Прогностическое значение уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Еремеева, Лариса Валерьевна

• Еремеева, Лариса Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Еремеева, Лариса Валерьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе острого лейко- 11 за

1.2. Роль антиоксидантной защиты в патогенезе злокачест- 22 венных новообразований

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных впервые выявлен- 33 ным острым лейкозом

2.2. Специальные методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ВИТАМИННОГО

АНТИОКСИДАНТНОГО ПРОФИЛЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ НА

АКТИВНОСТЬ НЕФЕРМЕНТАТИВНОГО ЗВЕНА АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ

ГЛАВА 5. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ ВИТАМИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С

ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом»

Актуальность проблемы

Неуклонный рост острых лейкозов, нерешенность многих проблем связанных с лечением одного из наиболее злокачественных опухолевых заболеваний системы крови, поражающих преимущественно лиц молодого, трудоспособного возраста, определяет актуальность и социальную значимость исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и клинико-патогенетических механизмов развития и прогрессиро-вания заболевания и разработку методов оптимизации не только химиотерапии, но и сопроводительной терапии острых лейкозов [Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А., Тупицын H.H., Волкова М.А., Флейш-ман Е.В., 1997, 1998, Волкова М.А., 2001, Воробьев А.И., 2002].

При развитии в организме злокачественной опухоли потенциальная опасность активации свободнорадикальных реакций, существующая в живых системах любой степени сложности, реализуется и дополнительно усугубляется при проведении лучевой и химиотерапии [Суколинский В.Н., 1990, Морозкина Т.С. и др., 2002]. Интенсификация свободнорадикальных процессов в тканях может быть следствием гиперпродукции активных форм кислорода и свободных радикалов и/или дефицита природных антиоксидантов и снижения активности других защитных систем клетки, включая антиоксидантные ферменты [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2001]. Повышенная активность свободнорадикальных реакций и функциональная несостоятельность систем естественных антиоксидантов у онкологических больных достаточно убедительно показана в большом количестве экспериментальных работ [Журавлев Ю.И., 1995, Горожанская Э.Г. и др., 1995, 2002, Смирнова Л.П. и др., 2002, Hawkins R.A. et al., 1998]. Однако работы, посвященные изучению процессов ли-попероксидации и активности антиоксидантной защиты у больных ОЛ, немногочисленны [Кардагезян К.Г. и др., 1985, Лосева М.И., Поспелова

Т.И., 1999, Фролова О.И., 2001, Singhai S.S., 1999]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии эндогенных антиоксидантов у больных острым лейкозом на клинико-гематологические проявления и прогноз заболевания.

Изучение витаминного профиля в период манифестации острого лейкоза, исследование в динамике витаминов А и Е при выполнении программной химиотерапии и достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, оценка клинической и прогностической значимости эндогенного пула витаминов-антиоксидантов поможет восполнить данный пробел современной лейкозологии и внесет определенный вклад в понимание механизмов формирования и прогрессирования опухолевого процесса. Данные положения предопределили цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Изучить клиническую и прогностическую значимость витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови больных с впервые выявленным острым лейкозом в период манифестации заболевания до начала выполнения индукционной терапии, а также в динамике программной полихимиотерапии и при достижении клинико-лабораторной ремиссии.

2. Провести сравнительный анализ витаминного профиля сыворотки крови больных с различными морфологическими вариантами острого лейкоза (миелоидными, лимфобластными), и с различной степенью выраженности основных клинико-лабораторных проявлений заболевания.

3. Оценить влияние исходного уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови на результаты индукционной терапии больных впервые выявленным острым лейкозом.

4. Изучить влияние исходного уровня токоферола и ретинола на выживаемость больных с впервые выявленным острым лейкозом. Научная новизна работы

На клиническом материале изучены особенности витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами.

Установлено, что в дебюте заболевания в сыворотке крови отмечается дефицит токоферола и ретинола, глубина которого нарастает с про-грессированием основных клинических проявлений заболевания и лей-козной интоксикации.

Показана однонаправленность нарушений витаминного статуса, как при миелоидном, так и лимфоидном лейкозе. Выявлены характерные особенности витаминного профиля сыворотки крови на различных этапах заболевания, к которым можно отнести углубление дефицита витаминов-антиоксидантов при выполнении индукционной химиотерапии, особенно в период развития лекарственного агранулоцитоза, развитии рецидива острого лейкоза, а также нормализацию уровня витамииа Е в сыворотке крови при достижении ремиссии заболевания.

Получены новые данные о прогностической значимости витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом. На клиническом материале показано неблагоприятное влияние исходного дефицита токоферола и ретинола на результативность индукционной терапии данной категории больных. В ходе проспективного анализа выявлены достоверные различия выживаемости больных в зависимости от исходного уровня токоферола в период манифестации острого лейкоза.

Практическая значимость работы

Предложены дополнительные методы объективизации синдрома опухолевой интоксикации у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Обоснована целесообразность определения токоферола и ретинола в сыворотке крови больных острым лейкозом в период манифестации заболевания для прогнозирования исходов индукционной терапии.

