Противоопухолевая активность некоторых производных пиридинкарбоновых кислот (in vitro и in vivo исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кудрявцев Михаил Юрьевич

• Кудрявцев Михаил Юрьевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кудрявцев Михаил Юрьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КИНАЗЫ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура протеинкиназ с позиций поиска эффективных мишеней для фармакологических агентов

1.2 Основные типы ингибиторов протеинкиназ

1.3 Резистентность к ингибиторам киназ и возможные пути ее преодоления

1.4 Методы моделирования перспективных противоопухолевых лекарственных средств - ингибиторов и модуляторов протеинкиназ т silico

1.4.1 Методы, основанные на анализе структуры лигандов, в моделировании противоопухолевых ингибиторов протеинкиназ

1.5 Молекулярный докинг в выборе наиболее перспективных кандидатов -противоопухолевых ингибиторов протеинкиназ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Следование принципам биоэтики при выполнении работы

2.2 Общий план выполнения и дизайн диссертационной работы

2.3 Общая характеристика исследуемых соединений и препаратов сравнения. Обоснование выбора исследуемых доз и концентраций

2.4 Методы внеэкспериментального фармакологического скрининга противоопухолевой и таргетной активности в ряду производных пиридинкарбоновых кислот

2.4.1 Метод проведения количественного анализа структура - активность и структура - токсичность в ряду производных пиридинкарбоновых кислот

2.4.2 Метод молекулярного докинга молекулы лиганда к таргетным макромолекулам

2.5 Характеристика и получение клеточных культур для экспериментальных исследований

2.5.1 Двухмерные культуры клеток, экспрессирующих рецептор эпидермального фактора роста

2.5.2 Метод получения органоидной культуры EGFR-экспрессирующего рака молочной железы

2.5.3 Метод оценки выживаемости опухолевых клеток

2.6 Метод изучения противоопухолевого действия производного пиридинкарбоновой кислоты на ксенографтной модели EGFR-экспрессирующего немелкоклеточного рака легкого

2.6.1 Лабораторные животные - носители ксенографтной модели EGFR-экспрессирующего немелкоклеточного рака легкого

2.6.2 Формирование ксенографтной модели EGFR-экспрессирующего немелкоклеточного рака легкого

2.7 Методы проведения гистологического и иммуногистохимического исследования

ЕР-1

2.8 Методы статистического анализа полученных результатов исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ВНЕЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ОНКОГЕННЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

3.1 Внеэкспериментальный количественный анализ структура - активность и структура - токсичность в ряду производных пиридинкарбоновых кислот

3.2 Результаты экспериментов молекулярного докинга в отношении предполагаемых мишеней - прото-онкогенных киназ

3.2.1 Молекулярный докинг соединения ЛХТ-17-19 в отношении предполагаемых мишеней - прото-онкогенных киназ

3.3 Синтез 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата с лабораторным шифром ЛХТ-17-19

ГЛАВА 4. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛХТ-17-19 В КУЛЬТУРАХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ РЕЦЕПТОР ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (EGFR), И НА КСЕНОГРАФТНОЙ МОДЕЛИ ОПУХОЛИ

4.1 Цитотоксическое действие ЛХТ-17-19 в культурах клеток EGFR-экспрессирующих эпителиальных опухолей

4.2 Эффективность производного акридина на органоидной модели EGFR-экспрессирующей карциномы молочной железы

4.3 Противоопухолевая активность соединения ЛХТ-17-19 на EGFR-экспрессирующей ксенографтной модели рака легкого

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 Итоги выполнения диссертационной работы

5.2 Перспективы дальнейшего развития темы диссертации

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевая активность некоторых производных пиридинкарбоновых кислот (in vitro и in vivo исследование)»

Актуальность работы

Онкологические заболевания сохраняют высокую социальную значимость и занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности на планете [1]. Глобальный демографический и медико-социальный анализ, проведенный GLOBOCAN, сделал неутешительные выводы о ежегодном росте новых случаев патологии с вероятностью регистрации 20 млн. к 2025 году [2]. При этом, на момент проведения расчетов в 2012 году в мире было выявлено 14,1 новых случаев и 8,2 млн. смертей от злокачественных новообразований (ЗНО) [2]. На Европейском континенте наиболее распространены рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы и легкого. При этом, рак легкого сохраняет ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [2,

3].

Растущие знания о молекулярной природе ЗНО в значительной степени трансформировали парадигму лечения опухолевых состояний за последние 15-20 лет. Если ранее неоплазии классифицировали и лечили исходя из анатомической локализации злокачественного процесса и гистологической структуры опухоли, фундаментальные труды Schiller и соавт., опубликованные в 2002 году, на примере применения четырех курсов полихимотерапии, основанной на использовании препаратов платины третьего поколения, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, показали, что применение только цитотоксических химиотерапевтических средств не в силах преодолеть плато эффективности [4]. Также стало понятно, что для повышения эффективности и безопасности противоопухолевой терапии необходимо основываться на идентификации молекулярно-обусловленных механизмах опухолевой прогрессии, а терапевтические целевые группы пациентов могут формироваться только на основе анализа выявленных молекулярных дефектов [5]. С тех пор два

ключевых направления развития современной молекулярной онкологии и онкофармакологии были окончательно сформированы: развитие новых технологий молекулярной диагностики причин и механизмов опухолевой трансформации и прогрессии; поиск молекулярных таргетов для потенциальных лекарственных средств [5]. Материализацией этих направлений в молекулярной биологии были и революционные изменения в онкофармакологии, заключающиеся также в двух принципиальных процессах: во-первых, прецизионной гено-направленной фармакологии в виде разработки персонализированных молекул, направленных на модуляцию геномных нарушений, общих для нескольких типов опухолей [6]; и, во-вторых, таргетирование компонентов опухолевого микроокружения, в особенности, компоненты иммунной системы, в частности, противоопухолевый иммунитет [7]. Описанные подходы позволили существенным образом повысить эффективность противоопухолевой терапии, однако, проблема лекарственного лечения ЗНО сохраняет свою высокую актуальность. Она обусловлена тем, что и к новым молекулам формируется резистентность, идентифицируются неизвестные ранее внутриклеточные сигнальные пути, активируемые клетками опухоли в результате непрекращающегося мутационного процесса [8]. Все это диктует необходимость изыскания новых возможностей лекарственной терапии опухолевых заболеваний.

Степень разработанности темы исследования

Учеными Мордовского госуниверситета и Сеченовского Университета в течение нескольких лет ведутся исследования по поиску новых путей повышения эффективности противоопухолевой химиотерапии. В частности, были установлены фундаментальные закономерности, связанные с ответом PD-L1-экспрессирующих эпителиальных опухолей на иммунобиологическую терапию и вовлеченности компонентов иммунного микроокружения [9-13].

Также проведена большая работа по определению противоопухолевого потенциала целого ряда новых оригинальных соединений [14-20]. Так, в

частности, для производного 4Н-аминохромена 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метокси-бензо [1,3]диок-сол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N ацетил-аминоэтаноата (соединения АХ-554) проведены доклинические токсикологические исследования, установлено отсутствие канцерогенных, гено- и эмбриотоксических, аллергизирующих и иммунотоксических свойств вещества. Наряду с высоким противоопухолевым потенциалом, доказанным как на сингенных, так и на ксенографтных моделях опухолей, вещество обладает оптимальным профилем безопасности, хорошо всасывается при приеме внутрь и создает действующие концентрации в целевых органах [1416]. В то же время, производные пиридинкарбоновых кислот представляют собой чрезвычайно разнообразный тип химических соединений, многие из которых могут рассматриваться в аспекте поиска перспективных молекул с противоопухолевой активностью, что и обусловливает несомненную актуальность настоящего исследования.

Цель работы

На основании комплексного прогнозирования структура - активность и экспериментального исследования определить соединение с наибольшим противоопухолевым потенциалом в ряду производных пиридинкарбоновых кислот.

Задачи исследования

1. Провести количественный фармакологический анализ структура -токсичность и структура - активность с определение коэффициентов прогнозирования взаимодействия с потенциальными мишенями и наличия биологических эффектов в ряду производных пиридинкарбоновых кислот.

