Прогностическое значение цитогенетических нарушений при хроническом В-клеточном лимфолейкозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Захарова, Анна Игоревна

  • Захарова, Анна Игоревна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2008, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.29
  • Количество страниц 141
Захарова, Анна Игоревна. Прогностическое значение цитогенетических нарушений при хроническом В-клеточном лимфолейкозе: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.29 - Гематология и переливание крови. Москва. 2008. 141 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Захарова, Анна Игоревна

Список используемых сокращений.

Глава 1. Введение.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Научно-практическая ценность.

Положения, выносимые на защиту.

Глава 2. Обзор литературы.

2.1. Эпидемиология.

2.2. Этиология и патогенез.

2.3. Историческая справка.

2.4. Классификации В-клеточного хронического лимфолекоза.

2.4.1. Стадии В-ХЛЛ.

2.4.2. Формы В-ХЛЛ.19.

2.5. Лечение В-ХЛЛ.

2.6. Факторы прогноза при В-ХЛЛ.

2.6.1. Клинические и морфологические факторы прогноза.

2.6.2. Иммунологические прогностические факторы.

2.6.3. Молекулярно-генетические факторы прогноза.

2.6.3.1.Мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов.

2.6.3.2.Цитогенетические аберрации при В-ХЛЛ.

2.6.3.2.1.Методы выявления хромосомных аберраций.

2.6.3.2.2.Основные цитогенетические нарушения при В-ХЛЛ.

Глава 3. Материалы и методы.

3.1. Характеристика больных.

3.2. Материал исследования.

3.3. Методы исследования.

3.3.1. Культивирование.

3.3.2. Гипотоническая обработка.

3.3.3. Фиксация.

3.3.4. Приготовление цитогенетических препаратов.

3.3.5. Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ).

3.3.6. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH).

3.3.7. Границы нормы для каждой из проб многоцветного зонда.

3.3.8. Цитогенетическая оценка эффективности терапии.

3.3.9. Цитогенетическая оценка прогрессии B-XJIJI.

3.3.10. Статистическая обработка данных.

Глава 4. Результаты.

4.1. Выявление цитогенетических нарушений у больных B-XJIJI.

4.1.1. Результаты стандартного цитогенетического исследования.

4.1.2.Результаты цитогенетического исследования с помощью флюоресцентной in situ гибридизации (FISH).

4.2.Сравнение результатов цитогенетического исследования разных тканей больного.

4.3.Сочетание нескольких часто встречаемых при B-XJIJI цитогенетических нарушений.

4.4. Цитогенетическая оценка эффективности терапии B-XJIJI.

4.5. Цитогенетические нарушения при прогрессии B-XJIJI.

4.6.Прогностическая значимость различных цитогенетических нарушений при В-ХЛЛ.

4.6.1. Формы B-XJIJI.

4.6.2. Стадии В-ХЛЛ.

4.6.3. Связь цитогенетических нарушений с другими прогностическими факторами при В-ХЛЛ.

4.6.3.1. Время удвоения количества лимфоцитов.

4.6.3.2. Морфология опухолевых клеток.

4.6.3.3. Тип инфильтрации костного мозга.

4.6.3.4. Секреция Р2-микроглобулина.

4.6.3.5. Особенности иммунофенотипа.

4.6.3.6. Экспрессия CD38.

4.6.3.7. Мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов.

4.7. Общая выживаемость больных В-ХЛЛ с разными аберрациями.

4.8. Время до начала терапии больных B-XJIJI с разными аберрациями.

4.9. Мультивариантный анализ факторов прогноза B-XJIJI.

4.10. Портреты» больных В-ХЛЛ с наиболее часто встречающимися цитогенетическими аберрациями.

Глава 5. Обсуждение.

5.1. Стандартное цитогенетическое исследование при В-ХЛЛ.

5.2. Частота встречаемости цитогенетических нарушений при В-ХЛЛ.

5.3. Результаты цитогенетического исследования клеток разных тканей больных В-ХЛЛ.

5.4. Благоприятные цитогенетические факторы прогноза при В-ХЛЛ.

5.4.1. Отсутствие выявленных цитогенетических нарушений.

5.4.2. Делеция dell3ql4 - единственное нарушение кариотипа.

5.5. Цитогенетические факторы «промежуточного» прогноза при В-ХЛЛ.

5.5.1. Трисомия хромосомы 12.

5.5.2. Делеция llq23.

5.6.Неблагоприятные цитогенетические прогностические факторы при В-ХЛЛ.

5.6.1. Делеция 17р13.

5.6.2. Комплексные нарушения кариотипа.

5.7. Цитогенетические особенности клинических форм В-ХЛЛ.

5.7.1. Доброкачественная форма В-ХЛЛ.

5.7.2.Селезеночная форма В-ХЛЛ.

5.7.3. Прогрессирующая форма В-ХЛЛ.

5.7.4. Опухолевая форма В-ХЛЛ.

5.8. «Портреты» больных В-ХЛЛ с наиболее часто встречающимися цитогенетическими аберрациями.

5.8.1. «Портрет» больного без выявленных нарушений кариотипа.

5.8.2. «Портрет» больного с делецией 13ql4.

5.8.3. «Портрет» больного с трисомией хромосомы 12.

5.8.4. «Портрет» больного с делецией 1Ц23.

5.8.5. «Портрет» больного с делецией 17р13.

5.9. Цитогенетическая оценка эффективности терапии В-ХЛЛ.

5.10. Цитогенетические маркеры прогрессии заболевания.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.00.29 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение цитогенетических нарушений при хроническом В-клеточном лимфолейкозе»

Актуальность проблемы

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (B-XJIJI) - наиболее распространенный и, следовательно, изученный лейкоз взрослых. В соответствии с современной классификацией гемобластозов ВОЗ 2001 года, В-XJIJI - хроническая опухоль, характеризующаяся клональной пролиферацией и накоплением CD5+, CD23+ опухолевых лимфоцитов в костном мозге, периферической крови, лимфатических узлах и селезенке.