Разработаны дополнительные диагностические критерии прогнозирования долгосрочной выживаемости больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологического отделения Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения, выносимые на защиту

1. При манифестации острых миелоидных (Мо, М2) и лимфобластных (Ь2) лейкозов отмечается недостаточность неферментативного звена ан-тиоксидантной системы за счет снижения уровней токоферола и ретинола в сыворотке крови, которая прогрессирует по мере нарастания клинических проявлений заболевания и синдрома лейкозной интоксикации, в динамике индукционной химиотерапии, а также в период миелотоксическо-го агранулоцитоза.

2. Достижение клинико-лабораторной ремиссии у больных острыми лейкемиями сопровождается нормализацией содержания токоферола в сыворотке крови. При развитии рецидивов заболевания отмечается дальнейшее угнетение активности витаминов — антиоксидантов (токоферола и ретинола).

3. Дефицит токоферола в сыворотке крови в дебюте заболевания имеет прогностическое значение в плане неблагоприятного влияния на результативность индукционной терапии, выживаемость и продолжительность жизни больных с впервые выявленным острым лейкозом. Апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции:

• «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных» - Тюмень, 2000;

• на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001»-Тюмень, 2001;

• на YI международной конференции «Биоантиоксидант-2002» -Москва, 2002;

• на I Всероссийском съезде гематологов - Москва, 2002;

• па IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2002;

• па III терапевтическом форуме - Тюмень, 2002;

• на научно-практической конференции «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе» - Тюмень, 2003;

• на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2004» - Тюмень, 2004.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и общебиологические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии 18 октября 2004 года.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондепт РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.) Тюменской государственной медицинской академии (ректор - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кашуба Э.А.), на базе Тюменского отдела ЮУНЦ РАМН (руководитель -Заслуженный деятель науки, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.), на базе гематологического отделения (заведующий отделением - кандидат медицинских наук Торопыгин П.Ю.) Тюменской областной клинической больницы (главный врач -Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Цветцих В.Е.).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Еремеева, Лариса Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Витаминный профиль сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми лейкозами в дебюте заболевания характеризуется глубоким дефицитом токоферола и ретинола, как при лимфобластном (Ь2), так и при миелоидном (Мо, М2) лейкозе.

2. Снижение уровней витаминов-антиоксидантов в период манифестации заболевания тесно взаимосвязано с прогрессированием геморрагического синдрома и синдрома опухолевой интоксикации. Наиболее значимое угнетение активности витаминов-антиоксидантов при этом отмечается у больных острыми лейкозами в возрасте до 35 лет и лиц старше 51 года.

3. В период индукционной полихимиотерапии, особенно при развитии миелотоксического аграиулоцитоза, а также при развитии рецидивов заболевания наблюдается дальнейшее нарастание дефицита токоферола и ретинола в сыворотке крови.

4. При достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания отмечается нормализация показателей токоферола в сыворотке крови больных острыми лейкозами.

5. В ходе проспективного анализа установлено неблагоприятное влияние глубины исходного дефицита токоферола и ретинола у больных острым лейкозом на результаты индукционной терапии, что проявляется ассоциированием развития ранних летальных исходов и первичной резистентности к проводимой противоопухолевой терапии с наиболее значимыми нарушениями витаминного профиля сыворотки крови в дебюте заболевания.

6. Уровень токоферола в сыворотке крови имеет прогностическое значение в плане долгосрочной выживаемости больных острыми лейкозами, что подтверждается статистически значимой прямой корреляционной зависимостью продолжительности жизни с исходным уровнем витамина Е, а также достоверным различием кривых выживаемости данной категории больных в зависимости от уровня токоферола в период манифестации заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в сыворотке крови токоферола и ретинола рекомендуется к использованию в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести интоксикационного синдрома в момент верификации диагноза ОЛ.

2. Определение токоферола и ретинола в сыворотке крови до начала выполнения химиотерапии у больных впервые выявленным острым лейкозом может быть использовано в качестве дополнительного критерия для прогнозирования результативности индукционной химиотерапии.

3. В качестве дополнительного критерия прогнозирования продолжительности жизни больных острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами рекомендуется определение уровня токоферола в сыворотке крови флуориметрическим методом. Уровень витамина Е в дебюте заболевания ниже 2,986 мкг/мл можно рассматривать как признак неблагоприятного прогноза для долгосрочной выживаемости больных острым лейкозом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Еремеева, Лариса Валерьевна, 2004 год

1. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Москва: Медицина, 1979.-271 с.

2. Алексеев H.A. Гематология детского возраста. Санк-Петербург: Гиппократ, 1998. - 543 с.

3. Абдулкадыров K.M., Бессмельцев С.С., Рукавицын O.A. Хронический миелолейкоз. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1998. — С. 463.

4. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е. Проблема перекисного окисления в радиобиологии //Радиобиология.-1986. Т. 26. - Вып. 5. - С. 591 - 597.

5. Банкова В.В., Никанорова Т.М., Полякова С.Д. Деградация малонового диальдегида в эритроцитах и её возрастание сезонные суточные изменения // Вопросы медицинской химии. — 1988. - Т. 34. - №6. — С. 27-30.

