling A., Mulligan L.M. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis // JAMA. - 1996. - Vol.276. -P.1575-1579.

56. Eng C., Mulligan L. M., Smith D. P. et al. Low frequency of germline mutations in the RET protooncogene in patients with apparently sporadic medullary thyroid carcinoma // Clinical Endocrinology. - 1995. - Vol. 43. - № 1. -P. 123-127.

57. Eng Ch., Mulligan L.M., Healey C.S. Heterogeneous Mutation of the RET Protooncogene in Subpopulations of Medullary Thyroid Carcinoma // Cancer Res. -1996. -Vol.56. -P.2167-2170.

58. Engelbach M., Gorges R., Forst T., Pfutzner A., Dawood R., Heerdt S., Kunt T., Bockisch A., Beyer J. Improved diagnostic methods in the follow-up of medullary thyroid carcinoma by highly specific calcitonin measurements //J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol.85. - P. 1890-1894.

59. Erdogan M. F., Gursoy A., O'zgen G. et al. Ret protooncogene mutations in apparently sporadic Turkish medullary thyroid carcinoma patients: Turkmen study // Journal of Endocrinological Investigation. - 2005. - Vol. 28. - № 9. - P. 806-809.

60. Erdogan M.F., Gullu S., Baskal N., Uysal A.R., Kamel N., Erdogan G., Omeprazole: Calcitonin stimulation test for the diagnosis follow-up and family screening in medullary thyroid carcinoma // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. -Vol. 82. - P.897-899.

61. Farndon J.R., Leight G.S., Dilley W.G., Baylin S.B., Smallridge R.C., Harrison T.S., Wells S.A. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endo-crinopathies: a distinct clinical entity // Br J Surg. - 1986. - Vol.73. P.278-281.

62. Fenton C., Anderson J., Lukes Y., Dinauer C.A., Tuttle R.M., Francis G.L. Ras mutations are uncommon in sporadic thyroid cancer in children and young adults // J Endocrinol Invest. - 1999. - Vol. 22. - P.781-789.

63. Fialkowski E., Debenedetti M., Moley J. Long-term outcome of reoperations for medullary thyroid carcinoma // World J Surg. - 2008. - Vol. 32. - P.754-765.

64. Figlioli G., Landi S., Romei C., Elisei R., Gemignani F. Medullary thyroid carcinoma (MTC) and RET proto-oncogene: Mutation spectrum in the familial cases and a meta-analysis of studies on the sporadic form // Mutation Research. - 2013. -Vol. 752. - P.36-44.

65. Franc S., Niccoli-Sire P., Cohen R., Bardet S., Maes B., Murat A., Krivitzky A., Modigliani E. Complete surgical lymph node resection does not prevent authentic recurrences of medullary thyroid carcinoma // Clin Endocrinol. - 2001. - Vol. 55. -P.403-409.

66. Frank-Raue K., Ho ppner W., Frilling A. et al. Mutations of the ret protoonco-gene in German multiple endocrine neoplasia families: relation between genotype and phenotype // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol. 81. - № 5. - P.1780-1783.

67. Frank-Raue K., Rondot S., Raue F. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: impact on prognosis of MTC // Molecular and Cellular Endocrinology. -2010. - Vol. 322. - № 1-2k> - P. 2-7.

68. Fugazzola L., Pinchera A., Luchetti F., Iacconi P., Miccoli P., Romei C., Puccini M., Pacini F. Disappearance rate of serum calcitonin after total thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma // Int J Biol Markers. - 1994. - Vol. 9. - P.21-24.

69. Gharib H., Kao P.C. Determination of silica-purified plasma calcitonin for the detection and management of medullary thyroid carcinoma: comparison of two provocative tests. // Mayo Clin Proc. - 1987. - Vol.62. - P.373-378.

70. Giraudet A.L., Al Ghulzan A., Auperin A., Leboulleux S., Chehboun A., Troalen F., Dromain C., Lumbroso J., Baudin E., Schlumberger M. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times // Eur J Endocrinol. - 2008. - Vol. 158. - P.239-246.

