Прогнозирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Давыденко Ольга Николаевна

• Давыденко Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Давыденко Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о гестационном сахарном диабете

1.2. Механизмы формирования патологии фетоплацентарного комплекса у пациенток с гестационным сахарным диабетом

1.3. Современные представления о факторах риска возникновения плацентарной

недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Программа, материалы и контингент исследования

2.2. Клиническая характеристика анализируемых групп исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

3.1. Особенности течения беременности, осложненной плацентарной недостаточностью на фоне гестационного сахарного диабета

3.2. Особенности общеклинического обследования крови у пациенток исследуемых групп

3.3. Особенности функционального состояния эндотелия и системы гемокоагуляции

3.4. Генетические предикторы риска развития плацентарной недостаточности у

пациенток с гестационным сахарным диабетом

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЛАЦЕНТ У ПАЦИЕНТОК С ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

4.1. Анализ способов родоразрешения и перинатальных исходов у пациенток с гестационным сахарным диабетом и плацентарной недостаточностью

4.2. Анализ состояния новорожденных от пациенток с гестационным сахарным диабетом и плацентарной недостаточностью

4.3 Анализ морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса у пациенток с гестационным сахарным диабетом и плацентарной недостаточностью

4.4 Иммуногистохимические особенности экспрессии регуляторов ангиогенеза в плацентарной ткани у пациенток с гестационным сахарным диабетом и

плацентарной недостаточностью

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом»

Актуальность темы исследования

Удельный вес гестационного сахарного диабета (ГСД) в структуре осложнений беременности демонстрирует неуклонный рост, связанный в том числе с глобальной эпидемией ожирения. По данным атласа Международной диабетической федерации, в 2019 году распространенность гипергликемии у беременных составила около 15,8%, из них 83,6% случаев были связаны с ГСД. В 2021 году удельный вес ГСД в мире составил 16,7% - 21 миллион родов [16, 147, 167].

ГСД является заболеванием, которое влияет на развитие плода с повышением риска соматической патологии у ребенка в долгосрочной перспективе. Исследования в детском возрасте продемонстрировали увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, инсулинорезистентности (ИР), по сравнению с потомством без родительского диабета [103, 121, 147].

Вследствие макросомии, возникающей при ГСД, роды часто осложняются дистоцией плечиков плода, родовыми травмами, а также формированием клинически узкого таза. [55, 103].

Проблема плацентарной недостаточности (ПН) состоит в том, что четкие критерии её диагностики и лечения в мире отсутствуют. Частота встречаемости достигает 77%, ввиду чего ПН вносит значимый вклад в структуру перинатальной патологии [8, 79].

Частота диагностики задержки роста плода (ЗРП) достигает 60% среди недоношенных детей [27]. Осложнения ПН с исходом в ЗРП у новорожденных многогранны и затрагивают множество органов и систем. Наиболее важные из них - респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковые кровоизлияния, церебральная ишемия, неонатальная гипогликемия, неонатальная гипербилирубинемия [156].

Таким образом, для пациенток с ГСД, наиболее характерными осложнениями беременности являются макросомия и связанная с ней

диабетическая фетопатия, но в тоже время у части пациенток течение беременности осложняется развитием ПН с исходом в ЗРП.

Степень разработанности темы исследования

У пациенток с ГСД гипертензивные расстройства и плацентарные нарушения во время беременности являются наиболее частыми осложнениями. Нарушения микроциркуляции являются важным патогенетическим звеном при ГСД. Ишемия плаценты, индуцированная окислительным стрессом с активацией апоптоза, эндотелиальной дисфункцией (ДЭ) может привести к формированию ПН, преэклампсии, внутриутробной гипоксии плода [13].

По данным литературы, у пациенток с ГСД, требующим применения инсулинотерапии, ДЭ выражена больше, чем при ГСД на диетотерапии [162].

При проведении гистологического исследования плацент пациенток с гестационными нарушениями углеводного обмена, отмечаются значимые отличия от плацент женщин без ГСД. В гистологических препаратах ворсины хориона не соответствуют сроку беременности, отмечаются фиброз стромы стволовых ворсин, выраженные дистрофические явления, обширное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве - основные маркеры, приводящие к ПН у пациенток с ГСД. При ГСД на инсулинотерапии, выраженность указанных изменений возрастает [14]. В тканях плаценты отмечается увеличение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и оксида азота (N0) при ГСД [5].

ГСД может быть генетически детерминированным. Фактор транскрипции 7-подобный 2 (ТСЕЬ7Ь2) и гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (РРЛЯО) наиболее часто описываются как гены, связанные с ГСД [7, 36, 55, 72, 73]. По данным литературы отмечается связь между снижением экспрессии генов РРЛЯО и ПН [129]

Гипоксия с повышением риска развития ПН с исходом в ЗРП и его антенатальную гибель, возникает при формировании «порочного круга». Так, гипергликемия у плода при ГСД увеличивает его потребность в кислороде, а при

морфологических и функциональных изменениях в плаценте, ухудшается ее перфузия и кислородотранспортная способность [3, 61, 168].

В некоторых литературных источниках ГСД указывается, как фактор риска формирования ПН [120, 144]. ГСД и ПН как отдельные осложнения беременности в настоящий момент изучены достаточно. Тем не менее, патогенетический механизм, гуморальные, генетические и морфологические факторы риска ПН у пациенток с ГСД требуют детального исследования.

Возможность прогнозирования ПН у пациенток с ГСД позволит оптимизировать тактику ведения беременности в группе высокого риска, с целью снижения удельного веса перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель исследования

Совершенствование тактики ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании прогнозирования развития плацентарной недостаточности для улучшения перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-анамнестические факторы, особенности течения, исходов беременности и состояния новорожденных у пациенток с гестационным сахарным диабетом, осложнившимся формированием плацентарной недостаточности.

2. Определить вклад нарушений функционального состояния эндотелия и системы гемокоагуляции в формирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

3. Проанализировать ассоциации полиморфных вариантов генов-регуляторов эндотелиальной функции и углеводного обмена с формированием плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

4. Оценить морфофункциональное состояние плацент у пациенток с гестационным сахарным диабетом, осложнившимся плацентарной недостаточностью.

5. Разработать математическую модель определения риска развития плацентарной недостаточности с исходом в задержку роста плода у пациенток с гестационным сахарным диабетом для усовершенствования алгоритма ведения данной категории пациенток.

Научная новизна

В результате проведенных исследований впервые определен вклад генетических маркеров дисфункции эндотелия и нарушений углеводного обмена в формирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Определена роль изменения секреции оксида азота и фактора роста эндотелия сосудов в формировании плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Впервые разработана и научно обоснована комплексная модель прогнозирования задержки роста плода у пациенток с гестационным сахарным диабетом во втором и третьем триместрах беременности на основе современных методов диагностики.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о механизмах развития плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Разработан и внедрен способ прогнозирования риска формирования задержки роста плода у пациенток с гестационным сахарным диабетом. Впервые разработана компьютерная программа «OMM fetal growth retardation in gestational mellitus» для оценки риска формирования задержки роста плода на фоне гестационного сахарного диабета.

На основании проведённых исследований разработан и внедрён в практическое здравоохранение алгоритм ведения беременных с гестационным сахарным диабетом, направленный на улучшение перинатальных исходов за счёт раннего прогнозирования задержки роста плода.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проведено на базе ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - доктор медицинских наук, Ю.А. Семенов), в отделении антенатальной охраны плода. Период проведения исследования - с 2021 по 2023 годы.

Все пациентки были информированы об участии в исследовании, были согласны на обработку персональных данных и получение биологического материала, с подписанием информированного согласия.

Проведение исследования одобрено на заседании этического комитета учреждения, согласно положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинского ассоциации, принятой на 18-й Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association - WMA) в июне 1964 г (протокол №1 от 08.12.2021 г).

Работа выполнена с применением методологии, основанной на системном подходе с использованием общенаучных, формально-логических методов и основ доказательной медицины.

