Прогнозирование и профилактика рецидива ранней преэклампсии на основе омиксных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Терехина Василиса Юрьевна

• Терехина Василиса Юрьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Терехина Василиса Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОМИКСНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология ранней преэклампсии. Возможности прогнозирования рецидива заболевания на прегравидарном этапе

1.2 Протеомика материнской крови и жидкостная биопсия плаценты — как инструменты прогнозирования ранней преэклампсии в различные сроки гестации

1.3 Терапевтические возможности профилактики рецидива

ранней преэклампсии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы клинических, инструментальных и лабораторных исследований

2.2.1 Анализ медицинской документации

2.2.2 Методы клинического обследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.2.4 Лабораторные методы исследования

2.3 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОК С РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ В АНАМНЕЗЕ

3.1 Соматический и репродуктивный статус пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе

3.2 Лабораторные показатели функции эндотелия у пациенток

с ранней преэклампсией в анамнезе

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ПЛАЦЕНТЫ

В РЕАЛИЗАЦИИ РЕЦИДИВА РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

4.1 Клиническая характеристика пациенток основной группы

на этапе родоразрешения

4.2 Протеомика материнской крови при реализации рецидива

ранней преэклампсии в различные сроки гестации

4.3 Микровезикулы материнского и плацентарного происхождения при реализации рецидива ранней преэклампсии

в различные сроки гестации

ГЛАВА 5 КОМПЛЕКС МЕРОПРИЯТИЙ

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК С РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ В АНАМНЕЗЕ

5.1 Алгоритм выбора тактики медикаментозной поддержки

на прегравидарном этапе

5.2 Апробация комплекса мероприятий прегравидарной

подготовки пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). База данных №

Приложение Б (справочное). Патент №

Приложение В (справочное). Патент №

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика рецидива ранней преэклампсии на основе омиксных технологий»

Актуальность темы исследования

Преэклампсия (ПЭ) — это синдромное заболевание матери, плода и плаценты. Гетерогенная природа ПЭ характеризуется различными молекулярными путями реализации и клиническими симптомами, что является серьезным препятствием для раннего скрининга и профилактики [24, 103]. В настоящее время не существует методов лечения ПЭ, а ее раннее начало определяет необходимость досрочного родоразрешения и, как следствие, высокие показатели материнской и перинатальной заболеваемости/смертности [28, 121]. Первостепенное значение в патогенезе ранней преэклампсии (рПЭ) принадлежит плацентарной сосудистой дисфункции [5, 9, 120]. Снижение маточно-плацентарной перфузии и ишемия ведут к дисбалансу ангиогенных и антиангиогенных факторов, к повреждению эндотелия, системному воспалению и полиорганной недостаточности [106, 139, 15, 33]. Сохраняющаяся после родоразрешения дисфункция эндотелия у пациенток с рПЭ доказано увеличивает не только сердечно-сосудистые риски в отдаленном периоде [44, 118, 18], но и многократно риск рецидива заболевания в последующие беременности [129, 167]. При этом исследования, направленные на изучение биологических маркеров повреждения эндотелия у пациенток с рПЭ в межгестационный период, немногочисленны [88], что определяет необходимость дальнейшего изучения вопроса.

Одним из направлений понимания патогенеза ПЭ является изучение белков и микрочастиц, высвобождающихся синцитиотрофобластом в кровоток матери [148, 109]. Учитывая доминирующую роль плаценты в развитии рПЭ, именно они рассматриваются основными молекулярными детерминантами патологического процесса [70, 116]. Перспективным выглядит изучение маркеров повреждения эндотелия как первичного звена патогенеза рПЭ, в ассоциации со степенью

повреждения плаценты, посредством исследования плацентарных микровезикул, циркулирующих в системном кровотоке.

Необходимо отметить, что несмотря на прогресс изучения методов предикции ПЭ, имеются пробелы в понимании начальных молекулярных механизмов развития болезни. Появление омиксных технологий и подходов системной биологии позволяет выявить молекулярные пути, связанные с лежащими в основе механизмами и клиническими фенотипами ПЭ [60, 10].

Полученные результаты могут способствовать разработке новых диагностических инструментов для прогнозирования различных фенотипов ПЭ, обеспечивающих раннее прогнозирование, персонализированное наблюдение и профилактику, в том числе рецидива заболевания [138, 14].

Степень разработанности темы исследования

Преэклампсия является специфическим, мультиситемным осложнением беременности, определяющим основные неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы [23]. Частота рецидивов ПЭ во всем мире по разным источникам в среднем составляет 30% и не имеет тенденции к снижению [117]. Все женщины с тяжелой ПЭ в анамнезе, калькулятором риска, рекомендованным Фондом Медицины Плода (Fetal Medicine Foundation - FMF), в сроке гестации 1113 недель определяются в группу высокого риска по рецидиву заболевания [29, 156]. Несмотря на то, что все пациентки данной когорты с целью профилактики получают ацетилсалициловую кислоту [22], частота рецидивов ПЭ за последние 20 лет остается на прежнем уровне [128]. При этом оценка риска рецидива заболевания на прегравидарном этапе не проводится, а исследование показателей эндотелиальной дисфункции в отдаленные периоды после родоразрешения в рутинной клинической практике не выполняется.

Известно, что наиболее тяжелая, рПЭ вызвана нарушением функции плаценты, обусловленной патологической инвазией трофобласта и неадекватным

ремоделированием спиральных артериол [54]. Однако в настоящее время оценить функцию плаценты во время беременности предоставляется возможным только при проведении УЗ-исследования. Доступной для макро- и микроскопического изучения плацента становится только после родоразрешения, когда вопрос профилактики ПЭ уже неактуален. Современные технологии позволяют провести жидкостную биопсию плаценты начиная с первых недель беременности, с оценкой ее функции по уровню микровезикул плацентарного происхождения в материнском кровотоке [72, 26].

Представляет интерес возможность терапевтических методов профилактики рецидива рПЭ. Учитывая длительно сохраняющуюся после родоразрешения эндотелиальную дисфункцию [27,90], именно эндотелий может рассматриваться как терапевтическая мишень. Несмотря на достаточное количество лекарственных препаратов с доказанным протективным действием на эндотелий, их апробация в группе женщин с рПЭ представлена единичными исследованиями [64, 34], что требует дальнейшего изучения.

Формирование группы риска рецидива рПЭ посредством омиксных технологий, а также разработка комплекса мероприятий прегравидарной подготовки, направленной на улучшение акушерских и перинатальных исходов у женщин с рПЭ в анамнезе, и послужило целью исследования.

Цель исследования

Предупредить рецидив и улучшить исходы беременности у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические характеристики пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе для определения вклада соматической патологии матери в реализацию рецидива данного осложнения беременности

2. Проанализировать на прегравидарном этапе биологические маркеры системного повреждения эндотелия у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе.

3. Изучить показатели дисфункции / деструкции эндотелия и уровень плацентарных микровезикул в сроки гестации 11-13, 19-21 и 27-28 недель у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе и определить возможность прогнозирования рецидива данного осложнения беременности на основе интегральной оценки выделенных биомаркеров.

4. Разработать и апробировать комплекс мероприятий прегравидарной подготовки у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе с учетом маркеров повреждения эндотелия.

Научная новизна исследования

Установлено, что у женщин, перенесших раннюю преэклампсию по истечении не менее 12 месяцев после родоразрешения, сохраняются сверхпороговые показатели биологических маркеров системного повреждения эндотелия.

Впервые определено, что биомаркеры системного эндотелиоза, а именно уровень эндотелина-1 > 0,514 пмоль/мл и количество микровезикул эндотелиального происхождения > 0,97 соб/мкл в сроки гестации 11-13 недель, являются информативными тестами прогнозирования рецидива ранней преэклампсии: в 85,7% и 99% случаев, соответственно (патент РФ №2795090 государственная регистрация в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 28 апреля 2023 г.).