Заболевание впервые описано около полутора веков назад Р. Вирховым [159] и в настоящее время диагностика опухоли не вызывает затруднений. В то же время, ни одна из современных международных классификаций B-XJIJI не предполагает существования отдельных форм болезни, которые отечественные гематологи начали описывать еще в 50-х годах прошлого века. Каждая из этих форм представляет собой отдельную биологическую сущность в пределах В-XJIJI, вероятно имеющую специфические иммунологические, цитогенетические и молекулярно-биологические признаки и особенности ответа на терапию.

Помимо установления диагноза по стандартным критериям, одной из важнейших задач современной диагностики B-XJIJI является выявление ряда факторов, которые могут указывать на прогрессирующее или «тлеющее» течение лейкоза в будущем. Это стало особенно актуальным в последнее десятилетие, после появления эффективных препаратов и схем лечения B-XJIJI, позволяющих получать полные и молекулярные ремиссии опухоли у большинства больных. Подразделения B-XJIJI только на стадии [28, 133] и формы [7] недостаточно, необходим ряд дополнительных факторов, которые позволяют прогнозировать клиническое течение опухоли в пределах одной формы или стадии болезни.

Стадии болезни — это простая клиническая прогностическая система, позволяющая унифицировать данные и сформировать группы пациентов для участия в клинических исследованиях; они действенны при апробации методов лечения на большом количестве пациентов, однако в дебюте заболевания не отражают индивидуальный прогноз больного.

Стадии не подчеркивают биологических особенностей болезни и неадекватно отражают массу опухоли. В то же время, более новые критерии, на которые сегодня ориентируются гематологи, например мутационный статус генов иммуноглобулинов, теряют свое прогностическое значение при Ш-1У стадиях болезни.

Классифицирование В-ХЛЛ по формам, отражающее биологическую сущность опухоли, в ряде случаев сопряжено с некоторыми сложностями: у 10% больных форму установить не удается, поскольку имеются признаки двух форм; форма может включать разновидности, как, например, при селезеночной форме В-ХЛЛ в большинстве случаев имеется массивная спленомегалия и гиперлейкоцитоз, но у небольшой части пациентов отмечают умеренную спленомегалию, невысокий лейкоцитоз, глубокий гуморальный иммунодефицит со снижением нескольких классов иммуноглобулинов и часто аутоиммунные цитопении. Доброкачественную форму В-ХЛЛ нелегко отличить от медленно прогрессирующей в первые годы болезни.

Сегодня известно более 20 признаков, имеющих влияние на время до необходимости начала терапии, результаты лечения и продолжительность жизни больных В-ХЛЛ. Эти факторы частично взаимозависимы, но не дублируют друг друга, поскольку отражают разные особенности опухолевых клеток — аберрантный иммунофенотип, активацию клеток по экспрессии С038, цитогентические нарушения, степень инфильтрации костного мозга, время удвоения количества лимфоцитов, наличие или отсутствие мутаций генов вариабельного региона иммуноглобулинов и т.д. Показания к началу лечения остаются клиническими, поскольку до настоящего времени нет доказательств, что раннее начало терапии у пациента с рядом факторов плохого прогноза приводит к увеличению продолжительности жизни.

Использование комбинации ряда прогностических факторов позволяет выделить группы пациентов в пределах каждой из форм болезни, у которых ожидается быстрая прогрессия лейкоза. Таким больным необходимо чаще проводить контрольные обследования для своевременного начала лечения.

Одними из важнейших факторов прогноза клинического течения В-ХЛЛ являются цитогенетические нарушения. К настоящему времени выявлены наиболее часто встречающиеся при данном заболевании аберрации [57].

Выяснено неблагоприятное прогностическое значение делеций 1Ц23(АТМ) и 17р13(ТР53): у больных с этими аберрациями, помимо прогрессирующего течения лейкоза, в большей или меньшей степени имеется резистентность к ключевым для В-ХЛЛ цитостатикам — аналогам пуринов и алкилирующим препаратам. Отсутствие цитогенетических нарушений и делеция 13ql4 в качестве единственного нарушения кариотипа считаются благоприятными прогностическими факторами при В-ХЛЛ.

В то же время недостаточно изучены комплексные нарушения кариотипа как отдельная цитогенетическая группа, имеющая определенную прогностическую ценность. Остается спорным вопрос о характере прогноза заболевания у пациентов с трисомией хромосомы 12.

Кроме того, нет данных, касающихся частоты встречаемости тех или иных цитогенетических нарушений при различных клинических формах В-ХЛЛ, что, с учетом других прогностических факторов данного заболевания, позволило бы охарактеризовать отдельные клинико-генетические формы хронического В-клеточного лимфолейкоза.

Остается актуальным изучение морфологических и иммунологических особенностей больных с разными цитогенетическими нарушениями, а также вопрос связи того или иного цитогенетического нарушения с возможностью получения и продолжительностью ремиссии.

Цель исследования:

Определить прогностическое значение цитогенетических нарушений при хроническом В-клеточном лимфолейкозе.

Задачи исследования:

1. Определить спектр и частоту встречаемости цитогенетических аберраций у больных В-ХЛЛ.

2. Изучить цитогенетические особенности клинических форм В-ХЛЛ.

3. Провести корреляцию цитогенетических изменений с другими факторами прогноза при В-ХЛЛ.

4. Провести цитогенетический мониторинг эффективности терапии при В-ХЛЛ.

5. Оценить время до необходимости начала терапии и общую выживаемость больных В-ХЛЛ в зависимости от выявленных хромосомных аномалий.

Научная новизна

В работе проанализирована частота встречаемости цитогенетических нарушений при различных клинических формах В-ХЛЛ.

