Прогнозирование рецидива миомы матки после выполнения эмболизации маточных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тимченко Марина Алексеевна

• Тимченко Марина Алексеевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Тимченко Марина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И МЕТОДАХ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ ПРИ МИОМЕ МАТКИ

(аналитический обзор литературы)

1. 1 Эпидемиология, факторы риска и основные звенья патогенеза

миомы матки

1.2 Роль внеклеточного матрикса в патогенезе развития миомы матки

1.3 Современный подход к лечению симптомной миомы матки

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы клинических, инструментальных и лабораторных исследований

2.2.1 Анализ медицинской документации

2.2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.3 Лабораторные методы исследования

2.2.4 Морфологические методы исследования

2.3 Методы статистического анализа

Глава 3 КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВА РОСТА МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ ПОСЛЕ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ

3.1 Клинико-анамнестические факторы риска рецидива роста миоматозных узлов

3.2 Прогнозирование рецидива роста миоматозных узлов на основании клинико-анамнестических данных

3.3 Сравнительный патоморфологический анализ изменений в тканях матки после ранее проведенной эмболизации маточных артерий

или миомэктомии

Глава 4 БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ РОСТА МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ

4.1 Маркеры разрушения внеклеточного матрикса как предикторы рецидива роста миоматозных узлов после ранее проведенной эмболизации маточных артерий

4.2 Клиническая характеристика пациенток второго этапа исследования биомаркеров разрушения внеклеточного матрикса

4.3 Маркеры разрушения внеклеточного матрикса как предикторы рецидива роста миоматозных узлов на локальном уровне

Глава 5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВА РОСТА МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ОЦЕНКИ КЛИНИКО -ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ И ВОЗМОЖНОСТЬ

ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Прогнозирование рецидива роста миоматозных узлов по результатам интегральной оценки клинико-лабораторных данных

5.2 Валидация интегральной модели прогнозирования рецидива роста

миоматозных узлов и апробация противорецидивной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Свидетельство о государственной

регистрации базы данных №

Приложение Б (справочное). Патент №

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование рецидива миомы матки после выполнения эмболизации маточных артерий»

Актуальность темы исследования

Миома матки - это доброкачественное гормонозависимое новообразование моноклонального происхождения, с высокой частотой распространения, но без четкого понимания этиологии, патогенеза, методов лечения и предупреждения рецидивов [23, 25]. На современном этапе модель патогенеза миомы матки предполагает генетическую трансформацию одиночной стволовой клетки миометрия в клетку, инициирующую опухоль, которая и поддерживает клональный рост. Это характеризуется увеличением размера и количества клеток, а также избыточной продукцией внеклеточного матрикса (ВКМ) под влиянием эндокринных, аутокринных и паракринных факторов роста и передачи сигналов гормональными рецепторами [11, 72]. Установлено, что ригидная структура лейомиомы, богатая ВКМ внутри этих опухолей, и является причиной основных клинических симптомов миомы матки в виде аномальных кровотечений и тазовых болей [62, 83]. Кроме того, отдельные эпидемиологические исследования демонстрируют, что значимую роль в патогенезе миомы имеют особенности строения сосудистого русла [80, 139]. Таким образом, возникает определенный парадокс: современные хирургические подходы к лечению лейомиомы исключают влияние и/или устранение основных патогенетических путей заболевания, что неизбежно приводит к возникновению рецидивов [35, 72, 124]. В связи с этим изучение микро- и макроскопических особенностей сосудистых компартментов миомы матки, а также активности биологических маркеров, свидетелей разрушения ВКМ, важно как для понимания клинических проявлений болезни, так и для прогнозирования эффективности методов лечения [7, 136]. Кроме того, необходимо отметить, что хорошо известны модифицируемые факторы риска: артериальная гипертензия, ожирение, экзогенные повреждающие факторы [68, 80, 109], устранение которых на предоперационном этапе может благоприятно повлиять на отдаленные исходы лечения, при этом работ в данном направлении нет.

Основным методом лечения миомы матки на сегодняшний день остается хирургическое вмешательство. Однако в контексте понимания отдаленных соматических осложнений [35, 101] гистерэктомия должна рассматриваться исключительно редко, даже у женщин с выполненной репродуктивной функцией. Следует отметить, что при идентичной частоте возникновения рецидива роста миоматозных узлов после миомэктомии и после эмболизации маточных артерий -12-15% [127], механизм реализации рецидива различен для каждого метода. Кроме того, целесообразность проведения и характер противорецидивной терапии в случае выполнения миомэктомии можно предположить по результатам патоморфологического исследования удаленного миоматозного узла, что невозможно определить при проведении ЭМА, так как субстрат для гистологического исследования отсутствует. Особенность проведения эмболизации маточных артерий предполагает поиск прогностических предикторов рецидива еще на предоперационном этапе, в том числе посредством создания шкалы интегральной оценки клинико-лабораторных маркеров.

Степень разработанности темы исследования

Летопись изучения миомы матки насчитывает порядка 200 лет, однако накопленный опыт не позволяет снизить распространенность заболевания [33], определить «золотой стандарт» лечения миомы матки, исключить отдаленные осложнения проводимой терапии [19, 105]. На сегодняшний день с высокой степенью доказательности установлены факторы риска роста миоматозных узлов, при этом методы их коррекции не определены. Относительно терапевтической эффективности гормонотерапии миомы матки единого мнения нет. Объясняется это неоднозначной картиной фиброза при различных лейомиомах матки после гормонального лечения [72]. В систематическом обзоре исследователей из США представлен всесторонний и критический взгляд на терапевтические подходы лечения миомы матки, с выводом о том, что лечение симптомной лейомиомы матки должно быть индивидуально адаптировано к симптомам пациентки, ее репродуктивным планам, возрасту и локализации лейомиомы [20, 64].

Хирургические методы лечения миомы матки рассматриваются как более эффективные, при этом нерешенным вопросом остается прогнозирование и профилактика рецидивов заболевания с учетом различных методов хирургического вмешательства. В настоящее время имеются наработки по противорецидивной терапии только после миомэктомии, так как патогенез рецидива роста миоматозных узлов при выборе данного метода наиболее понятен - имеется мишень для воздействия, неудаленные зачатки роста миоматозных узлов, что позволяет назначить таргетную терапию [16, 51]. В случае выбора малоинвазивных методов (ЭМА, ФУЗ-абляция, криолиполиз миоматозных узлов) -патогенетический механизм рецидива неоднозначен, что и определяет сложности в выборе метода противорецидивной терапии. В данных случаях основным инструментом практикующего врача акушера-гинеколога остается клиническая картина заболевания, которая и определяет тактику и метод лечебного вмешательства.

Понимание основных механизмов рецидива роста миоматозных узлов при малоинвазивных методиках и возможность прогнозирования рецидива заболевания на предоперационном этапе позволит выбрать тактику наблюдения и противорецидивной терапии в послеоперационном периоде.

Цель исследования

Улучшить методы прогнозирования рецидива миомы матки в случае проведения эмболизации маточных артерий путем интегральной оценки клинико-лабораторных маркеров на дооперационном этапе.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические характеристики пациенток с рецидивом миомы матки после выполнения эмболизации маточных артерий и определить возможность прогнозирования рецидива заболевания на предоперационном этапе.

2. Провести сравнительный патоморфологический анализ гладкомышечных опухолей тела матки при рецидиве роста миоматозных узлов после ранее проведенной эмболизации маточных артерий и после ранее проведенной миомэктомии.

3. Определить роль маркеров разрушения внеклеточного матрикса ^-PA, ^ PA, PAI-I, ММП-1, ММП-3) в плазме венозной периферической крови и в плазме крови из маточной вены, полученной интраоперационно, в патогенезе рецидива роста миоматозных узлов.