Для реализации поставленных в работе целей и задач использовался комплексный подход, включающий анамнестические, клинические, ультразвуковые, молекулярно-генетические, морфологические,

иммунологические, статистические методы исследования. Выбор использованных в работе методов исследования определялся в соответствии со стандартами обследования в акушерстве и гинекологии, рекомендациями по лабораторной диагностике и статистическими исследованиями.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие отягощённого соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, а также, катаболическая направленность обмена веществ являются факторами риска формирования плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом, требующими проведения

досрочного родоразрешения. Новорожденные данной категории пациенток чаще нуждаются в респираторной поддержке и более длительной реабилитации на этапах выхаживания по сравнению с новорожденными от матерей с неосложненным течением гестационного диабета.

2. Формирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом ассоциировано с гиперкоагуляционными нарушениями, обусловленными эндотелиальной дисфункцией.

3. Носительство вариантного аллеля Т в полиморфном локусе (G894T G>T) гена eNOS является фактором риска формирования плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

4. Морфофункциональные проявления плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом ассоциированы с формированием интраплацентарных гематом, инфарктов на материнской и плодовой поверхности плаценты, задержкой созревания ворсинчатого хориона за счёт дефицита промежуточных зрелых ворсин, а также развитием материнской и плодовой сосудистой мальперфузии.

5. Разработанная математическая модель прогнозирования риска формирования плацентарной недостаточности с исходом в задержку роста плода у пациенток с гестационнным сахарным диабетом, имеет высокую степень информативности и позволяет выделить группу риска для персонифицированного подхода к ведению беременности.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность обоснованность выводов и рекомендаций, полученных в ходе диссертационного исследования, определялись достаточным объёмом клинических исследований, анализом и интерпретацией полученных результатов с применением рекомендуемых статистических методик и прикладных статистических программ «Statistica 13.3», «Microsoft Office, Ехсе1 2016», «MedCalc 15.8». При проведении исследования соблюдались принципы доказательной медицины.

Автором совместно с научным руководителем, д.м.н., доцентом Н. В. Путиловой, определены цель, задачи, разработаны методология и дизайн научного исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично провел поиск и проанализировал данные мировой литературы по теме диссертационного исследования. Автором осуществлялось ведение и обследование пациентов, проведена систематизация и обобщение результатов исследований, статистическая обработка полученных данных. В соавторстве с научным руководителем написан текст диссертации, результаты исследования представлялись в докладах на конференциях и в научных публикациях.

Основные положения диссертационной работы изложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Учёного совета ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.

Материалы диссертационной работы представлены на всероссийских и международных конференциях и конгрессах: «Малышевские чтения. Демографические вызовы современности: курс на репродуктивное здоровье» (Екатеринбург, 2023), «Современная гинекология: глобальные проблемы акушерства и гинекологии на современном этапе» (Екатеринбург, 2023), «Малышевские чтения. Репродуктивное здоровье семьи - сила и безопасность страны» (Екатеринбург, 2024), «Школа акушера-гинеколога. Достижения молодых учёных акушеров-гинекологов Свердловской области» (Екатеринбург, 2024), «Status quo: здоpoвье семьи - национальный вектор государства» (Челябинск, 2024).

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБУ «Уральский Научно-исследовательский институт Охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Екатеринбург). Результаты исследования используются в образовательном процессе для аспирантов и клинических ординаторов ФГБУ «Уральский Научно-исследовательский институт Охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Екатеринбург), кафедры акушерства и гинекологии ГАУДПО «Уральский

институт управления здравоохранением имени А.Б. Блохина» (г. Екатеринбург), ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (г. Тюмень).

Соискатель имеет 6 работ, из них 3 статьи по теме диссертации в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных для опубликования основных научных результатов диссертаций, 1 патент на изобретение, 1 свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Диссертация изложена на 110 страницах печатного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 28 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 171 источник, из которых 53 отечественных и 118 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

ФОРМИРОВАНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У

ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о гестационном сахарном диабете

ГСД может быть впервые диагностирован в любом сроке беременности, при несоответствии уровня гликемии критериям манифестного сахарного диабета [26].

В 2024 году в РФ предложено классифицировать ГСД, как ранний и поздний. Ранний ГСД - развившийся в сроках до 24 недель беременности, поздний ГСД диагностируется после 24 недель гестации [26].

Плацентарный барьер пропускает глюкозу механизмом облегченной диффузии, однако он непроницаем для материнского инсулина. В норме концентрация глюкозы венозной плазмы плода ниже материнской. Поджелудочная железа плода в конце первого триместра начинает секретировать собственные гормоны регуляции гликемии - инсулин и глюкагон. Материнская гипергликемия приводит к гипергликемии у плода, что усиливает выработку его собственного инсулина [108].

С компенсаторной целью, при нормальном течении беременности, формируется физиологическая ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. Стероидные гормоны - плацентарный лактоген, эстрогены, прогестерон -начинают вырабатываться в плаценте со второго триместра беременности. В том же сроке, колебания концентрации инсулина стимулируют кору надпочечников плода к старту секреции кортизола, инсулиназы плаценты, а также, почки для активации разрушения инсулина. Этот процесс направлен на поддержание благоприятного развития и функционирования фетоплацентарного путём поддержки оптимального уровня глюкозы. [18, 26, 69, 112].

ИР является важнейшим патогенетическим механизмом развития ГСД, при котором инсулин не выполняет свою основную функцию по снижению глюкозы.

ИР может быть вызвана чрезмерным накоплением липидов или других метаболитов, что приводит к активации воспалительных сигналов, заканчивающихся стрессом эндоплазматического ретикулярного русла. В печени усиленная нагрузка глюкозой способствует отделению липидов от митохондриального окислительного пути, тем самым активируя сериновые киназы и инактивируя сигнальные молекулы инсулина. В мышцах, перегруженных жирами, окисление жирных кислот усиливается, но нисходящий энергетический цикл Кребса ингибируется, что приводит к чрезмерному накоплению неметаболизированных липидных капель в митохондриях, что в конечном итоге потенцирует ИР или нарушение инсулиновой сигнализации [12, 142].

ГСД формируется при функционировании «порочного круга». Состояние ИР характеризуется постоянной высокой потребностью тканей в инсулине, как следствие клетки Лангерганса поджелудочной железы плода воспринимают концентрацию глюкозы искаженно, истощается их функциональный резерв. В результате этого процесса, инсулин секретируется в концентрациях, неадекватных для поддержания оптимального уровня гликемии. Периферическая ИР усиливается по мере дисрегуляции рецепторов к инсулину с сопутствующим снижением чувствительности к нему в периферических тканях [5, 18, 69].

Толерантность к глюкозе на фоне ГСД способствует образованию кетонов, которые являются альтернативным энергетическим субстратом для плода в условиях относительной гипогликемии, и накапливаются при катаболизме липидов [12, 96].

Уровень лептина повышается при гестационном диабете с ожирением. Повышенная концентрация лептина в плазме крови имеет тенденцию к большему росту при резистентности к лептину на центральном уровне, при которой SOCS3 и РТРВ индуцируются лептином и вовлекаются в отрицательную обратную связь. Результирующий эффект заключается в снижении лептин-индуцированной активации сигнализации JAK2/STAT-3, что приводит к снижению центральных эффектов лептина, повышенному потреблению пищи и усугублению порочного

круга ГСД. Лептин также влияет на плаценту аутокринным/паракринным образом. Было показано, что интеграция многочисленных сигналов внутриклеточными регуляторными путями, такими как МАРК, Р13К и JAK-STAT, увеличивает размер плаценты и транспорт питательных веществ через неё, в результате чего, формируется макросомия [131].

