Пути улучшения результатов лечения больных локализованной и диссеминированной меланомой кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Егоренков Виталий Викторович

• Егоренков Виталий Викторович
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Егоренков Виталий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология меланомы кожи

1.2. Факторы риска развития МК

1.3. Молекулярно-генетический профиль МК

1.4. Первично-множественная меланома кожи (ПММ)

1.5. Хирургические подходы к лечению первичной МК

1.6. Молекулярный анализ краев резекции при первичной меланоме кожи

1.7. Биопсия сторожевого лимфатического узла при первичной меланоме кожи

1.8. Современные аспекты лимфаденэктомии при регионарном метастатическом поражении лимфоузлов меланомы кожи

1.9. Молекулярная гетерогенность меланомы кожи

1.10. Современные подходы к лекарственному лечению меланомы

1.11. Коррекция опухолевого ацидоза как перспективное направление

в терапии меланомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы и методы исследования частоты синхронных первично-множественных меланом кожи (ПММК)

2.2. Материалы и методы исследования краев резекции первичной МК

2.3. Материалы и методы исследования роли БСЛУ в определении тактики лечения больных локализованной меланомой кожи

2.4. Материалы и методы исследования эффективности применения метода эндовидеохирургического удаления пахово-бедренных лимфатических узлов

у пациентов с метастатической МК

2.4.1. Хирургическая техника эндоскопической видеоассистированной лимфаденэктомии (ЭВС-ЛАЭ)

2.4.2. Хирургическая техника открытой лимфаденэктомии (ОЛАЭ)

2.4.3. Методика гистологического исследования удаленных лимфатических узлов после пахово-бедренной лимфаденэктомии

2.5. Материалы и методы исследования гетерогенности молекулярного статуса ВЯАБ и КЯАЗ внутри одного образования и между различными очагами МК

2.6. Материалы и методы исследования роли хирургического лечения в комбинации с иммунотерапией при местно-распространенных

формах меланомы кожи

2.7. Материалы и методы исследования состояния опухолевого микроокружения методом изолированной регионарной

перфузии (экспериментальная модель)

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты проспективного исследования встречаемости синхронных первично-множественных меланом кожи

3.2. Результаты исследования молекулярно-генетических характеристик единичных опухолевых клеток, полученных с краев резекции первичной МК

3.3. Результаты исследования роли БСЛУ в определении тактики лечения больных локализованной меланомой кожи

3.4. Результаты исследования эффективности применения метода эндоскопического удаления пахово-бедренных лимфатических узлов

у пациентов с метастатической МК

3.5. Результаты исследования гетерогенности молекулярного статуса ВЯАБ

и NRAS внутри одного образования и между различными очагами МК

3.6. Результаты исследования роли хирургического лечения в комбинации

с иммунотерапией при местно-распространенных формах меланомы кожи

3.7. Результаты исследования состояния опухолевого микроокружения

методом изолированной регионарной перфузии (экспериментальная модель)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути улучшения результатов лечения больных локализованной и диссеминированной меланомой кожи»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Меланома кожи (МК) является одной из наиболее агрессивных злокачественных опухолей с неблагоприятным прогнозом, высокой летальностью и сложностью лечения на поздних стадиях заболевания [150].

Показатель заболеваемости МК в России, составляющий около 7,2-8,1 случая на 100 тыс. населения, выше среднемирового уровня (~3,8 на 100 тыс., GLOBOCAN 2020), но значительно ниже, чем в странах с наибольшими факторами риска развития болезни, таких как Австралия и Новая Зеландия (~33-36), Северная Америка (~20-25) или Западная Европа (~15-20) [109].

При относительно умеренной заболеваемости показатель смертности в России (~2,5-2.9 на 100 тыс.) превышает таковой в странах Западной Европы (~2,0-2.5) и США (~2,2), где этот показатель значительно ниже [108]. Это указывает на ключевую проблему: более высокую частоту выявления опухоли на поздней стадии [16].

Основные успехи стран Северной Америки и Западной Европы связаны с активной просветительской работой с населением и программами раннего выявления заболевания. Благодаря этому 5-летняя выживаемость в Австралии и США достигает 90-95% [54, 109]. В России общая 5-летняя выживаемость составляет 60-65% [2].

Разница в стадийности на момент диагностики подтверждает ранее озвученный вывод. В то время как в Австралии и США благодаря эффективному скринингу более 80% меланом выявляются на локализованной стадии (I и II) [108], в России (по данным МНИОИ им. П.А. Герцена) частота запущенных стадий (Ш-1У) остается высокой и составляет около 20-25%, а на локализованную стадию (I) приходится лишь около 40-45% случаев [7].

Таким образом, неблагоприятные эпидемиологические показатели, в частности значительное превышение смертности над среднеевропейским уровнем при более низкой заболеваемости, служат прямым индикатором системных

проблем в диагностике меланомы кожи в России. Одним из ключевых резервов для улучшения этой ситуации является совершенствование выявления заболевания на ранних стадиях [16]. В данном контексте особую актуальность приобретает проблема диагностики синхронных первично-множественных меланом (ПММК), поскольку своевременное обнаружение всех опухолевых очагов при первичном обращении пациента кардинально влияет на тактику лечения и общий прогноз [240]. Частота синхронных ПММК среди всех впервые диагностированных случаев меланомы может достигать 8-12% [22]. Среди пациентов с определенными фототипами кожи (1-11) в сочетании с наличием множественных невусов этот показатель может быть еще выше [34]. Пропуск второго опухолевого очага на этапе первичной диагностики неминуемо ведет к его прогрессированию и диагностике на более поздней, потенциально неизлечимой стадии, что вносит прямой вклад в формирование неблагоприятных показателей смертности. Тактика ведения данной категории пациентов требует особого внимания к организации длительного мониторинга и профилактики.

Таким образом, раннее и полное выявление всех очагов синхронной ПММК является первостепенной задачей, определяющей весь последующий алгоритм ведения пациента. Однако установление диагноза - это лишь первый этап. Ключевым, определяющим прогноз событием становится этап хирургического лечения, радикальность и своевременность которого напрямую влияют на онкологические результаты.

Стандартом хирургического лечения первичной опухоли является радикальное иссечение с гистологически подтвержденными негативными краями резекции (Я0), ширина которых стратифицирована в зависимости от толщины опухоли по Бреслоу согласно современным международным рекомендациям [264]. С целью оценки риска локального рецидива активно исследуются молекулярные методы анализа краев резекции, такие как секвенирование нового поколения (NGS) и цифровая капельная ПЦР (цкПЦР). Однако их внедрение в рутинную клиническую практику ограничено в связи с отсутствием

унифицированных протоколов и сложностью интерпретации получаемых результатов [88].

Хотя стандарты хирургического лечения первичного очага в основном унифицированы [69, 210], определение дальнейшей тактики ведения для конкретного пациента зависит от ответа на ключевой вопрос: о наличии микрометастазов в регионарном лимфатическом бассейне на момент первичной диагностики меланомы кожи (МК). Именно биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) служит тем рубежом, который разделяет локализованную и потенциально диссеминированную болезнь, предоставляя уникальную прогностическую информацию и определяя необходимость выполнения полной лимфодиссекции или назначения адъювантной терапии [3, 36].

Вместе с тем сохраняется серьезная проблема ложноотрицательных результатов БСЛУ, частота которых, по данным ряда исследований, достигает 1020% [142]. Это приводит к недооценке истинной стадии заболевания и необоснованному сужению показаний для адъювантной системной терапии у части пациентов, что в свою очередь может служить причиной последующего прогрессирования заболевания как в регионарном бассейне, так и в виде отдаленных метастазов, даже при исходно отрицательном результате БСЛУ. Среди ключевых факторов, способствующих ложноотрицательным результатам, рассматриваются как технические аспекты процедуры (особенности введения изотопа, опыт хирурга), так и биологические особенности опухоли, в частности особенности дренирующего лимфатического бассейна [164].

В случаях, когда метастатическое поражение лимфатических узлов имеет клинические или инструментальные проявления (макрометастазы), методом выбора является проведение лечебной лимфаденэктомии, целью которой служит удаление всего регионарного лимфатического коллектора [50, 223]. Несмотря на онкологическую радикальность, традиционная открытая лимфаденэктомия ассоциирована с высоким риском специфических послеоперационных осложнений, таких как лимфорея, лимфедема и инфекционные процессы [60,

167], что стимулировало поиск менее инвазивных хирургических подходов. Совершенствование хирургической техники лимфаденэктомии, направленное на снижение травматичности вмешательства при сохранении его онкологической радикальности, остается актуальной задачей хирургической онкологии, что обуславливает интерес к разработке и внедрению миниинвазивных методик, в частности эндовидеохирургического доступа. Однако вопрос о профиле ее безопасности и онкологической радикальности по сравнению с открытой методикой требует дальнейшего изучения [73].

Несмотря на тщательное стадирование с помощью БСЛУ и выполнение радикальной лимфаденэктомии по показаниям, у значительной части пациентов в последующем развиваются отдаленные метастазы [231]. Этот феномен может быть объяснен существованием опухолевой гетерогенности, при которой отдельные клеточные клоны, обладающие повышенным метастатическим потенциалом, могут изначально присутствовать в первичной опухоли (внутриопухолевая гетерогенность) [250], а также независимой клональной эволюцией первичного очага и метастазов, приводящей к возникновению межопухолевых различий [32, 115]. Однако клиническая интерпретация этих данных остается неоднозначной. С одной стороны, гетерогенность может объяснять резистентность опухоли к проводимой терапии: уничтожение чувствительного к лечению клона может селективно способствовать росту резистентного субклона, что соответствует классической модели клональной селекции [130]. С другой стороны, сохраняется дискуссия о том, насколько часто такие события определяют исход лечения в реальной клинической практике, а не являются казуистическими наблюдениями. Эта принципиальная неопределенность создает «зону конфликта» между фундаментальной наукой и клинической онкологией: хотя биологическое значение гетерогенности не вызывает сомнений, ее рутинное молекулярное профилирование пока не стало стандартом лечения из-за сложности интерпретации результатов, высокой стоимости и отсутствия доказанных алгоритмов действия при выявлении разнородных клонов.

Таким образом, на сегодняшний день установленный факт гетерогенности скорее формирует новую парадигму мышления, нежели приводит к конкретным изменениям в клинических протоколах, что подчеркивает острую необходимость дальнейших исследований для трансляции этих научных знаний в клиническую практику [183].

Современный подход к меланоме основан на понимании ее системного характера уже на ранних стадиях. Это привело к двум ключевым изменениям: переходу от локальных методов к комплексной терапии и обоснованию применения системного лечения на более ранних этапах, вплоть до неоадъювантного подхода. Неоадъювантная иммунотерапия, назначаемая перед операцией, преследует две цели: локальную - уменьшение объема опухоли для облегчения достижения радикальной резекции и системную - элиминацию микрометастатических очагов на самой ранней стадии их развития [193]. Однако широкое внедрение неоадъювантной иммунотерапии при меланоме сдерживается рядом нерешенных проблем, среди которых ключевыми являются отсутствие оптимизированных схем лечения и дефицит валидированных предиктивных биомаркеров [123, 225]. В рамках первой проблемы сохраняется неопределенность в выборе наиболее эффективных и безопасных лекарственных комбинаций, оптимальной продолжительности терапии и режимов дозирования, позволяющих достичь баланса между противоопухолевой эффективностью и токсичностью [144]. В контексте второй проблемы отсутствие надежных инструментов для прогнозирования ответа на терапию препятствует реализации персонализированного подхода, что приводит к неоправданному риску развития нежелательных явлений у значительной части пациентов, не получающих от лечения клинической пользы [101].