4. Разработать модель прогнозирования рецидива роста миоматозных узлов после проведения эмболизации маточных артерий по данным интегральной оценки клинико-лабораторных маркеров, и предложить патогенетически обоснованный метод профилактики.

Научная новизна исследования

1. Впервые установлено, что при сочетании показателя индекса массы тела (ИМТ) <22,3 с обильными менструальными кровотечениями (ОМК) без эффекта от проводимой терапии антифибринолитиками, рецидив миомы матки после проведения эмболизации маточных артерий прогнозируется в 79,0% случаев (патент РФ № 2766809 (15.03.2022 г.)).

2. Определено, что маркеры разрушения внеклеточного матрикса (тканевой активатор плазминогена О-РА), урокиназный активатор плазминогена (и-РА) и матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1)), определяемые в плазме венозной крови в сверхпороговых концентрациях, являются прогностическими биологическими маркерами рецидива миомы матки после выполнения эмболизации маточных артерий.

3. Установлены различные патолого-морфологические характеристики миоматозных узлов и предлежащих тканей в случае выполнения миомэктомии и эмболизации маточных артерий.

4. Показано, что интегральная оценка клинико -анамнестических предикторов и биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса позволяет прогнозировать рецидив миомы матки после выполнения эмболизации маточных артерий в 94% наблюдений (при 91% чувствительности и 87% специфичности).

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о вкладе биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса в рецидив роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА, при этом ключевая роль принадлежит активаторам системы фибринолиза. Показано, что сверхпороговые показатели активности ^РА в плазме периферической крови ассоциированы с отсутствием клинической эффективности назначения антифибринолитика при обильных менструальных кровотечениях у пациенток с миомой матки. На патоморфологическом материале гладкомышечных опухолей тела матки установлены разные фенотипы клеточного состава и различного соотношения гладкомышечной и фиброзной ткани миом в зависимости от ранее проведенного метода лечения: миомэктомия или ЭМА.

Результаты интегральной оценки клинико-лабораторных данных позволят практическому врачу своевременно, на предоперационном этапе прогнозировать риск рецидива роста миоматозных узлов в случае выбора метода ЭМА и своевременно решить вопрос о целесообразности проведения противорецидивной терапии.

Методология и методы исследования

Диссертация подготовлена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (ректор - д.м.н., профессор Шереметьева И.И.) в соответствии с планом комплексной научно-исследовательской работы «Роль системы гемостаза

в реализации репродуктивной функции женщины» (номер государственной регистрации темы АААА-А19-119100990009-1).

Для решения поставленных задач проведено одноцентровое ретро-, проспективное когортное исследование, включающее в себя три этапа.

Первый этап - ретроспективное когортное исследование типа случай -контроль, проведенное за период 2009-2018 годы, в которое вошло 366 пациенток после проведенной эмболизации маточной артерии по поводу симптомной миомы матки. В зависимости от исходов заболевания, оцененных не ранее чем через 36 месяцев, пациентки разделены на две группы: группа наблюдения ( п=315) -женщины с длительностью ремиссии после ЭМА более 36 месяцев и основная группа (п=51) - пациентки с рецидивом роста миоматозных узлов, требующих оказания специализированной медицинской помощи.

Первый этап исследования направлен на поиск клинико-анамнестических предикторов рецидива роста миоматозных узлов после проведения процедуры ЭМА с последующим проведением патоморфологического анализа гладкомышечных опухолей тела матки после ранее проведенных ЭМА (п=22, пациентки основной группы) или миомэктомии ( п=22, введенные пациентки по типу копи-пара).

Второй этап - проспективное когортное исследование, выполненное за период 2019-2021 годы и включающее 90 пациенток. Основную группу составили 30 пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов и имеющие в анамнезе ЭМА, но не ранее чем через 36 месяцев после проведенной процедуры. В группу сравнения включено 30 пациенток с запланированным хирургическим лечением симптомной миомы матки - как рецидив после ранее проведенной миомэктомии, и 30 пациенток группы наблюдения ретроспективного этапа. Второй этап исследования направлен на изучение специфических биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса ^РА, иРА, РА1-1, ММП-1, ММП-3) в плазме периферической венозной крови и в плазме крови, полученной из маточной вены интраоперационно.

Третий этап исследования включал валидацию модели прогнозирования рецидива роста миоматозных узлов (п=50, период 2021-2024 годы), основанную на интегральной оценке клинико-анамнестических предикторов и биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса, определяемых в периферической крови, на этапе предоперационного консультирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексная оценка клинико-анамнестических факторов риска у пациенток с симптомной миомой матки позволяет на предоперационном этапе установить прогностические критерии рецидива заболевания в случае выбора метода эмболизации маточных артерий.

2. Возобновление роста миоматозных узлов после проведения эмболизации маточных артерий необходимо рассматривать как клиническую реализацию сохраняющегося нарушения клеточного взаимодействия миометрально -сосудистого компартмента.

3. Дисбаланс биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса (t-PA, u-PA, PAI-I и ММП-1, ММП-3) на уровне миометрально-сосудистого компартмента определяет 71,8% вклада в реализацию рецидива роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА, что предполагает возможность рассматривать маркеры в качестве прогностических предикторов на предоперационном этапе.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов подтверждается строгим дизайном исследования, последовательным выполнением поставленных задач, достаточным объемом выборки (446 женщин с симптомной миомой матки). Биологические маркеры исследовались на лабораторном оборудовании экспертного класса. Количество лабораторных тестов, включенных в аналитическую обработку данных, составляет 777, что позволяет выполнять

многомерный статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных осуществлена корректно в программе MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55 -YAH5M-UBE51).

Апробация работы проведена на городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (г. Барнаул, 2020, 2021); V Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (г. Новосибирск, 2021, 2023, 2025); X Конгрессе акушеров-гинекологов Узбекистана (г. Ташкент, 2021); XVI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (г. Москва, 2022); Международной научно-практической онлайн-конференции «Доказанное и сомнительное в акушерстве и гинекологии» (г. Кемерово, 2022, 2023, 2024); городской научно-практической конференции с международным участием (г. Барнаул, 2022, 2023); Всероссийской конференции с международным участием «Гемостаз, тромбоз и репродукция» (г. Санкт-Петербург, 2023, 2024); международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы женского здоровья» (г. Новокузнецк, 2025).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени, в том числе К2 - 5, К3 - 1, в том числе в базе данных Scopus - 2. Получено свидетельство о регистрации базы данных RU 2019622036 (12.11.2019, приравнено к К3 на основании рекомендации Президиума ВАК Минобрнауки РФ № 21/2-разн от 14.07.2023) и патент Российской Федерации: № 2766809 (15.03.2022, приравнено к К2 на основании рекомендации Президиума ВАК Минобрнауки РФ № 21/2-разн от 14.07.2023).

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология (медицинские науки), а именно пунктам: 1. Исследования по изучению эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний; 4. Разработка и усовершенствование методов

диагностики, лечения и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний.

Личный вклад автора

Автор является инициатором ключевой идеи исследования и принимал непосредственное участие во всех этапах выполнения диссертационной работы. Методология научного поиска и дальнейшего исследования, а также объем и характер лабораторного спектра изучаемых в работе маркеров разрушения внеклеточного матрикса разработаны совместно с научным руководителем. Соискатель самостоятельно осуществил аналитическое исследование проблемы рецидива роста миоматозных узлов по данным литературных источников. Соискателем самостоятельно выполнены ретро- и проспективный этапы работы: формирование клинических групп, работа с медицинской документацией, организация забора биологического материала, интерпретация полученных данных лабораторных и клинических исследований, статистическая обработка материала. Хирургическое лечение и послеоперационное наблюдение всех пациенток, включенных в исследование, осуществлялось непосредственно диссертантом. Соискатель выражает глубокую признательность научному руководителю д.м.н. Николаевой М.Г. за помощь в подготовке и написании научных статей, патента и докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа оформлена согласно ГОСТу и включает: введение, обзор литературы, главу материалов и методов исследования, три главы, отражающих результаты собственных исследований, практические рекомендации, заключение и выводы, 2 приложения. Библиографический список представлен 143 источниками, включая 62 - отечественных и 81 зарубежных.