При анализе общей выживаемости больных с разными цитогенетическими нарушениями в условиях терапии флюдарабин содержащими курсами выделены три прогностические цитогенетические группы: с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом. Делеция 11ц23 отнесена к факторам «промежуточного» прогноза В-ХЛЛ.

Дана цитогенетическая характеристика опухолевой формы хронического В-клеточного лимфолейкоза.

Определено неблагоприятное прогностическое значение комплексных нарушений кариотипа как отдельной цитогенетической группы.

Научно-практическая ценность

В работе определено прогностическое значение каждого из наиболее часто встречаемых хромосомных нарушений при В-ХЛЛ, а также комплексных нарушений кариотипа. Это позволило выявить «группы риска» больных В-ХЛЛ, нуждающиеся в более частом контрольном обследовании.

Выявлена взаимосвязь отдельных цитогенетических нарушений с клиническими формами В-ХЛЛ. Дана цитогенетическая характеристика опухолевой и доброкачественной форм В-ХЛЛ.

Кроме того, изучена связь каждой из наиболее частых цитогенетических аберраций при В-ХЛЛ, а также комплексных нарушений кариотипа как отдельной цитогенетической группы с другими факторами прогноза данного заболевания.

Изучена общая выживаемость больных с каждой из наиболее часто встречаемых при В-ХЛЛ аберраций и с комплексными нарушениями кариотипа.

Показана возможность цитогенетической оценки результатов терапии при В-ХЛЛ. Установлено, что при терапии флюдарабин-содержащими курсами достижение цитогенетической ремиссии возможно у больных с делецией 13я14, трисомией хромосомы 12, и делецией 11д23.

Положения, выносимые на защиту

1. Цитогенетические аберрации у больных хроническим В-клеточным лимфолейкозом - важные факторы прогноза данного заболевания.

2. Отсутствие выявленных хромосомных аберраций и делеция 13ql4 в качестве единственного нарушения кариотипа - благоприятные цитогенетические факторы прогноза. Делеция llq23 и трисомия хромосомы 12 — факторы «промежуточного» прогноза при B-XJIJI. Делеция 17р13 и комплексные нарушения кариотипа - это неблагоприятные цитогенетические прогностические факторы.

3. Опухолевая форма B-XJIJI характеризуется наличием в большинстве случаев делеции llq23, частым присутствием трисомии хромосомы 12 и отсутствием самой частой для B-XJIJI цитогенетической аберрации - делеции dell3ql4. Для доброкачественной формы B-XJIJI характерно отсутствие цитогенетических нарушений.

4. У больных В-ХЛЛ с dell3ql4, трисомией хромосомы 12 и dell lq23 возможно достижение цитогенетической ремиссии при терапии флюдарабин-содержащими курсами.

Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.00.29 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Захарова, Анна Игоревна

выводы

1. Хромосомные нарушения выявлены у 56% больных В-ХЛЛ: самой частой аберрацией является делеция (25% случаев); делеция с!е11Ц23/АТМ определена у 19% пациентов, трисомия хромосомы 12 — в 13%случаев, делеция 17р13/ТР53 — у 7% и комплексные нарушения кариотипа - у 6% больных.

2. К благоприятным факторам прогноза относятся отсутствие выявленных хромосомных нарушений и делеция 13д14 в качестве единственного нарушения кариотипа (3-летняя общая выживаемость составила 83% и 78% соответственно).

3. К факторам «промежуточного» прогноза относятся трисомия хромосомы 12 и делеция \ \о(2Ъ (3-летняя общая выживаемость составила 67% и 61% соответственно).

4. Неблагоприятными прогностическими факторами являются делеция 17р13 и комплексные нарушения кариотипа (3-летняя общая выживаемость составила 17% и 38%, медиана выживаемости - 36 и 26 месяцев соответственно).

5. Делеция 17р13 и комплексные нарушения кариотипа не встречались в дебюте В-ХЛЛ и выявлялись только в прогрессии заболевания.

6. Благоприятные цитогенетические факторы прогноза коррелируют с длительным удвоением количества лимфоцитов (больше 12 месяцев); кроме того, при отсутствии выявленных аберраций характерен мутированный вариант генов вариабельного региона иммуноглобулинов и очаговое или интерстициальное поражение костного мозга, а при делеции 13д14 — экспрессия СБ 38 менее, чем на 30% клеток. Напротив, для больных с делецией 1Ц23, 17р13 и комплексным кариотипом характерно быстрое удвоение количества лимфоцитов (меньше 12 месяцев); кроме того, делеция 1Ц23 и комплексный кариотип коррелируют с экспрессией СБ38 более чем на 30% клеток.

7. Цитогенетическими особенностями опухолевой формы В-ХЛЛ являются наличие в большинстве случаев делеции 1Ц23, частое присутствие трисомии хромосомы 12 и отсутствие самой частой для В-ХЛЛ цитогенетической аномалии — делеции 13ц14.

8. Для доброкачественной формы В-ХЛЛ характерно отсутствие цитогенетических аберраций.

9. У больных В-ХЛЛ с <1е113д14, трисомией хромосомы 12 и с!е11Ц23 возможно достижение цитогенетической ремиссии при проведении флюдарабин-содержащих курсов цитостатической терапии. У больных с с1е117р13 и с комплексными нарушениями кариотипа не была достигнута даже клиническая ремиссия после проведения курсов терапии по протоколу РМС-Я.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Молекулярно-генетические факторы прогноза B-клеточного хронического лимфолейкоза уже на ранних стадиях развития опухоли позволяют выявить больных, относящихся к группе риска. Раннее выявление таких больных стало актуальным, поскольку появились методы лечения, позволяющие получать полные продолжительные ремиссии у большинства пациентов. К молекулярно-генетическим прогностическим факторам B-XJIJI относятся мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов и цитогенетические нарушения, которые и стали предметом исследования.