71. Girelli M.E., Dotto S., Nacamulli D., Piccolo M., De Vido D., Russo T., Bernante P., Pelizzo M.R., Busnardo B. Prognostic value of early postoperative calcitonin level in medullary thyroid carcinoma // Tumori. - 1994. - Vol.80. - №2. -P.113-7.

72. Goutas N., Vlachodimitropoulos D., Bouka M., Lazaris A.C., Nasioulas G., Gazouli. MBRAF and K-RAS mutation in a Greek papillary and medullary thyroid carcinoma cohort // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28. - P.305-308.

73. Hahm J.R, Lee M.S., Min Y.K., Lee M.K., Kim K.W., Nam S.J., Yang J.H., Chung J.H. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases // Thyroid. -2001.-Vol.11.-P.73-80.

74. Hamy A., Pessaux P., Mirallie E. Central neck dissection in the management of sporadic medullary thyroid microcarcinoma // Eur J Surg Oncol. - 2005. - Vol.31. -P.774-7.

75. Hansford J.R., Mulligan L. M. Multiple endocrine neoplasia type 2 and RET: from neoplasia to neurogenesis // Journal of Medical Genetics. - 2000. - Vol. 37. -№ llioP. 817-827.

76. Henry J.F., Denizot A., Puccini M. Latent subclinical medullary thyroid carcinoma: diagnosis and treatment // World J Surg. - 1998. - Vol.22. - P.752-7.

77. Heshmati H.M., Gharib H., Khosla S., Bu-Lebdeh H.S., Lindor N.M., Thibodeau S.N. Genetic testing in medullary thyroid carcinoma syndromes: mutation types and clinical significance // Mayo Clin Proc. - 1997. - Vol. 72. - P. 430^36.

78. Horie H., Yokogoshi Y., Tsuyuguchi M., Saito S. Point mutations of ras and Gs alpha subunit genes in thyroid tumors // Jpn J Cancer Res. - 1995. - Vol.86. - P.737-742.

79. Hundahl S.A., Fleming I.D., Fremgen A.M., Menck H.R. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995 // Cancer. - 1998. - Vol.83. -P.2638-2648.

80. Hyer S.L., Vini L., A'Hern R., Harmer C. Medullary thyroid cancer: multivariate analysis of prognostic factors influencing survival // Eur J Surg Oncol. - 2000. - Vol. 26. - P.686-690.

81. Iacobone M., Niccoli-Sire P., Sebag F., De Micco C., Henry J.F. Can sporadic medullary thyroid carcinoma be biochemically pre- dieted? Prospective analysis of 66 operated patients with elevated serum calcitonin levels // World J Surg. -2002. -Vol. 26. - P.886 - 890.

ISBN: 978-1-4443-3241-4.

82. Iihara M., Yamashita T., Okamoto T., Kanbe M., Yamazaki K., Egawa S., Yamaguchi K., Obara T. A nationwide clinical survey of patients with multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma in Japan // Jpn J Clin Oncol. - 1997.-Vol.27.-P. 128-134.

83. Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N. Sporadic versus familial medullary thyroid microcarcinoma: a histopathologic study of 50 consecutive patients // Am J Surg Pathol. -2001. - Vol.25. - P. 1245-51.

84. Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N., Weinhausel A., Vierhapper H., Haas O.A., Niederle B. C-cell hyperplasia and medullary thyroid carcinoma in patients routinely screened for serum calcitonin // Am J Surg Pathol. - 1998. - Vol.22. -P.722-728.

85. Kaufman F.R., Roe T.F., Isaacs H., Weitzman J.J. Metastatic medullary thyroid carcinoma in young children with mucosal neuroma syndrome // Pediatrics. - 1982. -Vol.70.-P.263-267.