Несмотря на значительный прогресс в разработке режимов неоадъювантной иммунотерапии, сохраняющиеся проблемы, такие как непредсказуемость ответа и развитие резистентности, указывают на необходимость более глубокого понимания фундаментальных механизмов взаимодействия между опухолью и микроокружением [209]. Для преодоления ограничений, присущих клиническим

исследованиям, и детального изучения этих процессов в контролируемых условиях перспективным представляется проведение экспериментальных исследований на лабораторных моделях животных, позволяющих осуществить комплексный анализ динамики изменений в опухолевом микроокружении в ответ на различные виды воздействия. Данное направление открывает новые возможности для разработки комбинированных методов лечения, нацеленных на фундаментальные механизмы устойчивости злокачественных новообразований.

Таким образом, проведенный анализ современного состояния проблем диагностики и лечения меланомы кожи (МК) позволяет констатировать сохраняющуюся высокую актуальность данного направления в онкологии. Выявленные проблемные области определяют необходимость проведения комплексного исследования, направленного на разработку и усовершенствование диагностических и терапевтических алгоритмов при меланоме кожи, что будет способствовать улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения данной категории пациентов.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения пациентов с меланомой кожи на основе разработки и внедрения персонализированных лечебно-диагностических алгоритмов.

Задачи исследования

1. Оценить прогностическое влияние раннего выявления синхронных первично-множественных меланом кожи в проспективной когорте пациентов МК.

2. Оценить прогностическую ценность обнаружения опухолевых клеток с помощью цифровой капельной ПЦР в гистологически «чистых» (Я0) краях резекции.

3. Провести комплексный анализ диагностической и прогностической роли биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) у пациентов с локализованной меланомой кожи с категорией T2 a/b - T4 a/b.

4. Провести сравнительное исследование эффективности эндовидеохирургической и открытой лимфаденэктомии при метастатическом поражении пахово-бедренных лимфатических узлов у пациентов с меланомой кожи.

5. Определить практическую значимость анализа гетерогенности молекулярного статуса ВЯАБ и КЯАЗ внутри одного опухолевого образования и между различными отдаленными очагами меланомы кожи.

6. Оценить эффективность комплексного подхода с применением предоперационной иммунотерапии и последующей циторедуктивной операции у больных с первично-неоперабельной местно-распространенной МК (стадия ШС-ШD).

7. В эксперименте оценить потенциальные перспективы модификации микроокружения опухоли как новой терапевтической мишени.

Научная новизна

1. Проспективно выполнена оценка частоты синхронных первично-множественных меланом кожи с формированием репрезентативных групп сравнения, включавших пациентов с меланомой кожи и контрольную группу с другими злокачественными солидными опухолями. Доказана клиническая эффективность активного скринингового подхода, заключающегося в выявлении синхронных меланом на ранних стадиях.

2. Установлен факт отсутствия статистически значимой связи между обнаружением единичных мутантных копий генов БЯАЕ/ЫКА8 в краях резекции и риском локального и отдаленного рецидива заболевания.

8. Выявлена и охарактеризована группа высокого риска прогрессирования среди пациентов с отрицательной биопсией сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). На основе полученных данных разработаны критерии стратификации риска и оптимизации лечебно-диагностического алгоритма для пациентов с локализованной меланомой кожи категории T2 a/b -T4 а/Ъ.

3. Доказано преимущество эндовидеохирургической лимфаденэктомии (ЭВС-ЛАЭ) с точки зрения частоты послеоперационных осложнений без ухудшения отдаленных результатов лечения по сравнению с открытой методикой (ОЛАЭ) у пациентов с метастатической меланомой кожи в пахово-бедренной области.

4. На основании комплексного анализа внутри - и межопухолевой гетерогенности установлен исключительно низкий уровень дискордантности по мутациям в генах БЯЛЕ и ЫЯЛ8 в первичной опухоли и отдаленных метастазах меланомы кожи (МК) и обосновано отсутствие необходимости рутинного повторного молекулярно-генетического тестирования.

5. Проведен комплексный анализ эффективности неоадъювантной иммунотерапии в реальной клинической практике и показано, что ее продолжительность не коррелирует с вероятностью достижения операбельности опухоли.

6. Разработан и экспериментально обоснован новый метод прямого воздействия на кислотно-основное состояние опухолевого микроокружения с помощью изолированной регионарной перфузии раствором гидрокарбоната натрия, приводящий к увеличению продолжительности жизни экспериментальных животных с трансплантированной опухолью.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Системно изучена частота и структура синхронной первично-множественной меланомы кожи на основе проспективных данных. Полученные результаты углубляют понимание биологии опухолевого роста при меланоме, подтверждая концепцию необходимости целостного подхода к пациенту как к носителю системного опухолевого процесса, а не изолированного новообразования. Внедрение в клиническую практику обязательного тотального дерматоскопического осмотра для всех пациентов с впервые диагностированной меланомой позволяет выявлять синхронные ПММК на ранних (0 и 1А) стадиях,

что повышает радикальность первичного лечения и обеспечивает благоприятный прогноз заболевания (безрецидивная и общая выживаемость).

2. Внесен вклад в понимание молекулярных основ прогрессирования заболевания и установлены различия в биологической агрессивности молекулярных подтипов меланомы на основе сравнительной оценки клинической значимости мутаций БЯЛБ (У600Е/У600К) в контексте локального рецидивирования.

3. Среди пациентов с отрицательной биопсией сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) выявлена группа высокого риска прогрессирования, что вносит вклад в совершенствование прогностических моделей. Полученные данные позволяют перейти от бинарной парадигмы («поражен/не поражен») к многофакторной оценке индивидуального риска. Разработанные критерии стратификации позволяют идентифицировать пациентов, нуждающихся в назначении адъювантной терапии, способствуя персонализации подхода к лечению.

4. Метод эндовидеоскопической лимфаденэктомии (ЭВС-ЛАЭ) может быть рекомендован в качестве предпочтительного при метастатическом поражении пахово-бедренных лимфоузлов в связи с меньшей травматичностью и возможностью снижения частоты послеоперационных осложнений.

5. Установление исключительно низкого уровня дискордантности по мутациям BRAF/NRAS в первичной опухоли и метастазах опровергает распространенную гипотезу о значительной молекулярной нестабильности меланомы при прогрессировании и доказывает высокую степень стабильности ее ключевых драйверных мутаций, что имеет фундаментальное значение для понимания эволюции этого заболевания. Обосновано отсутствие целесообразности рутинного повторного молекулярно-генетического тестирования при прогрессировании меланомы.

6. Результаты анализа неоадъювантной иммунотерапии позволяют оптимизировать сроки предоперационного лечения, избегая его необоснованного

продления у пациентов, не отвечающих на терапию, и своевременно переводя их на альтернативные локальные методы лечения.

7. Экспериментально обоснована принципиально новая методология коррекции кислотно-основного состояния микроокружения опухоли, подтверждая ключевую роль внеклеточного ацидоза как драйвера опухолевой прогрессии и обосновывая его коррекцию как самостоятельное терапевтическое направление. Разработанный экспериментальный метод коррекции кислотно-основного состояния опухолевого микроокружения методом изолированной перфузии представляет собой основу для создания новых локальных протоколов лечения, направленных на преодоление резистентности к стандартной терапии.

Методология и методы исследования

Теоретико-методологическую базу работы составляют фундаментальные научные принципы, включая объективность, системность и достоверность, а также современные методологические подходы к организации и проведению клинических исследований, регламентированные международными и национальными стандартами. Теоретической базой послужили труды отечественных и зарубежных авторов, посвященные вопросам диагностики, лечения и прогнозирования течения злокачественной меланомы кожи. Объектом исследования являлись пациенты с верифицированным диагнозом «меланома кожи», находившиеся на лечении и динамическом наблюдении в ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова». Исследование основано на анализе данных 3211 пациентов, полученных из первичной медицинской документации, а также на систематическом обзоре отечественных и зарубежных публикаций по тактике лечения локализованных и диссеминированных форм меланомы кожи. Исследование включало как ретроспективный, так и проспективный компоненты. В работе применялись клинический, анамнестический,

морфологический, инструментальный и статистический методы анализа. Полученные данные легли в основу рекомендаций по оптимизации диагностики и терапии меланомы. Работа проведена в строгом соответствии с ГОСТ Р 52379-2005, регламентирующим организацию клинических исследований и обеспечивающим их научную достоверность и этическую обоснованность.

Положения, выносимые на защиту

1. Методика обязательного тотального дерматоскопического осмотра для пациентов с впервые диагностированной меланомой кожи обеспечивает раннее выявление синхронных первично-множественных меланом кожи на стадиях 0 и 1А и способствует повышению радикальности лечения и улучшению отдаленных результатов.

2. Комплексный методологический подход для детекции единичных опухолевых клеток в гистологически негативных ^0) краях резекции меланомы кожи, основанный на применении высокочувствительной цифровой капельной ПЦР, позволяет идентифицировать мутации в генах БЯАЕ и НЯА8. Установлена дифференциальная прогностическая роль молекулярных подтипов BRAF-мутаций (У600Е и У600К) в контексте оценки риска локального рецидивирования, что позволяет использовать данный подход для стратификации пациентов и персонализации послеоперационного наблюдения.

3. Идентифицирована и охарактеризована клинико-молекулярная подгруппа пациентов с меланомой кожи высокого риска прогрессирования, несмотря на отрицательные результаты биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). Разработанная многофакторная модель стратификации риска, основанная на интеграции клинических, патологических и молекулярных маркеров, преодолевает ограничения бинарной парадигмы «поражен/не поражен сторожевой узел» и обеспечивает переход к персонализированному прогнозированию.

4. Эндовидеоскопическая лимфаденэктомия (ЭВС-ЛАЭ) является предпочтительным методом хирургического лечения при метастатическом поражении пахово-бедренных лимфоузлов меланомой, что подтверждается доказанным снижением частоты послеоперационных осложнений, улучшением качества жизни пациентов и достижением лучших отдаленных онкологических результатов за счет сокращения сроков восстановления и обеспечения своевременного начала адъювантной терапии.

5. Установлен исключительно низкий уровень истинной дискордантности по мутациям в генах БЯЛЕ и НЯЛ8 между первичными очагами меланомы и метастазами, что опровергает гипотезу о значительной молекулярной нестабильности опухоли при прогрессировании и доказывает высокую стабильность ее ключевых драйверных мутаций. Полученные данные обосновывают нецелесообразность рутинного повторного молекулярно-генетического тестирования при прогрессии заболевания, позволяя оптимизировать финансовые затраты и диагностическую нагрузку в системе здравоохранения без ущерба для качества оказания онкологической помощи.