Впервые доказано, что уровень микровезикул плацентарного происхождения позволяет прогнозировать рецидив ранней преэклампсии в сроке гестации 11 -13 недель в 84,8 %, а в сроке 27-28 недель беременности в 70% случаев (патент № 2798715 государственная регистрация в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 23 июня 2023 г.) и коррелирует со сроком реализации и тяжестью заболевания.

Определена статистически значимая корреляционная связь между уровнем эндотелина-1 с уровнем EVs ^-144) в 11-13 недель (г=0,76; 95%а=0,68 - 0,83; р<0,0001) и с уровнем EVs-PLAP (г=0,74; 95%а=0,69-0,83; р=0,0018) в сроке гестации 19-21 неделя, что свидетельствует о различных путях патологической стимуляции эндотелия при реализации рецидива ранней преэклампсии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость работы заключается в том, что расширены представления о функциональной активности эндотелия у пациенток, перенесших рПЭ, как в межгравидарный период, так и при повторном гестационном процессе; определено, что дисфункция / деструкция эндотелия у пациенток с рПЭ в анамнезе ассоциированы с повышенным количеством микровезикул плацентарного происхождения, уровень которых в плазме крови косвенно отражает степень ишемии в области плацентарного ложа. Концептуальный подход к диссертационному исследованию основан на применении омиксных технологий, включая исследование белков и микровезикул эндотелиального происхождения в плазме крови, а также определение микровезикул плацентарного происхождения -метод жидкостной биопсии плаценты. Интегральная оценка полученных результатов не только вносит вклад в объяснение одного из звеньев патогенеза рецидива рПЭ, но и определяет возможные биологические мишени для таргетного воздействия с целью превенции заболевания.

Практическая значимость полученных результатов заключается в разработке модели прогнозирования рецидива ранней преэклампсии на прегравидарном этапе и комплекса мероприятий дифференцированной прегравидарной подготовки пациенток, стратифицированных в группу риска, с учетом значений показателей биологических маркеров дисфункции эндотелия.

Методология и методы исследования

Для решения первой и второй задач проведено одноцентровое ретро-проспективное исследование женщин с рПЭ в анамнезе на прегравидарном этапе, включающее в себя оценку репродуктивного и соматического статуса, оценку маркеров повреждения эндотелия, а именно: уровень гомоцистеина, фактора Виллебранда, эндотелина-1 (ЭТ-1) и металлопротеиназы ADAMTS-13, а также уровень микровезикул эндотелиального происхождения (СЭ144, СЭ105) в периферической крови пациенток.

Для решения третьей задачи исследования выполнено одноцентровое проспективное когортное исследование беременных женщин с рПЭ в анамнезе, включающее в себя оценку уровня эндотелиальных (СЭ144) и плацентарных микровезикул; аминокислоты гомоцистеин и пептидов: ЭТ-1, металлопротеиназы АОАМТБ-13, фактора Виллебранда в периферической крови пациенток в критические сроки гестации - 11-13, 19-21 и 27-28 недель беременности.

Для решения четвертой задачи с учетом полученных данных была проведена апробация комплекса мероприятий для профилактики рецидива рПЭ на прегравидарном этапе.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток через 12 месяцев после эпизода рПЭ сохраняется сверхпороговый уровень биологических маркеров, свидетельствующих о

системном эндотелиозе. Использование омиксных технологий позволяет прогнозировать рецидив рПЭ на ПГ этапе в 86%.

2. Во время беременности наиболее чувствительным периодом для определения риска рецидива рПЭ является срок 11-13 недель, в котором оптимальным биомаркером прогнозирования рецидива заболевания определены экстраклеточные микровезикулы эндотелиального (CD 144) происхождения, прогнозирующие риск рецидива заболевания в 99% случаев.

3. Коррекция дисбаланса биологически активных веществ, свидетелей эндотелиальной дисфункции / деструкции, с прегравидарного этапа у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе, нормализует уровень биомаркеров системного эндотелиоза и позволяет предупредить рецидив рПЭ в 85,7% случаев.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов подтверждается выверенным дизайном исследования, последовательным выполнением поставленных задач на достаточном количестве пациенток (всего включено 167 женщин, из них 127 с рПЭ в анамнезе). Методы лабораторной диагностики, используемые для достижения цели стандартизированы и современны, лабораторное оборудование представлено аппаратами экспертного класса. Количество лабораторных тестов, включенных в аналитическую обработку данных, составляет 3252, что позволяет выполнять многомерный статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных проведена корректно, в программе MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51).

Апробация работы проведена на Международной научно-практической онлайн конференции «Доказанное и сомнительное в акушерстве и гинекологии» (г. Кемерово, 2020, 2022); V Итоговой научно-практической конференции НОМУИС АГМУ (г. Барнаул 2020); научно-практическом онлайн-семинаре «Актуальные

вопросы акушерско-гинекологической практики» (г. Барнаул 2020, 2021); городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (г. Барнаул 2020, 2021, 2022); V Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (г. Новосибирск 2021); Всероссийской конференции с международным участием «Гемостаз, тромбоз и репродукция» (г. Санкт-Петербург, 2021, 2023); X Конгрессе акушеров-гинекологов Узбекистана (г. Ташкент, 2021); XVI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (г. Москва, 2022); XVII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (г. Москва, 2022); II Российской научно-практической конференции «Междисциплинарный подход при неотложных состояниях в акушерстве, связанных с патологией гемостаза» (г. Барнаул, 2022); XXIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя - 2022» (г. Москва, 2022); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по физиологии и патологии системы гемостаза «Баркагановские чтения» (г. Барнаул, 2023).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 16 печатных работ. Из них 7 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание учёной степени, в том числе 5 цитируемых библиографической реферативной базой данных Scopus.

Получено свидетельство о регистрации базы данных RU 2021621145 (31.05.2021 г.) и 2 патента Российской Федерации: № 2795090, №2798715.

Личный вклад автора

Соискатель принимала непосредственное участие во всех этапах диссертационного исследования. Основная идея и методология научного исследования разработаны совместно с научным руководителем. Автором самостоятельно проведен анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, выполнен ретро- и проспективный этапы исследования: формирование клинических групп, работа с медицинской документацией, организация забора биологического материала, интерпретация полученных данных лабораторных и клинических исследований, статистическая обработка материала. Диссертант непосредственно осуществляла диспансерное наблюдение женщин как на прегравидарном этапе, так и на этапе диспансерного наблюдения повторной беременности. Соискателем совместно с научным руководителем, д.м.н Николаевой М.Г., проводилась систематизация и анализ полученных результатов, а также подготовка к публикации, докладам, патентованию, оформление диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация построена согласно ГОСТу и включает: введение, обзор литературы, главу материалов и методов исследования, три главы, отражающих результаты собственных исследований, практические рекомендации, заключение и выводы. Библиография состоит из 168 источников, в том числе 33 отечественных и 135 зарубежных.

Работа проиллюстрирована 24 рисунками, 26 таблицами и изложена на 141 странице машинописного текста.

ГЛАВА 1

ОМИКСНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ

РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология ранней преэклампсии. Возможности прогнозирования рецидива заболевания на прегравидарном этапе

Преэклампсия (ПЭ) — осложнение беременности, которое в зависимости от континента проживания, осложняет 8 - 10% всех беременностей [75, 77], при этом ранняя преэклампсия (рПЭ) в структуре ПЭ составляет от 10 до 30% случаев, в зависимости от экономического развития страны [38]. Именно рПЭ определяет показатели материнской и перинатальной заболеваемости / смертности и вносит значительный вклад в недоношенность плода и долгосрочные сердечнососудистые заболевания (ССЗ) у матери [121, 135]. Хорошо известно, что единственным методом лечения данного состояния является родоразрешение, однако в некоторых случаях ПЭ может реализоваться de novo в послеродовом периоде [55].

Деление ПЭ на фенотипы, а именно раннюю, возникающую до 34 недель беременности, и позднюю, манифестирующую после 34 недель беременности, впервые упоминается в конце XX века [130]. Основная роль в патогенезе рПЭ принадлежит нарушению процесса плацентации: патологической инвазии трофобласта и неадекватному ремоделированию спиральных артериол в ранние сроки беременности [1], что подтверждается современными исследованиями. Так, команда отечественных ученых под руководством Панащатенко А.С., при исследовании последа у женщин с рПЭ выявила нарушение имплантации и патологическую плацентацию с развитием первичной плацентарной недостаточности, переходящей в хроническую форму [9].