86. Kebebew E., Ituarte P.H., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 1139-1148.

87. Kebebew E., Kikuchi S., Duh Q.Y., Clark O.H. Long-term results of reoperation and localizing studies in patients with persistent or recurrent medullary thyroid cancer // Arch Surg. - 2000. - Vol. 135. - P.895-901.

88. Kim S.H., Kim B.S., Jung S.L., Lee J.W., Yang P.S., Kang B.J., Lim H.W., Kim J.Y., Whang I.Y., Kwon H.S., Jung C.K. Ultrasonographic findings of medul-

lary thyroid carcinoma: a comparison with papillary thyroid carcinoma // Korean J Radiol.-2009.-Vol.10.-P.101-105.

89. Kloos R.T., Eng Ch., Evans D.B., Francis G.L., Gagel R.F., Gharib H., Moley J.F., Pacini F., Ringel M.D., Schlumberger M., Wells Jr S.A. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. -2009. - Vol.19. - №6. - P.565-612.

90. Kotzmann H., Schmidt A., Scheuba C. Basal calcitonin levels and the response to pentagastrin stimulation in patients after kidney transplantation or on chronic hemodialysis as indicators of medullary carcinoma // Thyroid. - 1999. - Vol.9. - P.943-947.

91. Lam E.T., Ringel M.D., Kloos R.T., Collamore M., Arbogast D., Liang J., Hall N., Knopp M.V., Wright J., Shah M.H. Anti-tumor activity of Sorafenib in patients with Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma // Proceedings of the American Association for Cancer Research. - 2009.- Abstract 4513.

92. Larena A., Vierbuchen M., Fischer R. Blood group antigen expression in malignant tumors of the thyroid: a parallel between medullary and nonmedullary carcinomas // Langenbecks Arch Chir. - 1995. - Vol.380. - P.269 - 272.

93. Lau G. S. K., Lang B. H. H., Lo C. Y. et al. Prophylactic thyroidectomy in ethnic Chinese patients with multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome after the introduction of genetic testing // Hong Kong Medical Journal. - 2009. - Vol. 15. - № 5.-P. 326-331.

94. Leboulleux S., Baudin E., Travagli J.P., Schlumberger M. Medullary thyroid carcinoma // Clin Endocrinol (Oxf). - 2004. - Vol.61. - P.299-310.

95. Lee S., Shin J.H., Han B.K., Ko E.Y. Medullary thyroid carcinoma: comparison with papillary thyroid carcinoma and application of current sonographic criteria // Am J Roentgenol. - 2010. - Vol. 194. - P. 1090-1094.

96. LiVolsi V.A. C cell hyperplasia=neoplasia // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. -Vol.82. — P.39—41.

97. Locker G.Y., Hamilton S., Harris J., Jessup J.M., Kemeny N., Macdonald J.S., Somerfield M.R., Hayes D.F., Bast R.C. Update of recommendations for the use of

tumor markers in gastrointestinal cancer // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24. - №9. -P.5313-5327.

98. Lupoli G, Cascone E, Arlotta F, Vitale G, Celentano L, Salvatore M, Lombardi G 1996 Treatment of advanced med- ullary thyroid carcinoma with a combination of recombinant interferon alpha-2b and octreotide. Cancer 78:1114-1118.

99. Machens A., Brauckhoff M., Holzhausen H.J., Thanh P.N., Lehnert H., Dralle H. Codon-specific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2 // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol.90. - P.3999-4003.

100. Machens A., Hoffmann F., Sekulla C., Dralle H. Importance of gender-specific calcitonin thresholds in screening for occult sporadic medullary thyroid cancer // En-docr Relat Cancer. -2009. - Vol.16. - P. 1291-1298.

101. Machens A., Niccoli-Sire P., Hoegel J. et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer // New England Journal of Medicine. — 2003. -Vol. 349. -№ 16.-P., 1517-1525.

102. Machens A., Schneyer U., Holzhausen H.J., Dralle H. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol.90. - P. 2029-2034.