6. Баскович Г.А., Тхоржевская З.С., Панина А.Ю. и др. Состояние анти-оксидантной системы крови больных лейкозами и ее изменение в процессе комплексной терапии // Гематология и трансфузиология. 1993. 38. - № 3. - С. 13 - 16.

7. Бурлакова Е.Б., Алесеенко A.B., Молочкина Е.М. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М., 1975. - 58 с.

8. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы) // Вопросы питания. — 1993. -№4. С. 9 - 12.

9. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы витаминопрофилак-тики рака // Вопросы онкологии. 1986. - № 11. - С. 35 - 40.

10. Велик Т.Е., Волкова М.А., Френкель М.А. Экстрамедулярные поражения при остром миелобластном лейкозе // Терапевтический архив. -1998.-Т. 70. -№7.-С. 79- 82.

11. Ванштейн С.Г., Звершхановский Ф.А. Состояние ПОЛ у больных язвой и раком желудка // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30. - № 10. - С. 39-41.

12. Владимиров Ю.А., Оленев В.И. и др. Механизм ПОЛ и его воздействие на биологические мембраны // Биофизика: молекулярная патология мембранных структур. 1993. - Т. 5. - С. 56 - 117.

13. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Москва: Наука, 1972. - 252 с.

14. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Некоторые проблемы изучения лейкозов человека // Проблемы гематологии. 1976 - № 9. — С. 3 - 11.

15. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Москва: Медицина, 1985.-394-396 с.

16. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия острых лейкозов. -Москва: Медицина, 1986.

17. Воробьев А.И., Балакирева Т.В. Лечение острых лейкозов у взрослых (пособие для врачей). Москва: Ныодиамед-АО, 1997. — С. 56.

18. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Программное лечение острых лейкозов // Терапевтический архив. 1990. - № 7. - С. 3 - 11.

19. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Москва: Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

20. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. Москва: Медицина, 2001.-571 с.

21. Волкова М.А., Ширин А.Д., Османов Д.Ш., Френкель М.А. Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза // Современная онкология. 2001. - Т. 3. - № 2. - С. 1 - 9.

22. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология. — 1997. -Т. 42.-№5.-С. 4-9.

23. Георгиев Г.В. Молекулярная биология.-1981. Т. 15. - С. 261 - 273.

24. Гланц С. Медикобиологическая статистика: Пер. с англ. Москва: Практика, 1998.-459 с.

25. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии. Томск, 1980.-265 с.

26. Горожанская Э.Г. Особенности углеводного обмена опухолей и тканей опухолевого организма: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Москва, 1977.-28 с.

27. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41. - № 1. - С. 47 - 51.

28. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. Роль глутатиона и глутатионзависимых пероксидаз в патогенезе злокачественных новообразований // Тез. докл. YI Международной конференции «Биоанти-оксидант» Москва, 2002. - С. 125 - 126.

29. Ерин А.Н., Скрипин В.И., Прилипко Л.Л., Каган В.Е. Витамин Е: молекулярные механизмы действия в биологических мембранах // Кислородные радикалы в химии, биологии, медицине. 1988. - С. 109 -129.

30. Журавлев Ю.И. Влияние антиоксидантов на ПОЛ у больных хроническими неспецифическими заболеваниями и раком легкого // Автореф. дис. . .канд. мед. наук. Астрахань, 1995. - 27 с.

31. ЗЗ.Заридзе Д.Г., Букин Ю.В. Эпидемиологические вопросы витамино-профилактики рака // Вопросы онкологии. 1990. - № 6. - С. 643 - 652.34.3енков Н.К., Менщикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс.

32. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. — 181 с.35.3енков Н.К., Ланкин В.З., Менщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. — Москва: Наука/Интерпериодика, 2001. 345 с.

33. Карагезян К.Г., Билян Л.Ф., Осипова Э.Н. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в мембранах эритроцитов и динамика эндогенного альфа-токоферола в плазме крови больных острым лейкозом // Гематология и трасфузиология. 1985. - № 12. - С. 28 - 30.

34. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией // Проблемы гематологии. 1998. - С. 54 - 60.

35. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. и др. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования // Терапевтический архив. — 1998. № 7. - С. 15-21.

36. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. Москва: Медицина, 1990. - 272 с.

37. Корж И.Н. Витамины-антиоксиданты в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа в условиях урбанизированного севера: Ав-тореф. дис.канд. мед. наук. Сургут, 2002. - 29 с.

38. Куликов В.Ю., Казначеев В.П., Колесникова Л.И. и др. Перекисноеокисление липидов эритроцитов человека при различных патологических состояниях // Вопросы медицинской химии. 1976. - Т. 22. -Вып. 5.-С. 617-620.

39. Кувшинников В.А, Морозкина Т.С. Изменение антиоксидантного комплекса витаминов А, Е, С при лейкозе мышей // Гематология и трансфузиология. 1989. - № 8. - С.23 - 28.

40. Кавецкий P.E. Канцерогенез. Киев, 1973. - С. 135-141.