2. Провести эксперименты по молекулярному докингу пространственной структуры отобранной молекулы с киназными центрами внутриклеточных макромолекул, участвующих в опухолевой прогрессии -киназами BCR-ABL, dCK, CSF1, EGFR и FOLR2 с определением степени аффинитета и энергий связывания.

3. Разработать метод и осуществить синтез 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата с лабораторным шифром ЛХТ-17-19 в количестве и с чистотой, достаточными для проведения биологического этапа исследования.

4. В культурах клеток рака поджелудочной железы PANC-1 и мочевого пузыря НТ-29 человека, а также на инновационной органоидной трехмерной модели EGFR-экспрессирующего рака молочной железы определить эффективные цитотоксические и цитостатические концентрации трех соединений, показавших по итогам прогнозной оценки лучшие свойства.

5. Доказать наличие у вещества 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата с лабораторным шифром ЛХТ-17-19 анти-EGFR активности в опытах на ксенографтной модели EGFR-экспрессирующего немелкоклеточного рака легкого у гуманизированных животных.

Научная новизна

Проведено экспериментальное исследование противоопухолевой активности ряда соединений пиридинкарбоновых кислот. C использованием предиктивной программы PASS у вещества 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоат с лабораторным шифром учреждения разработчика ЛХТ-17-19 показана высокая вероятность (выше 0,8) ингибиторного действия в отношении киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). При этом также была установлена высокая прогностическая вероятность наличия в спектре действия общего противоопухолевого эффекта, в также антибластомного действия в отношении колоректального рака, рака молочной железы, рака мочевого пузыря и рака толстого кишечника, а также лимфобластной лейкемии. Также для вещества спрогнозировано ингибиторное действие в отношении киназы Myc и киназы PDGFR.

На основе проведенных экспериментов по молекулярному докингу соединения ЛХТ-17-19 были подтверждены прогнозные данные о

способности соединения ингибировать некоторые протеинкиназы, находящиеся в активированном состоянии. В частности, молекула 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1 (2Н)-она 2-гидроксибутандиоата имеет высокое сродство к рецептору киназы эпидермального фактора роста EGFR-К, к рецепторной системе CSF1 и фолатному рецептору человека FOLR2. Впервые показано, что в процессе докингового сближения и последующей стыковки с активным сайтом тирозинкиназы EGFR-K и рецептора фолатов человека FOLR2 внутри молекулы ЛХТ-17-19 формируется дополнительная водородная связь между протоном водорода аминогруппы и атомом кислорода карбонильной группы с атомными расстояниями 2,21 А и 2,49 А соответственно. По изученным показателям афинности установленные результаты для ЛХТ-17-19 превосходят таковые для молекул сравнения -иматиниба, эрлотиниба и пеметрекседа.

Впервые разработан лабораторный метод получения 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она в результате взаимодействия на первом этапе нитрила антраниловой кислоты и димедона в среде толуола и соляной кислоты, с получением енамина, с его последующей циклизацией с добавлением хлорида меди и поташа в среде толуола; выход конечного продукта составляет 93%.

В культурах EGFR-экспрессирующих рака поджелудочной железы (PANC-1) и мочевого пузыря (НТ-29) впервые определены эффективные цитостатические концентрации соединения ЛХТ-17-19. Также установлено, что вещество способно ингибировать рост и вызывать обратное развитие органоидной трехмерной опухолевой системы EGFR-экспрессирующего рака молочной железы человека.

На модели ксенографтной EGFR-позитивной аденокарциономы легкого человека у иммунодефицитных гуманизированных мышей установлено, что исследуемое соединение достоверно увеличивает время удвоения размера опухолевого узла до 21,5±2,1. По влиянию на продолжительность жизни животных - носителей опухоли - вещество ЛХТ-17-19 более, чем вдвое

увеличивало выживаемость животных, превосходя по этому критерию соединение сравнения (циклофосфамид). Антиметастатическое действие исследуемого вещества и циклофосфамида были сопоставимы.

Научно-практическая значимость работы

Определен спектр потенциальных мишеней и спрогнозированы фармакологические эффекты для трех соединений - производных пиридинкарбоновых кислот: 3-пиридинкарбамид 2-амино-5 метилпиридин (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-13-19), 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензоИ [1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3 -карбонитрил 4-нитро-бензамидо-2-амино-этансульфоновой кислоты (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-16-19) и 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-17-19), представляющих потенциальный интерес для прикладной онкофармакологии.

Разработан лабораторный метод получения соединения ЛХТ-17-19 в результате взаимодействия на первом этапе нитрила антраниловой кислоты и димедона в среде толуола и соляной кислоты, с получением енамина, с его последующей циклизацией с добавлением хлорида меди и поташа в среде толуола, защищенный патентом на изобретение Российской Федерации.

Разработанная и валидированная ксенографтная модель EGFR-позитивной аденокарциономы легкого человека у иммунодефицитных гуманизированных мышей может быть с успехом использована в экспериментальной фармакологии и персонализированной медицине.

Методология и методы исследования

Настоящая работа была построена на рациональном сочетании использования методов in silico, in vitro и in vivo. В рамках количественного фармакологического анализа структура - активность и структура -токсичность была применена система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), разработанную отечественными исследователями В.В. Поройковым и Д.А. Филимоновым.

При проведении докинговых исследований подготовку лиганда проводили при помощи программной среды «MGL Tools 1.5.6» (США), оптимизацию молекулы лиганда осуществляли при помощи программного кмплекса «Avogadro» (США), расчеты осуществляли в программной среде «Autodock 4.2». В качестве таргентых макромолекулярных структур применяли открытые кристаллографические данные из «Protein Data Bank» для abl-киназы C (Protein Data Bank ID - 6NPE), киназы дезоксицитидин (шифр dCK) (Protein Data Bank ID - 5MQT), CSF1 рецепторной киназы (Protein Data Bank ID - 4R7I), K-рецептора эпидермального фактора роста EGFR (Protein Data Bank ID - 1М17), FOLR2 рецептора (Protein Data Bank ID - 4KN2), а также активного домена квадруплексной 4G-,nHK (Protein Data Bank ID - 6KN4). Предподготовку рецепторных карт осуществляли в программных средах «MGL Tools» и «AutoGrid» (США). С Protein Data Bank файлов со следующими ID: 4KN2, 5MQT, 6NPE, 1М17, 4R7I и 6KN4 были вырезаны гидратные воды, посторонние ионы и лиганды.

В in vitro разделе работы применяли методы инкубации культур опухолевых клеток человека в присутствии исследуемого соединения в различных концентрациях. Для оценки противоопухолевого эффекта использовали модификацию МТТ-теста. При определении антибластомного потенциала соединения ЛХТ-17-19 в отношении EGFR-экспрессирующего рака молочной железы применяли инновационный высокотехнологичный лабораторный метод выращивания трехмерных опухолеподобных структур -опухолевых органоидов с последующей оценкой их эволюции при культивировании в среде с добавлением ЛХТ-17-19.

Для подтверждения высокого противоопухолевого потенциала соединения ЛХТ-17-19 и определения эффективных доз в опытах на животных была разработана ксенографтная модель EGFR-позитивной аденокарциономы легкого человека у иммунодефицитных гуманизированных мышей. Традиционным способом оценивалась динамика роста опухолевого узла, интенсивность метастазирования. Для анализа

выживаемости животных - носителей опухоли использовали метод построения кривых выжиываемости Kaplan-Meier, для анализа различий применяли метод log-rank.

Связь диссертации с основными научными темами

Диссертация подготовлена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ Российской Федерации НШ-843.2022.3, частичной методической поддержке Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (проект №14.N08.11.084 «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на рецепторные тирозинкиназы ALK (киназа анапластической лимфомы) и Met, Бета-тубулин класс 3 (TUBB3), для лечения рака лёгких»).