Снижение плацентарной перфузии приводит к прогрессированию плацентарной недостаточности, которая характеризуется оксидативным стрессом,

высвобождением воспалительных цитокинов, аутоантител к ангиотензину-1, антиангиогенных факторов и микрочастиц, вызывая обширную эндотелиальную дисфункцию, приводящую к клиническим проявлениям ПЭ [46].

Долгосрочные последствия ПЭ для здоровья матери также различаются, в зависимости от фенотипа. Установлено, что после перенесенной женщиной рПЭ риск развития сердечно-сосудистой патологии возрастает в 10 раз, в то время как поздняя ПЭ увеличивает этот риск для матери в 2 раза [134]. Гестационный возраст на момент первых родов с ПЭ также влияет на частоту рецидива заболевания в будущем. У женщин с рПЭ в анамнезе риск развития данного осложнения в последующую беременность в 3 раза выше [127, 125].

Все женщины с рПЭ в анамнезе калькулятором риска Fetal Medicine Foundation (FMF) определяются в группу высокого риска по развитию ПЭ в последующую беременность [151, 156] и в соответствии с клиническими рекомендациями мировых акушерских сообществ обязательно получают профилактику ацетилсалициловой кислотой [22, 41]. Однако несмотря на это, частота рецидивов ПЭ не снизилась за последние 20 лет [128] и по данным разных авторов колеблется от 5% до 65% [99, 141, 117]. Такой широкий диапазон показателей рецидивов является результатом различных размеров выборки, исследуемых популяций и различий в диагностических критериях.

Так, исследователи Нидерландов предоставляют данные о возникновении рецидива ПЭ в 29% случаев при последующей беременности [141]. В проспективном когортном исследовании с участием 19 811 женщин абсолютный риск рецидива ПЭ составил 25%, что в 9,2 раза выше (95% ДИ: 6,4-13,2) по сравнению с риском для женщин без ПЭ в анамнезе [126]. В ретроспективном исследовании ученых из Франции, включающем 107 женщин с рПЭ до 26 недель беременности в анамнезе, при повторном вынашивании беременности рецидив рПЭ составил 20,8%. Однако еще у 35,4 % женщин отмечались неблагоприятные исходы гестации, включающие в себя HELLP-синдром и преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты [117]. В 2021 году учеными из Турции опубликованы результаты ретроспективного исследования 126 женщин,

первая беременность которых осложнилась рПЭ, которые впоследствии повторно вынашивали беременность. В последующую беременность рПЭ развилась у 70 (55,5%) пациенток, из них у 39 (55,7%) ПЭ имела тяжелое течение [37].

Рецидив рПЭ является серьезной проблемой для пациенток, их семей и медицинских работников. Формирование группы риска рецидива рПЭ важно как для клинического ведения последующей беременности, так и для консультирования на прегравидарном этапе. В настоящее время поиск эффективных маркеров прогнозирования риска рецидива рПЭ - одно из приоритетных направлений развития акушерской науки. С точки зрения потенциальной управляемости, особый интерес представляет оценка функции эндотелия на этапе планирования последующей беременности, которая по мнению многих исследователей остается патологической в течение многих лет после родов с рПЭ.

Так, например, по результатам исследования ученых из Норвегии функциональное состояние артерий и биомаркеров эндотелиальной дисфункции у женщин, перенесших рПЭ 10 лет назад, достоверно отличалось от группы женщин с благоприятным течением беременности. По результатам измерения опосредованной потоком расширения плечевой артерии и толщины интимы сонной артерии группы были сопоставимы. Достоверные различия получены при определении биомаркеров: женщины с рПЭ в анамнезе имели более высокие значения уратной и растворимой йш-подобной тирозинкиназы (sFLT-1) (ОШ=2,4; р = 0,03 и ОШ, 2,4; р = 0,04 соответственно) [119]. Апоик ВокБ^ с соавторами в 2018 году опубликовали результаты обсервационного исследования 131 женщины с ПЭ в анамнезе. Спустя 9-16 лет после родов, пациентки имели более высокие индекс массы тела (р = 0,006), артериальное давление (р <0,001), а также уровни в плазме крови интерлейкина-6 (р = 0,005) и ^1САМ-1) (р = 0,014). У них были более толстые перегородки (р = 0,001) и задняя (р = 0,003) стенка левого желудочка (ЛЖ), а также нарушена диастолическая функция ЛЖ [62].

В 2016 году американскими учеными предложена функциональная методика для выявления женщин с высоким риском рецидива рПЭ, основанная на

эхокардиографии сердца в период отсутствия беременности. Авторы изучили показатели эхокардиографии на прегравидарном этапе у 75 нормотензивных женщин с рПЭ в анамнезе и в контрольной группе. В когорте пациенток с рПЭ в анамнезе при интервальной эхокардиографии вне беременности была выявлена значительная гемодинамическая недостаточность. Авторы объясняют эти изменения влиянием антиангиогенных растворимых факторов, которые способствуют развитию гипертензии и протеинурии при ПЭ, сохраняются после родов и могут приводить к стойкому повреждению сосудов [94]. Исследователи из Канады при оценке эндотелиальной дисфункции через 6-24 месяца после родов с рПЭ обнаружили снижение опосредованной потоком вазодилатации (p <0,0001), увеличение индекса радиальной аугментации (p= 0,0105), что подтверждает длительно сохраняющееся нарушение функции эндотелия сосудов у женщин с рПЭ в анамнезе [165].

Обобщая выше сказанное, можно заключить, что нарушение функции эндотелия, длительно сохраняющееся после родоразрешения женщин с рПЭ, можно рассматривать как одно из звеньев патогенеза рецидива заболевания. Учитывая, что объективными критериями нарушения функционального состояния эндотелия являются биологически активные вещества различного происхождения, доступные к определению в плазме периферической крови, выявление молекулярных путей, посредством омиксных технологий выглядят многообещающими в контексте изучения и прогнозирования рецидива рПЭ.

1.2 Протеомика материнской крови и жидкостная биопсия плаценты - как инструменты прогнозирования ранней преэклампсии в различные сроки гестации

Согласно определению рабочей группы National Institute of Environmental Health Sciences (NIH) Biomarker, биомаркер - это «характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических ответов на

терапевтическое вмешательство» и чаще относится к молекулам биологического происхождения [42]. Успехи в идентификации биомаркеров получили новый импульс благодаря разработкам в современных высокопроизводительных технологиях, в частности, в протеомике, обеспечивающей анализ циркулирующих белков, которые могут быть идентифицированы объективными и стандартизированными методами [97]. В периферической крови человека количественное определение белка часто используется для ранней диагностики многих заболеваний. С помощью данного подхода можно определять пептиды, участвующие в клеточных функциях и путях, затронутых болезнью, а также предполагаемые биомаркеры болезни и мишени для лекарственного воздействия [39].

Учитывая гетерогенный, полисистемный характер поражения при рПЭ, маловероятно, что какой-либо отдельный протокол скрининга, содержащий небольшую группу биомаркеров, может обладать необходимой специфичностью и чувствительностью для точного прогнозирования рецидива рПЭ [164]. Таким образом, постгеномные исследования, основанные на множественном и объективном определении белков и метаболитов экспрессируемых различными биологическими компартментами, представляют идеальный инструмент для поиска специфичных биомаркеров в прогнозировании и диагностике ПЭ [35]. В настоящее время исследовательский поиск предикторов ПЭ ограничен II и III триместрами беременности, когда предикция и профилактика уже не имеют клинического значения [16, 140].