Динамика биохимических сдвигов при физиологической беременности характеризуется глубинной метаболической перестройкой с ускоренными процессами белкового обмена (гипопротеинемией в сочетании со снижением мочевины и креатинина), торможением углеводного обмена (углеводы нужны для надстроечного образования рецепторных структур развивающихся нервной и иммунной тканей плода), а также, накоплением липидов (холестерин - основная мембраностроительная субстанция учетом усиленного стероидогенеза). Развитие плода тесно связано с холестерином и жирными кислотами. Возникновение физиологических изменений в ходе беременности способствует изменению липидного профиля здоровых беременных женщин. Материнский жировой обмен состоит из анаболической и катаболической фаз. В первом и втором триместрах происходит анаболическая фаза с повышенным отложением липидов в материнских тканях, что помогает подготовить организм матери к увеличению энергетических потребностей плода на поздних сроках беременности. Начало катаболической фазы обычно отмечается в третьем триместре, когда жировой обмен изменяется ввиду активизации процессов липолиза в адипоцитах. Усиленный распад триглицеридов в жировой ткани снижает чувствительность к инсулину в тканях. Липолиз в адипоцитах стимулируется повышенным уровнем плацентарного лактогена человека. Катаболизм увеличивает первичные субстраты для развивающегося плода [148].

На ранних сроках беременности увеличивается накопление жира в организме, что связано усиленным липогенезом. Повышенная чувствительность к инсулину и выработка прогестерона, кортизола, лептина и пролактина являются ключевым фактором для увеличения накопления жира. На поздних сроках

беременности жировые отложения расщепляются быстрее, обеспечивая правильное развитие плода [93].

При нормальной беременности общий уровень холестерина увеличивается примерно на 50%, ЛПНП-Х увеличивается на 30-40%, ЛПВП-Х на 25%, а триглицеридов в 2-3 раза [148].

Ожирение и возраст пациентки на момент наступления беременности могут усугубить вышеописанное физиологическое состояние и являются важнейшими факторами риска возникновения ГСД. У 30% пациенток с ГСД в анамнезе, он с большой вероятностью, возникнет в следующую беременность [56, 64, 127].

К группе высокого риска развития ГСД также относятся пациентки с синдромом поликистозных яичников, из-за характерной для этой патологии инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к глюкозе до беременности. Семейный анамнез СД2, преддиабет, перинатальные потери в анамнезе и поздний репродуктивный возраст матери также выступают ключевыми факторами риска ГСД [55, 69].

Сообщается об увеличении риска развития ятрогенного ГСД, обусловленного применением глюкокортикостероидов, которые оказывают выраженное контринсулярное действие, у пациенток, получающих заместительную гормональную терапию при бронхиальной астме и аутоиммунных заболеваниях [99]. Однако встречаются исследования, показывающие, что риск развития ГСД у пациенток с бронхиальной астмой не отличается от общепопуляционного [51].

Считается, что ГСД истощает Р-клетки поджелудочной железы из-за чрезмерной выработки инсулина в ответ на избыточное потребление энергии при ИР. В долгосрочной перспективе, это может привести к развитию СД как у матери, так и у ребенка [68, 69, 96, 147].

Течение инфекционно-воспалительного процесса в плаценте может приводить к ГСД. Xue Pan и соавторы показали, что в плаценте при ГСД соотношение макрофагов типа M1, которые продуцируют много видов провоспалительных цитокинов и медиаторов, намного выше, чем в плаценте от

нормальной беременности. Макрофаги типа М2, выполняющие противовоспалительную функцию реже встречаются в плаценте с ГСД [126].

Метаболические нарушения при ГСД изменяют реактивность плацентарных сосудов с тенденцией к выраженному расширению вследствие повышения в эндотелии концентрации вазоактивных медиаторов. Гиперэкспрессия рецепторов к инсулину и аденозину усугбляют это состояние. Исходя из вышесказанного, компенсированный углеводный обмен не исключает развитие ДЭ и связанных с ней осложнений у пациенток с ГСД [75, 89].

В настоящий момент получено достаточно доказательств, что некоторые из генов сахарного диабета связаны также и с ГСД. Чаще всего, связь с ГСД демонстрируют TCFL7L2 - полиморфизмы IVS3 и IVS4, а также, PPARG [7, 36, 55, 72, 73].

Ген человека TCF7L2 был картирован на хромосоме 10q25.3, имеет 18 экзонов, которые представляют собой сложный паттерн сплайсинга в различных тканях. TCF7L2 является наиболее мощным локусом для риска СД2 типа и первым локусом, который был надежно зарегистрирован в исследованиях геномного сцепления и исследованиях ассоциаций по всему геному [73].

TCF7L2 - фактор транскрипции, принимающий непосредственное участиетв стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и продукции глюкагоноподобного пептида-1, стимулирующего секрецию инсулина. Указанный ген играет важную роль в развитии и метаболизме жировой ткани. TCF7L2 функционирует как центральный фактор транскрипции метаболической функции адипоцитов, напрямую регулируя экспрессию генов, участвующих в липидном и углеводном обменах. TCF7L2 влияет на размер и эндокринную функции адипоцитов и углеводный обмен. Контроль за процессами образования жировой ткани осуществляется посредством сигнального пути Wnt [72, 73].

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом - гамма, известные как PPARG, принадлежат к надсемейству гормональных ядерных рецепторов, которые действуют как факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов. После активации специфическим агонистом эти рецепторы образуют димеры и

транспортируются в ядро, где они действуют как агонист-зависимые факторы транскрипции и регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими промоторными областями целевых генов [84].

РРЛЯО играют ключевую роль в регуляции дифференцировки клеток, метаболизме глюкозы и липидов, а так же воспалении. При длительных периодах гипогликемии РРЛЯО участвуют в поставке жирных кислот и кетоновых тел из жировой ткани в качестве источника энергии [137].

Из-за регуляторной роли РРЛЯО в метаболизме глюкозы и липидов, дифференцировке адипоцитов и воспалении, большим количеством исследований было показано, что РРЛЯО связан с сахарным диабетом 2 типа [114]. У пациентов с ГСД было обнаружено, что экспрессия PPЛRG подавляется как в тканях плаценты, так и в жировых тканях [82]. Влияние экспрессии PPЛRG на потомство на сегодняшний день активно изучается. Vaughan OR и соавторы изучали экспрессию PPЛRG у беременных мышей, и показали, что материнское ожирение увеличивало массу сердца и экспрессию PPЛRG у плодов женского и мужского пола и вызывало диастолическую дисфункцию левого желудочка у взрослого потомства [159].

Плаценты от беременностей, осложненных ГСД, имеют сниженную экспрессию PPЛRG, отчасти обусловленную измененным метилированием ДНК и экспрессией мРНК [149].

Однако в литературе встречаются данные, что PPARG не всегда демонстрирует связь с ГСД [157, 164].

При ГСД формируются крупные размеры плода, в результате чего повышается риск родового травматизма для матери и ребенка, а также, повышается удельный вес абдоминального родоразрешения [71, 80, 120, 121, 147]. Повышенный адипогенез у плода при гипергликемии приводит к накоплению жировой ткани в области грудной клетки, живота. Высокий риск родового травматизма - дистоции плечиков, паралича Эрба возникает при увеличении расстояния между лопатками плода при избыточном отложении жира [34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Давыденко Ольга Николаевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ажибеков, С.А. Влияние генетически детерминированного нарушения энергетического обмена на метаболизм липидов и газовый гомеостаз крови при беременности, осложненной синдромом задержки роста плода / С.А. Ажибеков, Н.В. Путилова, Т.Б. Третьякова и др. // Проблемы репродукции. -2018. - Т. 24, № 1. - С. 71-76.

2. Азизова, З.Ш. Дисрегуляция ростовых факторов и плацентарная дисфункция / З.Ш. Азизова, Г.З. Ешимбетова, Д.М. Жураева // Российский иммунологический журнал. - 2024. - Т. 27, № 4. - С. 845-852.

3. Акушерство: учебник / под ред. В.Е. Радзинского. - 3-е изд., перераб. и доп. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 912 с.

4. Аникеев, А.С. Особенности метаболизма у женщин с преэклампсией, сочетающейся с гестационным сахарным диабетом / А.С. Аникеев, Н.М. Старцева, В.М. Грабовский и др. // Доктор.Ру. - 2023. - Т. 22, №1. - С.62-67.