Визуализация статистического анализа представлена 24 рисунками и 18 таблицами. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И МЕТОДАХ

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ ПРИ МИОМЕ МАТКИ (аналитический обзор литературы)

1.1 Эпидемиология, факторы риска и основные звенья патогенеза

миомы матки

Миома матки - доброкачественная моноклональная, как правило, хорошо отграниченная капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки. Впервые описана в 1793 г. британским патологом Метью Бейли. Практически 250 лет изучения заболевания позволили установить основные факторы риска ее возникновения, предложить несколько патогенетических путей развития, апробировать множество методов лечения. Однако накопленный опыт не позволяет снизить распространенность заболевания, занимающего в настоящее время 2 место в структуре гинекологической патологии [33].

При этом определить истинную эпидемиологию миом матки не представляется возможным, так как их большая часть остается недиагностированной. По разным данным миома матки встречается у 5,4-77% женского населения, коррелируя с возрастом и территорией проживания [80, 130].

Средний возраст выявления миомы матки 32-34 года, а пик заболеваемости приходится к началу менопаузы. В 10-15% случаев миома требует оперативного лечения [13], которое реализуется в среднем через 4,4±0,3 года от момента манифестации заболевания [45, 129]. Особенностью настоящего времени стало увеличение числа женщин в возрасте 20-25 лет, страдающих данной патологией, при этом миома матки обнаруживается у 20-30% первородящих женщин в возрасте 30 лет и старше [55].

Многочисленные исследования последних лет определили различные факторы риска развития миомы, которые с практической применимости можно разделить на немодифицируемые (генетическая детерминированность, раса, возраст) и модифицируемые (паритет беременностей, соматическая патология и влияние экзогенных факторов риска) [58, 76, 80]. Растущий объем фактических данных также подчеркивает вклад эпигенетики в патогенез лейомиом. Общегеномный анализ метилирования демонстрирует, что подмножество генов, отвечающих за рецептор эстрогена (ER), демонстрируют аномальные уровни гиперметилирования, которые обратно коррелируют с экспрессией их РНК [7, 41].

Эпидемиологические анализы, включая семейные данные, исследования близнецов и расовые различия в распространенности заболевания и заболеваемости, показали, что генетические факторы оказывают значимое влияние на риск развития миомы матки [85]. На сегодняшний день проведено три общегеномных сканирования на наличие риска: GWAS у японских женщин, общегеномное исследование связей у женщин европейского происхождения и анализ на основе примесей у афроамериканских женщин [87]. Все исследования демонстрируют высокую степень ассоциации генетической предрасположенности к развитию заболевания.

Раса. Немодифицируемым фактором риска развития миомы матки является принадлежность к цветной расе - миома матки в 3 раза чаще встречается у афроамериканок и в 2 раза чаще у латиноамериканок по сравнению с белыми женщинами [69, 80]. Установлено, что фермент, участвующий в обмене эстрогенов - катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) встречается у 47% афроамериканок, и только в 19% случаев - у белых. Наличие данного фермента генетически детерминировано и связано с генотипом Val/Val, что возможно и определяет преобладание лейомиом матки у афроамериканок [79].

Возраст. В ряде исследований показано, что возраст от 40 лет и до наступления менопаузы увеличивает риск миомы матки [141]. Вероятность наличия миомы матки в возрасте старше 40 лет в 4-10 раз выше, чем в возрасте менее 40 лет [107]. Некоторыми исследователями отмечено, что частота

встречаемости миомы матки к 35 годам составляет 60% случаев, увеличиваясь до 80% к 50 годам [92]. Сведения о частоте встречаемости заболевания у пациенток разных возрастных групп свидетельствуют о ее повышении в соответствии с возрастом: от 20 до 30 лет распространенность миомы матки составляет 4%, от 30 до 40 лет - 11-18%, от 40 до 60 лет - 33-40% [62]. При этом возраст постменопаузы (более 60 лет) снижает риск развития миомы матки [120]. Также отмечено отсутствие миомы матки у девочек до менархе.

Паритет. В ряде работ показана обратная корреляционная связь между количеством родов и риском развития миомы матки. У нерожавших женщин миома матки встречается чаще [80], при этом у женщин, имеющих в анамнезе прерванную беременность, риск развития миомы матки увеличивается, снижаясь пропорционально возрастанию числа доношенных беременностей. Малое количество родов ассоциировано с повышенным риском развития миомы матки [59, 97]. С другой стороны, у многорожавших женщин риск развития миомы значимо ниже в разы [81].

Представляет интерес соматическая патология, которая доказанно увеличивает риск развития доброкачественной опухоли матки. Так, например, у женщин, страдающих артериальной гипертензией, вероятность развития миомы матки в 5 раз выше [117]. По данным E.A. Stewart, существует прямая корреляция между артериальной гипертензией и миомой матки независимо от расовой принадлежности [80]. Предполагается, что повышенное диастолическое артериальное давление связано с более высоким риском развития миомы матки, независимо от применения антигипертензивных препаратов [65]. Образование миоматозных узлов объясняется хроническим разрушением миометрия из-за увеличения кровотока и цитокинов, секретируемых поврежденными клетками миометрия [65].

Ряд исследований показал значимую роль ожирения в развитии миомы матки с увеличением вероятности на 74% [63, 107]. Установлено, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) на одну единицу, более высокое соотношение талии и бедер и процентное содержание жира в организме, превышающее 30%, увеличивают риск

миомы матки [17, 96]. Объясняется это метаболической активностью жировой ткани: выработка и высвобождение цитокинов и факторов роста, извращенный метаболизм андрогенов, снижение выработки глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [109]. Результатом является системный гормональный и иммунологический дисбаланс.

В качестве экзогенных факторов риска развития миомы матки рассматриваются дефицит витамина D [140] и воздействие эстрогеноподобных веществ в препубертате [77].

Модель патогенеза миомы матки предполагает генетическую трансформацию одиночной стволовой клетки миометрия (MMSC) в клетку, инициирующую опухоль (UFSC), которая и поддерживает клональный рост опухоли [72]. Точные молекулярные и клеточные изменения, обусловливающие развитие и рост лейомиомы матки, до конца не изучены и представлены различными теориями развития заболевания. С одной стороны, накоплена достаточная доказательная база в изучении прямых гормональных механизмов, инициирующих рост миоматозных узлов. С другой, более новые работы указывают на то, что стероидные гормоны опосредуют свое влияние на развитие и рост миоматозных узлов посредством локальной модуляции ряда факторов роста, цитокинов, хемокинов и производных внеклеточного матрикса. Эта аутокринная / паракринная сигнализация играет важную роль в событиях, связанных с трансформацией клеток миометрия, которые в конечном итоге участвуют в патофизиологии лейомиомы [90]. Еще в 1991 году нашим соотечественником Г.А. Савицким представлена и доказана теория о том, что главным индуктором процессов образования и роста миоматозных узлов является эстрадиол [43]. Развитие молекулярных подходов позволило установить, что имеется 2 типа рецепторов эстрогена, а и в (ER-а и ER-в), которые являются самостоятельными белками и кодируются различными генами. При этом эстрогеновые рецепторы вовлечены в различные сигнальные пути, регуляция которых часто нарушается при новообразованиях [7, 56]. Так, например, рядом авторов в исследованиях in vitro и in vivo установлено, что эстрадиол оказывает дозозависимое действие на биосинтез

коллагена в клетках лейомиомы, не влияя на неизмененные клетки миометрия; снижает стимулирующий эффект эпидермального фактора роста (EGF), который играет решающую роль в качестве локального фактора в регуляции роста лейомиомы; усиливает экспрессию основного фактора роста фибробластов (FGF-2), определяющего степень ангиогенеза, пролиферацию фибробластов и межклеточные коммуникации с внеклеточным матриксом лейомиом; стимулирует экспрессию инсулиноподобного фактора роста (IGF), инициирующего повышенную клеточную пролиферацию [83].