Так, например, одними из наиболее изученных биомаркеров для прогнозирования ПЭ во втором и третьем триместрах беременности являются растворимая йшБ-подобная тирозинкиназа 1 ^11-1) и плацентарный фактор роста (РЮБ) [114]. Гликолизированный белок вЕ11-1 отвечает за дисфункцию материнских сосудов, вызывая периферическую вазоконстрикцию в попытке поднять материнское артериальное давление. Это необходимо, для увеличения потока насыщенной кислородом материнской крови через межворсинчатое пространство, но при нарушении баланса может привести к ПЭ [163]. РЮБ

оказывает проангиогенное действие на фетоплацентарное кровообращение и поддерживает рост трофобласта, но под влиянием sFlt-1, способной захватывать и ингибировать PlGF, его уровень значительно снижается [50]. Соотношение sFlt-1/PlGF с клиническими признаками или без них могут способствовать прогнозированию ранней и поздней ПЭ [140].

На сегодняшний день работы по изучению уровня биомаркеров, позволяющих прогнозировать рецидив рПЭ на прегравидарном этапе и в первом триместре беременности, представлены единично несмотря на то, что именно обозначенный период создает окно возможностей для профилактики рПЭ. Так, например, уровень ЭТ-1 в плазме крови женщин через 5-6 лет после перенесенной ПЭ был изучен Lampinen К.Н. и соавторами в 2014 году. В изучаемой группе пациенток показана положительная корреляция уровня ЭТ-1 с систолическим (р = 0,04) и диастолическим (р = 0,03) АД в вертикальном положении [88], что подтверждает потенциальную информативность теста с целью прогнозирования рецидива рПЭ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терехина Василиса Юрьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Борис, Д.А. Преэклампсия: современные концепции патогенеза / Д.А. Борис, Р.Г. Шмаков // Акушерство и гинекология. - 2022. - № 12. - С. 12-17.

2. Булавенко, О.В. Плазменные концентрации эндотелина-1 и С-натрийуретического пептида у беременных с гестационной гипертезией / О.В. Булавенко, О.В. Васькив // Перинатология и педиатрия. - 2017. - №2 1(69). - С. 46-50.

3. Введение в клиническую морфологию плаценты человека / С.А. Степанов, М.И. Исакова, В.А. Миронов, Л.П. Перетятко, А.П. Милованов, Ф.Г. Забозлаев. - Саратов: Издательство Саратовского университета. - 1991.

4. Воскресенский, С.Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Допплерометрия. Биофизический профиль / СЛ. Воскресенский. - Москва: Книжный дом, 2004. - 304 а

5. Выявление микрочастиц лейкоцитарного происхождения в периферической крови при физиологической беременности и при преэклампсии / В.А. Михайлова, О.М. Овчинникова, М.С. Зайнулина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 6. -С. 721-727.

6. Гунин, А.Г. Гистология в схемах и таблицах / А.Г. Гунин. - М.: Практическая медицина, 2017.

7. Данишевский, К.Д. Виды исследований в доказательной медицине / К.Д. Данишевский // Медицина. - 2015. - № 1. - С. 18-30.

8. Дубровина, С.О. Раннее прогнозирование преэклампсии (обзор литературы) / С.О. Дубровина, Ю.С. Муцалханова, В.В. Васильева // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24, № 3. - С. 67-73.

9. Иммунологические и патоморфологические аспекты ранней и поздней преэклампсии / А.С. Панашатенко, И.А. Панова, А.И. Малышкина, Е.А. Рокотянская, А.В. Кудряшова, Н.Ю. Сотникова, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23, № 4. - С. 845-852.

10. Кластерный анализ протеома плазмы крови у беременных с преэклампсией / Н.А. Никитина, И.С. Сидорова, Р.Х. Зиганшин, М.А. Кирьянова, М.Б. Агеев // Акушерство и гинекология. - 2023. - №2 5. - С. 37-49.

11. Клинический случай применения сулодексида при бесплодии неясного генеза / И.В. Куртов, А.М. Осадчук, Е.С. Фатенкова и др. // Гинекология. -2020. - Т. 22, № 4. - С. 72-74.

12. Клиническое значение измерения ADAMTS- 13, его ингибитор и фактор фон Виллебранда в акушерско-гинекологической практике / К.Н. Григорева, В.О. Бицадзе, Ю.К. Хизроева и др. // Акушерство, гинекология и репродукция.

- 2021. - Т. 15, № 1. - С. 93-106.

13. Кузнецова, И.В. Роль преконцепционной эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских осложнений / И.В. Кузнецова // Медицинский алфавит.

- 2019. - №1(1). - С. 53-58.

14. Муминова, К.Т. Возможности неинвазивных постгеномных технологий в прогнозировании и ранней диагностике преэклампсии / К.Т. Муминова // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 5. - С. 5-10.

15. Мурашко, А.В. Ангиогенные факторы роста в патогенезе преэклампсии / А.В. Мурашко, А.Л. Файзуллин, Л.Е. Мурашко // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2015. - Т. 2, №3. - С. 4-7.

16. Никитина, Н.А. Современные протеомные технологии в изучении преэклампсии / Н. А. Никитина, М. А. Кирьянова, М. Б. Агеев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2022. - Т. 21, № 6. - С. 86-92.

17. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.10.2020 г. №1130н.

18. Отдаленные последствия перенесенных гипертензивных расстройств во время беременности / В.Ф. Долгушина, Е.Г. Сюндюкова, В.С. Чулков, М.Г. Рябикина // Акушерство и гинекология. - 2021. № 10. - С.14-20.

19. Патогенетическая взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и нарушений коагуляционного потенциала крови при беременности,

осложненной развитием преэклампсии / О.Н. Сергеева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, И.Е. Рогожина, Т.Н. Глухова // Вестник РАМН. - 2015. - № 70 (5). - С. 599-603.

20. Плацента - регулятор гемостаза матери / А.П. Милованов, П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков, А.А. Оразмурадов, М.Т. Хубецева // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 3-6.

21. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0 / В.Е. Радзинский, О.А. Пустотина, Е.В. Верижникова, Г.Б. Дикке и др. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2020. — 128 с.

22. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации / Научно-практический Совет Минздрава РФ. -М., 2021. - 54 с.

23. Преэклампсия: от истории до сегодняшнего дня / Ю.Э. Доброхотова, Л.С. Джохадзе, П.А. Кузнецов и др. // Проблемы репродукции. - 2015. - Т.21, № 5. - С. 120-126.

24. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии: научные перспективы и клинические возможности / З.С. Ходжаева, М.С. Ошхунова, К.Т. Муминова, К.А. Горина, А.М. Холин // Акушерство и гинекология. -

2022. - № 12. - С. 57-65.

25. Регистр лекарственных средств России РЛС: Сетевое издание [электронный ресурс] / Федеральная служба по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). -

2023. - Режим доступа : https: //www. rl snet.ru/active-substance/sulodeksid-3 5 8

26. Роль взаимодействия экстраклеточных микровезикул трофобласта с клетками иммунной системы и эндотелия в патогенезе преэклампсии / Г.О. Керкешко, А.В. Кореневский, Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 485-514.

27. Сидорова, И.С. Преэклампсия как гестационный иммунокомплексный комплементопосредованный эндотелиоз / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19, № 1. - С. 5-11.

28. Сидорова, И.С. Проблемы снижения материнской смертности от преэклампсии и эклампсии (редакционная статья) / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина, А.Л. Унанян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. -№ 17(4). - С. 4-6.

29. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий / А.М. Холин, З.С. Ходжаева, Т.Ю. Иванец, А.И. Гус // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. - С. 42-48.

30. Статистический анализ данных в медицинских исследованиях: в 2 ч. / О. В. Красько. - Минск: МГЭУ им. А.Д. Сахарова, 2014. - Ч. I. - 127 с.

31. Фадеева, Н.И. Фактор Виллебранда - как маркер эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с гестозом и родившихся у них новорожденных / Н.И. Фадеева, А.В. Суворова, О.М. Малюга // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2001. - Т. 24, № 1. - С. 28-32.

32. Фролова, Н.И. Прогностическая модель расчета риска тяжелой преэклампсии у молодых соматически здоровых женщин / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, К.А. Колмакова // Гинекология. - 2020. - Т. 22, №5. - C. 1721.