6. Продолжительность неоадъювантной иммунотерапии не коррелирует с вероятностью достижения операбельности, что ставит под сомнение существующие представления о необходимости длительного предоперационного лечения и обосновывает смещение научного поиска в сторону идентификации предикторов раннего ответа опухоли. Полученные результаты позволяют оптимизировать сроки предоперационной терапии, минимизируя ее необоснованное продление у пациентов без ответа и обеспечивая их своевременный перевод на альтернативные методы лечения.

7. Метод изолированной перфузии с использованием 4% бикарбоната натрия демонстрирует возможность преодоления резистентности к стандартной терапии и представляет основу для создания новых локальных протоколов лечения злокачественных новообразований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа на соискание ученой степени доктора медицинских наук соответствует требованиям ВАК по специальности 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия».

1. Исследование молекулярных, клеточных и органных механизмов этиологии и патогенеза злокачественных опухолей (п. 2) с использованием современных научных подходов.

2. Научное обоснование эффективности противоопухолевого лечения (п. 10) на основе анализа отдаленных результатов терапии.

3. Дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии (п. 4), направленных на лечение онкологических заболеваний.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных подтверждается репрезентативностью клинической выборки, строгим соблюдением критериев включения и исключения пациентов, достаточным объемом исследуемого материала, корректным применением современных диагностических и лабораторных методик. Методология исследования соответствует актуальным научным стандартам. Обработка данных выполнена с использованием валидных статистических методов на сертифицированном оборудовании.

Апробация и внедрение результатов исследования

Материалы исследования были представлены на

- Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Достижения и перспективы специализированной онкологической помощи» (г. Минск, 11 октября 2024 г.);

- Отечественной школе онкологов (г. Санкт-Петербург, декабрь 2023 г.);

- Конференции Российского общества клинической онкологии «Меланома» (г. Москва, 7 февраля 2020 г.);

- Конференции Российского общества клинической онкологии «Меланома и другие опухоли кожи» (г. Москва, 19 января 2024 г.).

Результаты исследования внедрены в:

• образовательный процесс кафедры онкологии ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт» (акт внедрения от 04.03.2025 г.

б/н);

• клиническую практику отделения опухолей костей, кожи и мягких тканей ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова» (акт внедрения от 03.03.2025 г. б/н).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них из них 16 - в научных рецензируемых изданиях, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата и доктора наук, в том числе 16 в научных изданиях, отнесенных к категориям К1 и К2 из Перечня рецензируемых научных изданий, и 13 в международных базах данных SCOPUS, PubMed и перечня RSCI, что соответствует п.п. 11 и 13 Положения о присуждении ученых степеней.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Егоренков Виталий Викторович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксененко, М.Б. Внутриклеточная экспрессия матриксной металлопротеиназы-2 и ее зависимость от PPPeC-мутационного статуса при меланоме кожи / М.Б. Аксененко, Т.Г. Рукша // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2018. - № 21(1). - С. 4-9.

2. Анализ пятилетней выживаемости больных с меланомой по данным Федерального ракового регистра / О.П. Грецова, Г.В. Петрова, Ю.И. Простов, М.Ю. Простов // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. - Т. 2, № 3. -С. 47-50.

3. Возможности биопсии сигнального лимфатического узла флуоресцентным ICG методом в стадировании и лечении меланомы кожи / К.С. Титов, Ш.Р. Джамилов, И.Н. Лебединский [и др.] // Вопросы онкологии. - 2024. - Т. 70, № 4. - С. 775-782.

4. Значение мутаций гена C-KIT в диагностике и прогнозе течения злокачественных опухолей / Т.Г. Рукша, Е.Ю. Сергеева, Ю.А. Фефелова, В.А. Хоржевский // Архив патологии. - 2021. - № 83(4). - С. 61-68.

5. История развития метода поверхностной эпилюминесцентной микроскопии (дерматоскопии) кожи / Д.В. Соколов, Л.В. Демидов, Т.С. Белышева [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 7 (1). - С. 11-15.

6. Канева, П.Л. Сравнительная характеристика заболеваемости меланомой в некоторых субъектах Приволжского федерального округа / П.Л. Канева, Д.Е. Мильчаков // Международный научно-исследовательский журнал. -2015. - № 2 (33). - С. 38-39.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2023. - 236 с.

8. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2022. - 239 с.

9. Левшин, В.Ф. Распространенность модифицируемых факторов риска злокачественных опухолей и уровень знаний населения о причинах их развития / В.Ф. Левшин, Н.И. Слепченко // Профилактическая медицина. - 2023. - № 26(8). - С. 52-59.

10. Магомедова, А.А. Факторы риска развития меланомы кожи в условиях приравненных к Крайнему Северу / А.А. Магомедова, Л.А. Евлоева // Дерматология. - 2020. - № 12 (195). - С. 116-120.

11. Меланома, молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза: классификация, этиология, факторы риска, BRAF, NRAS мутации / Т.П. Казубская, Л.В. Мехеда, Е.И. Трофимов [и др.] // Вопросы онкологии. -2022. - Т. 68, № 6. - C. 725-732.

12. Мерабишвили, В.М. Состояние онкологической помощи в России: динамика пятилетней выживаемости больных злокачественными новообразованиями и её ранговое распределение по всем локализациям опухолей. Популяционное исследование на уровне Северо-Западного федерального округа /

B.М. Мерабишвили, А.М. Беляев // Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69, № 2. -

C. 227-237.

13. Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи: обзор литературы / Е.Н. Еремина, А.Р. Караханян, Д.А. Вахрунин [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 3. - С. 38-46.

14. Молочков, В.А. Дерматоонкология. Лечение / В.А. Молочков, Ю.В. Молочкова. - Москва: Практическая медицина, 2018. - 11 с.

15. Мустафин, Р.Н. Роль мутаций в гене NF1 в спорадическом канцерогенезе / Р.Н. Мустафин // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. - № 8(3). - С. 2530.

16. Никитина, Е.С. Анализ ошибок доклинической диагностики меланомы кожи / Е.С. Никитина // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Приложение № 1. - С. 112.

17. Обзор фармакоэкономических исследований лечения меланомы за период 2017-2023 гг. / К.А. Кокушкин, М.В. Журавлева, М.Ю. Бяхов [и др.] // ЮжноРоссийский журнал терапевтической практики. -2023. - № 4(3). - С. 36-44.

18. Оптимизация дизайна праймеров для анализа мутаций гена NRAS в образцах меланомы, фиксированных формалином и залитых в парафин / О.В. Асауленко, М.Б. Карпова, А.С. Шитикова [и др.] // Молекулярная биология. - 2022. - Т. 56, № 3. - С. 456-465.

19. Орлова, К.В. Мутация в гене BRAF у пациентов с меланомой: анализ результатов наблюдательного исследования и сопоставление с данными литературы / К.В. Орлова, Л.В. Демидов // Эффективная фармакотерапия. -2024. - № 20 (5). - С. 94-99.

20. Орлова, К.В. Определение мутационного статуса гена БЯЛЕ у пациентов с меланомой в рутинной клинической практике: результаты опроса / К.В. Орлова, Л.В. Демидов // Современная онкология. - 2024. - Т. 26, № 1. -С. 36-38.

21. Основы обеспечения качества в гистологической лабораторной технике: руководство / П.Г. Мальков, Г.А. Франк, Н.В. Данилова [и др.]: под ред. П.Г. Малькова, Г.А. Франка. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 176 с.

22. Первично-множественный рак кожи: описание клинического случая и обзор литературы / Ю.Ю. Сергеев, В.В. Мордовцева, О.Р. Катунина, В.Ю. Сергеев // Медицинский алфавит. - 2019. № 1(7). - С. 78-82.

23. Петкау, В.В. Отдаленные результаты лечения пациентов с IV стадией злокачественной меланомы в Свердловской области / В.В. Петкау, Е.П. Белоглазова, А.В. Соколова // Уральский медицинский журнал. -2024. -№ 23(4). - С. 116-126.

24. Поддубная, И.В. Стадирование злокачественных опухолей по системе TNM / Поддубная И.В., Каприн А.Д., Лядов В.К - Москва: АБВ-Пресс, 2019. - 176 с.

25. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи: практические рекомендации RUSSCO. Ч. 1. / Д.Л. Строяковский,

Н.Х. Абдулоева, Л.В. Демидов [и др.] // Злокачественные опухоли, - 2023, -Т. 13, № s2. - С. 291-310.

26. Синельников, И.Е. Особенности дерматоскопии в диагностике меланомы кожи: обзор литературы / И.Е. Синельников, И.А. Утяшев, В.В. Назарова // Эффективная фармакотерапия. - 2024. - Т. 20, № 5. - С. 10-17.

27. Ситдикова, Е.Е. Генетические основы меланомы кожи / Е.Е. Ситдикова, Л.Н. Изюров // Вестник УГМУ. - 2023. - № 1. - С. 29-38.

28. Современные методы неинвазивной диагностики и профилактики меланомы / А.А. Лаптей, К.С. Кильмаева, М.Ю. Герасименко [и др.] // Клиническая медицина. - 2024. - Т. 102, № 11-12. - С. 812-823.

29. Современные представления о клинико-эпидемических и молекулярно-генетических особенностях меланомы кожи и слизистых / В.А. Богданова, Л.В. Спирина, С.Ю. Чижевская [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. -2024. - Т. 11, № 1. - С. 22-30.

30. Ультрафиолетовое излучение соляриев: основные проблемы проведения измерений и оценки результатов / В.Е. Крийт, Ю.Н. Сладкова, Д.Н. Скляр [и др.] // Гигиена и санитария. - 2024. - Т. 103, № 8. - C. 784-790.

31. Шахзадова, А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А.О. Шахзадова, В.В. Старинский, И.В. Лисичникова // Сибирский онкологический журнал. - 2023. - № 22(5). - С. 5-13.

32. A Clinical Perspective on Melanoma Overdiagnosis / J. Sheerin, H. Collgros, A. Chamberlain [et al.] // Australasian Journal of Dermatology. - 2024. - Vol. 65, № 7. - P. 388-395.

33. A genome-scale RNA interference screen implicates NF1 loss in resistance to RAF inhibition / S.R. Whittaker, J.-Ph. Theurillat, E. Van Allen [et al.] // Cancer Discov.

- 2013. - № 3(3). - P. 350-362.

34. A meta-analysis of nevus-associated melanoma: Prevalence and practical implications / R. Pampena, A. Kyrgidis, A. Lallas [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol.

- 2017. - Vol. 77, № 5. - P. 938-945.e4.

35. Acidic extracellular microenvironment and cancer / Y. Kato, S. Ozawa, C. Miyamoto [et al.] // Cancer Cell International. - 2013. - Vol. 13, № 3. - P. 89.

36. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma / G.V. Long, A. Hauschild, M. Santinami [et al.] // New England Journal of Medicine. -

2017. - Vol. 377, № 19. - P. 1813-1823.

37. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma / J. Weber, M. Mandala, M. Del Vecchio [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 19. - P. 1824-1835.

38. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma / A.M.M. Eggermont, C.U. Blank, M. Mandala [et al.] // New England Journal of Medicine. -

2018. - Vol. 378, № 19. - P. 1789-1801.

39. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. / M.B. Amin, S.B. Edge, F.L. Greene [et al.]; (Eds.). - New York: Springer, 2017. - 1024 p.