Ведущим стероидом, определяющим гиперпластические процессы в миометрии, является прогестерон, который оказывает физиологическое действие на клетки-мишени через рецепторы прогестерона (PR-A и PR-B), что подтверждается повышенной скоростью митоза клеток лейомиомы во время секреторной фазы менструального цикла [1]. Прогестерон опосредованно ингибирует активность трансформирующего фактора роста - бета (TGF-P), пониженный уровень которого в лейомиоме может усиливать отложение ВКМ. Также прогестерон может усиливать экспрессию мРНК коллагенов, пролиферацию фибробластов и развитие солидных опухолей. Таким образом, как прогестерон, так и эстрогены способны стимулировать избыточное накопление ВКМ, который, в свою очередь, служит «резервуаром» профибротических факторов роста и усиливает их активность [83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тимченко Марина Алексеевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ полиморфизма гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки / М.И. Ярмолинская, Т.Э. Иващенко, М.Б. Кусевицкая, Н.С. Осиновская // Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 1. - С. 73-82. - https://doi.org/10.17116/repro20202601173.

2. Аномальные маточные кровотечения : клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов. - МЗ РФ, 2021. - 50 c. - URL: https://minzdrav. samregion. ru/wp-content/uploads/sites/28/2021/07/kr645. pdf (доступно на 23.09.2024).

3. Аномальные маточные кровотечения : клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов. - МЗ РФ, 2024. -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/645_2 (доступно на 19.01.2025).

4. Арутюнова, Е.Э. Этногеография миомы матки: эпидемиология, возрастные и расовые различия, виды оперативных вмешательств / Е.Э. Арутюнова, А.С. Каткова, С.И. Рапопорт // Consilium Medicum. - 2018. - Т. 20, №№ 6. - С. 2630.

5. Бадмаева, С.Ж. Медикаментозное лечение пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии / С.Ж. Бадмаева, В.Б. Цхай, В.А. Каплунов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 6. -С. 16-20. - https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-6-16-20.

6. Вихляева, Е.М. Лейомиомы матки. Руководство по диагностике и лечению / Е.М. Вихляева. - Москва : МЕДпресс-информ, 2004. - 164 с.

7. Вовлеченность полиморфизма генов рецепторов эстрогенов и прогестерона в развитие миомы матки / О.Б. Алтухова, В.Е. Радзинский, И.С. Полякова, М.И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 3. - С. 127-132.

8. Возможности органосохраняющего оперативного лечения пациенток с сочетанием диффузного аденомиоза и миомы матки / В.А. Каплунов,

В.Б. Цхай, Г.Т.К. Микаиллы, С.Ж. Бадмаева // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - Т. 122, № 2. - С. 92-97.

9. Восстановление репродуктивной функции у женщины с распространенным диффузно-узловым аденомиозом и лейомиомой матки больших размеров / Т.А. Макаренко, В.Б. Цхай, Д.Е. Галкина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. - Т. 22, № 3. - С. 129-135.

10. Высоцкий, М.М. Показатели репродуктивной функции после эндоскопического хирургического лечения миомы матки / М.М. Высоцкий, И.И. Куранов, О.Б. Невзоров // Акушерство, гинекология и репродукция. -2019. - Т. 13, № 4. - С. 297-304. - https://doi.org/10.17749/2313-7347.2019.13.4.297-304.

11. Гормональные и молекулярные механизмы влияния на эндометрий селективного модулятора рецепторов прогестерона при терапии миомы матки / М.И. Ярмолинская, М.Б. Кусевицкая, А.А. Цыпурдеева [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 41-50.

12. Григоркевич, О.С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы / О.С. Григоркевич, Г.В. Мокров, Л.Ю. Косова // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2019. - № 2. - С. 3-16. - https://doi.org/10.24411/2587-7836-2019-10040.

13. ДеЧерни, А.Х. Акушерство и гинекология: диагностика и лечение / А.Х. ДеЧерни, Л. Натан; под ред. А.Н. Стрижакова; пер. с англ. - Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - Т. II. Гинекология. - 696 с.

14. Доброхотова, Ю.Э. Аномальные маточные кровотечения репродуктивного и пременопаузального периода: современные алгоритмы обследования и лечения / Ю.Э. Доброхотова, А.Х. Каранашева // Актуальные вопросы женского здоровья. - 2022. - № 1. - С. 8-13.

15. Жмуркин, В.П. Рецидив болезни / В.П. Жмуркин, С.Г. Пак, А.И. Пирогов // Большая медицинская энциклопедия / под ред. Б.В. Петровского. - 3-е издание. - Москва, 1984. - Т. 22: Растворители - Сахаров. - 544 с.

16. Каминский, В.В. Применение селективных модуляторов прогестероновых рецепторов для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии / В.В. Каминский, Е.В. Прокопович // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2017. - Т. 7, № 2. - С. 132-139.

17. Комплексная терапия аномальных маточных кровотечений у женщин с избыточной массой тела и ожирением с применением миоинозитола и D -хироинозитола в соотношении 5:1 / А.В. Соловьева, И.Ф. Фаткуллин, А.Р. Ахметгалиев [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 5. - C. 402-406. -https://doi.org/10.26442/20795696.2021.5.201200.

18. Консенсусное заявление РАСУДМ о протоколе ультразвукового исследования / В.В. Митьков, М.Д. Митькова, М.Н. Алехин [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2019. - № 1. - С. 107-111.

19. Леваков, С.А. Миома матки: требует ли нынешняя парадигма лечения модернизации? / С.А. Леваков, М.Г. Кавиладзе, Ш.Т. Гусейнова // Акушерство и гинекология. - 2024. - № 3. - С. 35-48.

20. Миома матки и беременность. Вопросы тактики и улучшения репродуктивных исходов / И.Ф. Фаткуллин, Л.С. Фаткуллина, А.Р. Баканова, М.А. Мулендеева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2023. - Т. 23, № 6-2. - С. 135141.

21. Миома матки : клинические рекомендации / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ). - МЗ РФ, 2020. - URL: http://minzdravrm.ru/ wp-content/uploads/2020/12/9mioma_matki.pdf (доступно на 23.09.2024).

22. Миома матки : клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов. - МЗ РФ, 2024. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ preview-cr/257_2 (доступно на 19.01.2025).

23. Миомэктомия: рациональное ведение периоперационного периода и отдаленные результаты лечения / Н.М. Подзолкова, В.В. Коренная, Р.Э. Кузнецов [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2020. - Т. 19, № 4. - С. 39-49.

24. Нарушение трофики и некроз миоматозного узла у беременных. Проблема сложного выбора для врача / В.Б. Цхай, В.А. Каплунов, А.А. Андреева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2021. - Т. 130, № 4. - С. 110-116.

25. Николаева, М.Г. Участники разрушения внеклеточного матрикса как предикторы рецидива роста миоматозных узлов / М.Г. Николаева, М.А. Тимченко, Л.А. Хорева, А.Ю. Скрыльник // Мать и дитя в Кузбассе. -2025. - № 1. - С. 13-19. - https://doi.org/10.24412/2686-7338-2025-1-13-19.

26. Николаева, М.Г. Участники системы фибринолиза как предикторы рецидива роста миоматозных узлов / М.Г. Николаева, М.А. Тимченко, Л.А. Хорева, Е.А. Андрейченко // Бюллетень медицинской науки. - 2025. - Т. 37, № 1. - С. 5-12. - https://doi.org/10.31684/25418475-2025-1-5.

27. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» : Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н. -URL: https://base.garant.ru/70352632/ (доступно на 23.09.2024).

28. Ожирение : клинические рекомендации / МЗ РФ; ОО Российская ассоциация эндокринологов; ОО Общество бариатрических хирургов. - Москва, 2024. -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/28_3 (доступно на 25.11.2025).

29. Опухоли тела и шейки матки. Морфологическая диагностика и генетика: руководство для врачей / под ред. Ю.Ю. Андреевой, Г.А. Франка. - Москва : Практическая медицина, 2015. - 304 с.

30. Особенности полиморфизма регуляторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с миомой матки / А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, В.И. Коненков [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2023. - Т. 43, № 2. - С. 89-97. -https://doi.org/10.18699/SSMJ20230209.

31. Оценка состояния системы гемостаза при физиологически протекающей беременности. Алгоритмы обследования в группах риска / А.П. Момот,

М.Г. Николаева, Г.В. Сердюк [и др.] // Тромбоз, гемостаз, реология. - 2019. -Т. 80, № 4. - С. 80-130. - https://doi.Org/10.25555/THR.2019.4.0903.

32. Подавление ангиогенеза и продукции факторов роста в сочетании с индукцией активности металлопротеиназ в лейомиомах матки после курса терапии улипристалом / Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, И.Б. Манухин [и др.]// Проблемы репродукции. - 2014. - № 4. - С. 28-33.

33. Подзолкова, Н.М. Миома матки / Н.М. Подзолкова, В.В. Коренная, Ю.А. Колода. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 160 с.

34. Постэмболизационный синдром после эмболизации маточных артерий при миоме матки / М.А. Ющенко, В.Г. Мозес, Е.В. Рудаева [и др.]// Мать и дитя в Кузбассе. - 2023. - Т. 93, № 2. - С. 78-84.

35. Преимущества, недостатки и оптимизация органосохраняющих методов лечения миомы матки / А.Л. Тихомиров, В.В. Казенашев, О.В. Максимова [и др.]// Акушерство, гинекология и репродукция. - 2024. - Т. 18, №2 5. - С. 635647.

36. Прогнозирование рецидива миомы матки на основании масс-спектрометрического анализа тканей миометрия и миоматозных узлов / Н.М. Тоноян, А.О. Токарева, В.В. Чаговец [и др.] // Проблемы репродукции. -2020. - Т. 26, № 2. - С. 69-78. - https://doi.org/10.17116/repro20202602169.

37. Прогнозирование рецидива миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий / М.А. Тимченко, Т.А. Кузнецова, Т.И. Морозова, М.Г. Николаева // Гинекология. - 2022. - Т. 24, № 2. - С. 95100. - https://doi.org/10.26442/20795696.2022.2.201279.

38. Прогностическая модель для расчета вероятности возникновения рецидива миомы матки после оперативного вмешательства / В.Б. Цхай, С.Ж. Бадмаева, А.Н. Наркевич [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2021. -Т. 6, № 3. - С. 64-70. - https://doi.org/10.23946/2500-0764-2021-6-3-64-70.

39. Прогностические критерии рецидива лейомиомы матки после реконструктивно-пластических операций / Ю.Е. Караваев, С.И. Аскольская,

Е.А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 54-57. -БЭК ОЬБТОВ.

40. Рецидивы миомы матки. Современный взгляд на проблемы диагностики, лечения и прогнозирования / Н.М. Тоноян, И.Ф. Козаченко, В.Е. Франкевич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 3. - С. 32-38.

41. Роль генов факторов роста в развитии миомы матки в сочетании с гиперплазией эндометрия / О.Б. Алтухова, В.Е. Радзинский, И.С. Полякова, М.И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 4. - С. 104-110.

42. Роль УЗИ при выборе доступа при миомэктомии / С.В. Рыбников, С.К. Арзуманян, Л.Н. Данилова [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2021. -Т. 87, № 4. - С. 40-42.

43. Савицкий, Г.А. Локальная гиперэстрадиолемия в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия / Г.А. Савицкий // Вопросы онкологии. - 1991. - № 2. - С. 158-164.

44. Система активатора плазминогена урокиназного типа в норме и при жизнеугрожающих процессах (обзор) / Е.В. Кугаевская, Т.А. Гуреева, О.С. Тимошенко, Н.И. Соловьева // Общая реаниматология. - 2018. - Т. 14, № 6. - С. 61-79. - https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-6-61-79.

45. Современные аспекты роста миомы матки / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, М.В. Мгелиашвили // Российский вестник акушера-гинеколога.

- 2012. - № 4. - С. 42-48.

46. Современные подходы к профилактике инфекций после эмболизации маточных артерий при миоме матки / М.А. Ющенко, В.Г. Мозес, Е.В. Рудаева [и др.]// Мать и дитя в Кузбассе. - 2023. - Т. 93, № 2). - С. 66-70.

47. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений / А.С. Жалялов, А.Н. Баландина, А.Д. Купраш [и др.]// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - Т. 16, № 1.

- С. 69-82. - https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-1-69-82.

48. Сравнительная оценка результатов сочетанного и изолированного применения фокусированного ультразвука высокой интенсивности и суперселективной

эмболизации маточных артерий в лечении больных миомой матки / А.К. Политова, Е.Ф. Кира, Н.В. Боломатов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2022. - Т. 71, № 1. - С. 71-78.

49. Сравнительная оценка течения и исходов беременности у пациенток с миомой матки после эмболизации маточных артерий и миомэктомии / В.А. Гурьева, О.В. Колядо, О.В. Ремнева, Ю.А. Шадеева // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2025. - Т. 10, № 1. - С. 47-55. - https://doi.org/10.23946/2500-0764-2025-10-1-47-55.

50. Сравнительная характеристика женщин с миомой матки после миомэктомии и гистерэктомии / А.В. Соловьева, Е.Ю. Алейникова, Т.А. Демура [и др.] // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2024. - Т. 12, № 3. -С. 61-68. - https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-61-68.

51. Сравнительный анализ эффективности различных видов медикаментозной профилактики рецидива миомы матки у пациентокрепродуктивного возраста, перенесших миомэктомию / С.Ж. Бадмаева, В.Б. Цхай, В.А. Каплунов, А.Н. Наркевич // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - Т. 124, № 4. -С. 77-83. - https://doi.org/10.20333/2500136-2020-4-77-83.

52. Сравнительный патоморфологический анализ изменений в тканях матки после ранее проведенной эмболизации маточных артерий или миомэктомии / М.Г. Николаева, И.П. Бобров, М.А. Тимченко, Т.А. Кузнецова // Сибирское медицинское обозрение. - 2024. - № 6. - С. 40-45. -https://doi.org/10.20333/25000136-2024-6-40-45.

53. Стрижаков, А.Н. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева. - Москва : Медицина, 2000. - 161 с.

54. Течение беременности у женщин с рубцом на матке после консервативной миомэктомии / Л.А. Чегус, А.В. Соловьева, Е.Ю. Алейникова, М.А. Спицына // Медицинский совет. - 2024. - Т. 18, № 4. - С. 48-55. -

org/10.2151 8/шб2024-1 61.

55. Тихомиров, А.Л. Миома матки. Патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения / А.Л. Тихомиров // Интернист: Система общественного усовершенствования врачей. - Москва, 2014. - URL: https://internist.ru/events/detail/9703/?ysclid=m1eprmc5as927795334. (доступно на 23.09.2024).

56. Тихонова, В.В. Рецептор эстрогенов ERa и киназа LYN: участие в механизмах канцерогенеза и использование в качестве мишеней в таргетной терапии при онкологических заболеваниях / В.В. Тихонова, Ю.П. Финашутина, Л.А. Кесаева // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. - Т. 8, № 3. - С. 44-59. -https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-3-44-59.