103. Marsh D.J., Learoyd D.L., Andrew S.D., Krishnan L., Pojer R., Richardson A.L., Delbridge L., Eng C., Robinson B.G. Somatic mutations in the RET protoonco-gene in sporadic medullary thyroid carcinoma // Clin Endocrinol (Oxf). -1996. -Vol.44. - P.249-257.

104. Marsh D.J., Mulligan L.M., Eng C. RET pro to-oncogene mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 and medullary thyroid carcinoma // Horm Res. - 1997. -Vol. 47.-P. 168-178.

105. Massaro F., Dolcino M., Degrandi R., Ferone D., Mussap M., Minuto F., Giusti M., Calcitonin assay in wash-out fluid after fine-needle aspiration biopsy in patients with a thyroid nodule and border-line value of the hormone // J Endocrinol Invest. -2009. - Vol.32. - №4. - P.308.

106. Menko F.H., VanDerLuijt R.B., DeValketal I.A.J. Atypical MEN type 2B associated with two germline RET mutations on the same allele not involving codon

918 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 87. - № 1. -P. 393-397.

107. Milman S., Whitney K.D., Fleischer N.. Metastatic medullary thyroid cancer presenting with elevated levels of CA 19-9 and CA 125 // Thyroid. - 2011. - Vol.21. -P.913-916.

108. Miyauchi A., Futami H., Hai N. et al. Two germline missense mutations at codons 804 and 806 of the RET proto-oncogene in the same allele in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation // Japanese Journal of Cancer Research. - 1999. - Vol. 90. - №1. - P. 1-5.

109. Miyauchi A., Onishi T., Morimoto S., Takai S., Matsuzuka F., Kuma K., Maeda M., Kumahara Y. Relation of doubling-time of plasma calcitonin levels to prognosis and recurrence of medullary thyroid carcinoma // Ann Surg. - 1984. - Vol. 199. -P.461^166.

110. Modigliani E., Cohen R., Campos J.M., Conte-Devolx B., Maes B., Boneu A., Schlumberger M., Bigorgne J.C., Dumontier P., Leclerc L., Corcuff B., Guilhem I. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'e'tude des tumeurs a" calcitonine // Clin Endocrinol. - 1998. - Vol.48. - P.265-273.

111. Moley J.F., Brother M.B., Wells S.A., Spengler B.A., Biedler J.L., Brodeur G.M. Low frequency of ras gene mutations in neuroblastomas, pheochromocytomas, and medullary thyroid cancers // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 1596-1599.

112. Moura M.M., Cavaco B.M., Pinto A.E., Domingues R., Santos J.R., Cid M.O., Bugalho M.J., Leite V. Correlation of RET somatic mutations with clinicopathologi-cal features in sporadic medullary thyroid carcinomas // Br J Cancer. - 2009. -Vol.100. -№11.-P. 1777-1783.

113. Mulligan L.M., Eng C., Healey C.S., Clayton D., Kwok J.B., Gardner E., Ponder M.A., Frilling A., Jackson C.E., Lehnert H. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC // Nat Genet. -1994.-Vol.6.-P. 70-74.

114. Mulligan L.M., Kwok J.B., Healey C.S., Elsdon M.J., Eng C., Gardner E.,

Love D.R., Mole S.E., Moore J.K., Papi L., Ponder M.A., Telenius H., Tunnacliffe A., Ponder B.A. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A // Nature. - 1993. - Vol.363. - P.458^60.

115. Niccoli P., Wion-Barbot N., Caron P., Henry J.F., de Micco C., Saint Andre J.P., Bigorgne J.C., Modigliani E., Conte-Devolx B. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.82. - P.338-341.

116. Niccoli-Sire P., Murât A., Rohmer V. et al. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. -Vol. 86. -№ 8. -P. 3746-3753.

117. Okazaki M., Miya A., Tanaka N., Miki T., Yamamoto M., Motomura K., Miyauchi A., Mori T., Takai S. Allele loss on chromosome 10 and point mutation of ras oncogenes are infrequent in tumors of MEN 2A // Henry Ford Hosp Med J. -1989-. Vol.37. P.112-115.