40. Analytical performance of a real-time PCR-based assay for V600 mutations in the BRAF gene, used as the companion diagnostic test for the novel BRAF inhibitor vemurafenib in metastatic melanoma / H. Halait, K. Demartin, S. Shah [et al.] // Diagn. Mol. Pathol. - 2012. - № 21(1). - P. 1-8.

41. Anatomic site, sun exposure, and risk of cutaneous melanoma / Whiteman D.C., Stickley M., Watt P. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 19. - P. 31723177.

42. Anti-PD-1 and Novel Combinations in the Treatment of Melanoma-An Update / F.F. Gellrich, M. Schmitz, S. Beissert, F. Meier // J. Clin. Med. - 2020. - № 9(1). -P. 223.

43. Application of droplet digital PCR in minimal residual disease monitoring of rare fusion transcripts and mutations in haematological malignancies / B.B.K. Ip, A.T.C. Wong, J.H.Y. Law [et al.] // Sci. Rep. - 2024. - № 14. - P. 6400.

44. Applications of the Molecular Landscape of Melanoma: Integration of Research into Diagnostic and Therapeutic Strategies / I.L. Szabo, G. Emri, A. Ladanyi, J. Timar // Clinical. Cancer. - 2025, - № 17. - P. 1422.

45. Association of Excision Margin Size With Local Recurrence and Survival in Patients With T1a Melanoma at Critical Structures / A. Maurichi, F. Barretta, R. Patuzzo [et al.] // JAMA Dermatol. - 2023. - Vol. 159, № 6. - P. 587-595.

46. Barnhill, R.L. Pathology of melanocytic nevi and melanoma. - 3rd edition / R.L. Barnhill, M.W. Piepkorn, K.J. Busam. - Springer, 2019. - 428 p.

47. Bartlett, E.K. Current management of regional lymph nodes in patients with melanoma / E.K. Bartlett // J. Surg. Oncol. - 2019. - Vol. 119, № 2. - P. 200-207.

48. Bhurosy, T. Prevalence and correlates of skin self-examination behaviors among melanoma survivors: a systematic review / T. Bhurosy, C.J. Heckman, M. Riley // Transl. Behav. Med. - 2020. - Vol. 10, № 5. - P. 1120-1133.

49. BRAF Mutations in Melanoma: Biological Aspects, Therapeutic Implications, and Circulating Biomarkers / G. Castellani, M. Buccarelli, M.B. Arasi [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, № 16. - P. 4026.

50. Can video endoscopic inguinal lymphadenectomy achieve a lower morbidity than open lymph node dissection in penile cancer patients? / M. Tobias-Machado, A. Tavares, M.N. Silva [et al.] // Journal of Endourology. - 2008. - Vol. 22, № 8. -P. 1687-1691.

51. Cancer acidity: An ultimate frontier of tumor immune escape and a novel target of immunomodulation / V. Huber, C. Camisaschi, A. Berzi [et al.] // Semin Cancer Biol. - 2017. - Vol. 41, № 33. - P. 74-89.

52. Cancer cell plasticity during tumor progression, metastasis and response to therapy / A. Pérez-González, K. Bévant, C. Blanpain // Nat. Cancer. - 2023. -№ 4, -P. 1063-1082.

53. Cancer statistics, 2023 / R.L. Siegel, K.D. Miller, N.S. Wagle, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2023. - Vol. 73, № 1. - P. 17-48.

54. Cancer treatment and survivorship statistics, 2022 / K.D. Miller, L. Nogueira, T. Devasia [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2022. - Vol. 72, № 5. -P. 409-436.

55. Circulating tumor cells in melanoma patients / G.A. Clawson, E. Kimchi, S.D. Patrick [et al.] // PLoS One. - 2012. Vol. 7, № 7. - P. e41052.

56. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review / J.D. Merker, G.R. Oxnard, C. Compton // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2018. -Vol. 142, № 10. - P. 1242-1253.

57. Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma / B. Devitt, W. Liu, R. Salemi [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2011. - № 24(4), -P. 666-672.

58. Clinicopathological characteristics and prognosis of patients with multiple primary melanomas / N.R. Adler, J.W. Kelly, A. Haydon [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2018. -Vol. 178(1). - P. e44-e45.

59. Close proximity of immune and tumor cells underlies response to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma patients / T.N. Gide, I.P. Silva, C. Quek [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 1659093.

60. Comparing the Perioperative and Oncological Outcomes of Open Versus Minimally Invasive Inguinal Lymphadenectomy in Penile Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y.G. Tan, K.Y. Fong, N.K.-J. Goh [et al.] // Cancers. - 2025. -№ 17. - P. 3035.

61. Competitive allele specific TaqMan PCR for KRAS, BRAF and EGFR mutation detection in clinical formalin fixed paraffin embedded samples / A. Didelot, D. Le Corre, A. Luscan [et al.] // Experimental and Molecular Pathology. - 2012. -Vol. 92, № 3. - P. 275-280.

62. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial / U. Leiter, R. Stadler, C. Mauch [et al.] // The Lancet Oncology. -2016. - Vol. 17, № 6. - P. 757-767.

63. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma / M.B. Faries, J.F. Thompson, A.J. Cochran [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376, № 23. - P. 2211-2222.

64. Corbet, C. Tumour acidosis: from the passenger to the driver's seat / C. Corbet, O. Feron // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - Vol. 17, № 10. - P. 577-593.

65. Correction: Neutralization of Tumor Acidity Improves Antitumor Responses to Immunotherapy // Cancer Res. - 2017. - Vol. 77, № 9. - P. 2552. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0559. Erratum for: Cancer Res. 2016 Mar 15;76(6):1381-90.

66. Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology / E. Heitzer, I.S. Haque, C.E.S. Roberts, M.R. Speicher // Nat. Rev. Genet. - 2019. -Vol. 20, № 2. - P. 71-88.

67. Current surgical management for melanoma / K.Shigeru, I. Takashi, N. Yasuhiro // The J. of Derm. - 2024. - Vol. 51, № 23. - P. 312-323.

68. Cutaneous Melanoma: An Overview of Physiological and Therapeutic Aspects and Biotechnological Use of Serine Protease Inhibitors / A.P.A. Boleti, A.C. Jacobowski, T. Monteiro-Alfredo [et al.] // Molecules. - 2024. - Vol. 29, № 16. - P. 3891.

69. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upf / O. Michielin, A.C.J. van Akkooi, P.A. Ascierto [et al.] // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 12. - P. 1884-1901.

70. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up / T. Amaral, M. Ottaviano, A. Arance [et al.] // Ann Oncol. - 2025. -Vol. 36, № 1. - P. 10-30.

71. Dagogo-Jack, I. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies / I. Dagogo-Jack, A.T. Shaw // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 15, № 2. - P. 81-94.

72. Defining cancer subpopulations by adaptive strategies rather than molecular properties provides novel insights into intratumoral evolution / A. Ibrahim-Hashim, M. Robertson-Tessi, P.M. Enriquez-Navas [et al.] // Cancer Research. - 2017. -Vol. 77, № 9. - P. 2242-2254.

73. Delman, K.A. Minimally invasive inguinal lymphadenectomy / K.A. Delman // J. Surg. Oncol. - 2020. - Vol. 122, № 1. - P. 96-98.

74. Dermoscopy of pigmented skin lesions / R.P. Braun, H.S. Rabinovitz, M. Oliviero [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005. - Vol. 52, № 1. - P. 109-121.

75. Detection of BRAF p.V600E Mutations in Melanoma by Immunohistochemistry Has a Good Interobserver Reproducibility / C. Marin, A. Beauchet, D. Capper [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2014. - Vol. 138, № 1. - P. 71-75.

76. Detection of Circulating Tumor DNA in Liquid Biopsy: Current Techniques and Potential Applications in Melanoma / C. Martínez-Vila, C. Teixido, F. Aya [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2025. - Vol. 26, № 2. - P. 861.

77. Deterministic Evolutionary Trajectories Influence Primary Tumor Growth: TRACERx Renal / S. Turajlic, H. Xu, K. Litchfield [et al.] // Cell. - 2018. -Vol. 173, № 3. - P. 595-610.e11.

78. Development of a prognostic genetic signature to predict the metastatic risk associated with cutaneous melanoma / P. Gerami, R.W. Cook, J. Wilkinson [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol 21, № 1. - P.175-183.

79. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2016 / C. Garbe, K. Peris, A. Hauschild [et al.] // Eur. J. Cancer.

- 2016. - Vol. 63. - P. 201-217.

80. Discordancy in BRAF mutations among primary and metastatic melanoma lesions: clinical implications for targeted therapy / J.R. Bradish, J.D. Richey, K.M. Post [et al.] // Mod. Pathol. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 480-486.

81. Distinct genomic traits of acral and mucosal melanomas revealed by targeted mutational profiling / Z. Zou, Q. Ou, Y. Ren [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res.

- 2020. Vol. 33, № 4. - P. 601-611.

82. Does an increased number of moles correlate to a higher risk of melanoma? / M. Bhatt, A. Nabatian, D. Kriegel, H. Khorasani // Melanoma Management. - 2016.

- Vol. 3, № 2. - P. 85-87.

83. Early Prediction of Response to Tyrosine Kinase Inhibitors by Quantification of EGFR Mutations in Plasma of NSCLC Patients / A. Marchetti, J.F. Palma, L. Felicioni [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 2015. - Vol. 10, № 10. - P.1437-1443.

84. Editorial on the Current Role of Ultrasound / C.F. Dietrich, C.B. Sirlin, M. O'Boyle [et al.] // Applied Sciences. - 2019. - № 9(17). - P. 3512.

85. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial / R. Dummer, P.A. Ascierto, H.J. Gogas [et al.] // Lancet Oncol. -2018. - Vol. 19, № 5. - P. 603-615.

86. Epidemiology and Risk Factors of Melanoma: A Review / C. Conforti, I. Zalaudek // Dermatol. Pract. Concept. - 2021. - Vol. 11, № S1. - P. 1-6.

87. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research / C. Marchio, M. Scaltriti, M. Ladanyi [et al.] // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 9. - P. 1417-1427.

88. Ethun, C.G. The importance of surgical margins in melanoma / C.G. Ethun, K.A. Delman // J. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 113, № 3. - P. 339-345.

89. European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis, treatment and prevention of actinic keratoses, epithelial UV-induced dysplasia and field cancerization on behalf of European Association of Dermato-Oncology, European Dermatology Forum, European Academy of Dermatology and Venereology and Union of Medical Specialists (Union Européenne des Médecins Spécialistes) / L. Kandolf, K. Peris, J. Malvehy [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2024. - Vol. 38, № 6. - P. 1024-1047.

90. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics: Update 2022 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.] // Eur. J. Cancer. -2022. - № 170. - P. 236-255.

91. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics - Update 2024 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.] // European Journal of Cancer. - 2025. - № 215. - P. 115-152.

92. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment - Update 2022 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.] // European Journal of Cancer. - 2022. - № 170. - P. 256-284.

93. Exploring the potential use of natural products together with alkalization in cancer therapy / M. Isowa, R. Hamaguchi, R. Narui [et al.] // Pharmaceutics. - 2024. -Vol. 16, № 6. - P. 787.

94. Factors involved in cancer metastasis: a better understanding to «seed and soil» hypothesis / Q. Liu, H. Zhang, X. Jiang [et al.] // Molecular Cancer. - 2017. -Vol. 16. - P. 176.