33. Юсупова, З.С. Современные представления о преэклампсии — патогенез, диагностика, прогнозирование / З.С. Юсупова, В.А. Новикова, А.С. Оленев // Практическая медицина. - 2018. - Т. 16, № 6. - С. 45-51.

34. 5-Methyl-tetrahydrofolate in prevention of recurrent preeclampsia / G. Saccone, L. Sarno, A. Roman et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - Vol. 29, N 6. - P. 916-920.

35. A review of omics approaches to study preeclampsia / P.A. Benny, F.M. Alakwaa, R.J. Schlueter et al. // Placenta. - 2020. - Vol. 92. - P. 17-27.

36. ADAMTS13, FVIII, von Willebrand factor, ABO blood group assessment in preeclampsia / P.N. Alpoim, K.B. Gomes, L.C. Godoi et al. // Clin Chim Acta. -2011. - Vol. 412, N 23-24. - P. 2162-2166.

37. Adverse Outcomes of Preeclampsia in Previous and Subsequent Pregnancies and the Risk of Recurrence / U. Coban, T. Takmaz, O.D. Unyeli, S. Ozdemir // Sisli Etfal Hastan Tip Bul. - 2021. - Vol. 55, N 3. - P. 426-431.

38. An essay of reflection: why does preeclampsia exist in humans, and why are there such huge geographical differences in epidemiology? / P.Y. Robillard, G. Dekker, S. Iacobelli, G. Chaouat // J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol. 114. - P. 4447.

39. Analysis of Proteomic Characteristics of Peripheral Blood in Preeclampsia and Study of Changes in Fetal Arterial Doppler Parameters Based on Magnetic Nanoparticles / X. Zhou, L. Qu, W. Zhang et al. // Comput Math Methods Med. -2021. - Vol. 2021. - P. 7145487.

40. Aref, S. Increased VWF antigen levels and decreased ADAMTS13 activity in preeclampsia / S. Aref, H. Goda // Hematology. - 2013. - Vol. 18, N 4. - P. 237241.

41. Aspirin for Prevention of Preeclampsia / A. Atallah, E. Lecarpentier, F. Goffinet et al. // Drugs. - 2017. - Vol. 77, N 17. - P. 1819-1831.

42. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / Biomarkers Definitions Working Group // Clin Pharmacol Ther. -2001. - Vol. 69, N 3. - P. 89-95.

43. Calcium for pre-eclampsia prevention: A systematic review and network meta-analysis to guide personalised antenatal care / M.L. Woo Kinshella, C. Sarr, A. Sandhu; PRECISE Network // BJOG. - 2022. - Vol. 129, N 11. - P. 1833-1843.

44. Cardiovascular disease risk factors after early-onset preeclampsia, late-onset preeclampsia, and pregnancy-induced hypertension / J.H. Veerbeek, W. Hermes, A.Y. Breimer et al. // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, N 3. - P. 600-606.

45. CD-34+ and VE-cadherin+ endothelial progenitor cells in preeclampsia and normotensive pregnancies / N. Brown, F. Khan, B. Alshaikh et al. // Pregnancy Hypertension. - 2019. - Vol. 16. - P. 42-47.

46. Chaemsaithong, P. First trimester preeclampsia screening and prediction / P. Chaemsaithong, D.S. Sahota, L.C. Poon // Am J Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 226, N 2S. - P. S1071-S1097.e2.

47. Change and significance of coagulation function and von Willebrand factor antigen level in HELLP syndrome / X. Chu, W. Wang, H. Zhang, Q. Feng, Y. Peng // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2020. - Vol. 32, N 9. - P. 1121-1124.

48. Changes in endothelial progenitor cell subsets in normal pregnancy compared with preeclampsia / M.E. Parsanezhad, A. Attar, B. Namavar-Jahromi et al. // Journal of the Chinese Medical Association. - 2015. - Vol. 78, N 6. - P. 345-352.

49. Changes in microparticle numbers and cellular origin during pregnancy and preeclampsia / C.A. Lok, J.A. Van Der Post, I.L. Sargent et al. // Hypertens Pregnancy. - 2008. - Vol. 27, N 4. - P. 344-360.

50. Chau, K. Placental growth factor and pre-eclampsia / K. Chau, A. Hennessy, A. Makris // J Hum Hypertens. - 2017. - Vol. 31, N 12. - P. 782-786.

51. Circulating anti-heat-shock-protein antibodies in normal pregnancy and preeclampsia / A. Molvarec, Z. Derzsy, J. Kocsis et al. // Cell Stress Chaperones. -2009. - Vol. 14, N 5. - P. 491-498.

52. Circulating endothelial cell number and markers of endothelial dysfunction in previously preeclamptic women / Z.B. Tuzcu, E. Asicioglu, M. Sunbul et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 213, N 4. - P. 533.e1-7.

53. Circulating endothelial cells, circulating endothelial progenitor cells, and von Willebrand factor in pregnancies complicated by hypertensive disorders / A. Szpera-Gozdziewicz, M. Majcherek, M. Boruczkowski et al. // Am J Reprod Immunol. -2017. - Vol. 77, N 3.

54. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia / Z.S. Khodzhaeva, Y.A. Kogan, R.G. Shmakov et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - Vol. 29, N 18. - P. 2980-2986.

55. Clinical Course, Associated Factors, and Blood Pressure Profile of Delayed-Onset Postpartum Preeclampsia / E.K. Redman, A. Hauspurg, C.A. Hubel et al. // Obstet Gynecol. - 2019. - Vol. 134, N 5. - P. 995-1001.

56. Concentration of circulating endothelial progenitor cells (EPC) in normal pregnancy and in pregnant women with diabetes and hypertension / M. Buemi, A. Allegra, R. D'Anna et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 196. - P. 68.e1-68.e6.

57. Cytoplasmic microvesicular form of Fas ligand in human early placenta: switching the tissue immune privilege hypothesis from cellular to vesicular level / L. Frängsmyr, V. Baranov, O. Nagaeva et al. // Mol Hum Reprod. - 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 35-41.

58. dbPEC: a comprehensive literature-based database for preeclampsia related genes and phenotypes / A. Uzun, E.W. Triche, J. Schuster et al. // Database (Oxford). - 2016. - Vol. 2016. - P. baw006.

59. Decrease and Senescence of Endothelial Progenitor Cells in Patients with Preeclampsia / J. Sugawara, M. Mitsui-Saito, C. Hayashi et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - Vol. 90, Is. 9. - P. 5329-5332.

60. Early pathways, biomarkers, and four distinct molecular subclasses of preeclampsia: The intersection of clinical, pathological, and high-dimensional biology studies / N.G. Than, M. Posta, D. Györffy et al. // Placenta. - 2022. - Vol. 125. - P. 10-19.

61. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia / H. Mirzakhani, A.A. Litonjua, T.F. McElrath et al. // J Clin Invest. - 2016. - Vol. 126, N 12. - P. 4702-4715.

62. Early-onset preeclampsia predisposes to preclinical diastolic left ventricular dysfunction in the fifth decade of life: An observational study / A. Bokslag, C. Franssen, L.J. Alma et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, N 6. - P. e0198908.

63. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus / L.N. Broekhuizen, B.A. Lemkes, H.L. Mooij et al. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, N 12. - P. 2646-2655.

64. Effects of Oral Magnesium Supplementation on Vascular Function: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials / B.C.A.A. Marques, M.R.S.T. Klein, M.R. da Cunha et al. // High Blood Press Cardiovasc Prev.

- 2020. - Vol. 27, N 1. - P. 19-28.

65. Effects of Pravastatin on Human Placenta, Endothelium, and Women With Severe Preeclampsia / F.C. Brownfoot, S. Tong, N.J. Hannan et al. // Hypertension.

- 2015. - Vol. 66, N 3. - P. 687-697.

66. Effects of statins on preeclampsia: A systematic review / A. Vahedian-Azimi, L. Karimi, Z. Reiner et al. // Pregnancy Hypertens. - 2021. - Vol. 23. - P. 123-130.