118. Orgiana G., Pinna G., Camedda A. et al. A new germline RET mutation apparently devoid of transforming activity serendip-itously discovered in a patient with atrophic autoimmune thyroiditis and primary ovarian failure // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89, №10. - P.4810-4816.

119. Orlandi F, P Caraci, A Mussa, E Saggiorato, G Pancani and A Angeli Treatment of medullary thyroid carcinoma: an update. Endocrine-Related Cancer (2001) 8 135147.

120. Ozgen A.G., Hamulu F., Bayraktar F., Yilmaz C., Tuzun M., Yetkin E., Tuncyu-rek M., Kabalak T. Evaluation of routine basal serum calcitonin measurement for early diagnosis of medullary thyroid carcinoma in seven hundred seventy- three patients with nodular goiter// Thyroid. - 1999. - Vol.9. - P.579-582.

121. Pacini F., Basolo F., Elisei R., Fugazzola L., Cola A., Pinchera A. Medullary thyroid cancer. An immunohistochemical and humoral study using six separate antigens // Am J Clin Pathol. - 1991. - Vol.95. - P.300 -308.

122. Pacini F., Fontanelli M., Fugazzola L., Elisei R., Romei C., Di Coscio G., Mic-

coli P., Pinchera A. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol.78. - P.826-829.

123. Papaparaskeva K., Nagel H., Droese M. Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland // Diagn Cytopathol. - 2000. - Vol.22. - P.351-358.

124. Papewalis C., Wuttke M., Seissler J., Meyer Y., Kessler C., Jacobs B., Ullrich E., Willenberg H.S., Schinner S., Baehring T., Scherbaum W.A., Schott M. Dendritic cell vaccination with xenogenic polypeptide hormone induces tumor rejection in neuroendocrine cancer // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol.14. - P.4298-4305.

125. Paszko Z., Sromek M., Czetwertynska M., Skasko E., Czapczak D., Wisniewska A., Prokurat A., Chrupek M., Jagielska A., Kozlowicz-Gudzinska I. The occurrence and the type of germline mutations in the RET gene in patients with medullary thyroid carcinoma and their unaffected kindreds from Central Poland // Cancer Invest. -2007. - Vol.25. - P.742-749.

126. Peix J.L., Braun P., Saadat M., Berger N., El Khazen M., Mancini F. Occult micro medullary thyroid carcinoma: therapeutic strategy and follow-up // World J Surg. - 2000. - Vol.24. - P. 1373-6.

127. Pelizzo M.R., Boschin I.M., Bernante P., Toniato A., Piotto A., Pagetta C., Ni-bale O., Rampin L., Muzzio P.C., Rubello D. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients // Eur J Surg Oncol. - 2007. - Vol.33. - P.493^497.

128. Pillarisetty V.G., Katz S.C., Ghossein R.A., Tuttle R.M., Shaha A.R. Microme-dullary Thyroid Cancer: How Micro Is Truly Micro? // Ann Surg Oncol. - 2009. -Vol.16.-P.2875-2881.

129. Pylayeva-Gupta Y., Grabocka E., Bar-Sagi D. RAS oncogenes: weaving a tu-morigenic web // Nat Rev Cancer. - 2011. - Vol.11. - P. 761-774.

130. Rapa I., Saggiorato E., Giachino D., Palestini N., Orlandi F., Papotti M., Volante M. Mammalian target of rapamycin pathway activation is associated to RET mutation status in medullary thyroid carcinoma // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. -P.2146-2153.

131. Redding A.H., Levine S.N., Fowler M.R. Normal preoperative calcitonin levels do not always exclude medullary thyroid carcinoma in patients with large palpable thyroid masses // Thyroid. - 2000. - Vol.10. - P.919-922.

132. Rieu M., Lame M.C., Richard A., Lissak B., Sambort B., Vuong-Ngoc P., Ber-rod J.L., Fombeur J.P. Prevalence of sporadic medullary thyroid carcinoma: the importance of routine measurement of serum calcitonin in the diagnostic evaluation of thyroid nodules // Clin Endocrinol (Oxf). - 1995. - Vol.42. - P.453^60.