95. Fallarino, F. Lessons from neoadjuvant immunotherapy in melanoma: understanding antitumour immunity and tumour escape / F. Fallarino, C.U. Blank // Nat. Rev. Immunol. - 2025. - Vol. 26, № 2. - P. 152-162.

96. Familial Melanoma: Diagnostic and Management Implications / M. Rossi, C. Pellegrini, L. Cardelli [et al.] // Dermatol. Pract. Concept. - 2019. - Vol. 9, № 1.

- P. 10-16.

97. Fayers, P.M. Quality of life: the assessment, analysis and reporting of patient-reported outcomes. 3rd edition / P.M. Fayers, D. Machin // Chichester: John Wiley & Sons, 2016. - 600 p.

98. FDG-PET response and outcome from anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma / A.C. Tan, L. Emmett, S. Lo [et al.] // Ann Oncol. - 2018. -Vol. 29, № 10. -P. 2115-2120.

99. Ferreirinha, A. Melanoma Diagnosis With 3D Total-Body Photography / A. Ferreirinha, V. Farricha, A.L. Joao // Actas Dermo-Sifiliograficas. -2025. -Vol. 116, Issue 10. - P. 1116-1122.

100. Ferrucci, P.F. Novel Biomarkers and Druggable Targets in Advanced Melanoma / P.F. Ferrucci, E. Cocorocchio // Cancers (Basel). - 2021. - № 14(1). - P. 81.

101. First safety and efficacy results of PRADO: A phase II study of personalized response-driven surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in resectable stage III melanoma / C.U. Blank, I.L.M. Reijers, T. Pennington [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. -Vol. 40, № 16. - P. 9502.

102. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma / C. Robert, J.J. Grob, D. Stroyakovskiy [et al.] // New England Journal of Medicine.

- 2019. - Vol. 381, № 7. - P. 626-636.

103. Five-year outcomes with nivolumab in patients with treatment-naive advanced melanoma / C. Robert, G.V. Long, B. Brady [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 382, № 21. - P. 2019-2030.

104. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez [et al]. // New England Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 381, № 16. - P. 1535-1546.

105. Geller, A.C. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer / A.C. Geller, G.D. Annas // Semin. Oncol. Nurs. - 2003. - № 19(1). P. 2-11.

106. Gene expression profiling for molecular staging of cutaneous melanoma in patients undergoing sentinel lymph node biopsy / P. Gerami, R.W. Cook, M.C. Russell [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2015. - Vol. 72, № 5. - P. 780-785.

107. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040 / M. Arnold, D. Singh, M. Laversanne [et al.] // JAMA Dermatology. - 2022. - Vol. 158, № 5. -P. 495-503.

108. Global cancer observatory: cancer today / J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam [et al.]. -Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2024.

109. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 3. - P. 209-249.

110. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-2014 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries / C. Allemani, T. Matsuda, V. Di Carlo [et al.] // The Lancet. - 2023. - Vol. 391, № 10125. - P. 1023-1075.

111. Guidelines for validation of next-generation sequencing-based oncology panels: a joint consensus recommendation of the association for molecular pathology and College of American Pathologists / L.J. Jennings, M.E. Arcila, C. Corless [et al.] // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2017. - Vol. 19, № 3. - P. 341-365.

112. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma / S.M. Swetter, H. Tsao, C.K. Bichakjian [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2019. - Vol. 80, № 1. - P. 208-250.

113. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: new dimensions / D. Hanahan // Cancer Discovery. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 31-46.

114. Heterogeneity and frequency of BRAF mutations in primary melanoma: Comparison between molecular methods and immunohistochemistry / W. Bruno, C. Martinuzzi, V. Andreotti [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 8(5). - P. 80698082.

115. Heterogeneity and molecular landscape of melanoma: implications for targeted therapy / Y.Z. Beigi, H. Lanjanian, R. Fayazi [et al.] // Mol. Biomed. - 2024. -№ 5(1). - P. 17.

116. High concordance of BRAF mutational status in matched primary and metastatic melanoma / D. Cormican, C. Kennedy, S. Murphy [et al.] // Journal of Cutaneous Pathology. - 2019. - Vol. 46, № 2. - P. 117-122.

117. Histologic grading of tumor heterogeneity in colorectal cancer: its impact for precision medicine and clinical outcomes / H. Ueno [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 15. - P. 1655-1665.

118. Histological regression in primary melanoma: not a predictor of sentinel lymph node metastasis in a cohort of 397 patients / Y. Socrier, V. Lauwers-Cances, L. Lamant [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 162, № 4. - P. 830-834.

119. How current assay approval policies are leading to unintended imprecision medicine / R. Salgado, A.M. Bellizzi, D. Rimm [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. -Vol. 21, № 11. - P. 1399-1401.

120. Human-computer collaboration for skin cancer recognition / P. Tschandl, C. Rinner, Z. Apalla [et al.] // Nature Medicine. - 2020. - № 8. - P. 1229-1234.

121. Hypoxia and acidosis: immune suppressors and therapeutic targets / S. Damgaci, A. Ibrahim-Hashim, P.M. Enriquez-Navas [et al.] // Immunology. - 2018. - Vol. 154, № 3. - P. 354-362.

122. Ibrahim-Hashim, A. Acidosis and cancer: from mechanism to neutralization / A. Ibrahim-Hashim, V. Estrella // Cancer and Metastasis Reviews. - 2019. -Vol. 38, № 1. - P. 149-155.

123. Imaging biomarkers for evaluating tumor response: RECIST and beyond / C.C. Ko, L.R. Yeh, Y.T. Kuo, J.H. Chen // Biomark. Res. - 2021. -Vol. 9, № 1. - P. 52.

124. Immunohistochemical characteristics of melanoma / S.J. Ohsie, G.P. Sarantopoulos, A.J. Cochran, S.W. Binder // J. Cutan. Pathol. - 2008. - Vol. 35, № 5. - P. 433444.

125. Immunohistochemical Detection of BRAFV600E in Cutaneous Melanocytic Neoplasms in a Cohort of Egyptian Population / M. Yakout, N.M. Abdallah, D.A. Abdelmonsif [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Care. - 2022. -Vol. 7, № 4. - P. 747-751.

126. Impact of NRAS mutations for patients with advanced melanoma treated with immune therapies / D.B. Johnson, C.M. Lovly, M. Flavin [et al.] // Cancer Immunol. Res. - 2015. - Vol. 3, № 3. - P. 288-295.

127. Increasing Tumor Extracellular pH by an Oral Alkalinizing Agent Improves Antitumor Responses of Anti-PD-1 Antibody: Implication of Relationships between Serum Bicarbonate Concentrations, Urinary pH, and Therapeutic Outcomes / H. Ando, S.E. Emam, Y. Kawaguchi [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2021. - Vol. 44, № 6. - P. 844-852.

128. Indoor Tanning and Melanoma Risk: Long-Term Evidence From a Prospective Population-Based Cohort Study / R. Ghiasvand, C.S. Rueegg, E. Weiderpass [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2017. - Vol. 185, № 3. - P. 147-156.

129. International Survey on Evidence for Index Lymph Node Surgery After Neoadjuvant Systemic Therapy for Stage III Melanoma / E. Novis, M. Rautalin, R.N. Amaria [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2025. - Vol. 32, № 3. -P. 2571-2578.

130. Intra- and inter-tumor heterogeneity of BRAF(V600E)) mutations in primary and metastatic melanoma / M. Yancovitz, A. Litterman, J. Yoon [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7, № 1. - P. e29336.

131. Ivan, D. Use of immunohistochemistry in the diagnosis of melanocytic lesions: applications and pitfalls / D. Ivan, V.G. Prieto // Future Oncol. - 2010. - № 6(7). -P. 1163-1175.

132. Jalil, A. Exploring resistance to immune checkpoint inhibitors and targeted therapies in melanoma / A. Jalil, M.M. Donate, J. Mattei // Cancer Drug Resistance.

- 2024. - Vol. 7. - P. 42.

133. Koizumi, S. Current surgical management for melanoma / S. Koizumi, T. Inozume, Y. Nakamura // Journal of Dermatology. - 2024. - Vol. 51, № 3. - P. 312-323. 1

134. Kudchadkar, R.R. Practice-Changing Developments in Stage III Melanoma: Surgery, Adjuvant Targeted Therapy, and Immunotherapy / R.R. Kudchadkar, O. Michielin, A.C.J. van Akkooi // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2018. - № 38.

- P. 759-762.

135. Laser capture microdissection for the investigative pathologist / H. Liu, T.L. McDowell, N.E. Hanson [et al.] // Vet. Pathol. - 2014. - Vol. 51, № 1. -P. 257-269.

136. Le Clair, M.Z. Tanning bed use and melanoma: Establishing risk and improving prevention interventions / M.Z. Le Clair, M.G. Cockburn // Preventive Medicine Reports. - 2016. - Vol. 3. - P. 139-144.

137. Lee, J.J. Molecular Testing for Cutaneous Melanoma: An Update and Review / J.J. Lee, Ch.G. Lian // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2018. -Vol. 143, № 7. - P. 811-820.

138. Li, Y. Childhood sunburn and risk of melanoma and non-melanoma skin cancer: a Mendelian randomization study / Y. Li, J. Wu, Z. Cao // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. - 2023. - Vol. 30, № 58. - P. 122011-122023.

139. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma / J.D. Wolchok, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2022. - Vol. 40, № 2. -P. 127-137.

140. Long-Term Survival in Patients With Advanced Melanoma / O.J. van Not, Eertwegh van den A.M, Jalving H. [et al.] // JAMA. Netw. Open - 2024. - Vol. 7, № 8. - P. 1234-1245.

141. Low recurrence rates for in situ and invasive melanomas using Mohs micrographic surgery with melanoma antigen recognized by T cells 1 (MART-1) immunostaining: tissue processing methodology and outcomes / J.R. Etzkorn, J.F. Sobanko, R. Elenitsas [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2023. -Vol. 88, № 5. - P. 1021-1029.

142. Madu, M.F. Sentinel node biopsy in melanoma: Current controversies addressed / M.F. Madu, M.W. Wouters, A.C. van Akkooi // Eur. J. Surg. Oncol. - 2017. - Vol. 43, № 3. - P. 517-533.

143. Malignant melanoma S3-guideline «diagnosis, therapy and follow-up of melanoma» / A. Pflugfelder, C. Kochs, A. Blum [et al.] // J. Dtsch. Dermatol. Ges.

- 2013. - Suppl. 6. - P. 1-126.

144. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / J.B.A.G. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert [et al.] // Annals of Oncology. - 2021. - Vol. 32, № 6. - P. 787-800.

145. Maresca, V. Skin phototype: a new perspective / V. Maresca, E. Flori, M. Picardo // Pigment Cell Melanoma Res. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 378-89. doi: 10.1111/pcmr.12365.

146. Massi, G. Histological Diagnosis of Nevi and Melanoma / G. Massi, P.E. LeBoit. -Second edition. Springer, 2014. - 765 p.

147. McKee, P.H. Pathology of the skin with clinical correlations. - 5th edition / P.H. McKee, E. Calonje, S.R. Granter. - Elsevier, 2020. - 1872 p.