57. Уровень послеоперационной боли и качество жизни у пациентов после лапароскопической консервативной миомэктомии / М.А. Ющенко, В.Г. Мозес, Е.В. Рудаева [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2023. - Т. 93, № 2.

- С. 30-33.

58. Факторы риска развития миомы матки / М.С. Пономаренко, Е.А. Решетников, И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2024. - № 3. - С. 20-27.

59. Фаткуллин, И.Ф. Современные подходы к тактике ведения беременности при миоме матки / И.Ф. Фаткуллин, Ю.В. Орлов, Ф.И. Фаткуллин // Медицинский вестник Юга России. - 2023. - Т. 14, № 2. - С. 44-51.

60. Цхай, В.Б. Проблема дифференциальной диагностики лейомиосаркомы у пациенток, планирующих оперативное лечение по поводу миомы матки / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, В.В. Рачковская // Акушерство и гинекология. - 2024.

- № 1. - С. 42-49.

61. Шевченко, Ю.Л. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста / Ю.Л. Шевченко, Г.Г. Борщев // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2018. - Т. 13, № 3. - С. 96-102. -https://doi.org/10.25881/BPNMSC.2018.73.55.022.

62. Ярмолинская, М.И. Миома матки - роль сигнальных путей в патогенезе заболевания / М.И. Ярмолинская, Н.И. Поленов, В.В. Куница // Журнал

акушерства и женских болезней. - 2020. - Т. 69, № 5. - С.113-124. -https://doi.org/10.17816/JOWD695113-124.

63. A case - control study of the relationship between visceral fat and development of uterine fibroids / K. Sun, Y. Xie, N. Zhao, Z. Li // Exp. Ther. Med. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 404-410.

64. A Comprehensive Review of the Pharmacologic Management of Uterine Leiomyoma / T.D. Lewis, M. Malik, J. Britten [et al.] // Biomed Res. Int. - 2018. -Vol. 2018. - P. 2414609. - https://doi.org/10.1155/2018/2414609.

65. A prospective study of hypertension and risk of uterine leiomyomata / R. Boynton-Jarrett, J. Rich-Edwards, S. Malspeis [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 161, № 7. - P. 628-638.

66. Arterial embolization to treat uterine myomata / J.H. Ravina, D. Herbreteau, N. Ciraru-Vigneron [et al.] // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 671-672. -https: //doi. org/ 10.1016/s0140-6736(95)92282-2.

67. Assessment of rare bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding / R. Sharma, V. Johnson, A. Pan [et al.] // Haemophilia. - 2024. - Vol. 30, № 2. -P. 490-496. - https://doi.org/10.1111/hae.14961.

68. Association of uterine fibroids with increased blood pressure: a cross-sectional study and meta-analysis / Y. Chen, N. Xiong, J. Xiao [et al.] // Hypertens Res. - 2022. -Vol. 45, № 4. - P. 715-721. - https://doi.org/10.1038/s41440-022-00856-w.

69. Burden of Uterine Fibroids: An African Perspective, A Call for Action and Opportunity for Intervention / P. Igboeli, W. Walker, A. McHugh [et al.] // Curr. Opin Gynecol. Obstet. - 2019. - Vol. 2, № 1. - P. 287-294. -https://doi.org/10.18314/cogo.v2i 1.1701.

70. Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy / P. Zhao, T. Sun, C. Lyu [et al.] // Cell. Regen. - 2023. - Vol. 12, № 1. - P. 29. -https://doi.org/10.1186/s13619-023-00172-9.

71. Comparison of the long-term outcomes of focused ultrasound ablation surgery for uterine fibroids and myomectomy / X. Liu, W. Wang, Y. Tang [et al.] // Zhonghua

Fu Chan Ke Za Zhi. - 2022. - Vol. 57, № 4. - P. 244-252. -https://doi.Org/10.3760/cma.j.cn112141-20210830-00476.

72. Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment / Q. Yang, M. Ciebiera, M.V. Bariani [et al.] // Endocr. Rev. - 2022. - Vol. 43, № 4. - P. 678-719. - https://doi.org/10.1210/endrev/bnab039.

73. Costa, K.R. Endovascular treatment of uterine myomatosis: a systematic review / K.R. Costa, P.B. Metzger // J. Vasc. Bras. - 2020. - Vol. 19. - P. e20190149. - doi: 10.1590/1677-5449.190149.

74. de Castro Bras, L.E. Extracellular matrix-derived peptides in tissue remodeling and fibrosis / L.E. de Castro Bras, N.G. Frangogiannis // Matrix Biol. - 2020. - Vol. 9192. - P. 176-187. - doi: 10.1016/j.matbio.2020.04.006.

75. Disseminated peritoneal leiomyomatosis with malignant transformation involving right ureter: A case report / C.Y. Wen, H.S. Lee, J.T. Lin, C.C. Yu // World J. Clin. Cases. - 2022. - Vol. 10, № 5. - P. 1639-1644. - https://doi.org/10.12998/ wjcc.v10.i5.1639.

76. Donnez, J. Uterine fibroid management: from the present to the future / J. Donnez, M.M. Dolmans // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 22, № 6. - P. 665-686. -https://doi.org/10.1093/humupd/dmw023.

77. Early-life exposures and early-onset uterine leiomyomata in black women in the Sister Study / A.A. D'Aloisio, D.D. Baird, L.A. DeRoo, D.P. Sandler // Environ Health Perspect. - 2012. - Vol. 120, № 3. - P. 406-412.

78. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women / H. Sumino, S. Ichikawa, Y. Sawada [et al.] // Thromb. Res. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 359-366. -https://doi.org/10.1016/j.thromres.2004.08.017.

79. Epidemiology and Risk Factors of Uterine Fibroids / D. Pavone, S. Clemenza, F. Sorbi [et al.] // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. -2018. - Vol. 46. - P. 3-11.

80. Epidemiology of uterine fibroids: A systematic review / E.A. Stewart, C.L. Cookson, R.A. Gandolfo, R. Schulze-Rath // BJOG. - 2017. - Vol. 124, № 10. - P. 1501-1512.

- https://doi.org/10.1111/1471-0528.14640.

81. Evaluating risk factors for differences in fibroid size and number using a large electronic health record population / M.J. Bray, E.S. Torstenson, S.H. Jones [et al.] // Maturitas. - 2018. - Vol. 114. - P. 9-13. - https://doi.org/10.1016/ j.maturitas.2018.05.003.

82. Expression profiles of E/P receptors and fibrosis in GnRHa-treated and -untreated women with different uterine leiomyomas / K.N. Khan, A. Fujishita, A. Koshiba [et al.] // PLoSOne. - 2020. - Vol. 15, № 11. - P. e0242246. -https: //doi. org/ 10.1371/j ournal. pone. 0242246.

83. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics / M.S. Islam, A. Ciavattini, F. Petraglia [et al.] // Hum. Reprod. Update.

- 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 59-85. - https://doi.org/10.1093/ humupd/dmx032.

84. Extracellular matrix remodeling and inflammatory pathway in human endometrium: insights from uterine leiomyomas / L. Governini, C. Marrocco, B. Semplici [et al.] // Fertil Steril. - 2021. - Vol. 116, № 5. - P. 1404-1414. -https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.06.023.

85. Familial aggregation ofuterine myomas in Japanese women / F. Sato, M. Mori, M. Nishi [et al.] // J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 12. - P. 249-253.

86. Functional characterization of the matrix metalloproteinase-1 cigarette smoke-responsive region and association with the lung health study / A.M. Wallace, B.A. Mercer, J. He [et al.] // Respir Res. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 79. -https://doi.org/10.1186/1465-9921-13-79.

87. Gallagher, C.S. Genetic Association Studies in Uterine Fibroids: Risk Alleles Presage the Path to Personalized Therapies / C.S. Gallagher, C.C. Morton // Semin Reprod. Med. - 2016. - Vol. 34, № 04. - P. 235-241. - https://doi.org/10.1055/s-0036-1585401.