Ключевые положения диссертационной работы внедрены в учебную работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» (г. Саранск), фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (г. Москва), используются в работе научного семинара отдела химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО «ВНЦ БАВ» (г. Старая Купавна Московской области).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для соединений пиридинкарбоновых кислот 3-пиридинкарбамид 2-амино-5 метилпиридин (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-13-19), 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо^][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрил 4-нитро-бензамидо-2-амино-этансульфоновой кислоты (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-16-19) и 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата (лабораторный шифр разработчика ЛХТ-17-19) спрогнозирован широкий спектр потенциальных

прото-онкогенных мишеней, в том числе в отношении киназного центра рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

2. Молекула 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоата имеет высокое сродство к рецептору киназы эпидермального фактора роста EGFR-K, к рецепторной системе CSF1 и фолатному рецептору человека FOLR2. Впервые показано, что в процессе докингового сближения и последующей стыковки с активным сайтом тирозинкиназы EGFR-K и рецептора фолатов человека FOLR2 внутри молекулы ЛХТ-17-19 формируется дополнительная водородная связь между протоном водорода аминогруппы и атомом кислорода карбонильной группы с атомными расстояниями 2,21 А и 2,49 А соответственно. По изученным показателям афинности установленные результаты для ЛХТ-17-19 превосходят таковые для молекул сравнения - иматиниба, эрлотиниба и пеметрекседа.

3. Соединение 9-аминия-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она 2-гидроксибутандиоат в широком диапазоне концентраций подавляет рост культур EGFR-экспрессирующего рака поджелудочной железы и рака мочевого пузыря человека, вызывает гибель органоидов EGFR-экспрессирующего рака молочной железы. На модели ксенографтной EGFR-позитивной аденокарциономы легкого человека у иммунодефицитных гуманизированных мышей оказывает противоопухолевое действие в виде подавления роста первичного опухолевого узла, ингибирования метастазирования опухоли и увеличения продолжительности жизни животных - носителей ксенографта.

Степень достоверности

Достоверность основных выводов и положений диссертации обусловлена использованием сертифицированных программных продуктов для внеэкспериментального скрининга активности соединений -производных пиридинкарбоновых кислоты, изучением в работе субстанции соединения ЛХТ-17-19, чистота которой подтверждена методом МР и ИК-

спектроскопии; известных и признанных в отечественной и мировой науке методов воспроизведения экспериментальной патологии,

сертифицированных культур клеток, лабораторных животных, а также методов статистического анализа полученных результатов.

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертационной работы проведена на межучрежденческом совместном расширенном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, онкологии, нормальной и патологической анатомии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования; пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол №1 от 24.02.2022 г.

Результаты настоящего диссертационного проекта обсуждались и докладывались на XXIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2022), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2021), International Congress of Anatomy (London, 2019).

Личный вклад автора

Диссертант самостоятельно разработал научную гипотезу исследования, сформулировал цель и задачи диссертации, обосновал актуальность выполнения работы. Лично автором определена методологическая база исследования. Автор выполнил количественный анализ структура - активность и структура - токсичность, непосредственно и включенно участвовал в проведении экспериментов по молекулярному докингу, лично выполнил исследования культурах клеток. Диссертант принимал деятельное участие в изучении активности ЛХТ-17-19 на органоидной и животной моделях опухолей. М.Ю. Кудрявцев принимал

деятельное участие в подготовке научных публикаций, заявки на получение патента на изобретение; он самостоятельно написал рукопись работы.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них: 6 статей - в журналах, входящих в перечень ВАК при Минобрнауки России, в том числе 2 статьи - в журналах, индексируемых международной системой цитирования Scopus.

Объём и структура работы

Диссертационное исследование построено по традиционному плану, состоит из введения, главы 1 (обзора литературы), главы 2 с описанием материалов и методов исследования, двух глав с изложением полученных результатов, главы заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 11 таблицами. Библиографический список состоит из выходных данных 173 литературных источников, из которых 158 - иностранных.

ГЛАВА 1. КИНАЗЫ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Киназы принадлежат к большому семейству ферментов, которые катализируют перенос фосфатных групп от макроэргических молекул (АТФ, ГТФ) к субстратам. В качестве таковых могут выступать белки (протеин-тирозинкиназы, специфические серин-треонин киназы и др.), липиды (фосфатидилинозитолкиназы, сфингозинкиназы и др.), углеводы и нуклеиновые кислоты [21, 32]. Фосфорилирование субстрата ферментативной реакции, в которую вовлечены киназы, модулирует их функциональную активность и взаимодействие с другими молекулами, что приводит к различным физиологическим последствиям. Было установлено, что около 50% все белков постоянно подвергаются обратимому фосфорилированию и дефосфорилированию, что подчеркивает важнейшую роль пртеинкиназ практически во всех аспектах реализации клеточных функций, в том числе таких как пролиферация, клеточный рост, программируемая гибель (апоптоз) и передача сигнальной информации [22].

Подавление активности, повышение экспрессии киназ, появление их мутантных форм было идентифицировано при широком спектре патологических состояний, в том числе в условиях опухолевого роста, что сделало протиенкиназы за последние два десятилетия одним из наиболее важных объетков для пристального изучения в качестве мишени направленного противоопухолевого воздействия [23]. В настоящее время национальным регулятором США FDA одобрены 53 лекарственных препарата из класса ингибиторов киназ [24], в то время как еще порядка 230 молекул находятся на различных этапах разработки и клинических исследованиях во всем мире [25]. Большинство одобренных препаратов (таблица 1) могут приниматься внутрь и эффективны в отношении различных злокачественных неоплазий [26, 37].

Таблица 1 - Наиболее широко используемые таргетные препараты -ингибиторы протеинкиназ

Показание Лекарственные препараты

Рак молочной железы Эверолимус, лапатиниб, нератиниб, палбоциклиб, рибоциклиб

Немелкоклеточный рак легкого Афатиниб, алектиниб, бригатиниб, серитиниб, кризотиниб, дабрафениб, дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лорлатиниб, осимертиниб

Гемобластозы Бозутиниб, дазатиниб, гилтеритиниб, ибрутиниб, иматиниб, мидостаурин, нилотиниб, понатиниб

Меланома Биниметиниб, кобиметиниб, дабрафениб, энкорафениб, траметиниб, вемурафениб

Рак щитовидной железы Кабозантиниб, ленватиниб, вандетаниб

Рак почки Акситиниб, пазопаниб, сорафениб, темсиролимус

Эпителиальные опухоли ЖКТ Регорафениб, сунитиниб

Химические структуры некоторых упомянутых ингибиторов протеинкиназ изображены на рисунке 1. Эти молекулы направленно воздействуют на различные киназы, которые как правило гиперэкспрессируются опухолевыми клетками. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является представителем ЕгЬВ семейства тирозинкиназных рецепторов, экспрессия которых либо повышена, либо идентифицируется мутантная форма рецептора в клетках немелкоклеточной карциномы легкого. В этой связи макромолекула представляет собой мишень для эрлотиниба и гефитиниба [27]. Лапатиниб и нератиниб связываются с

внутриклеточным доменом рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (НЕК2/пеи), другого представителя семейства ЕгЬВ тирозинкиназ, повышенный уровень которого определяется у 20-30% пациенток с раком молочной железы [28]. Иматиниб обладает активностью в отношении нерецепторного региона кластеризации тирозинкиназы вируса лейкемии Абельсона (Всг-), формирующейся в результате хромосомной перестройки, и вовлеченной в развитие практически всех вариантом миелоидной лейкемии и острой лимфобластной лейкемии с филадельфийской хромосомой [29]. Хотя иматиниб и представляет собой специфический Всг-АЬ1 ингибитор, препарат также подавляет тирозинкиназу CD117 стромальных опухолей ЖКТ и недавно был одобрен для применения по указанному показанию [30].

дазатиниб эрлотиниб ибрутиниб

Рисунок 1 - Химическая структура некоторых наиболее широко применяемых ингибиторов протеинкиназ по [] в ред. автора. Пояснения в

тексте

Семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) содержит тирозинкиназный домен, активация которого сопровождается индукцией сигнального пути, регулрирующего пролиферацию, выживание опухолевых клеток и стимуляцию ангиогенеза в ткани опухоли [30].

Фармакологические агенты, регулирующие VEGFR, такие как ленватиниб, сорафениб и вандетаниб, часто используются для терапии рака щитовидной железы. Вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб взаимодействуют с BRAF - серин/треонин протеинкиназой, которая в мутантной форме представлена в 50-60% меланом кожи. Эта форма киназы поддерживает постоянную активацию митоген-индуцированного протеинкиназного (МАРК) сигнального пути и неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток

[31].