148. Meaning and significance of «Alkalization Therapy for Cancer» / H. Wada, R. Hamaguchi, R. Narui, H. Morikawa // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12.

- P. 1-10.

149. Mechanisms of Acquired BRAF Inhibitor Resistance in Melanoma: A Systematic Review / I. Proietti, N. Skroza, N. Bernardini [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. -Vol. 12, № 10. - P. 2801.

150. Melanoma / D. Schadendorf, A.C.J. van Akkooi, C. Berking [et al.] // The Lancet. -2018. - Vol. 392, № 10151. - P. 971-984.

151. Melanoma / D. Schadendorf, D.E. Fisher, C. Garbe [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - Vol. 4. - P. 18003.

152. Melanoma connections to the tumour microenvironment. / J.M. Brandner, Haass N.K. [et al.] // Pathology. - 2013. - Vol. 45, № 5 - P. 443 - 452.

153. Melanoma: from mutations to medicine / H. Tsao, L. Chin, L.A. Garraway [et al.] // Genes & Development. - 2012. - Vol. 26, № 12. - P. 1131-1155.

154. Melanoma pathology reporting and staging / R.A. Scolyer, R.V. Rawson, J.E. Gershenwald [et al.] // Modern Pathology. - 2019. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. 1524.

155. Melanoma Skin Cancer: A Comprehensive Review of Current Knowledge / C. Caraviello, G. Nazzaro, G. Tavoletti [et al.]. - Cancers, 2025. - Vol. 17, № 17. -P. 2920.

156. Melanoma-specific survival before and after inclusion in a familial melanoma dermatologic surveillance program in CDKN2A mutation carriers and non-carriers / M. Pissa, J. Lapins, C. Sköldmark, H. Helgadottir // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2023. - Vol. 37, № 2. - P. 284-292.

157. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual / J.E. Gershenwald, R.A. Scolyer, K.R. Hess [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2017. - Vol. 67, № 6. -P. 472-492.

158. Melanoma whole-exome sequencing identifies V600E B-RAF amplification-mediated acquired B-RAF inhibitor resistance / H. Shi, G. Moriceau, X. Kong [et al.] // Nature communications. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 724.

159. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides / K. Birsoy, R. Possemato, F. Lorbeer [et al.] // Nature. - 2014. -Vol. 508, № 7494. - P. 108-112. https://doi.org/10.1038/nature13110

160. Minimally invasive techniques to reduce complications of inguinal lymphadenectomy / A.A. Adil, B.N. Schmeusser, R. Nabavizadeh, V.A. Master // AME Medical Journal. - 2023. - Vol. 8. - P. 16.

161. Modulation of microenvironment acidity reverses anergy in human and murine tumor-infiltrating T lymphocytes / A. Calcinotto, P. Filipazzi, M. Grioni [et al.] // Cancer Research. - 2019. - Vol. 72, № 11. - P. 2746-2756.

162. Molecular characterization of melanoma cases in Denmark suspected of genetic predisposition / K.A. Wadt, L.G. Aoude, L. Krogh [et al.] // PLoS One. - 2015. -Vol. 10, № 3. - P. e0122662.

163. Molecular Landscape and Validation of New Genomic Classification in 2668 Adult AML Patients: Real Life Data from the PETHEMA Registry / C. Sargas, R. Ayala, M.J. Larrayoz [et al.] // Cancers. - 2023. - № 15. - P. 438.

164. Molecular staging of the sentinel lymph node in melanoma patients: correlation with clinical outcome / A. Romanini, G. Manca, D. Pellegrino [et al.] // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16, № 11. - P. 1832-1840.

165. Monocarboxylate transporters in cancer / V.L. Payen, E. Mina, V.F. Van Hee [et al.] // Molecular Metabolism. - 2020. - Vol. 33. - P. 48-66.

166. Morbidity After Inguinal Lymph Node Dissections: It Is Time for a Change / M. Faut, R.M. Heidema, H.J. Hoekstra [et al.] // Ann Surg. Oncol. - 2017. -№ 24, -P. 330-339.

167. Morbidity Following Groin Dissection in Malignancy Remains a Challenge: an Experience from North-East India / G. Das, R. Doke, J. Purkayastha [et al.] // Indian Journal of Surgical Oncology. - 2021. - Vol. 12, № 3. - P. 561-564.

168. Multiomic profiling of checkpoint inhibitor-treated melanoma: Identifying predictors of response and resistance, and markers of biological discordance / F. Newell, I. Pires da Silva, P.A. Johansson [et al.] // Cancer Cell. - 2022. -Vol. 40(1). - P. 88-102.

169. Multiple Primary Melanoma: A Five-Year Prospective Single-Center Follow-Up Study of Two MC1R R/R Genotype Carriers / A.M.F. Sortino, B.C. Soares de Sa, M.A. Martins [et al.] // Life (Basel). - 2023. - Vol. 13, № 10. - P. 2102.

170. Multiple primary melanomas: A literature review / A.P. Apostu, L. Ungureanu, S.R. Halmagyi [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2023. -Vol. 102, № 30. -P. e34378.

171. Mutation landscape in melanoma patients clinical implications of heterogeneity of BRAF mutations / L. Heinzerling, M. Baiter, S. Kühnapfel [et al.] // Br. J. Cancer. -2013. - Vol. 109, № 11. - P. 2833-2841.

172. Mutation-specific RAS oncogenicity explains NRAS codon 61 selection in melanoma / C.E. Burd, W. Liu, M.V. Huynh [et al.] // Cancer Discov. - 2014. -Vol. 4, № 12. - P. 1418-1429.

173. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2021 / S.M. Swetter, J.A. Thompson, M.R. Albertini [et al.] // J. Natl. Compr. Canc. Netw.

- 2021. - Vol. 19, № 4. - P. 364-376.

174. Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma / S.P. Patel, M. Othus, Y. Chen [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2023.

- Vol. 388, № 9. - P. 813-823.

175. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma / R.N. Amaria, S.M. Reddy, H.A. Tawbi [et al.] // Nat. Med. - 2018. - Vol. 24, № 11. - P. 1649-1654.

176. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma / C.U. Blank, M.W. Lucas, R.A. Scolyer [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2024. -Vol. 391, № 18. - P. 1696-1708.

177. Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial / R.N. Amaria, P.A. Prieto, M.T. Tetzlaff [et al.] // Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19, № 2. - P. 181-193.

178. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma / R.N. Amaria, M. Postow, E.M. Burton [et al.] // Nature. - 2022. - Vol. 611, № 7934. - P. 155160. doi: 10.1038/s41586-022-05368-8. Epub 2022 Oct 26. Erratum in: Nature. 2023 Mar;615(7953):E23.

179. Neoadjuvant systemic therapy in melanoma: recommendations of the International Neoadjuvant Melanoma Consortium / R.N. Amaria, A.M. Menzies, E.M. Burton [et al.] // Lancet Oncol. - 2019. № 20(7). - P. e378-e389.

180. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma / C.U. Blank, E.A. Rozeman,.LF. Fanchi [et al.] // Nat. Med. - 2018. -Vol. 24, №11. - P. 1655-1661.

181. Neutralization of Tumor Acidity Improves Antitumor Responses to Immunotherapy / S. Pilon-Thomas, K.N. Kodumudi, A.E. El-Kenawi [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 6. - P. 1381-1390.

182. NF1-mutated melanomas reveal distinct clinical characteristics depending on tumour origin and respond favourably to immune checkpoint inhibitors / C.M. Thielmann, E. Chorti, J. Matull [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2021. - Vol. 159. -P. 113-124.

183. Ng, M.F. Heterogeneity in Melanoma / M.F. Ng, J.L. Simmons, G.M. Boyle // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 12. - P. 3030.

184. Nia, H.T. Physical traits of cancer / H.T. Nia, L.L. Munn, R.K. Jain // Science. -2020. - Vol. 370, № 6516. - P. e:0868.

185. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma / R.J. Motzer, N.M. Tannir, D.F. McDermott [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2018. -Vol. 378, № 14. - P. 1277-1290.

186. Occupational sun exposure and risk of melanoma according to anatomical site / K. Vuong, K. McGeechan, B.K. Armstrong [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 134, № 11. P. 2735-2741.

187. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy / A. Ribas, R. Dummer, I. Puzanov [et al.] // Cell. - 2017. -Vol. 170, № 6. - P. 1109-1119.e10.

188. Optimal treatment strategy for metastatic melanoma patients harboring BRAF-V600 mutations / E.F. Giunta, V. De Falco, S. Napolitano [et al.] // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2020. - Vol. 12. - P. 1758835920925219.

189. Outcomes and Risk Factors in Patients with Multiple Primary Melanomas / A. Nosrati, W.Y. Yu, J. McGuire [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2019. - Vol. 139, № 1. - P. 195-201.

190. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma / J.D. Wolchok, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 14. - P. 1345-1356.

191. Pan-cancer analysis of intratumor heterogeneity as a prognostic determinant of survival / L.G. Morris, N. Riaz, A. Desrichard [et al.] // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7, № 9. P. 10051-10063.

192. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis / M.T. Tetzlaff, J.L. McQuade, M. Wang [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41. - P. 1507-1519.

193. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) / A.M. Menzies, R.N. Amaria, E.A. Rozeman [et al.] // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, № 2. - P. 301-309.

194. Pathology and Molecular Biology of Melanoma / T. Timis, J.T. Bergthorsson, V. Greiff [et al.] // Curr. Issues. Mol. Biol. - 2023. - Vol. 45, № 7. - P. 5575-5597.

195. Pathology of melanocytic lesions: new, controversial, and clinically important issues / R.A. Scolyer, J.F. Thompson, J.R. Stretch [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2004. - Vol. 86, № 4. - P. 200-211.

196. Pavlova, N.N. The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging / N.N. Pavlova, J. Zhu, C.B. Thompson // Cell Metabolism. - 2022. - Vol. 34, № 3. - P. 355-377.

197. Pelosi, E. Braf-Mutant Melanomas: Biology and Therapy / E. Pelosi, G. Castelli, U. Testa // Curr. Oncol. - 2024. - № 31. - P. 7711-7737.

198. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study / C. Robert, A. Ribas, J. Schachter [et al.] // Lancet Oncology. - 2019. -Vol. 20, № 9. - P. 1239-1251.

199. Prado, G. What's New in Melanoma / G. Prado, R.M. Svoboda, D.S. Rigel // Dermatol. Clin. - 2019. - Vol. 37, № 2. - P. 159-168.

200. Prognostic significance of molecular upstaging of paraffin-embedded sentinel lymph nodes in melanoma patients / H. Takeuchi, D.L. Morton, C. Kuo [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, № 13. - P. 2671-2680.

201. Rapid evaporative ionisation mass spectrometry of electrosurgical vapours for the identification of breast pathology: towards an intelligent knife for breast cancer surgery / E.R. St John, J. Balog, J.S. McKenzie [et al.] // Breast Cancer Res. - 2017.

- Vol. 19, № 1. - P. 59.

202. Recent Developments of Circulating Tumor Cell Analysis for Monitoring Cutaneous Melanoma Patients / Y. Shoji, M.A. Bustos, R. Gross, D.S.B. Hoon // Cancer. - 2022. - № 14(4). - P. 859.