88. Giuliani, E. Epidemiology and management of uterine fibroids / E. Giuliani, S. As-Sanie, E.E. Marsh // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2020. - Vol. 149, № 1. - P. 3-9. -https://doi.org/10.1002/ijgo.13102.

89. Gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) therapy alters activity of plasminogen activators, matrix metalloproteinases, and their inhibitors in rat models for adhesion formation and endometriosis: potential GnRH-a-regulated mechanisms reducing adhesion formation / K.L. Sharpe-Timms, R.L. Zimmer, W.J. Jolliff [et al.] // Fertil Steril. - 1998. - Vol. 69, № 5. - P. 916-923. - https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00032-6.

90. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications / P. Ciarmela, M.S. Islam, F.M. Reis [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17, № 6. - P. 772-790. - https://doi.org/10.1093/ humupd/dmr031.

91. Henderson, N.C. Fibrosis: from mechanisms to medicines / N.C. Henderson, F. Rieder, T.A. Wynn // Nature. - 2020. - Vol. 87, № 7835. - P. 555-566. -https://doi.org/10.1038/s41586-020-293 8-9.

92. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence / D.D. Baird, D.B. Dunson, M.C. Hill [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188. - P. 100-107.

93. High prevalence of heavy menstrual bleeding in women with rare bleeding disorders in the Netherlands: retrospective data from the RBiN study / D.P.M.S.M. Maas, J.L. Saes, N.M.A. Blijlevens [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2023. - Vol. 21, № 10. -P. 2726-2734. - https://doi.org/10.1016/jjtha. 2023.07.014.

94. Homer, H. Uterine artery embolization for fibroids is associated with an increased risk of miscarriage / H. Homer, E. Saridogan // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94, № 1. - P. 324-330. - https ://doi. org/ 10.1016/j.fertnstert.2009.02.069.

95. Hudson, N.E. Biophysical Mechanisms Mediating Fibrin Fiber Lysis / N.E. Hudson // Biomed Res. Int. - 2017. - Vol. 2017. - P. 2748340. -https://doi.org/10.1155/2017/2748340.

96. Influence of vitamin D and transforming growth factor ß3 serum concentrations, obesity, and family history on the risk for uterine fibroids / M. Ciebiera, M. Wlodarczyk, A. Slabuszewska-Józwiak [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 106, № 7. - P. 1787-1792.

97. Investigation on factors related to uterine fibroids in rural women of northern Anhui province / B.J. Wu, W. Wei, C.Y. Hu [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2021. -Vol. 7, № 9. - P. 3279-3287. - https://doi.org/10.1111/jog.14899.

98. Jacques, D. Hormone therapy for intramural myoma-related infertility from ulipristal acetate to GnRH antagonist: A review / D. Jacques, D. Marie-Madeleine // Reprod. Biomed Online. - 2020. - Vol. 41, № 3. - P. 431-442. -https: //doi. org/ 10.1016/j. rbmo.

99. Kanno, Y. The uPA/uPAR System Orchestrates the Inflammatory Response, Vascular Homeostasis, and Immune System in Fibrosis Progression / Y. Kanno // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 2. - P. 1796. - https://doi.org/10.3390/ ijms24021796.

100. Koltsova, A.S. A View on Uterine Leiomyoma Genesis through the Prism of Genetic, Epigenetic and Cellular Heterogeneity / A.S. Koltsova, O.A. Efimova, A.A. Pendina // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 6. - P. 5752. -https://doi.org/10.3390/ijms24065752.

101. Laughlin-Tommaso, S.K. Moving Toward Individualized Medicine for Uterine Leiomyomas / S.K. Laughlin-Tommaso, E.A. Stewart // Obstet Gynecol. - 2018. -Vol. 132, № 4. - P. 961-971. - https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000002785.

102. Leiomyoma infarction after uterine artery embolization: a prospective randomized study comparing tris-acryl gelatin microspheres versus polyvinyl alcohol microspheres / G.P. Siskin, A. Beck, M. Schuster [et al.] // J. Vasc. Interv. Radiol. -2008. - Vol. 19, № 1. - P. 58-65. - https://doi.org/10.1016/jjvir.2007.08.034.

103. Machado-Lopez, A. Molecular and Cellular Insights into the Development of Uterine Fibroids / A. Machado-Lopez, C. Simón, A. Mas // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 16. - P. 8483. - https://doi.org/10.3390/ijms22168483.

104. Madunic, J. The Urokinase Plasminogen Activator System in Human Cancers: An Overview of Its Prognostic and Predictive Role / J. Madunic // Thromb. Haemost. -2018. - Vol. 118, № 12. - P. 2020-2036. - https://doi.org/10.1055/s-0038-1675399.

105. McWilliams, M.M. Recent Advances in Uterine Fibroid Etiology / M.M. McWilliams, V.M. Chennathukuzhi // Semin Reprod. Med. - 2017. - Vol. 35, № 2. - P. 181-189. - https://doi.org/10.1055/s-0037-1599090.

106. Mechanism of collagen biosynthesis up-regulation in cultured leiomyoma cells / M. Zbucka, W. Miltyk, T. Bielawski [et al.] // Folia Histochem Cytobiol. - 2007. -Vol.45. Suppl. 1. - P. S181-185.

107. Muawad, R. Association of health and lifestyle factors with uterine fibroids among Saudi women: A case-control study / R. Muawad, R. Dabbagh, Y. Sabr // J. Taibah Univ. Med. Sci. - 2022. - Vol. 17, № 6. - P. 1039-1046. -https: //doi .org/10.1016/j .jtumed.2022.06.005.

108. Novel Approaches to Possible Targeted Therapies and Prophylaxis of Uterine Fibroids / M.V. Kuznetsova, N.M. Tonoyan, E.V. Trubnikova [et al.] // Diseases. -2023. - Vol. 11, № 4. - P. 156. - https://doi.org/10.3390/diseases11040156.

109. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications / M.S. Ellulu, I. Patimah, H. Khaza'ai [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2017. - Vol. 13, № 4. - P. 851-863.

110. Phenotypic characteristics of relapsed leiomyoma and smooth muscle tumors of uncertain malignancy potential in reproductive women / T. Kiknadze, G. Tevdorashvili, T. Muzashvili [et al.] // Georgian Med. News. - 2021. - Vol. 310. - P. 150-156.

111. Pirog, M. Differential effect of the ultra-low dose and standard estrogen plus dydrogesterone therapy on thrombin generation and fibrinolysis in postmenopausal women / M. Pirog, R. Jach, O. Kacalska-Janssen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2017. - Vol. 96, № 12. - P. 1438-1445. - https://doi.org/10.1111/aogs.13239.

112. Plasminogen activator inhibitor-1 in cancer research / S. Li, X. Wei, J. He [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2018. - Vol. 105. - P. 83-94. - https://doi.org/10.1016/ j.biopha.2018.05.119.

113. Pregnancy outcomes after treatment for fibromyomata: uterine artery embolization versus laparoscopic myomectomy / J. Goldberg, L. Pereira, V. Berghella [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 18-21. - https://doi.org/10.1016/ j.ajog.2004.01.046.

114. Prospective data collection of a new procedure by a specialty society: the FIBROID registry / E.R. Myers, S. Goodwin, W. Landow [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2005. -Vol. 106, № 1. - P. 44-51. - https://doi.org/10.1097/ 01 .AOG.0000165827.66541 .dd.

115. Recurrence of uterine myoma after myomectomy: Open myomectomy versus laparoscopic myomectomy / Y. Kotani, T. Tobiume, R. Fujishima [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2018. - Vol. 44, № 2. - P. 298-302. -https://doi.org/10.1111/jog.13519.