67. Endothelial microparticles and the antiangiogenic state in preeclampsia and the postpartum period / L. Petrozella, M. Mahendroo, B. Timmons et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 20, N 2. - P. 140.e20-6.

68. Endothelin / A.P. Davenport, K.A. Hyndman, N. Dhaun et al. // Pharmacol Rev. - 2016. - Vol. 68, N 2. - P. 357-418.

69. Endothelin-1-induced endothelial microvesicles impair endothelial cell function / L.M. Brewster, V.P. Garcia, M.V. Levy et al. // J Appl Physiol. - 2020. -Vol. 128, N 6. - P. 1497-1505.

70. Exosomes: New regulators of reproductive development / C. Chen, Z. Zhang, X. Gu, X. Sheng, L. Xiao, X. Wang // Mater Today Bio. - 2023. - Vol. 19. - P. 100608.

71. Expression of Endothelin-1 and Endothelial Nitric Oxide Synthase in Normal and Preeclamptic Placentae / A. Khaing, A.T. Swe, C.L. Aung et al. // Rev Bras Ginecol Obstet. - 2022. - Vol. 44, N 2. - P. 125-132.

72. Extracellular Vesicles in Feto-Maternal Crosstalk and Pregnancy Disorders / D. Buca, G. Bologna, A. D'Amico et al. // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, N 6. - P. 2120.

73. Flow cytometric assessment of endothelial and platelet microparticles in preeclampsia and their relation to disease severity and Doppler parameters / M. Salem, S. Kamal, W. El Sherbiny, A.A. Abdel Aal // Hematology. - 2015. - Vol. 20, N 3. - P. 154-159.

74. Forstner, D. Changes in Maternal Platelet Physiology during Gestation and Their Interaction with Trophoblasts / D. Forstner, J. Guettler, M. Gauster // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, N 19. - P. 10732.

75. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222 // Obstet. Gynecol. - 2020. - Vol. 135, N 6. - P. e237e260.

76. Giannotta, M. VE-cadherin and endothelial adherens junctions: active guardians of vascular integrity / M. Giannotta, M. Trani, E. Dejana // Dev Cell. -2013. - Vol. 26, N 5. - P. 441-454.

77. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review / E. Abalos, C. Cuesta, A.L. Grosso et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2013. - Vol. 170, N 1. - P. 1-7.

78. Göksever Qelik, H. Expression of von Willebrand factor and caldesmon in the placental tissues of pregnancies complicated with intrauterine growth restriction / H. Göksever Qelik, M. Uhri, G. Yildirim // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. -Vol. 32, N 6. - P. 916-921.

79. Heme oxygenase-1 is a potent inhibitor of placental ischemia-mediated endothelin-1 production in cultured human glomerular endothelial cells / B.A. Bakrania, F.T. Spradley, S.C. Satchell et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2018. - Vol. 314, N 3. - P. R427-R432.

80. Heparin and Its Derivatives: Challenges and Advances in Therapeutic Biomolecules / N. Banik, S.B. Yang, T.B. Kang et al. // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, N 19. - P. 10524.

81. Hernández-Díaz, S. Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies: prospective cohort study / S. Hernández-Díaz, S. Toh, S. Cnattingius // BMJ. - 2009. - Vol. 338. - P. b2255.

82. Hoppensteadt, D.A. Pharmacological profile of sulodexide / D.A. Hoppensteadt, J. Fareed // Int Angiol. - 2014. - Vol. 33, N 3. - P. 229-235.

83. Houde, M. Endothelin-1: Biosynthesis, Signaling and Vasoreactivity / M. Houde, L. Desbiens, P. D'Orléans-Juste // Adv Pharmacol. - 2016. - Vol. 77. - P. 143-175.

84. Iacobelli, S. Comparison of risk factors and perinatal outcomes in early onset and late onset preeclampsia: A cohort based study in Reunion Island / S. Iacobelli, F. Bonsante, P.Y. Robillard // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol. 123. - P. 12-16.

85. Iba, T. Role of extracellular vesicles in the development of sepsis-induced coagulopathy / T. Iba, H. Ogura // J intensive care. - 2018. - Vol. 6. - P. 68.

86. Identification of potential crucial genes associated with early-onset preeclampsia via bioinformatic analysis / Q. Kang, W. Li, J. Xiao et al. // Pregnancy Hypertens. - 2021. - Vol. 24. - P. 27-36.

87. Identifying preeclampsia-associated genes using a control theory method / X. Li, L. Liu, C. Whitehead et al. // Brief Funct Genomics. - 2022. - Vol. 21, N 4. - P. 296-309.

88. Increased plasma norepinephrine levels in previously pre-eclamptic women / K.H. Lampinen, M. Rönnback, P.H. Groop et al. // J Hum Hypertens. - 2014. - Vol. 28, N 4. - P. 269-273.

89. Increased plasma von Willebrand factor antigen levels but normal von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) activity in preeclampsia / A. Molvarec, J. Jr Rigo, T. Böze et al. // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 101, N 2. -P. 305-311.

90. Insights into cardiac alterations after pre-eclampsia: An echocardiographic study / R. Orabona, E. Vizzardi, E. Sciatti et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2017. - Vol. 49. - P. 124-133.

91. James, J.L. The regulation of trophoblast differentiation by oxygen in the first trimester of pregnancy / J.L. James, P.R. Stone, L.W. Chamley // Hum Reprod Update. - 2006. - Vol. 12, N 2. - P. 137-144.

92. Jin, J. Placental exosomes: A proxy to understand pregnancy complications / J. Jin, R. Menon // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol. 79, N 5. - P. e12788.

93. Key, N.S. Tissue factor and its measurement in whole blood, plasma, and microparticles / N.S. Key, N. Mackman // Semin Thromb Hemost. - 2010. - Vol. 36, N 8. - P. 865-875.

94. Khankin, E.V. Echoes of Preeclampsia: Can Echocardiography Help Predict Recurrence? / E.V. Khankin, Z. Arany // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, N 4. - P. 690-692.

95. Lipowsky, H.H. Inhibition of inflammation induced shedding of the endothelial glycocalyx with low molecular weight heparin / H.H. Lipowsky, A. Lescanic // Microvasc Res. - 2017. - Vol. 112. - P. 72-78.

96. Lisonkova, S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease / S. Lisonkova, K.S. Joseph // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209, N 6. - P. 544.e1-544.e12.

97. Maternal plasma proteome profiling of biomarkers and pathogenic mechanisms of early-onset and late-onset preeclampsia / H. Chen, I. Aneman, V. Nikolic et al. // Sci Rep. - 2022. - Vol. 12, N 1. - P. 19099.

98. Maternal Serum Placental Growth Factor, Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1, and Soluble Endoglin in Twin Gestations and the Risk of Preeclampsia-A Systematic Review / K. Kosinska-Kaczynska, M. Zgliczynska, S. Kozlowski, L. Wicherek // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9, N 1. - P. 183.

99. McDonald, S.D. The recurrence risk of severe de novo pre-eclampsia in singleton pregnancies: a population-based cohort / S.D. McDonald, C. Best, K. Lam // BJOG. - 2009. - Vol. 116, N 12. - P. 1578-1584.

100. Mean arterial pressure and the endothelin-1 levels in preeclampsia / M.K. Simanjuntak, I. Idris, I. Sunarno et al. // Gac Sanit. - 2021. - Vol. 35, Suppl 2. - P. S242-S244.

101. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines / C. Thery, K.W. Witwer, E. Aikawa et al. // J Extracell Vesicles. - 2018. - Vol. 7(1). — P. 1535750.

102. Molecular Advances in Preeclampsia and HELLP Syndrome / A. Gardikioti, T.M. Venou, E. Gavriilaki et al. // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, N 7. - P. 3851.

103. Molecular subclasses of preeclampsia characterized by a longitudinal maternal proteomics study: distinct biomarkers, disease pathways and options for

prevention / N.G. Than, R. Romero, D. Gyorffy et al. // J Perinat Med. - 2022. -Vol. 51, N 1. - P. 51-68.