1.1 Структура протеинкиназ с позиций поиска эффективных мишеней

для фармакологических агентов

Человеческий геном кодирует по меньшей мере 518 протеинкиназ [32]. 478 из них содержат общие каталитические домены в своей структуре, тогда как оставшиеся 40 хотя и различаются по строению активных центров обладают общностью третичной и четвертичной структуры [33]. В 1991 году Knighton впервые в мире провел рентгеновскую реконструкцию АМФ-зависимой протеинкиназы и описал структуру фермента. Это описание может быть применено ко всем ныне идентифицированным протеинканазам. Характерная архитектура каталитического центра (домена) фермента состоит из малой амино-терминальной N-доли и большой альфа-спиральной С-доли с карбоксильной группой на конце, контактирующей с малым перешеечным регионом (рисунок 2) [34]. N-терминальная доля включает 5 бета-нитей (бета1 - бета5) и одной альфа-спирали (спираль С), которая может находиться в активной или неактивной ориентации. С-доля состоит из 8 альфа-спиралей и четырех коротких консервирующих бета-нитей (бета6 -бета9), включающих последовательности, принимающие участие в фосфорилировании белков-субстратов. Малая и большая доли формируют каталитический центр для связывания АТФ [34, 26]. Гидрофобные остатки каталитической щели формируют карман связывания для АТФ. Заряженные остатки в сайте связывания связывают и устанавливают необходимую

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудрявцев Михаил Юрьевич, 2023 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Recent Progress in the Treatment of Cancer in Children / E. Butler, K. Ludwig, H. Pacenta // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71.

2. Current Challenges in Cancer Treatment / J. Zugazagoitia, C. Guedes, S. Ponce // Clinical Therapeutics. - 2016. - Vol. 38(7). - P. 1551-1566.

3. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit et al // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136. - P. E359-E386.

4. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent et al. // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 1374-1403.

5. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer / J.H. Schiller, D. Harrington, C.P. Belani et al. // N. Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346. - P. 92-98.

6. Roychowdhury, S. Translating genomics for precision cancer medicine / S. Roychowdhury, A.M. Chinnaiyan // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2014. - Vol. 15. - P. 395-415.

7. Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions / K.S. Bhullar, N.O. Lagaron, E.M. McGowan et al. // Mol. Cancer. -2018. - Vol. 17. - P. 48.

8. Жданов, П.Н. Значение PD-L1 сигнального пути в прогрессии основных молекулярных типов мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря. - Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 / Жданов Павел Николаевич. - Москва, 2021. - 24 с.

9. Programmed death-ligand 1 signaling pathway involves in bladder cancer growth and progression/ E.A. Samishina, E.V. Blinova, D.A. Roshchin, I.A. Suslova, D.S. Blinov, P.N. Zhdanov, O.N. Deryabina, O.V. Kit'ko // Journal of Carcinogenesis. - 2019. - Vol. 18(1). - P. 3-10.

10. Patient-Derived Non-Muscular Invasive Bladder Cancer Xenografts of Main Molecular Subtypes of the Tumor for Anti-Pd-l1 Treatment Assessment / E. Blinova, D. Roshchin, E. Kogan, E. Samishina, T. Demura, O. Deryabina, I. Suslova, D. Blinov, P. Zhdanov, U. Osmanov, M. Nelipa, A. Kaprin // Cells. -2019. - Vol. 8(6). - Р. 1-17.

11. Development of patient-derived PD-L1-expressing grade 2 non-muscular invasive bladder cancer in NOG/SCID female mice / E. Blinova, D. Roshchin, E.Samishina, I. Suslova, O. Deryabina, P. Zhdanov, D. Blinov, A. Chudaikin, T. Bogoyavlenskay, Yu. Vasiliev // Journal of anatomy. - 2020. - Vol. 236, Suppl. 1. - P. 139-140.

12. Prognostic Role of FGFR3 Expression Status and Tumor-Related MicroRNAs Level in Association with PD-L1 Expression in Primary Luminal Non-M. uscular Invasive Bladder Carcinoma / E. Blinova, A. Buzdin, D. Enikeev et al. // Life. - 2020. - Vol. - 10. - P. 305.

13. 4-алкил-замещенное производное 2-аминохромена подавляет рост и метастазирование ксенографтной аденокарциномы легкого / Е.А. Самышина, М.О. Дудина, Е.В. Блинова, И.Р. Суслова, О.Н. Дерябина, Д.С. Блинов, П.Н. Жданов, В.И. Шаробаро // Сеченовский Вестник.- 2019. - Т. 2(2). - С. 15-20.

14. Изучение безопасности производного аминохромена, обладающего противоопухолевой активностью / E.B. Блинова, М.О. Дудина, И.Р. Суслова, М.О. Краско, О.Н. Дерябина, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова, Е.А. Самышина // Мат. XXVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2020. - С. 5.

15. Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. Фармацевтические композиции: пат. №2704262 Рос. Федерация / Скачилова София Яковлевна, Ермакова Галина Александровна, Блинова Екатерина Валериевна, Блинов Дмитрий Сергеевич, Проскурина Оксана Владимировна, Шилова Елена Владимировна, Шилова Александра Михайловна, Алешина Валентина Алексеевна, Самышина Елена Александровна, Суслова Ирина Рудольфовна, Желтухин Николай

Константинович, Симакина Екатерина Александровна, Коротоножкин Алексей Викторович, заявитель и патентообладатель — Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ", заявл. №201814683027.12.2018, опубликовано 25.10.2019. Бюл. №30, 2 с.

16. Репродуктивная и эмбриотоксикологическая характеристика нового противоопухолевого соединения - производного 4-аминохромена / М.О. Дудина, М.О. Краско, Е.В. Блинова, И.Р. Суслова, Е.А. Самышина, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова // Вестник биомедицина и социология. - 2020. - Т. 5, № 1. - C. 17-22.

17. К вопросу о безопасности 4-алкил-замещенного соединения с противоопухолевым действием / М.О. Дудина, Е.В. Блинова, И.Я. Моисеева, Е.А. Самышина, И.Р. Суслова, Д.С. Блинов // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26, №1. - С. 101-107.

18. Патогенетические аспекты антибластомной активности производного аминохромена на модели карциномы легкого / Т.А. Зобнина, А.И. Максимкин, М.О. Краско, М.О. Дудина, И.Р. Суслова // Вестник «Биомедицина и социология». - 2019. - Том.4(1). - С.101-112.

19. Novel aminochromone derivative inhibits tumor growth on xenograft model of lung cancer in mice/ E. V. Blinova, M. O. Dudina, I. R. Suslova, E. A. Samishina, D. S. Blinov, D. A. Roshchin // Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. - 2018. - Vol. 9(4). - P. 130-134.

20. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targets for magnesium-containing cell-protective drug / M. O. Dudina, I. R. Suslova, M. S. Khalzova, J. V. Dergunova, E. A. Kogan, D. A. Roshchin, E. A. Samyshina, M. A. Morozov, S. S. Dydykin // Research Results in Pharmacology. - 2018. -Vol. 4(3). - P. 9-15.

21. Duong-Ly, K. C. The human kinome and kinase inhibition / K.C. Duong-Ly, J.R. Peterson // Curr. Protoc. Pharmacol. - 2013. - Vol. 60. - P. 2.9.12.9.14.

22. Graves, J. D. Protein phosphorylation and signal transduction / J.D. Graves, E.G. Krebs // Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 82. - P. 111-121.

23. Blume-Jensen, P. Oncogenic kinase signaling / P. Blume-Jensen, T. Hunter // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 355-365.

24. FDA Novel Drug Approvals for Available online at: https://www. fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019

25. PKIDB: a curated, annotated and updated database of protein kinase inhibitors in clinical trials / F. Carles, S. Bourg, C. Meyer, P. Bonnet // Molecules.

- 2018. - Vol. 23. - P. 908.

26. Roskoski, R. Cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitors as anticancer drugs / R. Jr. Roskoski // Pharmacol. Res. - 2019. - Vol. 139. - P. 471-488.

27. Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update / G. Bethune, D. Bethune, N. Ridgway, X. XuJ // Thorac. Dis. - Vol. 2.

- P. 48-51.