116. Reintervention Rates After Myomectomy, Endometrial Ablation, and Uterine Artery Embolization for Patients with Uterine Fibroids / M.R. Davis, A.M. Soliman, J. Castelli-Haley [et al.] // J. Womens Health (Larchmt). - 2018. - Vol. 27, № 10. - P. 1204-1214. - doi: 10.1089/jwh.2017.6752.

117. Relationship between metabolic syndrome and uterine leiomyomas: a case-control study / T. Takeda, M. Sakata, A. Isobe [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008. -Vol. 66, № 1. - P. 14-17.

118. Relative overexpression of collagen type 1 and collagen type 3 messenger ribonucleic acids by uterine leiomyomas during the proliferative phase of the menstrual cycle / E.A. Stewart, A.J. Friedman, K. Peck, R.A. Nowak // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79, № 3. - P. 900-906. -https://doi.org/10.1210/jcem.793.8077380.

119. Reoperation rates for recurrence of fibroids after abdominal myomectomy in women with large uterus / K.J. Kramer, S. Ottum, D. Gonullu [et al.] // PLoS One. - 2021.

- Vol. 16, № 12. - P. e0261085. - https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0261085.

120. Risk factors for surgically removed fibroids in alarge cohort of teachers / C. Templeman, S.F. Marshall, C.A. Clarke [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 92.

- P. 1436-1446.

121. Salobir, B.G. A randomized, placebo-controlled trial of the effects of continuous combined hormone replacement therapy on coagulation and fibrinolytic systems in healthy postmenopausal women / B.G. Salobir, I. Keber, L. Vrabic // Fertil. Steril. -2002. - Vol. 78, № 6. - P. 1178-1183. - https://doi.org/10.1016/s0015-0282(02)04291-7.

122. Severe direct and indirect complications of morcellation after hysterectomy or myomectomy / G. Gitas, I. Alkatout, L. Allahqoli [et al.] // Minim Invasive Ther. Allied Technol. - 2022. - Vol. 31, № 3. - P. 418-425. - https://doi.org/10.1080/ 13645706.2020.1802292.

123. Short term effects of GnRH agonists on plasma fibrinolytic balance in patients with advanced prostate cancer / M. Agirbasli, O.A. Baykan, A. Tekin [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27, № 2. - P. 172-174. -https://doi.org/10.1007/s11239-007-0188-4.

124. Stewart, E.A. Uterine Fibroids: Hiding in Plain Sight / E.A. Stewart, R.A. Nowak // Physiology (Bethesda). - 2022. - Vol. 37, № 1. - P. 16-27. -https: //doi .org/10.1152/physiol .00013.2021.

125. Tagirasa, R. Role of Serine Proteases at the Tumor-Stroma Interface / R. Tagirasa, E. Yoo // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 832418. -https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.832418.

126. The collagenolytic action of MMP-1 is regulated by the interaction between the catalytic domain and the hinge region / G.F. Fasciglione, M. Gioia, H. Tsukada [et al.] // J. Biol. Inorg. Chem. - 2012. - Vol. 17, № 4. - P. 663-672. -https://doi.org/10.1007/s00775-012-0886-z.

127. The comparison of myomectomy, UAE and MRgFUS in the treatment of uterine fibroids: a meta analysis / F. Xu, L. Deng, L. Zhang [et al.] // Int. J. Hyperthermia. - 2021. - Vol. 38, № 2. - P. 24-29. - https://doi.org/10.1080/ 02656736.2021.1933216.

128. The impact of uterine artery embolization on ovarian reserve: A systematic review and meta-analysis / T. El Shamy, S.A.K. Amer, A.A. Mohamed [et al.] // Acta

Obstet. Gynecol. Scand. - 2020. - Vol. 99, № 1. - P. 16-23. -https://doi.org/10.1111/aogs.13698.

129. The impact of uterine leiomyomas: a national survey of affected women / B.J. Borah, W.K. Nicholson, L. Bradley [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 209. -P. 319-321.

130. The Lublin Protocol of the Uterine Arteries Embolization in the Treatment of Symptomatic Uterine Fibroids / P. Szkodziak, K. Pyra, F. Szkodziak [et al.] // J. Vis. Exp. - 2020. - Vol. 163. - https://doi.org/10.3791/61530.

131. The past, present, and future of selective progesterone receptor modulators in the management of uterine fibroids / S.S. Singh, L. Belland, N. Leyland [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol. 218, № 6. - P. 563-572. -https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2017.12.206.

132. The Plasminogen Activator System, Glucocorticoid, and Mineralocorticoid Receptors in the Primate Endometrium During Artificial Menstrual Cycles / E. Demirel, R. Sabouni, N. Chandra [et al.] // Reprod. Sci. - 2022. - Vol. 29, № 3. - P. 1001-1019. - https://doi.org/10.1007/s43032-021-00797-8.

133. The Therapeutic Potential of Anticoagulation in Organ Fibrosis / H. Oh, H.E. Park, M.S. Song [et al.] // Front. Med. (Lausanne). - 2022. - Vol. 9. - P. 866746. -https://doi.org/10.3389/fmed.2022.866746.

134. The UFS-QOL, a new disease-specific symptom and health-related quality of life questionnaire for leiomyomata / J.B. Spies, K. Coyne, N. Guaou Guaou [et al.] // Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. 99, № 2. - P.290-300. - https://doi.org/10.1016/ s0029-7844(01)01702-1.

135. Uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids / J.K. Gupta, A. Sinha, M.A. Lumsden, M. Hickey // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Vol. 2014, № 12. - P. CD005073. - https://doi.org/10.1002/14651858.

136. Uterine fibroid vascularization: from morphological evidence to clinical implications / P. Ciarmela, G. Delli Carpini, S. Greco [et al.] // Reprod. Biomed Online. - 2022. - Vol. 44, № 2. - P. 281-294. - https://doi.org/10.1016/ j.rbmo.2021.09.005.

137. Uterine leiomyomata and keloids fibrosis origins: a mini -review of fibroproliferative diseases / G. Hampton, J. Kim, T.L. Edwards [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2023. - Vol. 325, № 4. - P. C817-C822. -https://doi.org/10.1152/ajpcell.00181.2023.

138. Uterine sarcoma: can it be differentiated from uterine leiomyoma with Doppler ultrasonography? A preliminary report / K. Hata, T. Hata, R. Maruyama, M. Hirai // Ultrasound Obstet. Gynec. - 1997. - Vol. 9, № 2. - P. 101-104.

139. Vascular biology of uterine fibroids: connecting fibroids and vascular disorders / G.W. Kirschen, A. AlAshqar, M. Miyashita-Ishiwata [et al.] // Reproduction. -2021. - Vol. 162, № 2. - P. R1-R18. - https://doi.org/10.1530/REP-21-0087.

140. Vitamin D and uterine fibroid growth, incidence, and loss: a prospective ultrasound study / Q.E. Harmon, S.A. Patchel, S. Denslow [et al.] // Fertil. Steril. - 2022. - Vol. 118, № 6. - P. 1127-1136. - https://doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2022.08.851.

141. Wise, L.A. Epidemiology of Uterine Fibroids: From Menarche to Menopause / L.A. Wise, S.K. Laughlin-Tommaso // Clin. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 59, № 1. -P. 2-24. - https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000164.

142. Wise, L.A. Uterine Leiomyomata / L.A. Wise, S.K. Laughlin-Tommaso // Women and Health / Eds. M.B. Goldman, R. Troisi, K.M. Rexrode. - Second Edition. - San Diego: Academic Press, 2013. - P. 285-305. - https://doi.org/10.1016/B978-0-12-384978-6.00019-4.

143. Yang, Q. Update on the Role and Regulatory Mechanism of Extracellular Matrix in the Pathogenesis of Uterine Fibroids / Q. Yang, A. Al-Hendy // Int. J. Mol. Sci. -2023. - Vol. 24, № 6. - P. 5778. - https://doi.org/10.3390/ijms24065778.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное)

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2019622036

Приложение Б (справочное) Патент № 2766809