5. Ахметова, Е.С. Патофизиологические и генетические изменения в организме беременной при гестационном сахарном диабете / Е.С. Ахметова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 5. - С. 27-36.

6. Башмакова, Н.В. Роль дисфункции эндотелия в возникновении синдрома задержки роста плода / Н.В. Башмакова, П.Б. Цывьян, Г.Н. Чистякова и др.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 3. - С. 21-26.

7. Башмакова, Н.В. Гестационный сахарный диабет - генетические аспекты / Н. В. Башмакова, Т.Б. Третьякова, О.Б. Фролухина, Е.Г. Дерябина // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25, № 6. - С. 22-28.

8. Беженарь, В.Ф. Хроническая плацентарная недостаточность: клиника, диагностика и лечение / В.Ф. Беженарь, Л.А. Иванова, Н.А. Татарова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2020. - Т. 20, № 6. - С. 32-39.

9. Белоцерковцева, Л.Д. Современный взгляд на проблему лечения гестационного сахарного диабета / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, И. Ю. Добрынина, Е.Н. Конченкова // Вестник СурГУ. Медицина. - 2020. - № 1. - С. 49-58.

10. Власов, Т.Д. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? / Т.Д. Власов, И.И. Нестерович, Д.А. Шиманьски // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019. - Т. 18, №2. - С.19-27.

11.Волкова, Е.В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности / Е.В. Волкова, Ю.В. Копылова // Акушерство. Гинекология и Репродукция. - 2013. - Т. 7, № 2. - С. 29-33.

12. Газарян, Л.Г. Критерии нарушения метаболома в прогнозировании гестационного сахарного диабета: аналитический обзор / Л.Г. Газарян, И.М. Ордиянц, Н.М. Старцева и др. // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2024. - Спецвыпуск. - С. 148-156.

13. Григорян, О. Р. Сравнительный анализ влияния факторов риска на течение и исходы беременности при гестационном сахарном диабете / О.Р. Григорян, Р.К. Михеев, А.Н. Куринова и др. // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67, № 3. - С. 78-86.

14. Григорян, О.Р. Дифференциальные особенности патологии плаценты и нарушений маточно-плацентарного кровообращения при сахарном диабете 1 -го, 2-го типов и гестационном сахарном диабете / О.Р. Григорян, Л.И. Ибрагимова, Е.И. Дегтярева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - Т. 19, № 1. - С. 77-82.

15. Гулая, В.С. Содержание оксида азота при хронической плацентарной недостаточности / В.С. Гулая, Е.А. Степанова, О.Е. Акбашева // Апробация. -2014. - № 9. - С. 89-91.

16. Данные с официального сайта Международной Федерации диабета https://idf.org/about-diabetes/gestational-diabetes.

17. Данные с сайта ISUOG https://www.isuog.org/ 10.03.2025.

18. Демидова, Т.Ю. Патофизиологические аспекты развития гестационного сахарного диабета / Т.Ю. Демидова, Ф.О. Ушанова. // Российский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2019. - Т. 3, № 10-2. - С. 8691.

19. Дикке, Г.Б. Профилактика плацентарной недостаточности и других осложнений гестации у женщин с заболеваниями, ассоциированными с дисфункцией эндотелия / Г.Б. Дикке, О.А. Пустотина, В.В. Остроменский // Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 3, № 25. - С. 37-42.

20. Друккер, Н.А., Биохимические факторы задержки роста плода / Н.А. Друккер, В.В. Авруцкая, С.Н. Селютина и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19, № 6.- С. 11-15.

21. Евсюкова, И.И. Сахарный диабет: беременные и новорожденные / И.И. Евсюкова, Н.Г. Кошелева.- Санкт-Петербург: Спец. лит., 1996. - 268 с.

22. Епишкина-Минина, А.А. Гестационный сахарный диабет и анемия: контраверсии патогенеза / А.А. Епишкина-Минина, М.Б. Хамошина, Н.М. Старцева и др. // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. -

2020. - Т. 8, № 3. - С. 86-93.

23. Измайлова, М.Я. Оценка эффективности диетотерапии при гестационном сахарном диабете с использованием системы флеш-мониторинга FreeStyle Libre / М.Я. Измайлова // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. -

2021. - Т. 10, № 3. - С. 99-100.

24. Каминарская, Ю.А. Диетотерапия при гестационном сахарном диабете: что говорят научные данные? / Ю.А. Каминарская // Клиническое питание и метаболизм. - 2021. - Т. 2, № 4. - С. 202-214.

25. Капустин, Р.В. Состояние системы гемостаза у беременных с гестационным сахарным диабетом / Р.В. Капустин, О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - №2. - С. 101-109.

26. Клинические рекомендации. Гестационный сахарный диабет. - Москва, 2024.23 с.

27. Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). -Москва, 2022.- 45 с.

28. Клинические рекомендации. Нормальная беременность. - Москва, 2024.- 34 с.

29. Косякова, О.В. Особенности морфологического строения плаценты при гестационном сахарном диабете / О.В. Косякова, Е.О. Назарова, Р.В. Капустин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 1. - С. 16-17.

30.Кравченко, Е.Н. Факторы риска формирования задержки роста плода. / Е.Н. Кравченко, Л.В. Куклина, Г.В. Кривчик // Мать и дитя в Кузбассе. - 2020. -Т.1, № 2. - C. 4-9.

31. Куба. А.А. Ассоциация генетического полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота с сердечно-сосудистой патологией / А.А. Куба, Ю.М. Никонова, О.М. Феликсова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3.- С.78-89.

32. Макаров, О.В. Фетоплацентарный ангиогенез у беременных с плацентарной недостаточностью / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Е.Ю. Лысюк, Ю.В. Копылова // Акушерство. Гинекология и Репродукция. - 2013. - Т. 7, № 3. - С. 13-19.

33. Мелкозерова, О.А. Роль межгенных взаимодействий в формировании перинатальных осложнений гестационного сахарного диабета у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий / О.А. Мелкозерова, А.В. Мурзин, Н.В. Башмакова и др. // Проблемы репродукции. - 2024. - Т. 30, № 2. - С. 51-61.

34. Мищенко, О.И. Диабетическая фетопатия - патогенез, прогнозирование, перинатальные и неонатальные исходы / О.И. Мищенко, П.М. Крюков, К.Б. Мозес и др. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2020. - № 1. - С. 4-9.

35. Мурзина, И.С. Магнитно-резонансные и патоморфологические особенности поражения плацент при плацентарной недостаточности / И.С. Мурзина, Н.В. Путилова, М.Н. Зырянов // Мать и дитя в Кузбассе. - 2023. - № 4. - С. 4-10.

36. Немыкина, И.С. Генетика и эпигенетика гестационного сахарного диабета / И. С. Немыкина, А.С. Ткачук, П.В. Попова // Российский журнал персонализированной медицины. - 2023. - Т. 3, № 6. - С. 21-28.

37. Ниаури, Д.А. Функция эндотелия при беременности и метаболический синдром / Д.А. Ниаури // Медицина XXI век. - 2008. - № 13. - С. 35-40.

38. Палиева, Н.В. Особенности углеводного обмена и системы гемостаза при преэклампсии и синдроме задержки роста плода у беременных с гестационным сахарным диабетом / Н.В. Палиева, Т.Л. Боташева, Ю.А. Петров и др. // Акушерство и гинекология. - 2021. - №. 2. -С. 69-76.

39.Путилова, Т.А. Особенности развития сердечно-сосудистой системы у плода при диабетической фетопатии / Т.А. Путилова, И.В. Данькова, Т.Б. Третьякова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2022. - Т. 22, № 6. - С. 42-47.

40.Савельева, Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко и др. - Москва: Медицина, 1991. - 270 с.

41.Сахаутдинова, И.В. Гестационный сахарный диабет как возможный предиктор реализации поздней преэклампсии / И.В. Сахаутдинова, И.В. Герасимова // Пульс. - 2022. -Т. 24, № 5. - С. 150-154.