41. Киселев Ф.Л., Павлиш O.A., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М.: Медицина, 1990.

42. Лосева М.И., Поспелова Т.И. Печень при гемобластозах. Новосибирск, 1999. - С. 414.

43. Левченко Л.И., Демчук М.М. Перекисное окисление и антиокислительная активность липидов в опухолевой ткани и в крови больных нейроонкологическими заболеваниями // Вопросы нейрохирургиии им. H.H. Бурденко. 1991. - № 4. - С.23-25.

44. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (пособие для врачей). -Москва, 2001.-С. 78.

45. Лаппо C.B. Суколинский В.Н., Прохорова В.И. Перекисное окисление липидов у больных раком желудка при комплексном лечении с использованием антиоксидантов // Тез. докл. Ш съезд онкологов БССР. -Минск, 1991.-С. 91 93.

46. Лапин Б.А., Воеводин А.Ф., Инджия Л.В. и соав. Некоторые аспекты этиологии лейкозов, включая человека // Бюлютень экспериментальной биологии. 1983. - № 12. - С. - 14 - 16.

47. Молдобаева А.К. Состояние антиоксидантной защиты и некоторые иммунологические показатели у больных предопухолевыми и опухолевыми заболеваниями пищевода: Автореф. дис. канд. биол. наук. -Алма-Ата.-1991. 25 с.

48. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, 1994. - 203 с.

49. Морозкина Т.С., Суколинский В.Н., Стрельников В.А. Избирательное влияние комплекса витаминов А, Е, С на антиоксидантную защиту опухолевых и нормальных тканей // Тез. Докл. Всесоюзный симпозиум «Биохимия опухолевой клетки». Минск, 1990. - С. 8 - 9.

50. Михаевич О.Д., Горожанская Э.Г. Некоторые особенности перекисно-го окисления липидов в неизмененных и опухолевых тканях онкологических больных и возможности его коррекции // Экспериментальная онкология. 1994. -Т. 16. - № 4 - 6. - С. 393 - 398.

51. Насыров Х.М., Фарфутдинов P.P. Изучение антиокислительной активности противовосполительных средств // Вопросы медицинской химии.-1985,-№ 1.-С. 40-43.

52. Орлова C.B. Энциклопедия биологически активных добавок к пищепище. Москва, 1998, T. 1.-С. 986.

53. Орлова C.B. Энциклопедия биологически активных добавок к пище. Москва, 1998, Т. 2. С. 759.

54. Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б. Острые лейкозы (этиопа-тогенез, диагностика, лечение). Новосибирск, 2001. - С.65.

55. Платицын В.А. Клиническая и прогностическая значимость изучения липидных компонентов мембран гранулоцитов у больных острыми лейкозами: Дис.канд. мед. наук. Тюмень, 2000.- С. 105.

56. Плецитый К.Д. Витамин А и его синтетические производные как стимуляторы противоопухолевого иммунитета // Вопросы онкологии. — Т. 34. 1988. - № 11. С. 1283 - 1290.

57. Птушкин В.В., Багирова Н.С., Волкова М.А. Лечение инфекций у больных с нейтропенией (обзор литературы с привлечением собственных данных) // Терапевтический архив. 1998. - № 7. — С. 83 - 87.

58. Птушкин В.В., Сидоренко C.B. Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией. Учебно-методическое пособие для врачей. -Москва, 2000. 50 с.

59. Птушкин В.В. Совершенствование методов оддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология, 2003, экстравыпуск по материалам журнала за 1999-2002 г. С. 24-25.

60. Петухов В.В., Кумерова А., Шкестерс А.И. Отклонения в антиокси-дантной системе крови у больных гемобластозами // Сборник научно-практич. работ Республиканской железнодорожной клинической больницы. 1994. - Рига. - С. 172 - 177.

61. Петров С.С, Баженов И.С. Влияние ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот на клетки НЕР-1 // Экстремальные состояния организма. -1981.-С. 108- 112.

62. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник. // Под. Ред. Перево-дчиковой. — Москва. 2000.

63. Пятчанина Т.В., Сидорик Е.А. Регуляторное влияние ретинола на содержание и активность цитохрома Р-450 и адреноксидина при канцерогенезе молочных желез // Тез. докл. Всесоюзный симпозиум «Биохимия опухолевой клетки». Минск. - 1990. - С. 146 - 147.

64. Ребров В .Г., Громова O.A. Витамины и микроэлементы // Москва «Алев-В», 2003.-С. 670.

65. Раушенбах М.О. Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов. — Москва: Медицина, 1974. 240 с.

66. Савченко В.Г. Современная стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых// Дис. . д-ра мед. наук, Москва, 1993.

67. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. и др. Биологические особенности и лечение острого промиелоцитарного лейкоза // Терапевтический архив. 1998. - Т. 69. - № 7. - С. 5 - 11.

68. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. Лечение острого лим-фобластного лейкоза // Терапевтический архив. 1997. - Т. 69. - №7. -С. 5 - 11.

69. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г., Кучер P.A. Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов // Терапевтический архив. -1992. -№ 7. -С. 4- 15.

70. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. Острые промиелоци-тарные лейкозы: эпоха новых знаний и достижений // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т. 46. - № 3. - С. 26 - 34.

71. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. Лечение острых лим-фобластных лейкозов как нерешенная проблема // Терапевтический архив. -2001. № 7. - С. 6 - 15.

72. Соболева Т.Н., Е.Б. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы. Москва: Лабпресс, 2001.-24 с.

73. Сливинский Г.Г., Цветкова Т.В., Цокур Э.В. Антиоксидантные свойства субпопуляции опухолевых клеток // Цитология. 1992. - Т. 34.8. С. 82 - 87.

74. Смирнов М.И. Витамины. Москва: Медицина, 1974. - 494 с.

75. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. Т. 36. - 1990. - № 2. - С. 138 - 144.

76. Торопыгин П.Ю. Клиническая и прогностическая значимость дестабилизации мембран эритроцитов у больных с впервые выявленными острыми лейкозами // Дис. канд. мед. наук. Тюмень, 2000. -112 с.

77. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - № 4 (1). - С. 90 - 92.

78. Фанштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П. Болезни системы крови. Медицина: Ташкент, 1987. - 671 с.

79. Френкель М.А., Тупицин H.H., Волкова М.А.Флейшман Е.В. Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой (Мо) // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 4. — С. 9 - 13.

80. Френкель М.А., Флейшман Е.В, Тупицин Н.Н Проблемы диагностики малодифференцируемого миелобластного (Мо) острого лейкоза // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 5. - С. 74 - 75.

81. Фролов Г.Ф. Интенсивность процессов перекисного окисления липи-дов печени в условиях экспериментального злокачественного роста: Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1995. -25 с.

82. Фролова О.И. Клиническая и прогностическая значимость окислительного метаболизма клеток периферической крови у больных острым лейкозом (проспективное наблюдение по Тюменской области 1996-2000 гг.): Дис. д-ра мед. наук. Тюмень, 2001. - 240 с.

83. Франциянц Е.М., Крылова М.Н., Вайнер О.М. и др. Состояние процессов перекисного окисления липидов в динамике химического канцерогенеза // Лекарственный компонент в лечении онкологических больных. 1992. - С. 19-25.

84. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. — Москва: Наука, 1984.

85. Хилько В.А., Старченко A.A., Комарец С.А., Ивантеева Е.П. Содержание ретинола и аскорбата в периферической крови нейроонкологиче-ских больных // Каротиноиды в онкологии: Материалы симпозиума. — Москва. 1992.-С. 135 -36.

86. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. — Москва: Медицина, 1977. 272 с.

87. Чевари С., Андял Т., Бенке К., Штренгер Я. Свободнорадикальные реакции и рак // Вопросы медицинской химии. 1992. - Т. 38 - № 5. - С. 4-5.

88. Шабад Л.М., Ильинский А.П. Канцерогенные вещества в окружающей среде человека. Budapest, 1979. - 273 с.

89. Эмануэль ILM. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов.-М., 1977.

90. Aukrust Р. Et al. Decreased vitamin A levels in common variable immunodeficiency: vitamin A suppementation in vivo enhances immunoglobulin production and downregulates inflammatory responses // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - 30 (3). - P. 252 - 259.

91. Bachowski G.J. et al. Characterization of lipid hydroperoxides generatedby photodynamic treatment of leukemia cells // Lipids. 1994 Jult. - 29 (7). p. 449 - 459.

92. Basu Т., Rowlens L., Gones L., Kohn J. Vitamin A and retinolbinding protein in patient with myelomatosis and cancer of epithelial origin // Eur. J. Cancer and Clin. Oncol. 1982. - V. 18.-P. 339-342.

93. Bagnato A., Nista A., Biacini C. et al. Adriamycini-induced lipid peroxidation and mitochondrial respiration // J. Exp. And Clin. Cancer Res.-1986.-Vol. 6.-P. 155 160.

94. Barrera G. et al. Inhibition of c-my oppression induced by 4-hydroxynoneal of lipid per oxidation// Biochem Biopshys Rees Common. -1994 Aug 30. -203 (l).-P. 553 561.

95. Bartoli G., Bartoli S. Effects of copper deficiency onlipid peroxidation of rat microcomal membranes // Oxygen Radicals Chem. And Biol. Proc. 3 Int. Conf. Neu herberg. 1983. - Berlin. - New York. - 1984. - P. 681 -686.

96. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia: a report of the French-American-British Cooperative Group // Annals of Internal Medicine. -1985. 103(4).-P. 620-625.

97. Botterweck A.A. et al. Vitamins, carotenoids, dietary fiber, and the rick of gastric carcinoma: resalts from a prospective stady after 6.3 years of follow-up // Cancer. 2000. - № 2. - 88 (4). - P. 737 - 748.

98. Bloomfield C.D., de la Chapelle A. Chromosome abnormalities in acute nonlymphocytic leukemia: clinical and biologic significance // Seminars in Oncology. 1987. - V. 14. - № 4. - P. 372 - 383.

99. Bloomfield C.D., Rowley J.D., Goldman A.I. et al. Chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia // Cancer Research. -1983.-43 (2). P. 868 - 873.