203. RECIST 1.1-Update and clarification: From the RECIST committee / L.H. Schwartz, S. Litière, E. de Vries [et al.] // European Journal of Cancer. - 2016.

- Vol. 62. - P. 132-137.

204. Reflectance confocal microscopy for diagnosing keratinocyte skin cancers in adults / J. Dinnes, J.J. Deeks, D. Saleh [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - Issue 12. - CD013191.

205. Remodeling of tumor microenvironment by extracellular matrix protein 1a differentially regulates ovarian cancer metastasis / Y. Yu, C. Lyu, X. Li [et al.] // Cancer Lett. - 2024. - № 596. - P. 217022.

206. Resistance mechanisms to genetic suppression of mutant NRAS in melanoma / J.P. Robinson, V.W. Rebecca, D.A. Kircher [et al.] // Melanoma Res. - 2017. -Vol. 27, № 6. - P. 545-557.

207. Review of Non-Invasive Imaging Technologies for Cutaneous Melanoma / L. Horton, J.W. Fakhoury, R. Manwar [et al.] // Biosensors. - 2025. - № 15. -P. 297.

208. Robbins and cotran pathologic basis of disease. - 10th edition / V. Kumar, A.K. Abbas, J.C. Aster, J.A. Perkins // Philadelphia: Elsevier, 2021. - 1392 p.

209. Role of tumor microenvironment in cancer progression and therapeutic strategy / Q. Wang, X. Shao, Y. Zhang [et al.] // Cancer Med. - 2023. - Vol. 12, № 10. -P. 11149-11165.

210. Rosai, J. Rosai and ackerman's surgical pathology. - 11th ed. / J. Rosai. - Elsevier, 2018. - Vol. 2. - 2464 p.

211. Ross, M.I. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: a critical update for dermatologists after two decades of experience / M.I. Ross, J.E. Gershenwald // Clin. Dermatol. - 2013. - Vol. 31, № 3. - P. 298-310.

212. Saleem, A. Immunohistochemistry in melanocytic lesions: Updates with a practical review for pathologists / A. Saleem, S. Narala, S.S. Raghavan // Semin. Diagn. Pathol. - 2022. - Vol. 39, № 4. - P. 239-247.

213. Salipante, S.J. Digital PCR-An Emerging Technology with Broad Applications in Microbiology / S.J. Salipante, K.R. Jerome // Clin. Chem. - 2020. - Vol. 66, № 1, -P. 117-123.

214. Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology clinical practice guideline update / S.L. Wong, M.B. Faries, E.B. Kennedy [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 36, № 4. -P. 399-413.

215. Sentinel Lymph Node Biopsy in Melanoma: Overview and Updates / A. Mansini, S. Aarohi, M. Della Mura [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2025. - Vol. 26, № 19. -P. 9469.

216. Sentinel lymph node biopsy in patients with T1a cutaneous malignant melanoma: A multicenter cohort study / A.B. Shannon, C.E. Sharon, R.J. Straker 3rd [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2023. - Vol. 88, № 1. - P. 52-59.

217. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes / A.C. van Akkooi, Z.I. Nowecki, C. Voit [et al.] // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248, № 6. - P. 949-955.

218. Shreberk-Hassidim, R. The Complex Interplay between Nevi and Melanoma: Risk Factors and Precursors / R. Shreberk-Hassidim, S.M. Ostrowski, D.E. Fisher // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24(4), № 10. - P. 3541.

219. Sikorski, H. Tumor Microenvironment in Melanoma-Characteristic and Clinical Implications / H. Sikorski, M.A. Zmijewski, A. Piotrowska // Int. J. Mol. Sci. -2025. - Vol. 26, № 14. - P. 6778.

220. Smith. J. Risk factors for subsequent primary melanoma in patients with previous melanoma: a systematic review and meta-analysis / J. Smith, A.E. Cust, S.N. Lo // Br. J. Dermatol. - 2024. - Vol. 190, № 2. - P. 174-183.

221. S0X10 immunostaining distinguishes desmoplastic melanoma from excision scar / F.I. Ramos-Herberth, J. Karamchandani, J. Kim, S.S. Dadras // J. Cutan. Pathol. -2010. - Vol. 37, № 9. - P. 944-952.

222. Systematic Review and Meta-analysis of Minimally Invasive Procedures for Surgical Inguinal Nodal Staging in Penile Carcinoma / I. Greco, S. Fernandez-Pello, V.I. Sakalis [et al.] // Eur. Urol. Focus. - 2024. - Vol. 10, № 4. - P. 567-580.

223. Surgical outcomes of lymph node dissections for stage III melanoma after neoadjuvant systemic therapy are not inferior to upfront surgery / L.P. Zijlker, S.J.C. van der Burg, Ch.U. Blank, Ch.L. Zuur // European Journal of Cancer. -2023. - Vol. 185. - P. 131-138.

224. Suvarna, K.S. Bancroft's Theory and Practice of Histological Techniques - 8th edition / K.S. Suvarna, Ch. Layton, J.D. Bancroft. - Elsevier, 2018. - 664 p.

225. Survival and biomarker analyses from the OpACIN-neo and OpACIN neoadjuvant immunotherapy trials in stage III melanoma / E.A. Rozeman, E.P. Hoefsmit, I.L.M. Reijers [et al.] // Nature Medicine. - 2021. - Vol. 27, № 2. - P. 256-263.

226. Survival in patients with multiple primary melanomas: Systematic review and metaanalysis / G. Peek, C.M. Olsen, P. Baade [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2020. - Vol. 83, № 5. - P. 1406-1414.

227. Survival Outcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of

a Randomized Phase 3 Trial / P.A. Ascierto, G.V. Long, C. Robert [et al.] // JAMA Oncol. - 2019. - № 5(2). - P. 187-194.

228. Targeted Therapy in Advanced Melanoma With Rare BRAF Mutations / C. Menzer, A.M. Menzies, M.S. Carlino [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 37, № 33. -P. 3142-3151.

229. Targeting Tumor Microenvironment for Cancer Therapy / C. Roma-Rodrigues, R. Mendes, P.V. Baptista, A.R. Fernandes // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 4. - P. 840.

230. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response / A.C. Huang, M.A. Postow, R.J. Orlowski [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 545, № 7652. - P. 60-65.

231. Testori, A.A.E. Surgery for Metastatic Melanoma: an Evolving Concept / A.A.E. Testori, S.A. Blankenstein, A.C.J. van Akkooi // Curr, Oncol, Rep. - 2019. - Vol. 21(11). - P. 98.

232. Testori, A. Diagnosis and treatment of in-transit melanoma metastases / A. Testori, S. Ribero, V. Bataille // Eur. J. Surg. Oncol. - 2017. - Vol. 43, № 3. - P. 544-560.

233. The EFSUMB guidelines and recommendations for the clinical practice of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in non-hepatic applications: update 2017 / P.S. Sidhu, V. Cantisani, C.F. Dietrich [et al.] // Ultraschall in der Medizin. - 2018. - Vol. 39, № 2. - P. 2-44.

234. The Empirical Foundations of Teledermatology: A Review of the Research Evidence / R.L. Bashshur, G.W. Shannon, T. Tejasvi [et al.] // Telemedicine and e-Health. - 2015. - Vol. 21, № 12. - P. 953-979.

235. The evolution of BRAF-targeted therapies in melanoma: overcoming hurdles and unleashing novel strategies / S. Imani, G. Roozitalab, M. Emadi [et al.] // Front. Oncol. - 2024. - Vol. 8, № 14. - P. 1504142.

236. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions / A.H. Shain, I. Yeh, I. Kovalyshyn [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373, № 20. -P. 1926-1936.

237. The impact of dermoscopy on melanoma detection in the practice of dermatologists in Europe: results of a pan-European survey / A.M. Forsea, P. Tschandl, I. Zalaudek [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2017. - Vol. 31(7). - P. 1148-1156.

238. The Influence of Clinical Information in the Histopathologic Diagnosis of Melanocytic Skin Neoplasms / G. Ferrara, Z. Argenyi, G. Argenziano [et al.] // PLOS ONE. - 2009. - № 4(6). - P. 10.1371.

239. The Many Roles of Dermoscopy in Melanoma Detection / C.R. Jitian Mihulecea, G.M. Iancu, M. Leventer, M. Rotaru // Life (Basel). - 2023. - Vol. 13, № 2. -P. 477.

240. The risk of developing a second primary cancer in melanoma patients: a comprehensive review of the literature and meta-analysis / S. Caini, M. Boniol, E. Botteri [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2014. - Vol. 75, № 1. - P. 3-9.

241. The role of BRAF V600 mutation in melanoma / P.A. Ascierto, J.M. Kirkwood, J.J. Grob [et al.] // J. Transl. Med. - 2012. - № 10. - P. 85.

242. The Treatment of Advanced Melanoma: Therapeutic Update / Villani A., Potestio L., Fabbrocini G. [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. -Vol. 23, № 12. - P. 6388.

243. Therapeutic groin dissection for melanoma: risk factors for short term morbidity / Poos H.P., Kruijff S., Bastiaannet E. [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2009. Vol. 35, № 8. - P. 877-883.

244. Thomas, S. Dermoscopy of non-pigmented skin lesions: a literature review / S. Thomas, X. Li, H.P. Soyer // Hong Kong Journal of Dermatology & Venereology. - 2017. - № 25. - P. 13-21.

245. Tissue handling and specimen preparation in surgical pathology: issues concerning the recovery of nucleic acids from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue / S.M. Hewitt, F.A. Lewis, Y. Cao [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2008. -Vol. 132, № 12. - P. 1929-1935.

246. «To Anticipate»: Neoadjuvant Therapy in Melanoma with a Focus on Predictive Biomarkers / M. Garutti, S. Buriolla, E. Bertoli [et al.] // Cancers. - 2020. - № 12. -P. 1941.

247. Topalian, S.L. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy / S.L. Topalian, C.G. Drake, D.M. Pardoll // Cancer Cell. - 2015. -Vol. 27, № 4. - P. 450-461.

248. Toward Minimal Residual Disease-Directed Therapy in Melanoma / F. Rambow, A. Rogiers, O. Marin-Bejar [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 174, № 4. - P. 843-855.

249. TP53 Mutations as a Driver of Metastasis Signaling in Advanced Cancer Patients / R. Pandey, N. Johnson, L. Cooke [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 4. -P. 597.

250. Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer / M. Jamal-Hanjani, G.A. Wilson, N. McGranahan [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376, № 22. - P. 2109-2121.

251. Treatment of y^S-mutated advanced or metastatic melanoma: rationale, current trials and evidence to date / A. Boespflug, J. Caramel, S. Dalle, L. Thomas // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2017. - Vol. 9, № 7. - P. 481-492.

252. Treatment patterns and outcomes for patients with advanced melanoma in US oncology clinical practices / E.D. Whitman, F.X. Liu, X. Cao [et al.] // Future Oncol. - 2019. - № 15(5). - P. 459-471.

253. Tris-base buffer: a promising new inhibitor for cancer progression and metastasis / A. Ibrahim-Hashim, D. Abrahams, P.M. Enriquez-Navas [et al.] // Cancer Med. -2017. - № 6(7). - P. 1720-1729.

254. Tumor Microenvironment as a Therapeutic Target in Melanoma Treatment / N. Kharouf, T.W. Flanagan, S.Y. Hassan [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, № 12. - P. 3147.