42.Стрижаков, А.Н. Акушерство: учебник / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, А.И. Давыдов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1072 с.

43.Стрижаков, А.Н. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина, Л.Д. Белоцерковцева - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 120 с.

44.Тапильская, Н.И. Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода: этиология, профилактика, лечение / Н.И. Тапильская, К.Н. Мельников, И.А. Кузнецова, Р.И. Глушаков // Медицинский алфавит. - 2020. - № 4. - С. 6-10.

45. Траль. Т.Г. Молекулярно-морфологические особенности формирования хронической плацентарной недостаточности, обусловленной разными типами сахарного диабета / Т.Г. Траль, Г.Х. Толибова, Е.В. Мусина // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № 2. - С. 185-191.

46.Тюрина, Н.А. Состояние системы гемостаза и перинатальные исходы у беременных с гестационным сахарном диабетом на фоне преэклампсии / Н.А. Тюрина, И.Е. Аверьянова, Е.В. Негоднова // Медицинский алфавит. - 2017. -Т. 4, № 37. - С. 50-51.

47.Ульянина, Е.В. Перинатальные исходы и уровень сосудистого эндотелиального фактора роста при задержке роста / Е.В. Ульянина, И.Ф. Фаткуллин, Н.Р. Ахмадеев // Доктор.Ру.- 2018.- T. 154, № 10. - С. 18-21.

48. Фаткуллин, И.Ф.. Диагностическая ценность сосудистого эндотелиального фактора роста при задержке роста плода / И.Ф. Фаткуллин, Н.Р. Ахмадеев, Е. В.Ульянина // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19, № 8. - С. 44-48.

49. Федорова, М.В. Плацента и ее роль при беременности / М.В. Федорова, Е.П. Калашникова. - Москва: Медицина, 1986. - 252 с.

50. Фокина, Е Г. Биохимический паспорт человека - метод комплексной оценки состояния обмена веществ / Е.Г. Фокина, И.М. Рослый // Спортивная медицина: наука и практика. - 2015. - № 2. - С. 13-23.

51. Шаповалова, Е.А. Особенности углеводного обмена у беременных с бронхиальной астмой / Е.А. Шаповалова, О.В. Лаврова, А.В. Палийчук // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67, № 5. - С. 56-61.

52. Щеголев, А.И. Современная морфологическая классификация повреждений плаценты / А.И. Щеголев // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 4. - С. 1623

53. Юсенко, С.Р. Морфологические особенности плацент при хронической плацентарной недостаточности и задержке роста плода / С.Р. Юсенко, Т.Г. Траль, Г.Х. Толибова, И.Ю. Коган // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2022. - Т. 21, № 3. - С. 95-101.

54. Abbas, Y. Investigation of human trophoblast invasion in vitro / Y. Abbas, M.Y. Turco, G.J. Burton // Journal Human Reproduction Update. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 501-513.

55. Alejandro, E.U. Gestational diabetes mellitus: a harbinger of the vicious cycle of diabetes / E.U. Alejandro, T.P. Mamerto, G. Chung et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, №14. - P. 50-103.

56. Alfadhli. E.M. Gestational diabetes mellitus / E.M. Alfadhli // Saudi Medical Journal. - 2015. - Vol.36, №4. - P.399-406.

57. Alfaidy. N. The multiple roles of EG-VEGF/PROK1 in normal and pathological placental angiogenesis / N. Alfaidy, P. Hoffmann, H. Boufettal et al. // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 201. - P. 451-906.

58. Ando, R. Involvement of advanced glycation end product-induced asymmetric dimethylarginine generation in endothelial dysfunction / R. Ando, S. Ueda, S. Yamagishi et al.// Diabetes and Vascular Disease Research. - 2013. - Vol. 10 № 5.

- p. 436-41.

59. Aplin, J.D. Tracking placental development in health and disease / J.D. Aplin, J.E. Myers, K. Timms et al. // Nature Reviews Endocrinology. - 2020. - Vol. 16, № 9.

- p. 479-494.

60. Araujo, J.E. Physiopathology of late-onset fetal growth restriction / J.E. Araujo, A.C. Zamarian, A.C. Caetano et al. // Minerva Obstetrics and Gynecology. - 2021. -Vol. 73, № 4. - P. 392-408.

61.Armengaud, J.-B. Offspring of mothers with hyperglycemia in pregnancy: short-term consequences for newborns and infants / J.-B. Armengaud, U. Simeoni, A.G. Karger // Gestational Diabetes. - 2020. - Vol. 89.- P.194-200.

62. Badfar, G. Maternal anemia during pregnancy and small for gestational age: a systematic review and meta-analysis / G. Badfar, M. Shohani, A. Soleymani et al. // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2019. - Vol. 32, № 10. - P. 1728-1734.

63. Benagiano, M. Long-term consequences of placental vascular pathology on the maternal and offspring cardiovascular systems / M. Benagiano, S. Mancuso, J.J. Brosens et al. // Biomolecules. - 2021. - Vol.11, №11. - P. 16-25.

64. Bevarshi, P.P. Maternal omega-3 nutrition, placental transfer and fetal brain development in gestational diabetes and preeclampsia / P.P. Bevarshi, R.W. Grant, C.J. Ikonte et al. // Nutrients. - 2019. - Vol.11, № 5. - P. 11-77.

65. Bruin, C. Evaluation and management of suspected fetal growth restriction / C. Bruin, S. Damhuis, S. Gordijn et al. // Journal Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2021. - Vol. 48, № 2 - P. 102-148.

66. Caradeux, J. Routine third-trimester ultrasound assessment for intrauterine growth restriction / J. Caradeux, R.J. Martínez-Portilla, J. Martínez-Egea et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology MFM. - 2024. - Vol. 6, № 5. - P. 101-294.

67. Carrasco-Wong, I. Placental structure in gestational diabetes mellitus / I. Carrasco-Wong, A. Moller, F.R. Giachini et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2020. -Vol. 1866, № 2. -P. 165-535.

68. Champion, M.L. Postpartum glucose intolerance following early gestational diabetes mellitus / M.L. Champion, A.N. Battarbee, J.R. Biggio et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol.4, № 3. - P. 100-609.

69.Choudhury, A. Gestational diabetes mellitus - A metabolic and reproductive disorder / A. Choudhury, V. Devi Rajeswari // Biomedicine and Pharmacotherapy.

- 2021. - Vol.143. -P. 112-183.

70. Cody, F. The effect of maternal obesity on sonographic fetal weight estimation and perinatal outcome in pregnancies complicated by fetal growth restriction / F. Cody, J. Unterscheider, S. Daly et al. // Journal of Clinical Ultrasound. - 2016. - Vol. 44, №1. - P. 34-39.

71. Cruciat, G. TCF7L2 Polymorphism rs7903146 (C/T) and gestational diabetes influence on obstetric outcome: a romanian case-control study / G. Cruciat, A.R. Florian, M.S. Chaikh-Sulaiman et al. // International Journal of Molecular Sciences.

- 2024. - Vol.25, №7. - P. 40-139.

72. Del Bosque-Plata, L. The broad pathogenetic role of TCF7L2 in human diseases beyond type 2 diabetes / L. Del Bosque-Plata, E.P. Hernández-Cortés, C. Gragnoli // Journal of Cellular Physiology. - 2022. - Vol.237, №1. - P. 301-312.

73. Del Bosque-Plata, L. The role of TCF7L2 in type 2 diabetes / L. Del Bosque-Plata, E. Martínez-Martínez, M.A. Espinoza-Camacho et al. // Diabetes. - 2021. - Vol.70, № 6. - P.1220-1228.

74. Díaz, M. Placental expression of peroxisome proliferator-activated receptor y (ppary): relation to placental and fetal growth / M. Díaz, J. Bassols, A. López-Bermejo et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2012. -Vol. 97, № 8. - P. 1468-1472.