28. Preclinical characteristics of the irreversible pan-HER kinase inhibitor neratinib compared with lapatinib: implications for the treatment of HER2-positive and HER2-mutated breast cancer / D.M. Collins, N.T. Conlon, S. Kannan et al. // Cancers. - 2019. - Vol.11:737.

29. Iqbal, N. Imatinib: a breakthrough of targeted therapy in cancer / N. Iqbal, N. Iqbal // Chemother. Res. Pract. - 2014. - Vol. 357027.

30. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law et al. // Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 295. - P. 139-145.

31. Combination of immunotherapy with targeted therapy: theory and practice in metastatic melanoma / C. Yu, X. Liu, J. Yang et al. // Front. Immunol. -2019. - Vol. 10:990.

32. Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., The protein kinase complement of the human genome / G. Manning, D.B. Whyte, R. Martinez et al. Science. - 2002. - Vol. 298. - P. 1912-1934.

33. Caballero, J. Molecular dynamics of protein kinase-inhibitor complexes: a valid structural information / J. Caballero, J.H. Alzate-Morales // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18. - P. 2946-2963.

34. Crystal structure of the catalytic subunit of cyclic adenosine monophosphate-dependent protein kinase / D.R. Knighton, J.H. Zheng, L.F. Ten et al. // Eyck Science. - 1991. - Vol. 253. - P. 407-414.

35. Conservation, variability and the modeling of active protein kinases / J.D. Knight, B. Qian, D. Baker, R. Kothary // PLoS ONE. - 2007. - Vol. 2:e982.

36. Roskoski, R. Jr. A historical overview of protein kinases and their targeted small molecule inhibitors / R. Jr. Roskoski // Pharmacol. Res. - 2015. -Vol. 100. - P. 1-23.

37. Roskoski, R. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors / R. Roskoski // Pharmacol. Res. - 2019. - Vol. 144. - P. 19-50.

38. Taylor, S. S. Protein kinases: evolution of dynamic regulatory proteins / S.S. Taylor, A.P. Kornev // Trends Biochem. Sci. - 2011. - Vol. 36. - P. 65-77.

39. Modi, V. Defining a new nomenclature for the structures of active and inactive kinases / V. Modi, R.L. Dunbrack // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2019. - Vol. 116. - P. 6818-6827.

40. Adams, J. A. Kinetic and catalytic mechanisms of protein kinases / J.A. Adams // Chem. Rev. - 2001. - Vol. 101. - P. 2271- 2290.

41. HRD motif as the central hub of the signaling network for activation loop autophosphorylation in Abl kinase / G. La Sala, L. Riccardi, R. Gaspari // J. Chem. Theory Comput. - 2016. - Vol. 12. - P. 5563-5574.

42. Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor / S.R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis, W.A. Hendrickson // Nature. - 1994. -Vol. 372. - P. 746-754.

43. Taylor, S. S. How do protein kinases discriminate between serine/threonine and tyrosine? Structural insights from the insulin receptor protein-tyrosine kinase / S.S. Taylor, E. Radzio-Andzelm, T. Hunter // FASEB J. - 1995. -Vol. 9. - P. 1255-1266.

44. Shi, Z. Networks for the allosteric control of protein kinases / Z. Shi, K.A. Resing, N.G. Ahn // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2006. - Vol. 16. - P. 686-692.

45. Structures of human MAP kinase kinase 1 (MEK1) and MEK2 describe novel noncompetitive kinase inhibition / J.F. Ohren, H. Chen, A. Pavlovsky // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2004. - Vol.11. - P. 1192-1197.

46. Characterization of the CHK1 allosteric inhibitor binding site / D. Vanderpool, T.O. Johnson, C. Ping et al. // Biochemistry. - 2009. - Vol. 48. - P. 9823-9830.

47. Binding or bending: distinction of allosteric Abl kinase agonists from antagonists by an NMR-based conformational assay / W. Jahnke, R.M. Grotzfeld, X. Pelle // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 132. - P. 7043-7048.

48. A novel approach to the discovery of small-molecule ligands of CDK2 / M.P. Martin, R. Alam, S. Betzi // Chembiochem. - 2012. - Vol. 13. - P. 21282136.

49. Structure and mechanism of activity-based inhibition of the EGF receptor by Mig6 / E. Park, N. Kim, S.B. Ficarro et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. -2015. - Vol. 22. - P. 703-711.

50. Small-molecule allosteric modulators of the protein kinase PDK1 from structure-based docking / T.J. Rettenmaier, H. Fan, J. KarpiakJ et al. // Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - P.

51. Ung, P. M. Redefining the protein kinase conformational space with machine learning / P.M. Ung, R. Rahman, A. Schlessinger // Cell Chem. Biol. -2018. - Vol. 25. - P. 916-924.

52. Lamba, V. New directions in targeting protein kinases: focusing upon true allosteric and bivalent inhibitors / V. Lamba, I. Ghosh // Curr. Pharm. Des. -2012. - Vol. 18. - P. 2936-2945.

53. Mobitz, H. The ABC of protein kinase conformations / H. Mobitz // Biochim. Biophys. - 2015. - Vol. 1854. - P.1555-1566.

54. Roskoski, R. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes / R.Roskoski // Pharmacol. Res. - 2016. - Vol. 103. - P. 26-48.

55. Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions / K.S. Bhullar, N.O. Lagaron, E.M. McGowan et al. // Mol. Cancer. -2018. - Vol. 17:48.

56. Force, T. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes / T. Force, K.L. Kolaja // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol. 10. - P. 111-126.

57. Yang, B. Tyrosine kinase inhibitor (TKI)-induced cardiotoxicity: approaches to narrow the gaps between preclinical safety evaluation and clinical outcome / B. Yang, T. Papoian // J. Appl. Toxicol. - 2012. - Vol. 32. - P. 945-951.

58. Hasinoff, B. B. The cardiotoxicity and myocyte damage caused by small molecule anticancer tyrosine kinase inhibitors is correlated with lack of target specificity / B.B. Hasinoff // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 244. - P. 190- 195.

59. Dar, A. C. The evolution of protein kinase inhibitors from antagonists to agonists of cellular signaling / A.C. Dar, K.M. Shokat // Annu. Rev. Biochem. -2011. - Vol. 80. - P. 769-795.

60. Through the "gatekeeper door": exploiting the active kinase conformation / F. Zuccotto, E. Ardini, E. Casale, M. Angiolini // J. Med. Chem.-2010. - Vol. 53. - P. 2681-2694.

61. Examining the influence of specificity ligands and ATP-competitive ligands on the overall effectiveness of bivalent kinase inhibitors / M.L. Wong, J. Murphy, E. Harrington et al. // Proteome Sci. - 2017. - Vol. 15:17.

62. Cancer drug resistance: an evolving paradigm / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck, D.B. Longley, P.G. Johnston // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 714-726.

63. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia / N.P. Shah, J.M. Nicoll, B. Nagar et al. // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 2. - P. 117-125.

64. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor / N.P. Shah, C. Tran, F. Lee et al. // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 399-401.

65. Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance / M.R. Burgess, B.J. Skaggs, N.P. Shah et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2005. -Vol. 102. - P. 3395-3400.

66. Through the open door: preferential binding of dasatinib to the active form of BCR-ABL unveiled by in silico experiments / E. Laurini, P. Posocco, M. Fermeglia et al. // Mol. Oncol. - 2013. - Vol. 7. - P. 968-975.

67. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations / K.T. Flaherty, J.R. Infante, A. Daud et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol. 367. - P. 1694-1703.

68. Wu, P. FDA-approved small-molecule kinase inhibitors / P. Wu, T.E. Nielsen, M.H. Clausen // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36 . - P. 422-439.

69. Agafonov, R. V. Evolution and intelligent design in drug development / R.W. Agafonov, C. Wilson, D. Kern // Front. Mol. Biosci. - 2015. - Vol. 2:27.

70. Molecular docking and structure-based drug design strategies / L.G. Ferreira, R.N. Dos Santos, G. Oliva, A.D. Andricopulo // Molecules. - 2015. -Vol. 20. - P. 13384-13421.

71. Computer-aided drug design in epigenetics / W. Lu, R. Zhang, H. Jiang et al. // Front. Chem. - 2018. - Vol. 6:57.

72. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients / C. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 178-180.