100. Brearley R.L., Johnson S.A., Lister T.A. Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification // European Journal of Cancer. -1979. 15(6).-P. 909-914.

101. Brien P.J. In: Antixidation of unsaturated iipids // Ed. Chan Y.W.-S. London: Academic Press. 987. - P. 233 - 280.

102. Birnboim H.C. DNA strand breaks in human leukocytes induced by superoxide anione, hydrogen peroxidate and tumor promoters are repaired slowly compared to breaks induced by ionizing radiation // Carcinogenesis. 1986.-Vol. 7. - P. 1511 - 1517.

103. Cassileth P.A., Lynch E., Ilines J.D. et al. Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia // Blood. 1992. - 79(8). -P. 1924 - 1930.

104. Champlin R., Gale R.P. Acute lymphoblastic leukemia: recent advances in biology and therapy // Blood. 1989. - V. 73. - № 8, P. 2051 - 2066.

105. Cheeseman K.H., Emery S., Maddix S.P. et al. Studies on lipid peroxidation in normal and tumour tissues. The Yoshida rat liver tumour // Bio-chem. J. 1988. - V. - 250. - N 1. - P. 247-252.

106. Cheson B.D, Cassileth P.A., Head D.R. et al. Report of the National

107. Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia // Journal of Clinical Oncology. 1990. -8 (5).-P. 813-819.

108. Chessells J.M. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls//Eur J Cancer. 1995.-31.-P. 1656 - 1659.

109. Cheson B.D., Cassileth P.A., Head D.R. et al. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia // J Clin Oncol. 1990. - 8 (5). - P. 813819.

110. Crose K. // Cell. 1987. - Vol. 49. - P. 155 - 156.

111. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Partial deletion of long arm of cromosome 17: a specific abnormality in acute promyelocytic leukemia? //Arch Intern Med. 1876. - 136. - P. 825-828.

112. Chiou T.J. et al. Menadione-induced cell degeneration is related to lipid peroxidation in naman cancer cells // Proc Natl Sei Counc Repub China B. 1998.-22(1).-P. 13-21.

113. Cheeseman K. H., Emery S., Maddix S.P. et al. Studies on lipid peroxidation in normal and tumour tissues. The Yoshida rat liver tumour // Bio-chem. J. 1988.-V. 250.-N. l.-P. 247-252.

114. Ciaccio M. et al. Vitamin A preserves the cytotoxic activity of adriamy-cin while counteracting its peroxidative effects in humsn leukemic cells in vitro // Biochem Mol Biol Int. 1994. - 34(2). - P. 329 - 35.

115. De La Fuente M., Victor V.M. Anti-oxidants as modulators of immune function // Immunol. Cell. Biol. 2000. - 78 (1). - P. 49-54.

116. Fen-ant A., Labopin M. et al. On behalf of the Acute Leukemia Working

117. Felix E., Loyd B., Cohem M. Inhibition of the growth and development of transplantable murine melanoma by vitamin A // Science. 1975. - V. 18.-P. 886.

118. Finstad H.S. et al. Multiplication and death-type of leukemia cell lines exposed to very long-chain polyunsaturated fatty acids // Leukemia. — 1998. 12(6).-P. 921.

119. Foon K.A., Billing R.J., Terasaki P.I. et al. Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia implications for normal lymphoid differentiation // Blood. 1980. - 56(6). - P. 1120 - 1126.

120. Geller R.B. Use of cytokines in the treatment of acute myelocytic leukemia: acritical review // Journal of Clinical Oncology. 1996. - 14(4). - P. 1371 - 1382.

121. Gerhartz H.H., Schmetzer H. Detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia // Leukemia. 1990. - V. 4. - № 7. - P. 508 - 516

122. Gralnick H.R., Sultan C. Proposed revised criteria for the classificationof acute myeloid leukemia // Ann. Intern. Med. 1985. - V. 103. - P. 620 -625.

123. Gray J.R., Wallner K.E. Reversal of cranial nerve dysfunction with radiation therapy in adults with lymphoma and leukemia // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 1990. - 19(2). - P. 439 -444.

124. Greco A., Gentile M., Di Filippo O. Stady of blood vitamin C in lung and bladder cancer patients before and after treatment with ascorbic acid. A preliminary report // Acta vitaminol. Et enzymol. 1982. - V. 4. - P. 155162.

125. Gruber A., Norgren S., Vitols S. et al. Expression of the mdrl gene in acute leukemias correlates to treatment outcome// Abstracts of the International Symposium on Acute Leukemias // Ann. Hemat — 1991. V. 62. - № l.-abs. 19.

126. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t (15; 17): resalts of the European Workihg Party. // Blood 2000. 96. - P. 1297 - 1308.

127. Hall A., Cattan A.R., Proctor S.J. Mechanisms of drug resistance in acute leukemia// Leukemia Res. 1989. - V. 13. - № 5. - P. 361 - 356.

128. Hawkins R.A. et al. Apoptotic death of pancreatic cancer cells inducend by polyunsaturated fatti acids varies with double bond number and involves an oxidative mechanisms // J Pathol. 1998 May. - 185(1). - P. 61-70.