75. Diniz, M.S. Fetoplacental endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus and maternal obesity: A potential threat for programming cardiovascular disease / M.S. Diniz, U. Hiden, I. Falcao-Pires et al. // Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Basis of Disease. - 2023. - Vol.1869, № 8. - P. 166-183.

76. Doshani, A. Placental dysfunction in obese women and antenatal surveillance / A. Doshani, J.C. Konje //Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2023. - Vol. 91. - P. 10-24.

77. Fasoulakis, Z. Intrauterine growth restriction due to gestational diabetes: from pathophysiology to diagnosis and management / Z. Fasoulakis, A. Koutras, P. Antsaklis et al. // Medicina (Kaunas). - 2023. - Vol. 59, № 6. - P. 11-39.

78.Fazel-Sarjoui, Z. Complications in neonates of mothers with gestational diabetes mellitus receiving insulin therapy versus dietary regimen / Z. Fazel-Sarjoui, A. Khodayari Namin, M. Kamali et al. // International Journal of Reproductive BioMedicine. - 2016 -Vol. 14, № 4. -P.275-278.

79. Flenady, V. Classification of causes and associated conditions for stillbirths and neonatal deaths / V. Flenady, A.M. Wojcieszek, D. Ellwo et al. // Journal Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2017. - Vol. 22, № 3 - P. 176- 185.

80.Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W.C. Sessa // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33, №7. - P. 837-880.

81. Francaite-Daugeliene, M. Genetic variants of TCF7L2 gene and its coherence with metabolic parameters in Lithuanian (Kaunas district) women population with previously diagnosed gestational diabetes mellitus compared to general population. / M. Francaite-Daugeliene, V. Lesauskaite, A. Tamosiunas et al. // Diabetes Research and Clinical Practice - 2021. - Vol.172. - P. 108-136

82. Gao, Y.W. Gestational diabetes mellitus is associated with decreased adipose and placenta peroxisome proliferator-activator receptor y expression in a Chinese population / Y.W. Gao, R. She, W. Sha // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 69. -P.113928-113937.

83. Gascho, C.L.L. Predictors of cesarean delivery in pregnant women with gestational diabetes mellitus / Gascho C.L.L., Leandro D.M.K., Ribeiro E., Silva T., Silva J.C.

// The Brazilian Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2017. - Vol. 39. - P. 6065.

84.Geng, Q. PPARG-mediated autophagy activation alleviates inflammation in rheumatoid arthritis / Q. Geng, J. Xu, X. Cao et al. // Journal of Autoimmunity. -2024. - Vol.146. - P. 103-214.

85. Georgieff, M.K. Iron defi ciency in pregnancy / M.K. Georgieff // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 223, № 4. - P. 516-524.

86.Gosseaume, C. Perinatal, metabolic, and reproductive features in PPARG-related lipodystrophy / C. Gosseaume, T. Fournier, I. Jem et al. // European Journal of Endocrinology. - 2023. - Vol. 188, № 3.- P. 1-23.

87. Graham, N. When the fetus goes still and the birth is tragic: the role of the placenta in stillbirths / N. Graham, A.E.P. Heazell // Journal Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2020. - Vol. 47, № 1 - P. 183-196.

88. Gualdoni, S.G. Early abnormal placentation and evidence of vascular endothelial growth factor system dysregulation at the feto-maternal interface after periconceptional alcohol consumption / S.G. Gualdoni, P.V. Jacobo, C. Barril et al. // Journal Frontiers in Physiology. - 2022. - Vol. 12. - P. 20-25.

89. Guzman-Gutierrez, E. Role of insulin and adenosine in the human placenta microvascular and macrovascular endothelial cell dysfunction in gestational diabetes mellitus / E. Guzman-Gutierrez, P. Arroyo, R. Salsoso et al. // Microcirculation. - 2014. - Vol. 21, №1. - P.26-37.

90. Hadlock, F.P. Sonographic estimation of fetal weight. The value of femur length in addition to head and abdomen measurements / E.P. Hadlock, R.B. Harrist, R.J. Carpenter et al. // Radiology. -1984. - Vol. 150, № 2. -P. 535-540.

91. He, J. Correlation between TCF7L2 and CAPN10 gene polymorphisms and gestational diabetes mellitus in different geographical regions: a meta-analysis / J. He, M. Zhang, J. Ren et al. // BMC: Pregnancy and Childbirth - 2024. - Vol.24, №1. -P.15.

92.He, Y. Research progress on gestational diabetes mellitus and endothelial dysfunction markers / Y. He, N. Wu // Diabetes Metabolic Syndrome Obesity. -2021. - Vol. 14.- P. 983-990.

93. Herrera, E. Lipid metabolism in pregnancy and its consequences in the fetus and newborn / E. Herrera // Endocrine. - 2002. -Vol. 19. - P. 43-55.

94. Hiersch, L. Identification of the optimal growth chart and threshold for the prediction of antepartum stillbirth / L. Hiersch, H. Lipworth, J. Kingdom et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2021. - Vol. 303, № 2. - P. 381-390.

95. Hilali C. Pathophysiological, immunogenetic, anatomopathological profile of thrombophilia in pregnancy / C. Hilali, S. Aboulaghras, N. Lamalmi // Ransfusion Clinique et Biologique. - 2023. - Vol.30, №3. - P. 360-367.

96. Hill, M. Steroids, steroid associated substances and gestational diabetes mellitus / M. Hill, A. Parizek, P. Simjak et al. // Physiological Research. - 2021. - Vol.70, № l4. - P. 617-634.

97. Homidova, S.M. Dynamics of hemostasiogram parameters in pregnant women with chronic placental insufficiency / S.M. Homidova, F.K. Askarova // Central Asian Journal of Medical and Natural Science. - 2023. - Vol. 4, № 1. - P. 346-450.

98. Hristova, M.D. Maternal uterine artery adenoviral vascular endothelial growth factor (ad.vegf-a165) gene therapy normalises fetal brain growth and microglial activation in nutrient restricted pregnant guinea pigs / M.D. Hristova, T. Krishnan, C.A. Rossi et al. // Reproductive Sciences. - 2024 . - Vol. 31, №8. - P. 2199-2208.

99. Jensen, M.E. Maternal asthma and gestational diabetes mellitus: Exploration of potential associations / M.E. Jensen, H.L. Barrett, M.J. Peek et al. // Obstetric Medicine. - 2021. - Vol.14, №1. - P. 12-18.

100. Joo, E.H. Effect of endogenic and exogenic oxidative stress triggers on adverse pregnancy outcomes: preeclampsia, fetal growth restriction, gestational diabetes mellitus and preterm birth / E.H. Joo, Y.R. Kim, N. Kim et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, №18. - P. 10-122.

101. Joo, J.E. Variable promoter methylation contributes to differential expression of key genes in human placenta-derived venous and arterial endothelial cells / J.E. Joo, U. Hiden, L. Lassance // BMC Genomics. - 2013. - Vol. 14. - P. 475-479.

102. Karimian, M. The eNOS-G894T genetic polymorphism and risk of preeclampsia: A case-control study, an updated meta-analysis, and a bioinformatic assay / M. Karimian, S. Yaqubi, Z. Karimian // Cytokine. - 2023. - Vol. 169. - P.156-283.

103. Kautzky-Willer, A. Gestation diabetes (GDM) / A. Kautzky-Willer, Y. Winhofer, H. Kiss et al.// Wiener klinische Wochenschrift. - 2023. - Vol.135, №1. - P. 115-128.

104. Kingdom, J. Guideline no. 442: fetal growth restriction: screening, diagnosis, and management in singleton pregnancies / J. Kingdom, E. Ashwal, A. Lausman et al. // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. - 2023. - Vol. 45,№10. - P. 102154.

105. Kosinska-Kaczynska, K. Placental syndromes-a new paradigm in perinatology / K. Kosinska-Kaczynska // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2022. - Vol. 19, № 12.- P. 73-92.

106. Lan, Q. Vascular endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus / Q. Lan, Y. Zhou, J. Zhang et al. // Steroids. - 2022. - Vol. 84. - P. 10-89.