73. QSAR modeling: where have you been? Where are you going to / A. Cherkasov, E.N. Muratov, D. Fourches et al. // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. -P. 4977-5010.

74. Cramer, R. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins / R.C. Cramer, D.E. Patterson, J.D. Bunce // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - Vol. 110. - P. 5959-5967.

75. Klebe, G. Molecular similarity indices in a comparative analysis (CoMSIA) of drug molecules to correlate and predict their biological activity / G. Klebe, U. Abraham, T. Mietzner // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37. - P. 41304146.

76. GRid- INdependent descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors / M. Pastor, G. Cruciani, I. McLay et al. // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43. - P. 3233-3243.

77. Duran, A. Suitability of GRIND-based principal properties for the description of molecular similarity and ligand-based virtual screening / A. Duran, A. Zamora, M. Pastor // J. Chem. Inf. Model. - 2009. - Vol. 49. - P. 2129-2138.

78. 3D-QSAR studies and pharmacophore identification of AT1 receptor antagonists / M. Smajic , K. Nikoli,c , Z. Vujic // Med. Chem. Res. - 2015. - Vol. 25. - P. 51-61.

79. QSAR studies and design of new analogs of vitamin E with enhanced antiproliferative activity on MCF-7 breast cancer cells / Z. Gagic, K. Nikolic, B. Ivkovic et al. // J. Taiwan Inst. Chem. Eng. - 2016. - Vol. 59. - P. 33-44.

80. Noolvi, M. N. A comparative QSAR analysis and molecular docking studies of quinazoline derivatives as tyrosine kinase (EGFR) / M.N. Noolvi, H.M. Patel. - 2013.

81. Synthesis of the vitamin E amino acid esters with an enhanced anticancer activity and in silico screening for new antineoplastic drugs / Z. Gagic, B. Ivkovic, T. Srdic-Rajic et al. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2016. - Vol. 88. - P. 59-69.

82. 3D- QSAR, virtual screening, docking and design of dual PI3K/mTOR inhibitors with enhanced antiproliferative activity / J. Oluic, K. Nikolic, J.

Vucicevic et al. // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2017. - Vol. 20. - P. 292-303.

83. Vucicevic, J. Rational drug design of antineoplastic agents using 3D-QSAR, cheminformatic, and virtual screening approaches / J. Vucicevic, K. Nikolic, J.B.O. Mitchell et al. // Curr. Med. Chem. - 2017. - Vol. 26. - P. 387-889.

84. Banegas-Luna, A. J. A review of ligand-based virtual screening web tools and screening algorithms in large molecular databases in the age of big data / A.J. Banegas-Luna, J.P. Ceron-Carrasco, H. Perez-Sanchez // Future Med. Chem. - 2018. - Vol. 10. - P. 2641-2658.

85. Virtual screening strategies: recent advances in the identification and design of anti-cancer agents / V. Kumar, S. Krishna, M.I. Siddiqi // Methods. -2015. - Vol. 71.- P. 64-70.

86. Nikolic, K. Pharmacophore modeling, drug design and virtual screening on multi-targeting procognitive agents approaching histaminergic pathways / K. Nikolic, D. Agbaba, H. Stark // J. Taiwan Inst. Chem. Eng. - 2015. - Vol. 46. - P. 15-29.

87. Bajorath, J. Molecular similarity concepts for informatics applications / J. Bajorath // Methods Mol. Biol. - 2017. - Vol. 1526. - P. 231-245.

88. Bajusz, D. Why is Tanimoto index an appropriate choice for fingerprint-based similarity calculations / D. Bajusz, A. Racz, K. Heberger // J. Cheminform. -2015. - Vol. 7:20.

89. QSAR-based virtual screening: advances and applications in drug discovery / B.J. Neves, R.C. Braga, C.C. Melo-Filho et al. // Front. Pharmacol. -2018. - Vol. 9:1275.

90. A combination of pharmacophore and docking-based virtual screening to discover new tyrosinase inhibitors / S. Vittorio, T. Seidel, M.P. Germano et al. // Mol. Inform. - 2019.

91. Bacilieri, M. Ligand-based drug design methodologies in drug discovery process: an overview / M. Bacilieri, S. Moro // Curr. Drug Discov. Technol. -2006. - Vol. 3. - P. 155-165.

92. Teli, M. K. Pharmacophore generation and atom-based 3D-QSAR of novel quinoline-3-carbonitrile derivatives as Tpl2 kinase inhibitors / M.K. Teli, G.K. Rajanikant // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2012. - Vol. 27. - P. 558-570.

93Tumor progression locus 2 (Tpl2) kinase as a novel therapeutic target for cancer: double-sided effects of Tpl2 on cancer / H.W. Lee, H.Y. Choi, K.M. Joo, D.H. Nam // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16. - P. 4471-4491.

94. ZINC: a free tool to discover chemistry for biology / J.J. Irwin, T. Sterling, M.M. Mysinger et al. // J. Chem. Inf. Model. - 2012. - Vol. 52. - P. 1757-1768.

95. ChemBank: a small-molecule screening and cheminformatics resource database / K.P. Seiler, G.A. George, M.P. Happ et al. // Nucleic Acids Res. - 2008.

- Vol. 36. - P. D351-D359.

96. In silico screening and study of novel ERK2 inhibitors using 3D QSAR, docking and molecular dynamics / S. Larif, C.B. Salem, H. Hmouda, K. Bouraoui // J. Mol. Graph. Model. - 2014. - Vol. 53. - P. 1-12.

97. Insights into the EGFR SAR of N-phenylquinazolin-4-amine-derivatives using quantum mechanical pairwise-interaction energies / S. Simeon, N. Jongkon, W. Chotpatiwetchkul, M.P. Gleeson // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2019. - Vol. 33. - P. 745-757.

98. Sun, C. Fragment-based lead discovery: challenges and opportunities / C. Sun, A.M. Petros, P.J. Hajduk // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2011. - Vol. 25.

- P. 607-610.

99. Lengauer, T. Computational methods for biomolecular docking / T. Lengauer, M. Rarey // Curr. Opin. Struct. Biol. - 1996. - Vol. 6. - P. 402-406.

100. Sousa, S. F. Protein-ligand docking: current status and future challenges / S.F. Sousa, P.A. Fernandes, M.J. Ramos // Proteins. - 2006. - Vol. 65. - P. 15-26.

101 A critical assessment of docking programs and scoring functions / G.L. Warren, C.W. Andrews, A.M. Capelli et al. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. -P. 5912-5931.

102. Taylor, R. D. A review of protein- small molecule docking methods / R.D. Taylor, P.J. Jewsbury, J.W. Essex // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2002. -Vol. 16. - P. 151-166.

103. "The comparison of docking search algorithms and scoring functions," in Methods and Algorithms for Molecular Docking-Based Drug Design and Discovery, ed S. Dastmalchi, M. Hamzeh-Mivehroud, B. Sokouti / M. Novic", T. Tibaut, M. Anderluh et al. // Hershey, PA: IGI Global. - 2016. - P. 99-127.

104. Morris, G. M. Molecular docking / G.M. Morris, M. Lim-Wilby // Methods Mol. Biol. - 2008. - Vol. 443. - P. 365-382.

105. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications / D.B. Kitchen, H. Decornez, J.B. Furr, J. Bajorath // Nat. Rev. Drug Discov. - 2004. - Vol. 3. - P. 935-949.

106. Liu, J. Classification of current scoring functions / J. Liu, R. Wang // J. Chem. Inf. Model. - 2015. - Vol. 55. - P. 475-482.

107. Li, J. An overview of scoring functions used for protein-ligand interactions in molecular docking / J. Li, A. Fu, L. Zhang // Interdiscip. Sci. -2019. - Vol. 11. - P. 320-328.

108. Physics-based scoring of protein-ligand complexes: enrichment of known inhibitors in large-scale virtual screening / N. Huang, C. Kalyanaraman, J.J. Irwin, M.T. Jacobson // J. Chem. Inf. Model. - 2006. - Vol. 46. - P. 243-253.

109. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes / M.D. Eldridge, C.W. Murray, T.R. Auton et al. // J. Comput. Aided Mol. Des. -1997. - Vol. 11. - P. 425-445. doi: 10.1023/A:1007996124545

110. Muegge, I. A general and fast scoring function for protein-ligand interactions: a simplified potential approach / I. Muegge, Y.C. Martin // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 791-804.

111. Deng, W. Predicting protein-ligand binding affinities using novel geometrical descriptors and machine-learning methods / W. Deng, C. Breneman, W.J. Embrechts // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2004. - Vol. 44. - P. 699-703.

112. Zhang, S. Development of quantitative structure-binding affinity relationship models based on novel geometrical chemical descriptors of the protein-ligand interfaces / S. Zhang, A. Golbraikh, A. Tropsha J. // Med. Chem. -2006. - Vol. 49. - P. 2713-2724.

113. Imidazoline-1 receptor ligands as apoptotic agents: pharmacophore modeling and virtual docking study / K. Nikolic, N. Veljkovic, B. Gemovic et al. // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2013. - Vol. 16. - P. 298-319.

114. Design, synthesis, pharmacological evaluation, QSAR analysis, molecular modeling and ADMET of novel donepezil-indolyl hybrids as multipotent cholinesterase/monoamine oxidase inhibitors for the potential treatment of Alzheimer's disease / O.M. Bautista-Aguilera, G. Esteban, I. Bolea et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 75. - P. 82-95.

115. 3D- QSAR, virtual screening, docking and design of dual PI3K/mTOR inhibitors with enhanced antiproliferative activity / J. Oluic, K. Nikolic, J. Vucicevic et al. // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2017. - Vol. 20. - P. 292-303.

116. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions / I.D. Kuntz, J.M. Blaney, S.J. Oatley et al. // J. Mol. Biol. - 1982. - Vol. 161. - P. 269288.

117. Morris, G. M. Molecular docking / G.M. Morris, M. Lim-Wilby // Methods Mol. Biol. - 2008. - Vol. 443. - P. 365-382.

118. Trott, O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A.J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31. - P. 455-461.

119. Improved protein-ligand docking using GOLD / M.L. Verdonk, J.C. Cole, M.J. Hartshorn et al. // Proteins. - 2003. - Vol. 52. - P. 609-623.

120. 4-(Phenylaminomethylene)isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones as potent and selective inhibitors of the cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) / H.R. Tsou, M. Otteng, T. Tran et al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 3507-3525.

121. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF / P.T.C. Wan, M.J. Garnett, S.M. Roe et al. // Cell. - 2004. - Vol. 116. - P. 855-867.

122. Identification of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylates as B-Raf kinase inhibitors / A. Gopalsamy, G. Ciszewski, Y. Hu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 19. - P. 2735-2738.

123. Design, synthesis and docking studies of novel macrocyclic pentapeptides as anticancer multi-targeted kinase inhibitors / M.H. Abo-Ghalia, G.O. Moustafa, M.A. Al-Omar et al. // Molecules. - Vol. 23. - P. 2416.

124. Kale, M. A. Molecular docking, G-QSAR studies, synthesis and anticancer screening of some new 2-phenazinamines as Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors / M.A. Kale, G.M. Sonwane // Curr. Drug Discov. Technol. - 2018.

125. Shiri, F. Alignment independent 3D-QSAR, quantum calculations and molecular docking of Mer specific tyrosine kinase inhibitors as anticancer drugs / F. Shiri, S. Pirhadi, J.B. Ghasemi // Saudi Pharm. J. - 2016. - Vol. 24. - P. 197212.

126. Combining a QSAR approach and structural analysis to derive an SAR map of Lyn kinase inhibition / I. Naboulsi, A. Aboulmouhajir, L. Kouisni et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - P. 3271.

127. Studies on the dual activity of EGFR and HER-2 inhibitors using structure-based drug design techniques / R.M. de Angelo, M.O. Almeida, H. de Paula, K.M. Honorio // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19. - P. 3728.

128. Insights into the EGFR SAR of N-phenylquinazolin-4-amine-derivatives using quantum mechanical pairwise-interaction energies / S. Simeon, N. Jongkon, W. Chotpatiwetchkul, M.P. Gleeson // J. Comput. Aided Mol. Des. -2019. - Vol. 33. - P. 745-757.

129. In silico drug design of inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit beta inhibitors from 2-acylamino-3-aminothienopyridines based on quantitative structure- activity relationships and molecular docking / J.L. Wang, L. Li, M.B. Hu et al. // Comput. Biol. Chem. - 2019. - Vol. 78. - P. 297-305.

130. Design, synthesis and 3D-QSAR analysis of novel thiopyranopyrimidine derivatives as potential antitumor agents inhibiting A549 and Hela cancer cells / B. Zhao, C. Zhao, X. Hu et al. // Eur. J. Med. Chem. -2019. - Vol. 185. - P. 111809.

131. Koneru, J. K. In Silico reoptimization of binding affinity and drug-resistance circumvention ability in kinase inhibitors: a case study with RL-45 and Src kinase / J.K. Koneru, S. Sinha, J. Mondal // J. Phys. Chem. - 2019. - Vol. 123. - P. 6664-6672.

132. Synthesis, anticancer effect and molecular modeling of new thiazolylpyrazolyl coumarin derivatives targeting VEGFR-2 kinase and inducing cell cycle arrest and apoptosis / T.K. Mohamed, R.Z. Batran, S.A. Elseginy et al. // Bioorg. Chem. - 2019. - Vol. 85. - P. 253-273.

133. Computer-aided design, synthesis and biological characterization of novel inhibitors for PKMYT1 / A. Najjar, C. Platzer, A. Luft et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 161. - P. 479-492.

134. PubChem 2019 update: improved access to chemical data / S. Kim, J. Chen, T. Cheng et al. // Nucleic Acids Res. - 2019. - Vol. 47. - P. D1102-D1109.

135. ChEMBL: towards direct deposition of bioassay data / D. Mendez, A. Gaulton, A.P. Bento et al. // Nucleic Acids Res. - 2019. - Vol. 47. - P. D930-D940.

136. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018 / D.S. Wishart, Y.D. Feunang, A.C. Guo et al. // Nucleic Acids Res. - 2018. - Vol. 46. - P. D1074-D1082.

137. Sudha, A. Exploration of potential EGFR inhibitors: a combination of pharmacophore-based virtual screening, atom-based 3D-QSAR and molecular docking analysis / A. Sudha, P. Srinivasan, P. Rameshthangam // J. Recept. Signal Transduct. Res. - 2015. - Vol. 35. - P. 137-148.

138. Zhang, G. Molecular modeling and design studies of purine derivatives as novel CDK2 inhibitors / G. Zhang, Y. Ren // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - P. 2924.

139. Halder, A. K. Multi-target chemometric modelling, fragment analysis and virtual screening with ERK inhibitors as potential anticancer agents / A.K. Halder, A.K. Giri, M. Cordeiro // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - P. E3909.

140. 3D-QSAR pharmacophore modelling, virtual screening and docking studies for lead discovery of a novel scaffold for VEGFR 2 inhibitors: design, synthesis and biological evaluation / M.K. Sobhy, S. Mowafy, D.S. Lasheen et al. // Bioorg. Chem. - 2019. - Vol. 89. - P. 102988.

141. James, N. Density functional theory and molecular simulation studies for prioritizing anaplastic lymphoma kinase inhibitors / N. James, V. Shanthi, K. Ramanathan // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2019.

142. Hussain, A. Ligand- and structure-based pharmacophore modeling, docking study reveals 2-[[4-[6-(isopropylamino) pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-6-yl] amino] ethanol as a potential anticancer agent of CDK9/cyclin T1 kinase / A. Hussain, C.K. Verma // J. Cancer Res. Ther. - 2019. - Vol. 15. - P. 1131-1140.

143. Design, synthesis and biological evaluation of novel 1H-1,2,4-triazole, benzothiazole and indazole-based derivatives as potent FGFR1 inhibitors viafragment-based virtual screening / J. Liu, Y. Wen, L. Gao et al. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2020. - Vol. 35. - P. 72-84.

144. Design, synthesis, and evaluation of ribose-modified anilinopyrimidine derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors / X. Hu, D. Wang, Y. Tong et al. // Front. Chem. - 2017. - Vol. 5. - P. 101.