Нами выделено 3 группы цитогенетических нарушений, имеющих разное прогностическое значение: к благоприятным факторам прогноза относятся отсутствие хромосомных нарушений и делеция 13ql4 в качестве единственного нарушения кариотипа, к факторам «промежуточного» прогноза — трисомия хромосомы 12 и делеция llq23, к неблагоприятным прогностическим факторам — делеция 17р 13 и комплексные нарушения кариотипа.

Благоприятный прогноз у больных с нормальным кариотипом или с единственной делецией 13ql4 ранее уже был установлен; наши результаты его подтверждают. Однако, в отличие от проводившихся исследований, по нашим данным прогноз у больных с делецией 13ql4 в качестве единственного нарушения кариотипа хуже, чем у пациентов без цитогенетических нарушений.

Результаты нашего исследования объясняют, почему большинство современных исследователей относят трисомию хромосомы 12 к факторам «промежуточного» прогноза. Данная аберрация с одинаковой вероятностью встречается у пациентов с благоприятными и неблагоприятными факторами прогноза, т.е. среди больных с данным цитогенетическим нарушением есть и те, у которых заболевание отличается спокойным, медленно прогрессирующим течением, и пациенты с агрессивным В-ХЛЛ. Возможно, именно поэтому у данной группы больных «промежуточные» показатели общей выживаемости.

С делецией llq23, которая, как показали результаты нашего исследования общей выживаемости больных, также может быть отнесена к факторам промежуточного» прогноза, ситуация иная. Безусловно, делеция 1Ц23 -фактор риска при В-ХЛЛ, что подтверждается корреляцией данной аберрации с большинством неблагоприятных прогностических факторов, быстро возникающей необходимостью начинать специфическое лечение, а также наличием этого нарушения почти у всех больных с агрессивной опухолевой формой В-ХЛЛ. Наличие делеции 1Ц23 у молодых пациентов (моложе 55 лет) еще больше ухудшает прогноз. Однако раннее начало флюдарабин содержащих курсов приводит к тому, что выживаемость этих пациентов не отличается от выживаемости больных с трисомией хромосомы 12 и достоверно выше, чем у пациентов с неблагоприятными цитогенетическими факторами прогноза.

Делеция 17р13 всеми исследователями характеризуется как крайне неблагоприятный независимый фактор прогноза В-ХЛЛ; наши результаты подтверждают как неблагоприятность этого цитогенетического нарушения, так и его независимое прогностическое значение.

Больные с комплексными нарушениями кариотипа ранее не исследовались в качестве отдельной цитогенетической прогностической группы. В нашей работе было показано, что вне зависимости о того, какие конкретно цитогенетические аберрации имеются у того или иного больного, наличие двух и более аберраций — это неблагоприятный прогностический фактор. У таких пациентов низкая общая выживаемость, плохой ответ на проводимое химиотерапевтическое лечение, для них характерны другие факторы неблагоприятного прогноза В-ХЛЛ. В большинстве случаев комплексные нарушения кариотипа выявляются только при стандартном цитогенетическом исследовании.

Разнообразие клинического течения и прогноза В-клеточного хронического лейкоза, а также необходимость использовать принципиально разные терапевтические подходы в лечении данного заболевания требовали выделения в пределах данной нозологии отдельных клинических групп. Стадии В-ХЛЛ, отражающие этапы накопления опухолевой массы, незаменимы для унификации данных, апробации новых методов лечения в клинических исследованиях на больших группах больных; однако они не описывают биологии опухоли. В 1983 году А.И. Воробьевым и М.Д. Бриллиант были описаны клинические формы В-ХЛЛ, охарактеризованы клинические и морфологические особенности каждой из них, а также описаны особенности терапии и прогноз при каждой из выделенных форм данного заболевания. Добавление к этому описанию особенностей цитогетической картины клинических форм В-ХЛЛ позволило бы полнее охарактеризовать и более четко разграничить эти формы, являющиеся, по сути, самостоятельными заболеваниями, объединенными общим названием «хронический В-клеточный лимфолейкоз».

В данной работе нам удалось цитогенетически охарактеризовать опухолевую форму В-ХЛЛ: наличие в большинстве случаев делеции 1^23, частое присутствие трисомии хромосомы 12 и отсутствие делеции 13ql4, являющейся самой частой аберрации при В-ХЛЛ. Установлено, что для доброкачественной формы В-ХЛЛ характерно отсутствие цитогенетических нарушений.

Таким образом, цитогенетические аберрации являются одними из наиболее важных факторов прогноза В-ХЛЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Захарова, Анна Игоревна, 2008 год

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Глава 8. Лабораторные методы диагностики. 2-е изд-е, перераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-МЕА, 2001. 448 е.: ил. -(XXI век).

2. Бялик Т.Е., Гривцова Л.Ю., Карселадзе А.И., Загоскина Т.П., Бессмельцев С.С., Волкова М.А. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза. Современная Онкология, 2007. Т.8, №4, с. 1-6.

3. Бялик Т.Е., Тимофеева О.Л., Волкова М.А. Первый Российский опыт лечения хронического лимфолейкоза с аутоиммунными осложнениями антителами против антигена CD52 (Кэмпас). Онкогематология, 2007. №1, с. 3941.

4. Волкова М.А. (ред). Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Глава 36: Хронический лимфолейкоз. М: Медицина; 2007.

5. Воробьев А.И. (ред.) Руководство по гематологии: в 3 т. 3-е изд., перераб. и допол. М: Ньюдиамед; 2003.

6. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Хронический лимфолейкоз. В кн.: Руководство по гематологии. Под ред. А.И.Воробьева, изд. 2-е. М.: Медицина; 1985.273-290.

7. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза. Тер. архив 1983; 8: 7-14.

8. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Лимфоцитома селезенки и классификация лимфоцитом. Тер Арх. 1982; 54(8): 8-14.

9. Воробьев А.И., Лорие Ю.И. (ред.) Руководство по гематологии. М: «Медицина», 1979.

10. Гриншпун Л. Д. Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза. Клиническая медицина, 1958, № 7, с. 197-214.

11. Гланц С. Медицинская и биологическая статистика.М. «Практика». 2000 г.

12. Кременецкая A.M., Воробьев А.И., Сидорова Ю.В., Захарова А.И., Шкловский-Корди Н.Е., Воробьева А.И. Морфология лимфоцитов. Тер. Арх. 1998; 70(7):37-9.

13. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. СПб.: «Издательско-полиграфическая компания «Коста», 2006. — 208 е.: ил.

14. Ляликова Г.В., Виноградова Ю. Э. Содержание отдельных классов иммуноглобулинов в сыворотке и слюне больных с различными стадиями хронического лимфолейкоза. Тер. арх. 1986; 9: 77-80.

15. Никитин Е.А. Прогностическое значение мутаций VH-D-J-H-региона при хроническом лимфолейкозе: Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук / ГНЦ РАМН М., 2001.- 194 с.

16. Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л. и др. Факторы неблагоприятного прогноза у больных хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 206 случаев. Тер. Архив 2002; 7: 45-57.

17. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В. Хромосомные перестройки при острых лейкозах. М. «МЕДпресс-информ», 2006.

18. Adachi М., Tefferi A., Greipp P.R., Kipps T.J., Tsujimoto Y. Preferential linkage of Bcl-2 to immunoglobulin light chain gene in chronic lymphocytic leukaemia. J Exp Haem 171: 559-604.

19. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Edit. F.Mitelman. Recommendations of the International Standing Committee on Human

20. Cytogenetic Nomenclature. Publ. in collaboration with Cytogenetics and Cell Genetics. ISCN, 1985.

21. Autio K., Elonen E., Teerenbovi L. et al. Cytogenetic and immunologic characterization of mitotic cells in chronic lymphocytic leukemia. //Eur. J. Haematol.-1986.-Vol.39.-P. 289-298.

22. Baranova A., Hammarsund M., Ivanov D., et. al. Distinct organization of the candidate tumor suppressor gene RFP2 in human and mouse: multiple mRNA isoforms in both species- and human-specific antisense transcript RFP20S. Gene 2003; 321: 103-112.

23. Bentz M., Huck K., du Manoir S., et. al. Comparative genomic hybridization in chronic B-cell leukemias reveals a high incidence of chromosomal gains and losses. Blood. 1995. 85: 3610-3618.

24. Bertoni F., Ponzoni M. The cellular origin of mantle cell lymphoma. Int J Biochem Cell Biol. 2007; 39(10): 1747-1753.

25. Bertoni F., Rinaldi A., Zucca E. And Cavalli F. Update on the molecular biology of mantle cell lymphoma. Hem Oncol 2006; 24: 22-27.

26. Boggs D., Sofferman A., Wintrobe M., Cartwright G. Factors influencing the duration of survival of patients with chronic lymphocytic leukemia. American J of Med. 1966, 40, 243-254.

27. Bomben R., Dal Bo M, Capello D, Benedetti D, Marconi D, Zucchetto A, Forconi F, Maffei R, Ghia EM, Laurenti L, Bulian P, Del Principe MI, Palermo G,

28. Bosch F., Ferrer A., Lopez-Guillermo A. et.al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haem, 2002. 119, 976-984.

29. Boultwood J. Ataxia telangiectasia gene mutations in leukaemia and lymphoma. 2001. J Clin Pathol; 54: 512-516.

30. Brugarolas J., Chandrasekaran C., Gordon J., et. al. Radiation-induced cell cycle arrest compromised by p21 deficiency. Nature 1995; 377: 552-557.

31. Bullrich F., Veronese M., Kitada S., et. al. 1996. Minimal region of loss at 13ql4 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 88, 3109-3115.

32. Byrd J., Smith L., Hackbarth M., et. al. Interphase cytogenetic abnormalities in chronic lymphocytic leukemia may predict response to rituximab. Cancer Res 2003; 63:36-38.

33. Caligaris-Cappio F., Hamblin T.J. B-cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of different feather. J Clin Oncol 1999; 17: 399-412.

34. Calin G., Dumitru C., Shimizu M., et. al. Frequent deletions and down -regulation of micro- RNA genes miR15 ande miR16 at 13ql4 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci CIIIA 2002; 99: 15524-15529.

35. Catovsky D., Fooks J., Kantarjian H.M., Keating M.J., Talpaz M. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood. 1987 Mar; 69(3): 929-36.

36. Chen L., Widhopf G., Huynh L., Rassenti L., Rai K.,Weiss A., Kipps T.L. Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor signalling in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002 Dec 15; 100(13):4609-14.

37. CLL Trialists' Collaborative Group: Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Nat Cane Inst. 91(10): 861-868, 1999.

38. Cotter F., Auer R. Genetic alteration associated with chronic lymphocytic leukemia. Cytogenet Genome Res, 2007; 118(2-4):310-319.

39. Cuttner J. Increased incidence of hematologic malignancies in first-degree relatives of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Inv, 1992; 10: 103.

40. Damle J.N., Wasil T., Fais F. et al. Ig V gene mutations status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1840-1847.

41. Devilder M., Francois S., Bosic C., et al. Deletion cartography around the D13S25 locus in B cell chronic lymphocytic leukemia and accurate mapping of the involved tumor suppressor gene. Blood 94, 1840-1847.

42. Dickinson J., Smith L., Sanger W. et. al. Unique gene expression and clinical characteristics are associated with the llq23 deletion in chronic lymphocytic leukaemia. 2005. British Journal of Haematology, 128, 460-471.