133. Robinson B.G., Paz-Ares L., Krebs A., Vasselli J., Haddad R. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol.95. - P.2664-2671.

134. Rohmer V., Vidal-Trecan G., Bourdelot A. Prognostic factors of disease-free survival after thyroidectomy in 170 young patients with a RET germline mutation: a multi- center study of the Groupe Francois d'Etude des Tumeurs Endocrines // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 96. - № 3. -P. E509-E518.

135. Romei C., Cosci B., Renzini G. et al. RET genetic screening of sporadic MTC allows the preclinical diagnosis of unsuspected gene carriers and the identification of a relevant percentage of hidden FMTC // Clinical Endocrinology. - 2011. - Vol. 74. -№ 2. - P. 241-247.

136. Romei C., Mariotti S., Fugazzola L., Taccaliti A., Pacini F., Opocher G., Mian C., Castellano M., degli Uberti E., Ceccherini I., Cremonini N., Seregni E., Orlandi F., Ferolla P., Puxeddu E., Giorgino F., Colao A., Loli P., Bondi F., Cosci B., Bottici V., Cappai A., Pinna G., Persani L., Verga U., Boscaro M., Castagna M.G., Cappelli C., Zatelli M.C., Faggiano A., Francia G., Brandi M.L., Falchetti A., Pinchera A., Elisei R. ItaMEN network, MEN 2: results from the ItaMEN network analysis on the prevalence of different genotypes and phenotypes // Eur J Endocrinol. - 2010. -Vol.163.-№ 2.-P.301-308.

137. Romei C., Pardi E., Cetani F., Elisei R. Genetic and Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Types 1 and 2 // Journal of Oncology. - 2012. - Vol.2012. - P.1-15.

138. Salgia R., Sherman S., Hong D.S., Ng C.S., Frye J., Janisch L., Ratain M.J., Kurzrock R., A phase I study of XL184, a RET, VEGFR2, and MET kinase inhibitor, in patients (pts) with advanced malignancies, including pts with medullary thyroid cancer (MTC) // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - abstract 3522.

139. Schilling T., Burck J., Sinn H-P., Clemens A., Otto H.F., Hoppner W., Herfarth Ch., Ziegler R., Schwab M., Raue F., Prognostic value of codon 918 (ATG3ACG) RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma // Int J Cancer (Pred. Oncol.). - 2001. - Vol.95. - P. 62-66.

140. Schlumberger M., Abdelmoumene N., Delisle M.J., Couette J.E., Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of 5 FU-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. The Groupe d'Etude des Tumeurs a Calcitonine (GETC) // Br J Cancer. - 1995. - Vol.71. - P.363-365.

141. Schlumberger M., Bastholt L., Dralle H., Jarzab B., Pacini F., Smit J.W.A. European Thyroid Association Guidelines for Metastatic Medullary Thyroid Cancer // Eur Thyroid J. - 2012. - Vol.1. - P.5-14.

142. Schlumberger M.J., Elisei R., Bastholt L., Wirth L.J., Martins R.G., Locati L.D., Jarzab B., Pacini F., Daumerie C., Droz J.P., Eschenberg M.J., Sun Y.N., Juan T., Stepan D.E., Sherman S.I. Phase II study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid cancer // J Clin Oncol. -2009. - Vol. 27. - P.3794-3801.

143. Schott M., Seissler J., Lettmann M., Fouxon V., Werner A.S., and Feldkamp J. Immunotherapy for Medullary Thyroid Carcinoma by Dendritic Cell Vaccination // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2001. - Vol. 86. - №10. -P.4965^969.

144. Schulten H.J., Al-Maghrabi J., Al-Ghamdi K., Salama S., Al- Muhayawi S., Chaudhary A., Hamour O., Abuzenadah A., Gari M., Al-Qahtani M. Mutational screening of RET, HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, AKT1, and CTNNB1 in medullary thyroid carcinoma // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31. - P.4179-4183.