107. Lane, S.L. Pharmacological activation of peroxisome proliferator-activated receptor y (PPAR-y) protects against hypoxia-associated fetal growth restriction / S.L. Lane, R.B. Dodson, A.S. Doyle et al. // The FASEB Journal. - 2019. - Vol. 33, № 8. - P. 8999-9007.

108. Lapolla, A. Gestational diabetes. A decade after the hapo study front diabetes / A. Lapolla, B.E. Metzger // Basel, Karger. - 2020. - Vol. 28. - P.194-200.

109. Lees, C.C. Clinical Opinion: The diagnosis and management of suspected fetal growth restriction: an evidence-based approach / C.C. Lees, R. Romero, T. Stampalija et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 226, № 3. -P. 366-378.

110. Lees, C.C. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction / C.C. Lees, T. Stampalija, A.

Baschat et al. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 56, № 2. -P. 298-312.

111. Leiva, A. Nitric oxide is a central common metabolite in vascular dysfunction associated with diseases of human pregnancy / A. Leiva, B. Fuenzalida, E. Barros et al. // Current Vascular Pharmacology. - 2016. -Vol. 14. - P. 237-259.

112. Levy, A. Family history of diabetes mellitus as an independent risk factor for macrosomia and cesarean delivery / A. Levy, A. Wiznitzer, G. Holcberg et al. // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2010. - Vol.23. - P.148-152.

113. Loskutova, T. Risk of placenta-associated complications at preeclampsia in pregnant women with thrombophilia / T. Loskutova, Y. Donskay, A. Petulko et al. // Wiadomosci Lekarskie. - 2022. - Vol. 5, №12. - P. 2969-2973.

114. Lv, X. Interaction between peroxisome proliferator-activated receptor gamma polymorphism and obesity on type 2 diabetes in a Chinese Han population / X. Lv, L. Zhang, J. Sun et al. // Diabetology and Metabolic Syndrome. - 2017. - Vol. 9. -P. 7.

115. Mecacci, F. Early fetal growth restriction with or without hypertensive disorders: a clinical overview / F. Mecacci, E. Romani, S. Clemenza et al. // Reproductive Sciences. - 2024. - Vol. 31, №3. - P. 591-602.

116. Melamed, N. FIGO (international Federation of Gynecology and obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction / N. Melamed, A. Baschat, Y. Yinon et al.// International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2021. - № 152. - P. 3-57.

117. Meler, E. Genetic syndromes associated with isolated fetal growth restriction / E. Meler, S. Sisterna, A. Borrell // Journal Prenatal Diagnosis. - 2021. - Vol. 40, № 4. - P. 432-446.

118. Melincovici, C.S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis / C.S. Melincovici, A.B. Bo§ca, S. §u§man et al. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2018. - Vol. 59, № 2.-P. 455-467.

119. Miranda, J. Metabolic profiling and targeted lipidomics reveals a disturbed lipid profile in mothers and fetuses with intrauterine growth restriction / J. Miranda, R.V. Simoes, C. Paules et al. // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8.- P. 136-144

120. Mistry, S.K. Gestational diabetes mellitus (GDM) and adverse pregnancy outcome in South Asia: A systematic review / S.K. Mistry, R. Das Gupta, S. Alam et al. // Endocrinology, Diabetes and Metabolism. - 2021. - Vol.4, № 4. - P. 100185

121. Moon, J.H. Gestational diabetes mellitus: diagnostic approaches and maternal-offspring complications / J.H. Moon, H.C. Jang // Diabetes and Metabolism Journal. - 2022. - Vol. 46, №1. - P. 3-14.

122. Morley, L.C. Placental blood flow sensing and regulation in fetal growth restriction / L.C. Morley, M. Debant, J.J. Walker et al. // Placenta. -2021. - Vol. 113. - P. 23-28.

123. Mylrea-Foley, B. Do differences in diagnostic criteria for late fetal growth restriction matter? / B. Mylrea-Foley, R. Napolitano, S. Gordijn et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2023. -Vol. 5, №11. - P.101-117.

124. Nayan, S. Third trimester maternal blood and at birth cord blood lipid profile characteristics in pregnant woman with or without fetal growth restriction / S. Nayan, M. Meena, L. Rajoria et al.// International Journal of Contemporary Pediatrics. - 2020. - Vol. 7. - P. 596-601.

125. Ostafiichuk, S.O. Associations of enos glu298asp (g894t) endothelial dysfunction gene polymorphisms with metabolic disorders in pathological pregnancy / S.O. Ostafiichuk, P.M. Prudnikov, P.R. Volosovskiy et al. // Wiadomosci Lekarskie. -2022. - Vol. 75, № 5. - P. 1362-1369.

126. Pan, X. Placenta inflammation is closely associated with gestational diabetes mellitus / X. Pan, X. Jin, J. Wang et al. // American Journal of Translational Research. - 2021. - Vol.13, № 5. - P.4068-4079.

127. Parrettini, S. Nutrition and metabolic adaptations in physiological and complicated pregnancy: focus on obesity and gestational diabetes / S. Parrettini, A.

Caroli, E.Torlone // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2020. -Vol.30. - P. 11-61.

128. Pecks, U. Maternal and fetal cord blood lipids in intrauterine growth restriction / U. Pecks, M. Brieger, B. Schiessl et al. // Journal of Perinatal Medicine. - 2012. -Vol. 40, № 3. - P. 87-96.

129. Peng, L. Role of peroxisome proliferator-activated receptors (ppars) in trophoblast functions / L. Peng, H. Yang, Y. Ye et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, №1. - P.4-33.

130. Perés Wingeyer, S. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort / S. Perés Wingeyer, F. Aranda, S. Udry et al. // Medicina Clínica (Bare). - 2019. - Vol. 152, №7. - P. 249-254.

131. Pérez-Pérez, A. Leptin and nutrition in gestational diabetes / A. Pérez-Pérez, T. Vilariño-García, P. Guadix et al. // Nutrients. - 2020. - Vol.12, № 7. - P. 19-70.

132. Picón-César, M.J. Metformin for gestational diabetes study: metformin vs insulin in gestational diabetes: glycemic control and obstetrical and perinatal outcomes: randomized prospective trial / M.J. Picón-César, M. Molina-Vega, M. Suárez-Arana et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2021. - Vol.225, № 5. -P. 5-17.

133. Preston, M. The role of placental insufficiency in spontaneous preterm birth: A literature review / M. Preston, M. Hall, A. Shennan // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2024. -Vol. 295. - P. 136 - 142.

134. Rodger, M.A. Low molecular weight heparin and recurrent placenta mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials / M.A. Rodger, J.C. Gris, J.I.P. de Vries et al. // The Lancet. - 2016. - Vol. 388, №10. - P. 2629-2641.

135. Salavati, N. The possible role of placental morphometry in the detection of fetal growth restriction / N. Salavati, M. Smies, W. Ganzevoort // Journal Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 8, № 9 - P. 18-84.

136. Salomon, L. ISUOG Practice Guidelines: ultrasound assessment of fetal biometry and growth / L.J. Salomon, Z. Alfirevic, F. Da Silva Costa et al.// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 53, № 6. - P. 715-723.

137. Sarhangi, N. PPARG (Pro12Ala) genetic variant and risk of T2DM: a systematic review and meta-analysis / N. Sarhangi, F. Sharifi, L. Hashemian et al. // Scientific Reports. - 2020. - Vol.10, №1. - P. 127-164.

138. Sasso, F.C. High glucose concentration produces a short-term increase in pERK1/2 and p85 proteins, having a direct angiogenetic effect by an action similar to VEGF / F.C. Sasso, C. Zuchegna, M.F. Tecce et al. // Acta Diabetologica. -2020. - Vol. 57, № 8. - P. 947-958.

139. Sawant, L.D. Comparative analysis of normal versus fetal growth restriction in pregnancy: the signifi cance of maternal body mass index, nutritional status, anemia, and ultrasonography screening / L.D. Sawant, S. Venkat // International Journal of Reproductive Medicine. - 2013. - Vol.34.- P. 671-954.