129. Head D., Kopecky K.J., Weick J. et al. Effect of aggressive daunomycin therapy on survival in acute promyelocytic leukemia // Blood. 1995. -86(5).-P. 1717- 1728.

130. Hedley D.W., McCulloch E.A. Generation of reactive oxygen intermediates after treatment of blasts of acute myeloblasts leukemia with cytosine arabinoside: role of bcl-2 // Leukemia. 1996 Jul. - 10(7). - P. 1143-1149.

131. Hoelzer D., Thiel E., Buchner T. et. al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults // Blood. -1988.-71. -P. 123 131.

132. Holmes R., Keating M.J., Cork A. et al. A unique pattern of central nervous system leukemia in acute myelomonocytic leukemia associated with inv (16) (pl3q22)// Blood. 1985. - 65(5). -P. 1071-1078.

133. Hesketh R. In: Onology Handbook.-№ 4.-London: Acad. Press, 1995.

134. Haenszel W., Correa P., Lopez A. et al. Serum micronutrient levels in relation to gastric pathology // Int. J. Cancer. 1985. - V. 36. - P. 43 - 48.

135. Hubert D. et al. Inhibition of transplanted carcinomas in mice by retinoids but not by vitamin C // Cancer Tret. Rept. 1983. - V. 67. - P. 1061 -1065.

136. Kabral A., Bradstock K.F. et al. Immunophenotype of clonogenic cells in myeloid leukemia//Leuk. Res. 1988. - V.12. - № 1. - P. 51 - 59.

137. Kantarjian H.M., Smith T., Estey E et al. Prognostic significance of elevated serum beta2-microglobulin levels in adult acute lymphocytic leukemia // American Journal of Medicine. 1992. - 93(6). - P. 599 - 604.

138. Kark I. et al. Serum vitamin A (retinol) and cancer incidence in Evabs Country. // Georgia. J. Natl. Cancer Inst. 1981. - 66. - P. 7 - 16.

139. Kazanova G.V. et al Changes of lipid peroxidation parameters in cnil-dren being treated for cancer // Vopr Onkol. 1997. - 43 (4). - P. 453-456.

140. Keating M.J., McCredie K.B., Bodey G.P. et al. Improved prospects for long-term survival in adults with acute myelogenous leukemia // Journal of the American Medical Association. 1982. - 248(19).-P. 2481-2486.

141. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. // Blood. 1998 Nov. -1.-92 (9). - P. 3152 -3162.

142. Koeffler H. Ph. Syndromes of acute nonlympocytic leukemia // Ann. Intern. Meidcine. 1987. V. 107. - P. 748 - 758.

143. Lacroix A., Bhat P., Karabatsos S. et all. Plasma levels in cancer patients supplemented with retinol // Oncology. 1987. - Vol. 44. - P. 108 - 114.

144. Larson R.A., Williams S.F., Le Beau M.M. et al. Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv (16) or t (16:16) has a favorable prognosis//Blood. 1986. - 68(6). - P. 1242-1249.

145. Lee E.J., Pollak A., Lcavitt R.D. et al. Minimally differentiated acute nonlymphocytic leukemia: a distinct entity // Blood. 1987. - 70(5). - P. 1400-1406.

146. Licht J.D., Chomienne C., Goy A. et al. Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11; 17)//Blood. 1995. - 85(4). - P. 1083-1094.

147. Liesner R.J, Goldstone A.H. The acute leukaemias // BMJ. 1997. -314.-P. 733-736.

148. Linker C.A., Levitt L.J., O'Donnell M. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report // Blood. 1991. - 78(11):. - P. 2814-2822.

149. Lotem J. et al. Cellular oxidative stress and the control of apoptosis by wild-type p53, cytotoxic compounds, and cytokine // Proc Natl Acad Sci USA. 1996 Aug 20. - 93(17). - P. 9166-9171.

150. Luo X. Vitamin nutritional status of a high lung cancer risk population // Chung Hun Chung Lin Tsa Chin. 1991.- V. 13 (4).-P. 313-318.

151. Melani C., Rivoltini L., Parmiani G., Calabretta B., Colombo M.P. Inhibition of proliferation by c-myb antisense oligodeoxynucleotides in colon adenocarcinoma cell lines that express c-myb // Cancer Res. 1991 Jun 1. -51 (11). — P. 2897-2901.

152. Metz R.P. et al. Adolescent vitamin A intake alters susceptibility to mammary carcinogenesis in the Sprague-Dawley rat//Nutr Cancer. 2002. -42(1).-P. 78 -90.

153. Moriguchi S., Muraga M. Vitamin E and immunity // Vitam. Horm. -2000.-P. 305 -336.

154. Moyad M.A., Brumfield S.K., Pienta K.J. Vitamin E, alfa- and gamma-tocoferol, and prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. 1999. - 17 (2). - P. 85-90.