145. Design, synthesis and docking studies of novel macrocyclic pentapeptides as anticancer multi-targeted kinase inhibitors / A.E.E. Amr, M.H. Abo-Ghalia, G.O. Moustafa et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - P. 2416.

146. Kale, M. A. Molecular docking, G-QSAR studies, synthesis and anticancer screening of some new 2-phenazinamines as Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors / M.A. Kale, G.M. Sonwane // Curr. Drug Discov. Technol. - 2018.

147. Identification of PKMYT1 inhibitors by screening the GSK published protein kinase inhibitor set I and II / C. Platzer, A. Najjar, A. Rohe et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - Vol. 26. - P. 4014-4024.

148. Discovery of novel dual inhibitors of receptor tyrosine kinases EGFR and PDGFR-beta related to anticancer drug resistance / T. Fischer, A. Najjar, F. Totzke et al. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2018. - Vol. 33. - P. 1-8.

149. Mohareb, R. M. Synthesis, and anti-proliferative, Pim-1 kinase inhibitors and molecular docking of thiophenes derived from estrone / R. M. Mohareb, E.M. Samir, P.A. Halim // Bioorg. Chem. - 2019. - Vol. 83. - P. 402413.

150. In silico studies on p21-activated kinase 4 inhibitors: comprehensive application of 3D-QSAR analysis, molecular docking, molecular dynamics simulations, and MM-GBSA calculation / Y. Gao, H. Wang, J. Wang, M. Cheng // J. Biomol. Struct. Dyn. - 2019. - Vol. 34. - P. 1-15.

151. Predictive models for designing potent tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia for understanding its molecular mechanism of resistance by molecular docking and dynamics simulations / A.R. Melge, L.G. Kumar, K. Pavithran et al. // J. Biomol. Struct. Dyn. - 2019. - Vol. 37. - P. 4747-4766.

152. In silico design, synthesis and activity of potential drug-like chrysin scaffold- derived selective EGFR inhibitors as anticancer agents / S. Debnath, M. Kanakaraju, M. Islam et al. // Comput. Biol. Chem. - 2019. - Vol. 83. - P. 107156.

153. Design, synthesis and preliminary biological evaluation of benzylsulfone coumarin derivatives as anti-cancer agents / T. Wang, T. Peng, X. Wen et al. // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - P. 4034.

154. DFT- based reactivity and combined QSAR, molecular docking of 1,2,4,5- Tetrazine derivatives as inhibitors of Pim-1 kinase / H. Hazhazi, N. Melkemi, T. Salah, M. Bouachrine // Heliyon. - 2019. - Vol. 5. - P. e02451.

155. Discovery of arylamide-5-anilinoquinazoline-8-nitro derivatives as VEGFR-2 kinase inhibitors: synthesis, in vitro biological evaluation and molecular

docking / Y. Zhao, F. Liu, G. He et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 29. - Р. 126711.

156. Discovery of a novel protein kinase C activator from Croton tiglium for inhibition of non-small cell lung cancer / Y. Wang, C. Tang, S. Yao et al. // Phytomedicine. - 2019. - Vol. 65. - Р. 153100.

157. Khodair, A. I. Synthesis, molecular modeling and anti-cancer evaluation of a series of quinazoline derivatives / A.I. Khodair, M.A. Alsafi, M.S. Nafie // Carbohydr. Res. - 2019. - Vol. 486. - Р. 107832.

158. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. — Москва, 2008. — 196 с.

159. Поройков, В.В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии / В.В. Поройков // Биомедицинская химияю - 2020. - Т. 66 (1). - С. 30-41.

160. Dembitsky, V.M. Pharmacological profile of natural and synthetic compounds with rigid adamantane-based scaffolds as potential agents for the treatment of neurodegenerative diseases / V.M. Dembitsky, T.A. Gloriozova, V.V. Poroikov // Biochem. Biophys. Res. Communs. - 2020. - Vol. 529. - P. 1225-1241.

161. Breast cancer organoid model allowed to reveal potentially beneficial combination of 3,3'-diindolylmethane and chemotherapy drugs / S. Nikulin, B. Alekseev, N. Sergeeva et al. // Biochimie. - 2020. - Vol. 179. - P. 217-227.

162. Carbone, L. Pain in laboratory animals: The ethical and regulatory imperatives / L. Carbone // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - e21578.

163. Langford, D.J. Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse / D.J. Langford, A.L. Bailey, M.L. Chanda, S.E. Clarke, T.E. Drummond, S. Echols et al. // Nat Methods. - 2010. - Vol. 7. - P. 447-449.

164. Girard, P. Nefopam and ketoprofen synergy in rodent models of antinociception / P. Girard, D. Verniers, M.C. Coppe, Y. Pansart, J.M. Gillardin // Eur J Pharmacol. - 2008. - Vol. 584. - P. 263-271.

165. Внеэкспериментальный поиск молекул с противоопухолевой активностью и молекулярный докинг в ряду производных пиридинкарбоновых кислот / Дерябина О.Н., Кудрявцев М.Ю., Тумутолова О.М., Блинова Е.В., Епишкина А.А., Скачилова С.Я., Махрова А.А., Блинов Д.С. // Вестник Биомедицина и социология. - 2022. - Т. 7. № 3. - С. 37-42.

166. Прогнозирование противоопухолевого действия нового соединения пиридинкарбоновой кислоты / Блинова Е.В., Дерябина О.Н., Самышина Е.А., Кудрявцев М.Ю., Епишкина А.А., Скачилова С.Я., Блинов Д.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2022. - T21(2S). -С. 8081.

167. Молекулярный докинг потенциальных мишеней перспективного отечественного противоопухолевого соединения ЛХТ-13-19 / Самышина Е.А., Дерябина О.Н., Кудрявцев М.Ю., Тумутолова О.Н., Блинова Е.В. // Вестник Биомедицина и социология. - 2021. - Т. 6. № 4. - С. 91-98

168. Получение и механизм противоопухолевого действия соединения 4^аминохромена / Самышина Е.А., Блинова Е.В., Кудрявцев М.Ю., Шимановский Д.Н., Скачилова С.Я., Епишкина А.А., Блинов Д.С., Тумутолова О.М., Симакина Е.А., Шифрин Ю.А., Дерябина О.Н., Шилова Е.В., Махрова А.А., Арутюнян К.К. // Химико-фармацевтический журнал. -2022. - Т. 56. № 1. - С. 15-18.

169. К вопросу о противоопухолевой активности нового соединения -производного пиридина / Кудрявцев М.Ю., Дерябина О.Н., Самышина Е.А., Арутюнян К.К., Епишкина A.A. Кудрявцев М.Ю., Дерябина О.Н., Самышина Е.А., Арутюнян К.К., Епишкина A.A. К // Вестник "Биомедицина и Социология". - 2021. - Т6. - No4. - С. 52-59.

170. Изучение фармакологической активности ЛХТ-17-19 в культурах клеток эпителиальных опухолей, экспрессирующих EGFR / Кудрявцев М.Ю., Тумутолова О.Н., Дерябина О.Н., Епишкина А.А., Вавилова О.С., Гилевская Ю.С., Блинова Е.В. // Вестник «Биомедицина и Социология». - 2022. - Т.7. -№3. - С.70-74.

171. The short-term reproductive toxicity of cyclophosphamide in the female rat / J.F. Jarrell, L. Bodo, E.V. Young Lai et al. // Reprod Toxicol. - 1991. - Vol. 5(6). - P. 481-485.

172. Safe dose of intravitreal imatinib and its effect on laser-induced choroidal neovascularization: a rat-model experiment / H. Nikkhah, H. Ahmadieh, A. Ramezani et al. // Int. J. Retin. Vitr. - 2015. - Vol. 1. - P. 16.

173.Antitumor activity of the novel pyridine derivative / Ekaterina V. Blinova, Anna V. Epishkina, Oksana M. Tumutolova, Olga N. Deryabina, Sofia Ya. Skachilova, Mihail Yu. Kudriavtsev , Evgenia V. Shikh , Olga S. Vavilova , Yulia S. Gilevskaya , Gordey V. Brykin , Anna A. Makhrova, Dmitry S. Blinov // Research Results in Pharmacology. - 2022. -Vol. 8(3). - P. 81-86.