140. Schlembach, D. Fetal growth restriction - diagnostic work-up, management and delivery / D. Schlembach // Journal Geburtshilfe und Frauenheilkunde. -2020. -Vol. 80, № 10. - P. 1016-1025.

141. Sehgal, A. Fetal growth restriction and neonatal-pediatric lung diseases: Vascular mechanistic links and therapeutic direction / A. Sehgal, T. Dassios, M.F. Nold et al. // Paediatric Respiratory Reviews. - 2022. - Vol. 44. -P. 19-30.

142. Sharma, A.K. Deep insight of the pathophysiology of gestational diabetes mellitus / A.K. Sharma, S. Singh, H. Singh et al. // Cells. - 2022. - Vol.11, №17. -P. 26-72.

143. Shi, H. Severity of anemia during pregnancy and adverse maternal and fetal outcomes / H. Shi, L. Chen, Y. Wang et al. // JAMA Network Open. - 2022. - Vol. 5, №2. - P.21-47.

144. Sobrevia, L. Review: Differential placental macrovascular and microvascular endothelial dysfunction in gestational diabetes / L. Sobrevia, F. Abarzúa, J.K. Nien et al. // Placenta. - 2011. - Vol. 32, №2. -P. 159-164.

145. Sultan, S.A. The role of maternal gestational diabetes in inducing fetal endothelial dysfunction / S.A. Sultan, W. Liu, Y. Peng et al. // Journal of Cellular Physiology. -2019. - Vol. 230, №11. - P. 2695-2705.

146. Sun, C.L. The placenta in fetal growth restriction: What is going wrong? / C. Sun, K.M. Groom, C. Oyston et al. // Placenta. - 2020. - Vol.96. - P.10-18.

147. Sweeting, A.A Clinical update on gestational diabetes mellitus / A. Sweeting, J. Wong, H.R. Murphy // Endocrine Reviews. - 2022. - Vol.43, № 5. -P. 763-793.

148. Sypianska, M. Introduction to the proteomic analysis of placentas with fetal growth restriction and impaired lipid metabolism / M. Sypianska, A. Stupak // Metabolites. - 2024. - Vol. 14, №11. - P. 6-32.

149. Szilagyi, J.T. Perfluoroalkyl substances (pfas) and their effects on the placenta, pregnancy, and child development: a potential mechanistic role for placental peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) / J.T. Szilagyi, V. Avula, R.C. Fry // Current Environmental Health Reports - 2020. - Vol. 7, №3. - P. 222-230.

150. Szmuilowicz, E.D. Gestational diabetes mellitus / E.D. Szmuilowicz, J.L. Josefson, B.E. Metzger // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2019. - Vol. 48, №3. - P. 479-493.

151. Tam, W.H. In utero exposure to maternal hyperglycemia increases childhood cardiometabolic risk in offspring / W.H. Tam, R.C.W. Ma, R. Ozaki et al. // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40. - P. 679-686.

152. Tan, H.X. Autophagy suppression of trophoblast cells induces pregnancy loss by activating decidual NK cytotoxicity and inhibiting trophoblast invasion / H.X. Tan, S. Yang, H. Wang et al.// Journal Cell Communication and Signaling. - 2020. -Vol. 18, № 1 - P. 73.

153. Tanner, L.D. Severity of fetal growth restriction stratified according to maternal obesity / L.D. Tanner, C. Brock And, S.P. Chauhan // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2022. - Vol 35, №10. - P. 1886-1890.

154. Thoreau, A. Application of new fetal growth standards in a multiethnic population / A. Thoreau, E.M. Garnier, P.Y. Robillard et al. // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2022. - Vol.35, №20. - P. 3955-3963.

155. Torimoto, K. Type 2 diabetes and vascular endothelial dysfunction / K. Torimoto, Y. Okada, Y.Tanaka // Journal of UOEH. - 2018. - Vol. 40, №1. - P. 65-75.

156. Unterscheider, J. Severe early-onset fetal growth restriction: What do we tell the prospective parents? / J. Unterscheider, R. Cuzzilla. // Journal Prenatal Diagnosis. -2021. - Vol. 41, № 11. - P. 1363-1371.

157. Ustianowski, P. PPARG, TMEM163, UBE2E2, and WFS1 gene polymorphisms are not significant risk factors for gestational diabetes in the polish population / P. Ustianowski, D. Malinowski, K. Safranow et al. // Journal of Personalized Medicine - 2022. - Vol. 12, № 2. - P. 2-43.

158. Van Uden, L. A study of the literature on intrauterine treatment options for chronic placental insufficiency with intrauterine growth restriction using intrauterine intravascular amino acid supplementation / L. Van Uden, M. Tchirikov // Journal Life. - 2023. - Vol. 13, № 6. - P. 12-32.

159. Vaughan, O.R. Maternal obesity causes fetal cardiac hypertrophy and alters adult offspring myocardial metabolism in mice / O.R. Vaughan, F.J. Rosario, J. Chan et al. // The Journal of Physiology. - 2022. - Vol.600, №13. - P. 3169-3191.

160. Vi§an, V. Morphological and histopathological changes in placentas of pregnancies with intrauterine growth restriction / V. Vi§an, R.A. Balan, C.F. Costea et al. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2020 - Vol. 61, №2. -P. 477-483.

161. Voicu, N.L. Evaluation of placental vascularization in thrombophilia and intrauterine growth restriction (IUGR) / N.L. Voicu, R.E. Bohil^ea, S. Berceanu et al. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2020. - Vol. 61, №2. -P. 465-476.

162. Wang, J.J. Feto-placental endothelial dysfunction in Gestational Diabetes Mellitus under dietary or insulin therapy / J.J. Wang, X. Wang, Q. Li et al. // BMC Endocrine Disorders. - 2023. - Vol. 23 № 1. - P. 4-8.

163. Wang, L.Q. Genetic variation in placental insufficiency: What have we learned over time? / L.Q. Wang, I. Fernandez-Boyano, W.P. Robinson // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2022. - Vol.14. - P.10-103.

164. Wu, L. Novel genetic variants of ppary2 promoter in gestational diabetes mellitus and its molecular regulation in adipogenesis / L. Wu, Y. Song, Y. Zhang et al. // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2021. - Vol. 11. - P. 49-97.

165. Wu, R. A meta-analysis of metformin and insulin on maternal outcome and neonatal outcome in patients with gestational diabetes mellitus / R. Wu, Q. Zhang, Z. Li // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2024. - Vol. 37, №1. - P. 22-95.

166. Yang, Z. Critical effect of VEGF in the process of endothelial cell apoptosis induced by high glucose / Z. Yang, X. Mo, Q. Gong et al. // Apoptosis. - 2008. -Vol. 13, №11. - P. 1331-1343.

167. Ye, W. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis / W. Ye, C. Luo, J. Huang et al. // The BMJ. -2022. - Vol.25, № 377. - P. 10-67.

168. Zegarra, R.R. Mechanisms of fetal adaptation to chronic hypoxia following placental insufficiency: a review / R.R. Zegarra, A. Dall'Asta, T. Ghi // Journal Fetal Diagnosis and Therapy. - 2022. - Vol. 49, № 5-6. - P. 279-292.

169. Zeljkovic, A. Effects of gestational diabetes mellitus on cholesterol metabolism in women with high-risk pregnancies: possible implications for neonatal outcome / A. Zeljkovic, D. Ardalic, J. Vekic et al. // Metabolites. - 2022. - Vol. 12, № 10.- P. 959.

170. Zhou, J. Potential role of hyperglycemia in fetoplacental endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus / J. Zhou, X. Ni, X. Huang et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2016. - Vol. 39, № 4. - P. 1317-1328.

171. Zur, R.L. The placental basis of fetal growth restriction / R.L. Zur, J.C. Kingdom, W.T. Parks et al. // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2020. -Vol. 47, №1. - P. 81-98.