155. McLormic M.S., Van Pensburg S.J. Retinal, carotene and cancer // Clin. Oncol. 1984. - V. 10. - № 4. - P. 396.

156. Muto Y., Moriwaki H. Antitumor activity of vitamin A and its derivates //J. Nat. Cancer Inst. 1984.-V. 73.-P. 1389-1393.

157. Nagata Y., Talcata J., Karube Y., Matsushima Y. Effects of a water-soluble prodrug of vitamin E on doxorubicin-induced toxicity in mice // Biol Pharm Bull. 1999 Jul. - 22(7). - P. 698-702.

158. Perona G. et al. In vivo and in vitro variations of human erytrocyte glutathione peroxidase activity as result of cells agein, selenium availability and peroxide activation // Br J Haematol. 1978 Jul. - 39(3). - P. 399-408.

159. Portier M., Moles J.P., Mazars G.R., Jeanteur P., Bataille R., Klein B. Theillet C.p53 and RAS gene mutations in multiple myeloma // Oncogene. 1992 Dec. - 7 (12). - P. 2539-2543.

160. Rubin H. Mutations and oncogenes-cause or effect // Nature. 1984. -V. 309. - P. 518-519.

161. Rowley J.D. Identification of the constant chromosome regions involved in human hematologic malignant disease. // Science. 1982 May 14. - 216 (4547).-P. 749-751.

162. Rowley J.D., Hammond D., Henderson M.M. Cancer advisory board. // Science. 1982 Aug 13. - 217 (4560). - P. 585.

163. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translocation: a consistent chromosomal change in acute prommyelocytic leukemia. // Lancet. -1977.- 1. -P.549-50.

164. Rimbach G. et all. Regulation of cell signalling by vitamin E // Proc. Nutr. Soc. 2002. - Nov. 61 (4). - P. 415 - 425.

165. Salazar-Martiner E., Lazano-Ponce E.C., Gonzalez Lira-Lira G., Escudero-De ios Rios P., Hernandez-Avila M. Nutritional determinantes of ovarian cancer risk: a case-control stady in Mexico // Oncology. 2002. -63(2).-P. 151 - 157.

166. Singhai S.S. et al. The effect of curcumin on glutathione-linked enzymes in K562 human leukemia cells // Toxicol Lett. 1999 Sept 20. - 109 (1-2). -P. 87-95.

167. Sullivan N.F., Willis A.E., Moore J.P., Lindahl T. High levels of the c-myc protein in cell lines of Bloom's syndrome origin. // Oncogene. 1989 Dec. -4 (12).-P. 1509-1511.

168. Scheinberg D.A., Maslak P., Weiss R. Canser principles and practice of oncology. 5 th ed. - Philadelphia. -N.Y., 1997. - P. 2293 - 2321.

169. Slater F. Free padicals and tissue injury fast and fiction // Brit J. Cancer. 1987. - V. 55. - Suppl. N 8. - P. 5 - 9.

170. Thornton D.E. et al. Antioxidant and cytotoxic tocopherol quinones in normal and cancer cells // Free Radie Biol Med. 1995 Jun. - 18(6). - 963-P. 976

171. Heterogeneous expression of c-myb protein in human leukemia detected by simultaneous two color flow cytometric analysis. // Leuk Res. 1992 -16(3).-P. 265 - 274.

172. Tuler H.A., Barr L.C., Kissin M.W. et al. Vitamin A and non-epithelial tumors // Brit. J. Cancer. 1985. - V. 51. - № 3. - P. 671 - 673.

173. Wagner B.A. et at. Membrane peroxidative damage enhancement by the ether lipid class of antineoplastic agents // Cancer Res. 1992 Nov 1.-52 (21).-P. 6045-6051.

174. Wagner B.A., Buettner G.R., Burns C.P. Vitamin E slows the rate of free radical-mediated lipid peroxidation in cells // Arch Biochem Biophys. -1996 Oct 15. 334(2).-P. 261-267.

175. Ward N. et al. Low serum vitamin A and subsequent risk of cancer. Preliminary results of a prospective stady. // Lancet. 1980. - № 2. - P. 813815

176. Weinstein H.J., Mayer R.J., Rosenthal D.S. et al. Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in children and adults: VAPA update // Blood. 1983. - 62(2).-P. 314 - 319.

177. Wiernik P.H. Diagnosis and treatment of acute nonlymphocytic leukemia // Neoplastic Diseases of the Blood. New York: Churchill Livingstone, 3rd ed. 1996.-P 283 -302.

178. Wiernik P.H., Banks P.L., Case D.C. et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia // Blood. 1992. - 79(2). -P. 313-319.

179. Williams A.W., Boileau T.W., Zhou J.R. et al. Beta-carotene modulates human prostate cancer cell growth and may undego intracellular metabolism to retinol // J. Nutr. 2000. - 130 (4). - P. 728-732.

180. Wohaieb S.A. et al. Starvation-related alterations in free radical tissue defens mechanisms in rats // Diabetes. 1987 Feb. - 36(2). - P. 169-173.

181. Wiess R. RNA tumor viruses. N.Y. - Cold Spring Harbor Lab. - 1982.

182. WollfL. Biochim. Biophis. Aeta. 1997. - Vol. 1332. - P. 67 - 104.