255. Understanding the Lived Experiences of Patients With Melanoma: Real-World Evidence Generated Through a European Social Media Listening Analysis / J. Chauhan, S. Aasaithambi, I. Márquez-Rodas [et al.] // JMIR Cancer. - 2022. -Vol. 8, № 2. - P. e35930.

256. Update on dermoscopy of Spitz/Reed naevi and management guidelines by the International Dermoscopy Society / A. Lallas, Z. Apalla, D. Ioannides [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2017. - Vol. 177, № 3. - P. 645-655.

257. Uveal melanoma: Towards a molecular understanding / K.N. Smit, M.J. Jager, A. de Klein, E. Kilig // Prog. Retin. Eye. Res. - 2020. - № 75. - P. 100800.

258. Validity and Reliability of Dermoscopic Criteria Used to Differentiate Nevi From Melanoma: A Web-Based International Dermoscopy Society Study / C. Carrera, M.A. Marchetti, S.W. Dusza [et al.] // JAMA Dermatol. - 2016. - Vol. 152, № 7. -P. 798-806.

259. Versus 2-cm Excision Margins for pT2-pT4 Primary Cutaneous Melanoma (MelMarT): A Feasibility Study / M.D. Moncrieff, D.E. Gyorki, R.P.M. Saw [et al.] // Ann Surg. Oncol. - 2018. - № 25(9). - P. 2541-2549.

260. Video Endoscopic Inguinal Lymphadenectomy (VEIL): Minimally Invasive Radical Inguinal Lymphadenectomy Technique / R. Sudhir, R.S. Krishnappa, S. Khanna [et al.] // Indian J. Surg. Oncol. - 2012. - № 3(3). - P. 257-261.

261. Wei, S.C. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy / S.C. Wei, C.R. Duffy, J.P. Allison // Cancer Discov. - 2018. - Vol. 8, № 9. - P. 1069-1086.

262. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes / N.K. Hayward, J.S. Wilmott, N. Waddell [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 545, № 7653. - P. 175180.

263. Zhang, Y. Nevi and Melanoma / Y. Zhang, S.M. Ostrowski, D.E. Fisher // Hematol Oncol. Clin. North. Am. - 2024. - Vol. 38, № 5. - P. 939-952.

264. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: long-term follow-up of a multicentre, randomised trial / D. Utjes, J. Malmstedt, J. Teras [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394, № 10197. -P. 417-477.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Видеодерматосиаскопия - меланома кожи...........................................63

Рисунок 2 - Видеодерматосиаскопия - невус кожи..................................................64

Таблица 1 - Сравнительный анализ пациентов с первичной меланомой кожи и контрольной группы (солидные опухоли) с клинически атипичными пигментными образованиями, по возрасту

и гендерному признаку............................................................................65

Таблица 2 - Сравнительный анализ пациентов с первичной меланомой кожи и контрольной группы (солидные опухоли) с клинически

атипичными пигментными образованиями, по локализации..............66

Таблица 3 - Сравнительный анализ клинико-патологических характеристик

пациентов с первичной меланомой кожи и контрольной группы......67

Рисунок 3 - Пространственное расположение фрагментов тканей, исследуемых

в проспективной коллекции образцов I стадии....................................72

Рисунок 4 - Пространственное расположение фрагментов тканей, исследуемых

в проспективной коллекции образцов II стадии...................................72

Таблица 4 - Общая характеристика пациентов (п=16).............................................75

Таблица 5 - Клинико-патологическая характеристика пациентов (п=16)..............76

Рисунок 5 - СО^ОЯТ-диаграмма исследования БСЛУ.........................................81

Таблица 6 - Характеристики исследуемой когорты пациентов (п=77)

в зависимости от пола, возраста и фототипа кожи...............................81

Таблица 7 - Распределение пациентов в зависимости от локализации

первичной опухоли (п=77)......................................................................82

Таблица 8 - Распределение пациентов по гистопатологическим подтипам

меланомы кожи (п=77).............................................................................83

Таблица 9 - Распределение пациентов по статусу ВЯЛ (п=77).............................84

Таблица 10 - Сравнительный анализ клинических характеристик пациентов, включенных в исследование сравнения методик ЭВС-ЛАЭ и ОЛАЭ......................................................................................................89

Таблица 11 - Сравнительный анализ стадирования пациентов, включенных

в исследование сравнения методик ЭВС-ЛАЭ и ОЛАЭ......................90

Таблица 12 - Этапы выполнения эндоскопической видеоассистированной

лимфаденэктомии.....................................................................................92

Таблица 13 - Технические характеристики открытой пахово-бедренной

лимфодиссекции......................................................................................93

Рисунок 6 - Характеристика исследуемой группы пациентов по типу

опухолевой гетерогенности (п=137)......................................................99

Таблица 14 - Клинико-патологическая характеристика когорты пациентов

с меланомой (п=137)..............................................................................100

Таблица 15 - Протокол экспериментального исследования на животных...........111

Рисунок 7 - Методика катетеризации: схематическое изображения места

надреза (а); схематическое изображение процедуры разделения нерва, артерии и вены с помощью пинцета (б); фотография финального этапа подготовки к канюлизации - разделенные вена, артерия и нерв слева направо (в); финальный этап канюлизации -

катетер введен и зафиксирован в артерии (г)......................................112

Таблица 16 - Сравнительный анализ гистологических характеристик

удаленных пигментных новообразований на коже............................116

Рисунок 8 - Анализ гистологической структуры в изучаемых группах...............116

Рисунок 9 - Стадирование меланомы в группе исследования...............................117

Таблица 17 - Распределение молекулярных подтипов в синхронных

меланомах (п=17)...................................................................................118

Рисунок 10 - Конкордантности молекулярных профилей при синхронных

ПММК (п=17).........................................................................................119

Таблица 18 - Сравнительный анализ клинико-патологических характеристик у пациентов с синхронными ПММК в зависимости

от молекулярного статуса ....................................................................120

Таблица 19 - Сводные данные молекулярного анализа краев резекции

меланомы кожи.......................................................................................122

Рисунок 11 - Связь между обнаружением мутантных копий в краях резекции

и рецидивом (п=16)...............................................................................124

Таблица 20 - Связь между типом мутации (BRAF V600E против BRAF V600K)

и рецидивом (n=16)..............................................................................125

Таблица 21 - Сводная таблица с p-value...................................................................126

Таблица 22 - Сравнение клинических характеристик пациентов

в зависимости от статуса БСЛУ (n=77)............................................128

Таблица 23 - Распределение локализации первичной опухоли в зависимости

от статуса БСЛУ (n=77)......................................................................129

Рисунок 12 - Локализации первичной опухоли в зависимости от статуса

БСЛУ: а - БСЛУ (N0); б - БСЛУ (+).................................................129

Таблица 24 - Распределение гистопатологических подтипов меланомы

в зависимости от статуса БСЛУ.........................................................130

Рисунок 13 - Распределения больных по стадиям меланомы между группами

БСЛУ (N0) и БСЛУ (+)132.................................................................131

Таблица 25 - Распределения стадий меланомы между группами БСЛУ (N0)

и БСЛУ (+)............................................................................................131

Рисунок 14 - Распределение пациентов с локализованной меланомой кожи

в зависимости от выбора тактического подхода..............................132

Таблица 26 - Характеристика удаленных лимфатических узлов в исследуемых

группах (n = 86)....................................................................................135

Таблица 27 - Распределение пациентов по количеству пораженных метастазами лимфатических узлов в исследуемых группах (n = 86)................137

Рисунок 15 - Анализ послеоперационных осложнений в исследуемых

группах (n = 86)....................................................................................137

Рисунок 16 - Некроз кожных лоскутов: день 12-й после проведения

пахово-бедренной открытой лимфаденэктомии..............................138

Рисунок 17 - Кривые БРВ по Каплану-Майеру в группах ЭВС-ЛАЭ и ОЛАЭ......139

Рисунок 18 - Кривые ОВ по Каплану-Майеру в группе ЭВС-ЛАЭ и ОЛАЭ..........141

Рисунок 19 - Этапы выполнения ЭВС-ЛАЭ: Установка порт-катетеров -подготовка доступа для вмешательства (а); формирование операционного поля - отделение подкожной клетчатки от кожного лоскута с помощью ультразвукового диссектора для улучшения визуализации (б); клипирование вены - пережатие большой подкожной вены в зоне ее соединения с бедренной веной (фрагмент этапа) (в); извлечение препарата - удаление подготовленного участка вены через дополнительный разрез в паховой области (г); завершение операции - установка дренажа

в послеоперационную рану (д); макропрепарат - вид удаленного

участка вены (е)...................................................................................142

Рисунок 20 - Распределение молекулярно-генетических характеристик

в зависимости от типа гетерогенности МК.......................................144

Рисунок 21 - Характеристика опухолей с обнаруженной подтвержденной

генетической гетерогенностью .........................................................146

Таблица 28 - Клинико-патологические характеристики пациентов, включенных в исследование предоперационной

иммунотерапии (п=24)........................................................................148

Рисунок 22 - Характеристика больных, включенных в исследование эффективности предоперационной иммунотерапии при местно-распространенной меланоме в зависимости от:

а - стадии заболевания; б - статуса ВЯАБ........................................150

Рисунок 23 - Исходы лечения у больных, включенных в исследование эффективности предоперационной иммунотерапии

при местно-распространенной меланоме..........................................151

Таблица 29 - Зависимость исхода лечения от режимов неоадъювантной

терапии................................................................................................152

Таблица 30 - Методика ультразвукового мониторинга эффективности терапии 153 Таблица 31 - Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной

иммунотерапии при местно-распространенной меланоме.............155

Рисунок 24 - Результаты измерения размеров опухолевых узлов начиная

с третьего дня после перевивки опухоли: красный - контрольная

группа, синий - экспериментальная группа ....................................157

Рисунок 25 - Кривая выживаемости на основе оценки Каплана-Мейера (красный - группа «контроль», синий - группа «терапия»,

зеленый - группа «патогенез»)...........................................................158

Рисунок 26 - Сравнительный анализ гематологических показателей

в экспериментальных группах. Изменения в крови (5-10-е сутки). Изменения параметров крови в день перфузии (0), а также на 5-е и 10-е сутки после процедуры. Красная линия - контрольная группа. Синяя линия - группа, получавшая терапию. Обозначения: WBC - лейкоциты (х 109/л), LYM - лимфоциты (х 109/л), MON - моноциты (х109/л), GRA - гранулоциты (х109/л), RBC - эритроциты (х1012/мл), PLT - тромбоциты (х 109/л). Статистическая значимость: ns - незначимо (p>0,05), - значимо

(p<0,05)..................................................................................................159

Таблица 32 - Сравнительный анализ выживаемости в экспериментальных

группах. Изменения в крови (5-10-е сутки).....................................160

Рисунок 27 - Результаты микроскопического исследования: а - контрольная группа, правое бедро, 14-й день (увеличение х100); б - контрольная группа, левое бедро (зона трансплантации и образования первичной опухоли), 14-й день (увеличение х100); в - группа с терапией, правое бедро, 14-й день (увеличение х100); г - группа с терапией, левое бедро (область перевивки и развития первичного опухолевого очага), 14-й день (увеличение х100) .....163