145. Shan L., Nakamura M., Nakamura Y., Utsunomiya H., Shou N., Jiang X., Jing X., Yokoi T., Kakudo K. Somatic mutations in the RET protooncogene in Japanese

and Chinese sporadic medullary thyroid carcinomas // Jpn J Cancer Res. - 1998. -Vol.89. -P.883-886.

146. Shoback D., Strewler G. Disorders of the parathyroids and calcium metabolism. I McPhee S., Lingappa V.R., Ganong W., Lange J. // Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine. 2nd ed. Stamford, CT: Appleton and Lange. - 1995. -P. 416-417.

147. Skinner M.A., Moley J.A., Dilley W.G., Owzar K., Debenedetti M.K., Wells S.A. Prophylactic thyroidectomy in mul- tiple endocrine neoplasia type 2A // New Engl J Med. - 2005. - P. 1105-1113.

148. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. TNM Classification of malignant Tumors, 7th Edition // Wiley-Blackwell Oxford. - 2009.

149. Stepanas A.V., Samaan N.A., Hill C.S., Hickey R.C. Medullary thyroid carcinoma: importance of serial serum calcitonin measurement // Cancer. - 1979. - Vol. 43. - P.825-837.

150. Tamagnini P., Bernante P., Piotto A., Toniato A., Pelizzo M.R. Reoperation of medullary thyroid carcinoma: long- term results // Ann Chir. - 2001. - Vol.126. P.762-767.

151. Tisell L.E., Dilley W.G., Wells S.A. Progression of postoperative residual medullary thyroid carcinoma as monitored by plasma calcitonin levels // Surgery. -1996.-Vol.119.-P.34-39.

152. Tisell L.E., Jansson S. Recent results of reoperative surgery in medullary carcinoma of the thyroid // Wien Klin Wochenschr. - 1988. - Vol.100. - P.347-348.

153. Uchino S., Noguchi S., Adachi M., Sato M., Yamashita H., Watanabe S., Murakami T., Toda M., Murakami N., Yamashita H. Novel point mutations and allele loss at the RET locus in sporadic medullary thyroid carcinomas // Jpn J Cancer Res. -1998.-Vol. 89.-P.411^U8.

154. Uchino S., Noguchi S., Yamashita H., Sato M., Adachi M., Yamashita H., Watanabe S., Ohshima A., Mitsuyama S., Iwashita T., Takahashi M., Somatic mutations in RET exons 12 and 15 in sporadic medullary thyroid carcinomas: different spectrum of mutations in sporadic type from hereditary type // Jpn J Cancer Res. -

1999. - Vol. 90. - P. 1231-1237.

155. Valle L.A., Kloos R.T. The prevalence of occult medullary thyroid carcinoma at autopsy // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol.96. - №1. - P. 109-13.

156. Vierhapper H., Niederle B., Bieglmayer C., Kaserer K., Baumgartner - Parzer S. Early diagnosis and curative therapy of medullary thyroid carcinoma by routine measurement of serum calcitonin in patients with thyroid disorders // Thyroid. -2005.- Vol.15.-P.1267-1272.

157. Vierhapper H., Raber W., Bieglmayer C., Kaserer K., Weinhausl A., Niederle B. Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.82. - P. 1589 -1593.

158. Vitale G, Tagliaferri P, Caraglia M, Rampone E, Ciccarelli A, Bianco AR, Ab-bruzzese A, Lupoli G 2000 Slow release lanreotide in combination with interferon-alpha2b in the treatment of symptomatic advanced medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 85:983-988.

159. Wells Jr S.A., Baylin S.B., Linehan W.M., Farrell R.E., Cox E.B., Cooper C.W. Provocative agents and the diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg. - 1978.-Vol. 188.-P.139-141.

160. Wells S., Gosnell J., Gagel R., Moley J., Pfister D., Sosa J., Skinner M., Krebs A., Vasselli J., Schlumberger M. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer // J Clin Oncol. - 2010. -Vol.28.-P.767-772.