43. Dighiero G., Maloum K., et al. for the French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine 338(21): 1506-1514, 1998.

44. Di Giovanni S., Valentini G., Carducci P., Giallonardo P. Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol. 1989; 81(4): 181-5.

45. Dohner H., Fisher K., Bentz M., et. al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 1995; 85: 1580-1589.

46. Dohner H., Stilgenbauer S., Benner A, et. al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910-1916.

47. Dreger P., Michallet M., Schmitz N. Stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: The 1999 perspective. Ann oncol, 2000. 11(1): 49-53.

48. Dreger P., Stilgenbauer S., Benner A. et. al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004; 103: 2850-2858.

49. Durig J., Naschar M., Schmucker U., Renzing-Kohler K., Holter T., Huttmann A., Duhrsen U. CD38 expression is an important prognostic marker in lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2002 Jan; 16(1): 30-5.

50. Dyer M., Oscier D. The configuration of the immunoglobulin genes in B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002; 16: 973-984.

51. Efremov D.G., Tvanovski M., Burrone O.R. The pathologic significance of the immunoglobulins expressed by chronic lymphocytic leukemia B-cells in the development of autoimmune hemolytic anemia. Leuk. Lymph. 1998; 28 (3-4): 285293.

52. Ertault-Daneshpouy M., Noguera M., Gisselbrecht C., et. al. ZAP-70 protein expression and CD38 positivity in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Adv Hematol Oncol, 2008 Jan; 6(1): 55-63.

53. Esteve J., Montserrat E. Hematopoetic stem-cell transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia: current status. Rev. Clin. Exp. Hematol., 2000. 4: 167178.

54. Fais F., Ghiotto F., Hashimoto, S. et al. Chronic lymphocytic leukemia B-cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J. Clin. Investig. 1998; 102: 1515-1525.

55. Fagiolo E., Abenante L. Lymphocyte activation and cytokine production in autoimmune hemolytic anaemia (AIHA). Autoimmunity 1996; 24(3): 147-156.

56. Fegan C. Molecular abnormalities in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Clin Lab Haem 2001; 23: 139-148.

57. Fegan C., Robinson H., Thompson P. Karyotipic evolution in CLL: identification of a new sub-group of patients with deletions of llq and advanced or progressive disease. Leukemia 1995; 9: 2003-2008

58. Fitchett M., Griffiths M.J., Oscier D.G., et.al. Chromosome abnormalities involving band 13ql4 in hematologic malignancies. Cancer Genet Cytogenet, 24: 143-150, 1987.

59. Freedman A.S., Boyd A.W., Bieber F.R. et. al. Normal cellular counterparts of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1987, 70:418.

60. French Cooperative group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial forms of chronic lymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized trial on 612 patients. Blood. 1990; 75:1414-1421.

61. Galton D.A.G. The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. Canadian Medical Association Journal, 1966. 94, 1005-1010.

62. Galton D., Israels R., Nabarro J., Till M. Clinical trials of p-(DI-2-chloroethyloammo-)-phenbutiric acid (CB1348) in malignant lymphoma. British Medical Journal, 1955, 2: 1172-1176.

63. Gaidano G., Newcomb E.W., Gong J.Z., et al. 6q deletions define distinct clinico-pathologic subsets of non-Hodgkin's lymphoma. Am J Pathol, 144: 13121319, 1994.

64. Ghia P., Guida G., Stella S., et al. The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 2003; 101:1262-1269.

65. Hallek M. New concepts in the pathogenesis, diagnosis, prognostic factors and clinical presentation of Chronic Lymphocytic Leukemia. Reu. Clin. Exp. Hematol. 2000; 4.2: 103-117.

66. Hallek M., Schmitt B., Wilhelm M. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL Study Group. Br J Haem, 2001. 114, 342-348.

67. Hamblin T. Historical aspects of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2000 Dec; 111(4): 1023-34. Review.

68. Hamblin TJ., Davis Z., Gardiner A., et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:1848-1854.

69. Hammarsund M., Corcoran M., Wilson W., et. al. Characterization of a novel B-CLL camdidate gene DLEU7 - located in the 13ql4 tumor suppressor locus. FEBS Lett 2004; 556: 75-80.

70. Han T., Bhargava A., Henderson E.S., et.al. Prognostic significance of beta-2-microglobulin in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Proc Amer Soc Clin Oncol. 8:270, 1989.

71. Hansen M. Chronic lymphocytic leukemia: clinical study, based on 189 cases followed for a long time. Scandinavian J of Hematology. 1973, 18 (Suppl.), 1286.

72. Houlston R., Catovsky D., Yuille M. Genetic suspectibility to chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002; 16: 1008-1014.

73. Ibrahim S., Keating M., Do K., et al. CD38 expression as a important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 98:181-186.

74. Jackson A., Panayiotidis P. & Foroni L. The human homologue of the Drosofilla tail-less gene (TLX): characterization and mapping to a region of common deletion in human lymphoid leukaemia on chromosome 6q21. Genomics 50, 34-40.

75. Jennings D.C., Foon K.A. Recent Advances in Flow Cytometry: Application to the Diagnosis of Hematologic Malignancy. Blood, 1997, V90, No 8, 200-205.

76. Jensen M., Engert A., Weissinger F., et. al. Phase I study of a novel pro-apoptotic drug R-etodolac in patienrs with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Invest New Drugs, 2007. Dec 20 (Epub ahead of print)

77. Juliusson G., Oscier D., Fitchett M., et. al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990; 323: 720-724.

78. Jurisic V., Colovic N., Kraguljac N. Analysis of CD23 antigen expression in B-clironic lymphocytic leukaemia and its correlation with clinical parameters. Med Oncol, 2008 Jan 9 (Epub ahead of print)

79. Kastan M., Zhan Q., el Deiry W., et. al. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia. Cell 1992; 71: 587-597.