104. Murphy, M.S. Postpartum alterations in circulating endothelial progenitor cells in women with a history of pre-eclampsia / M.S. Murphy, R.C. Casselman, G.N. Smith // Pregnancy Hypertens. - 2013. - Vol. 3, N 3. - P. 178-185.

105. Oral Magnesium Supplementation for the Prevention of Preeclampsia: a Meta-analysis or Randomized Controlled Trials / J. Yuan, Y. Yu, T. Zhu et al. // Biol Trace Elem Res. - 2022. - Vol. 200, N 8. - P. 3572-3581.

106. Pathophysiology of Preeclampsia: The Role of Exosomes / K. Matsubara, Y. Matsubara, Y. Uchikura, T. Sugiyama // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, N 5. - P. 2572.

107. Persistence of cardiovascular risk factors in women with previous preeclampsia: a long-term follow-up study / F. Aykas, Y. Solak, A. Erden et al. // J Investig Med. - 2015. - Vol. 63, N 4. - P. 641-645.

108. Phosphatidylserine Exposing Extracellular Vesicles in Pre-eclamptic Patients / S. Lalic-Cosic, V. Dopsaj, M. Kovac et al. // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol. 8. - P. 761453.

109. Placental Exosomes as Early Biomarker of Preeclampsia: Potential Role of Exosomal MicroRNAs Across Gestation / C. Salomon, D. Guanzon, K. Scholz-Romero, S. Longo, P. Correa, S.E. Illanes, G.E. Rice // J Clin Endocrinol Metab. -2017. - Vol. 102, N 9. - P. 3182-3194.

110. Placental exosomes profile in maternal and fetal circulation in intrauterine growth restriction - Liquid biopsies to monitoring fetal growth / J. Miranda, C. Paules, S. Nair et al. // Placenta. - 2018. - Vol. 64. - P. 34-43.

111. Placental Syncytiotrophoblast-Derived Extracellular Vesicles Carry Active NEP (Neprilysin) and Are Increased in Preeclampsia / M. Gill, C. Motta-Mejia, N. Kandzija et al. // Hypertension. - 2019. - Vol. 73, N 5. - P. 1112-1119.

112. Poniedzialek-Czajkowska, E. Could Vitamin D Be Effective in Prevention of Preeclampsia? / E. Poniedzialek-Czajkowska, R. Mierzynski // Nutrients. - 2021. -Vol. 13, N 11. - P. 3854.

113. Pravastatin improves pregnancy outcomes in obstetric antiphospholipid syndrome refractory to antithrombotic therapy / E. Lefkou, A. Mamopoulos, T. Dagklis et al. // J Clin Invest. - 2016. - Vol. 126, N 8. - P. 2933-2940.

114. Prediction of Preeclampsia-Related Adverse Outcomes With the sFlt-1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1)/PlGF (Placental Growth Factor)-Ratio in the Clinical Routine: A Real-World Study / L.A. Dröge, F.H. Perschel, N. Stütz et al. // Hypertension. - 2021. - Vol. 77, 2. - P. 461-471.

115. Prediction of severe pre-eclampsia/HELLP syndrome by combination of sFlt-1, CT-pro-ET-1 and blood pressure: exploratory study / A. Lind Malte, N. Uldbjerg, D. Wright, N. T0rring // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2018. - Vol. 51, N 6. - P. 768-774.

116. Preeclampsia and syncytiotrophoblast membrane extracellular vesicles (STB-EVs) / T. Awoyemi, A.S. Cerdeira, W. Zhang et al. // Clin Sci (Lond). - 2022. -Vol. 136, N 24. - P. 1793-1807.

117. Preeclampsia before 26 weeks of gestation: Obstetrical prognosis for the subsequent pregnancy / E. Gottardi, E. Lecarpentier, C. Villette et al. // J Gynecol Obstet Hum Reprod. - 2021. - Vol. 50, N 3. - P.102000.

118. Preeclampsia Emerging as a Risk Factor of Cardiovascular Disease in Women / E. Chourdakis, N. Oikonomou, S. Fouzas et al. // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2021. - Vol. 28, N 2. - P. 103-114.

119. Preeclampsia in healthy women and endothelial dysfunction 10 years later / M.K. Sandvik, E. Leirgul, O. Nygärd et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209, N 6. - P. 569.e1-569.e10.

120. Preeclampsia: Maternal Systemic Vascular Disorder Caused by Generalized Endothelial Dysfunction Due to Placental Antiangiogenic Factors / T. Tomimatsu, K. Mimura, S. Matsuzaki et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, N 17. - P. 4246.

121. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies / E.A. Phipps, R. Thadhani, T. Benzing, S.A. Karumanchi // Nat Rev Nephrol. - 2019. - Vol. 15, N 5. - P. 275-289.

122. Preeclampsia: Updates in Pathogenesis, Definitions, and Guidelines / E. Phipps, D. Prasanna, W. Brima, B. Jim // Clin J Am Soc Nephrol. - 2016. - Vol. 11, N 6. - P. 1102-1113.

123. Protective Role of Sulodexide on Renal Injury Induced by Limb Ischemia-Reperfusion / T. Yuan, N. Yang, W. Bi et al. // Evid Based Complement Alternat Med. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6629718.

124. Pyevich, M. Women with a history of preeclampsia have preserved sensory nerve-mediated dilatation in the cutaneous microvasculature / M. Pyevich, L.M. Alexander, A.E. Stanhewicz // Exp Physiol. - 2022. - Vol. 107, N 2. - P. 175-182.

125. Recurrence of hypertensive disorders of pregnancy: an individual patient data metaanalysis / M.F. van Oostwaard, J. Langenveld, E. Schuit et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 212, N 5. - P. 624.e1-17.

126. Recurrence of preeclampsia in northern Tanzania: a registry-based cohort study / M.J. Mahande, A.K. Daltveit, B.T. Mmbaga et al. // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, N 11. - P. e79116.

127. Recurrence of preeclampsia: effects of gestational age at delivery of the first pregnancy, body mass index, paternity, and interval between births / D. Mostello, D. Kallogjeri, R. Tungsiripat, T. Leet // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N 1. - P. 55.e1-7.

128. Recurrence rates of preeclampsia over the past 20 years in women assessed for non-pregnant cardiovascular risk factors / E.G. Mulder, C. Ghossein-Doha, M.F.E.M. Froeling et al. // Pregnancy Hypertens. - 2018. - Vol. 14. - P. 150-155.

129. Recurrence risk of preeclampsia in a linked population-based cohort: Effects of first pregnancy maximum diastolic blood pressure and gestational age / T.P. Bernardes, B.W. Mol, A.C.J. Ravelli et al. // Pregnancy Hypertens. - 2019. - Vol. 15. - P. 32-36.

130. Redman, C.W. The pathogenesis of pre-eclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Gynecol. Obstet Fertil. - 2001. - Vol. 29, N 7-8. - P. 518-522.

131. Relationship between serum cadherin 6 and 11 levels and severe and early-onset preeclampsia: A pilot study / H. Güvey, C. Soyer Qali§kan, S. Qelik et al. // Turk J Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 19, N 2. - P. 104-110.

132. Review: Does size matter? Placental debris and the pathophysiology of preeclampsia / C.W. Redman, D.S. Tannetta, R.A. Dragovic et al. // Placenta. - 2012.

- Vol. 33, Suppl. - P. S48-54.

133. Risk factors for recurrence of hypertensive disorders of pregnancy, a population-based cohort study / C. Ebbing, S. Rasmussen, R. Skjaerven, L.M. Irgens // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2017. - Vol. 96, N 2. - P. 243-250.

134. Roberts, J.M. Subtypes of Preeclampsia: Recognition and Determining Clinical Usefulness / J.M. Roberts, J.W. Rich-Edwards, T.F. McElrath; Global Pregnancy Collaboration // Hypertension. - 2021. - Vol. 77, N 5. - P. 1430-1441.

135. Rocha, G. Consequences of early-onset preeclampsia on neonatal morbidity and mortality / G. Rocha // Minerva Pediatr (Torino). - 2023. - Vol. 75, N 1. - P. 87-97.