161. Wells S.A., Baylin S.B, Gann D.S., Farrell R.E., Dilley W.G., Preissig S.H., Linehan W.M., Cooper C.W. Medullary thyroid carcinoma: relationship of method of diagnosis to pathologic staging // Ann Surg. - 1978. - Vol.188. - P.377-383.

162. Wells S.A., Gosnell J.E., Gagel R.F., Moley J.F., Pfister D.G., Sosa J.A., Skinner M., Krebs A., Hou J., Schlumberger M., Vandetanib in metastatic hereditary medullary thyroid cancer: follow-up results of an open-label phase II trial // ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.- 2007-№25. - 6016.

163. Wells S.A., Robinson B.G., Gagel R.F., Dralle H., Fagin J.A., Santoro M., Bau-din E., Elisei R., Jarzab B., Vasselli J.R., Read J., Langmuir P., Ryan A.J., Schlum-

berger M.J. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial (ZETA) // J Clin Oncol. -2012. -Vol.30. -P.134-141.

164. Wu L.T., Averbuch S.D., Ball D.W., de Bustros A., Baylin S.B, McGuire W.P. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - P.432-436.

165. Xu L., Wang W.B., Zhao Y.P., Zhang T.P., Liao Q., Chen G., Zhou L., Shu H. Medullary thyroid carcinoma with nodular goiter carries an excellent prognosis // J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol.106. - P. 169-173.

166. Yoshimoto K., Iwahana H., Fukuda A., Sano T., Katsuragi K., Kinoshita M., Saito S., Itakura M. Ras mutations in endocrine tumors: mutation detection by polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism // Jpn J Cancer Res. - 1992. -Vol. 83. -P.1057-1062.

167. Zbuk K. M., Eng C. Cancer phenomics: RET and PTEN as illustrative models // Nature Reviews Cancer. - 2007. - Vol. 7. № 1. P. 35-45.

168. Zedenius J., Dwight T., Robinson B.G., Delbridge L., Backdahl M., Wallin G., Larsson C., Weber G. A rapid method for DNA extraction from fine-needle aspiration biopsies of thyroid tumors, and subsequent RET mutation analysis // Cancer Detect Prev. - 1998. - Vol. 22. - №6. - P.544-548.

Qfj

Приложения /

Оценка прогрессирования опухоли, а также ответа на лечение выполняется в соответствии с международными критериями: «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST).

Критерии RECIST включают в себя следующие понятия:

1. Измеримые очаги - опухолевый очаг размером более 10 мм, выявляемый при КТ или МРТ с шагом 5 мм или менее; опухолевый очаг размером более 20 мм, изхмеренный с помощью КТ или МРТ с шагом 10 мм или менее; опухолевый очаг более 20 мм, выявляемый при рентгенографии легких.

2. Неизмеримые очаги - очаги, не входящие в п.1, а также следующие очаги: метастазы в кости, лептоменингеальное поражение, асцит, плеврит, перикардит, лимфангоит, поражение полых органов.

Оценка эффекта по RECIST для измеримых очагов включает следующие понятия:

1. Полный ответ - исчезновение всех измеримых очагов.

2. Частичный ответ - уменьшение суммарных максимальных размеров всех измеримых очагов на 30% и более.

3. Прогрессировать - увеличение суммарных минимальных размеров всех измеримых очагов на 20% и более или появление новых очагов.

4. Стабилизация - увеличение очагов менее, чем при прогрессировании, или уменьшение, менее, чем при частичном ответе.

Критерии ответа на лечение неизмеримых очагов: - 1. Полный ответ - исчезновение всех неизмеримых очагов с нормализацией опухолевых маркеров.

2. Частичный ответ/стабилизация - сохранение хотя бы одного неизмеримого очага и/или повышение опухолевых маркеров.

3. Прогрессирование - явное прогрессирование неизмеримых очагов или появление новых очагов.