80. Keating MJ. Progress in CLL, chemotherapy, antibodies and transplantation. Biomed Pharmacother, 2001. 55: 524-528.

81. Keating M., Lerner S., Kantarjian H., et.al.: The serum beta-2-microglobulin level is the more powerful than stage in predicting response and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 86: 606a, 1995.

82. Kipps T.J. Immunobiology of chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Hematol 2003, 10:312-318.

83. Kipps T.J., Carson D.A. Autoantibodies in chronic lymphocytic leukemia and related systemic autoimmune diseases. Blood, 1993, 81: 2475.

84. Krober A., Kienle D., Seiler T., et al. CLL subgroups carrying genetic high-risk features such as 1 lq-, 17p-, or V3-21 CLLIAge show a high rate of discordant VH and ZAP70 status. Ann Oncol 2005; 16: suppl 5, abst 42.

85. Krober A., Seiler T., Benner A., et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 1410-1416.

86. Lozanski G., Heerema N., Flinn I., et. al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004; 103:3278-3281.

87. Leporrier M., Chevret S., Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98(8): 2319-2325.

88. Melo J.V., Catovsky D., Galton D.A. The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocyte leukaemia. II. Patterns of evolution of "prolymphocytoid"transformation. Br J Haematol 1986 Sep; 64(1): 77-86.

89. Melo J.V., Hegde U., Parreira A., Thomhson I., Lampert I.A., Catovsky D. Splenic B cell lymphoma with circulating villous lymphocytes: differential diagnosis of B cell leukaemias with large spleens. J Clin Pathol. 1987 Jun; 40(6): 64251.

90. Merkel O., Heyder C., Asslaber D. Arsenic trioxide induces apoptosis preferentially in B-CLL cells of patients with unfavourable prognostic factors including dell7pl3. J Mol Med, 2008 Feb 23 (Epub ahead of print)

91. Merup M., Juliusson G., Wu X., et. al. Amplification of multiple regions of chromosome 12, including 12ql3-15, in chronic lymphocytic leukaemia. Eur J Haematol 1997; 20: 399-407.

92. Merup M., Moreno T.C., Heyman M., Ronnberg K., Grander D., Detlofsson R., Rasool O., Liu Y., Soderhall S., Juliusson G., Gahrton G., and Einhorn S. 6q deletions in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's Lymphomas. 1998. Blood, 91: 3397-4000.

93. Migliazza A., Bosch F., Komatsu H., et. al. Cloning and gene mapping of the chromosome 13ql4 region deleted in chronic lymphocytic leukemia. Genomics 1997; 42:369-377.

94. Minot G., Isaacs R. Lymphatic leukemia: age incidence, duration, and benefit derived from irradiation. Boston Medical and Surgical Journal, 1924, 191, 110.

95. Molica S., Alberti A. Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1987 Dec 1; 60 (11): 2712-6.

96. Montserrat E., Gomis F., Vallespi T., Rios A., Romero A., Soler J., Alcala A., Morey M., Ferran C., Diaz-Mediavilla J., et. al. Presenting features and prognosis of chronic lymphocytic leukemia in younger adults. Blood. 1991 Sep 15; 78(6): 1545-51.

97. Montserrat E., Vinolas N., Reverter J.C. et al. Natural history of chronic lymphocytic leukemia: on the progression and prognosis of early clinical stages. Nouv Rev Fr d'Hematol 1988; 30:359-361.

98. Montserrat E., Sanches-Bisono J., Vínolas N., Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol. 1986 Mar; 62 (3): 567-75.

99. Naresh K.N. Proliferation center cells in the lymph nodes of B-cell chronic lymphatic leukemia express relatively higher levels of CD20. Hum Pathol 2000,31:775.

100. Neilson A., Auer R., White P., et.al. Deletions at 1 lq identify a subset of patients with typical CLL who show consistent disease progression and reduced survival. Leukemia 1997; 1: 1929-1932.

101. Nuckel H, Huttmann A, Klein-Hitpass L, Schroers R, Fuhrer A, Sellmann L, Duhrsen U, Durig J. Lipoprotein lipase expression is a novel prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2006 Jun; 47(6): 1053-61.

102. Oppezzo P., Dighiero G. What do somatic hypermutation and class switch recombination teach us about chronic lymphocytic leukaemia pathogenesis? Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 294: 71-89.

103. Orchard J.A., Ibbotson R.E., Davis Z., Weistner A., Rosenwald A., Thomas P.W., Hamblin T.J., Staudt L.M., Oscier D.G. ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 2004 JanlO; 363(9403): 105-11.

104. Oscier D., Fegan C., Hillmen, P. et al. Guidelines on the diagnosis and management of chronic lymphocytic leukemia. British Journal of Haematology 2004; 125:294-317.

105. Pangalis G.A., Reverter J.C., Bousiotis V.A., et.al. Chronic Lymphocytic Leukemia in younger adults: preliminary results of a study based jn 454 patients. Leuk lymph: 175-178, 1991.

106. Pangalis G.A., Roussou P.A., Kittas C., Kokkinou S., Fessas P. B-chronic lymphocytic leukemia. Prognostic implication of bone marrow histology in 120 patients experience from a single hematology unit. Cancer. 1987 Feb 15; 59(4): 76771.

107. Pinkel, D., Straume, T. and Gray, J. W. Cytogenetic analysis using quantitative high-sensivity fluorescence hybridization. Proceedings of National Academy of Science, США. 1986. 83, 2934-2938.

108. Rai K., Peterson R.B., Tppelbaum F.R, et al. Fludarabin compared with clorambucil as a primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000. Dec., 14; 343 (65-74).

109. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P., Chanana A.D., Levy R.N., Paternack B.S. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46: 219-234, 1975.