136. Salomon, C. Role of Exosomes in Placental Homeostasis and Pregnancy Disorders / C. Salomon, G.E. Rice // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2017. - Vol. 145.

- P. 163-179.

137. Severe reduction of free-form ADAMTS13, unbound to von Willebrand factor, in plasma of patients with HELLP syndrome / Y. Yoshida, M. Matsumoto, H. Yagi et al. // Blood Adv. - 2017. - Vol. 1, N 20. - P. 1628-1631.

138. Shahid, R. Serum biomarkers for the prediction and diagnosis of preeclampsia: A meta-analysis / R. Shahid, M.F. Bari, M. Hussain // J Taibah Univ Med Sci. - 2021. - Vol. 17, N 1. - P. 14-27.

139. Soluble endoglin concentration in maternal blood as a diagnostic biomarker of preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / G. Margioula-Siarkou, C. Margioula-Siarkou, S. Petousis et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2021. - Vol. 258. - P. 366-381.

140. Stepan, H. Combining Biomarkers to Predict Pregnancy Complications and Redefine Preeclampsia: The Angiogenic-Placental Syndrome / H. Stepan, M. Hund, T. Andraczek // Hypertension. - 2020. - Vol. 75, N 4. - P. 918-926.

141. Subsequent pregnancy outcome after mid-trimester termination of pregnancy for preeclampsia / L. van Eerden, C.J.M. de Groot, G.G. Zeeman et al. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2018. - Vol. 58, N 2. - P. 204-209.

142. Sulodexide counteracts endothelial dysfunction induced by metabolic or non-metabolic stresses through activation of the autophagic program / F. De Felice, F. Megiorni, I. Pietrantoni et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2019. - Vol. 23, N 6. - P. 2669-2680.

143. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model / T. Li, X. Liu, Z. Zhao, L. Ni, C. Liu // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, N 53. - P. 91350-91361.

144. Sulodexide up-regulates glutathione S-transferase P1 by enhancing Nrf2 expression and translocation in human umbilical vein endothelial cells injured by oxygen glucose deprivation / B. Gabryel, K. Bontor, K. Jarz^bek et al. // Arch Med Sci. - 2019. - Vol. 16, N 4. - P. 957-963.

145. Superoxide dismutase 1 and glutathione peroxidase 1 are involved in the protective effect of sulodexide on vascular endothelial cells exposed to oxygen-glucose deprivation / B. Gabryel, K. Jarz^bek, G. Machnik et al. // Microvasc Res. - 2016. - Vol. 103. - P. 26-35.

146. Surapaneni, T. Risk for Recurrence of Pre-eclampsia in the Subsequent Pregnancy / T. Surapaneni, V.P. Bada, C.P. Nirmalan // J Clin Diagn Res. - 2013. -Vol. 7, N 12. - P. 2889-2891.

147. Syncytiotrophoblast extracellular microvesicle profiles in maternal circulation for noninvasive diagnosis of preeclampsia / L. Levine, A. Habertheuer, C. Ram et al. // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, N 1. - P. 6398.

148. Syncytiotrophoblast extracellular vesicles - Circulating biopsies reflecting placental health / D. Tannetta, G. Collett, M. Vatish et al. // Placenta. - 2017. - Vol. 52. - P. 134-138.

149. Syncytiotrophoblast Extracellular Vesicles from Pre-Eclampsia Placentas Differentially Affect Platelet Function / D.S. Tannetta, K. Hunt, C.I. Jones et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 11. - P. e0142538.

150. Systemic inflammatory stimulation by microparticles derived from hypoxic trophoblast as a model for inflammatory response in preeclampsia / S.M. Lee, R. Romero, Y.J. Lee et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 207, N 4. - P. 337.e1-8.

151. The 11 -13 weeks scan // The Fetal Medicine Foundation. - URL: https://fetalmedicine.org/education/the-11-13-weeks-scan (last use 01.05.2022).

152. The effect of sulodexide on placental mitochondria function in rats with experimental preeclampsia / T.A. Popova, V.N. Perfilova, G.A. Zhakupova et al. // Biomed Khim. - 2016. - Vol. 62, N 5. - P. 572-576.

153. The Effect of Ticagrelor on Endothelial Function Compared to Prasugrel, Clopidogrel, and Placebo: A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Guan, L. Zhao, D. Ma et al. // Front Cardiovasc Med. - 2022. - Vol. 8. - P. 820604.

154. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: A meta-analysis and systematic review / P. Wang, Q. Zhang, H. Hou et al. // Complement Ther Med. - 2020. - Vol. 49. - P. 102358.

155. The Effects of Vitamin D Supplement on Prevention of Recurrence of Preeclampsia in Pregnant Women with a History of Preeclampsia / S. Behjat Sasan, F. Zandvakili, N. Soufizadeh, E. Baybordi // Obstet Gynecol Int. - 2017. - Vol. 2017. - P. 8249264.

156. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention / L.C. Poon, A. Shennan, J.A. Hyett et al. // Int J Gynaecol Obstet. - 2019. - Vol. 145, Suppl 1(Suppl 1). - P. 1-33.

157. The possible role of extravillous trophoblast-derived exosomes on the uterine spiral arterial remodeling under both normal and pathological conditions / C. Salomon, S.W. Yee, M.D. Mitchell, G.E. Rice // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 693157.

158. The relationship between plasma and placental tissue factor, and tissue factor pathway inhibitors in severe pre-eclampsia patients / Y. Teng, R. Jiang, Q. Lin et al. // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126, N 1. - P. e41-5.

159. The relationship between serum nitrate and endothelin-1 concentrations in preeclampsia / S. Nishikawa, A. Miyamoto, H. Yamamoto, H. Ohshika, R. Kudo // Life Sci. - 2000. - Vol. 67, N 12. - P. 1447-1454.

160. The role of endoglin and its soluble form in pathogenesis of preeclampsia / G. Margioula-Siarkou, C. Margioula-Siarkou, S. Petousis et al. // Mol Cell Biochem. - 2022. - Vol. 477, N 2. - P. 479-491.

161. Tissue factor and its natural inhibitor in pre-eclampsia and SGA / O. Erez, R. Romero, D. Hoppensteadt et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21, N 12. - P. 855-869.

162. Unraveling the scissile bond: how ADAMTS13 recognizes and cleaves von Willebrand factor / J.T. Crawley, R. de Groot, Y. Xiang et al. // Blood. - 2011. -Vol. 118, N 12. - P. 3212-3221.

163. Update on the Diagnosis and Prognosis of Preeclampsia with the Aid of the sFlt-1/ PlGF Ratio in Singleton Pregnancies / I. Herraiz, E. Llurba, S. Verlohren, A. Galindo; Spanish Group for the Study of Angiogenic Markers in Preeclampsia // Fetal Diagn Ther. - 2018. - Vol. 43, N 2. - P. 81-89.

164. Using proteomics to advance the search for potential biomarkers for preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / T.P.H. Nguyen, C.J. Patrick, L.J. Parry, M. Familari // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 4. - P. e0214671.

165. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk / Y. Yinon, J.C. Kingdom, A. Odutayo et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 122, N 18. - P. 18461853.

166. Von Willebrand factor and ADAMTS13: a candidate couple for preeclampsia pathophysiology / A. Stepanian, M. Cohen-Moatti, T. Sanglier et al.; ECLAXIR Study Group // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31, N 7. - P. 17031709.

167. Wainstock, T. Clinical factors associated with preeclampsia recurrence / T. Wainstock, E. Sheiner // Pregnancy Hypertens. - 2022. - Vol. 30. - P. 31-35.

168. Zander, C.B. ADAMTS13 and von Willebrand factor interactions / C.B. Zander, W. Cao, X.L. Zheng // Current opinion in hematology. - 2015. - Vol. 22, N 5. - P. 452.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А База данных № 2021621145

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (СПРАВОЧНОЕ) Патент № 2795090

ПРИЛОЖЕНИЕ В (СПРАВОЧНОЕ) Патент № 2798715