110. Rassenti L., Huynh L., Toy T, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2004; 351: 893-901.

111. Rozman C., Montserrat E., Vinolas N. Serum immunoglobulins in B-chronic lymphocytic leukemia. Natural history and prognostic significance. Cancer. 1988 Jan 15; 61(2):279-83.

112. Sarfarti M., Chevret S., Chastang C., Biron G., Stryckmans P., Delespesse G., Binet J.L., Merle-Beral H., Bron D. Prognostic importance of serum soluble CD23 level in chronic lymphocytic leukemia. Blood.1996 Dec 1; 88(11): 4259-64.

113. Schaffner C., Stilgenbauer S., Rappold G., et. al. Somatic ATM mutations indicate a pathogenetic role of ATM in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 748-753.

114. Schwarzmeier J.D., Shehata M., Hilgarth M., Marschitz I., Louda N., Hubmann R., Greil R. The role of soluble CD23 in distinguishing stable and progressive forms of B-chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002 Mar4 43(3):549-54.

115. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes. Lancet. 1971. 11: 71-72.

116. Seiler T., Dohner H. and Stilgenbauer S. Risk stratification in Chronic Lymphocytic Leukemia. Sem Oncol 2006; 33: 186-194.

117. Sellick G.S., Catovsky D., Houlston R.S. Familian chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33(2): 195-201.

118. Semenzato G., Foa R., Agostini C., Zambello R., Trentin L., Vinante F., Benedetti F., Chilosi M., Pizzolo G. High serum levels of soluble interleukin 2 receptor in patients with B chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1987 Aug; 70(2): 396-400.

119. Sgambati M.T., Linet M.S., Devesa S.S. Chronic Lymphocytic Leukemia: epidemiological, familian and genetic aspects. In: Chronic Lymphocytic Leukemias (ed. by Cheson B.D.) 2001; 33-62. Marcel Dekker, New York.

120. Shaw R., Boggs D., Silberman H., Frei E. A study of prednisone therapy in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1961, 17: 182-189.

121. Shiloh Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but genes apart. Ann Rev Genet. 1997; 31: 635-662.

122. Shranks G., Height S.E., Mitchell P., et.al. Deletions and rearrangement of CDKN2 in lymphoid malignancy. Blood. 1995. 85: 893-901.

123. Stilgenbauer S., Bullinger L., Benner A., et. al. Incidense and clinical significance of 6q deletions in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 13: 1331-1334, 1999.

124. Stilgenbauer S., Dohner H. Molecular genetics and its clinical relevance. //Hematol. Oncol. Clin. N. Am.-2004-Vol. 18.- P. 827-848.

125. Stilgenbauer S., Dohner H., Bulgay-Morschel M., et. al. High frequency of monoallelic retinoblastoma gene deletion in B-cel chronic lymphocytic leukemia shown by interfase cytogenetics. Blood 1993; 81:2118-2124.

126. Stilgenbauer S., Lichter P., Dohner H. Genetic features of B-cell chronic lymphocytic leukemia//Reu.Clin. Exp. Hematol.-2000.-Vol.4.1. P. 48-72.

127. Stilgenbauer S., Liebisch P., James M., et. al. Molecular cytogenetic delineation of a novel critical genomic region in chromosome bands 1 Iq22.2-q23.1 in lymphoproliferative disorders. Proc Natl Acad Sci США 1996; 93:11837-11841.

128. Tobin G., Thunberg U., Johnson A, et. al. Somatically mutated Ig V(H)3-12 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 99:2262-2264.

129. Trask B.J. Human Cytogenetics: 46 Chromosomes, 46 Years and Counting. Nature reviews. 2002; 3: 769 778.

130. Tsimberidou A., Keating M. Richter's Transformation in Chronic Lymphocytic Leukemia. 2006. Sem Oncol 33:250-256.

131. Ueshima Y., Bird M.L., Vardiman J.W., Rowley J.D. 14; 19 translocation in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: a new recurring chromosome aberration. International Journal of Cancer. 1985. 36: 287-290.

132. Van Bockstaele F, Pede V, Janssens A, Callewaert F, Offner F, Verhasselt B, Philippe J. Lipoprotein lipase mRNA expression in whole blood is a prognostic marker in В cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Chem. 2007 Feb;53(2):204-12. Epub 2006 Dec 7.

133. Virchow R. Gesammelte Abhandlunsen zur weisscnschaftichen Medizin. Frankfurt: Meidinger Sohn und Conp., 1856. p. 190-235.

134. Wiernik P.N., Ashwin M., Hu X.P., Paietta E. Anticipation in familian chronic lymphocytic leukaemia associated with autoimmune haemolysis. Acta-Haematol. 2000; 113(2):407-414.

135. WolfS., Mertens D., Schaffner C, et. al. B-cell neoplasia associated gene with multiple splicing (BCMS): the candidate B-CLL gene on 13ql4 comprises more than 560kb covering all critical regions. Hum Mol Genet 2001; 10: 1275-1285.

136. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lotem J., et. al. Wild-type p53 induces apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibitedby interleukin-6. Nature 1991; 352: 345-347.1. БЛАГОДАРНОСТИ

137. Огромную признательность выражаю моему научному руководителю Т.Н.Обуховой за неоценимую помощь в осуществлении работы, ценные советы, терпение, внимание и поддержку.

138. Я особенно благодарна директору ГНЦ РАМН и моему научному руководителю А.И.Воробьеву за концепцию подхода к В-клеточному хроническому лимфолейкозу, которая позволила автору избежать многочисленных ошибок.

139. Благодарю рецензентов этой работы Е.Ю.Варламову и Т.Н.Моисееву за проделанный ими огромный труд, внимание к работе, ценные замечания.

140. Выражаю признательность своим оппонентам М.А.Волковой и И.А.Демидовой за кропотливый анализ диссертации, критичные замечания и доброжелательное отношение к автору.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.