Ранняя диагностика папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Мешкова, Станислава Юрьевна

  • Мешкова, Станислава Юрьевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2008, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.01
  • Количество страниц 137
Мешкова, Станислава Юрьевна. Ранняя диагностика папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.01 - Акушерство и гинекология. Москва. 2008. 137 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мешкова, Станислава Юрьевна

Введение.

Список сокращений.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1 ЛВирус папилломы человека (ВПЧ).

1.2 Папилломавирусная инфекция (ПВИ).

1.3 Рак шейки матки (РШМ).

1.4 Программы цервикального скрининга.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1 Общая характеристика проведенных исследований.

2.2 Кольпоскопия расширенная.

2.3 Цитологический метод исследования.

2.4 Морфологическое исследование.

2.5 Исследования на ДНК вируса папилломы человека высокого риска.

ГЛАВА З.Результаты проведенных исследований.

3.1 Результаты молекулярно - биологического тестирования на наличие ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска.

3.2 Результаты кольпоскопических исследований.

3.3 Результаты цитологических исследований.

3.4 Результаты морфологических исследований.

ГЛАВА 4. Клинические аспекты алгоритмов диагностики.

4.1 Скрининговая функция ВПЧ - тестирования.

4.2 Особенности папилломавирусной инфекции и концепция ВПЧ-тестирования.

4.3 ВПЧ-тестирование и другие методы выявления предраковой патологии.

4.4 Алгоритмы использования ВПЧ-тестов в диагностике предрака и рака шейки матки.

4.5 Генотипирование ВПЧ.

4.6 Требования к тестам, используемым для выявления ДНК ВПЧ высокого риска.

4.7 Пациенты и вид клинического материала для исследования на ДНК вируса папилломы человека высокого риска.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.00.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции»

Актуальность проблемы

За последнее десятилетие накоплен большой фактический материал по вопросу гистофизиологии и патологии шейки матки (Кондриков Н.И.,1997, Кулаков В.И.,2000). Важное место в классификации заболеваний женских половых органов занимает раздел "Эпителиальные опухоли и связанные с ними поражения". Особой сложностью ранней диагностики характеризуются процессы, связанные с папилломавирусной инфекцией гениталий (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, цервикальная интраэпителиальная неоплазия) (Bosch Хау1ег,1995,Манухин И.Б.1998, Минкина Г.Н.2004).

В настоящее время в мире отмечается неуклонный рост частоты генитальных заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (Роговская С.И. 2000). Папилломавирусная инфекция гениталий трансмиссивное заболевание, передающееся половым путем. Ранее наиболее известными практическим врачам, проявлениями ВПЧ инфекции гениталий являлись остроконечные кондиломы аногенитальной области. Частота их выявления по данным министерства здравоохранения РФ за 1998 год составляла 20,3 случая на 100 тысяч женщин детородного возраста (Роговская С.И. Прилепская В.Н.2003). По данным ВОЗ, в 1999 году общее число случаев генитальной папиллома-вирусной инфекции (остроконечные кондиломы) составило 30 млн. человек, а за последние годы возросло в 10 раз. В последние годы установлена четкая связь между возникновением рака шейки матки (плоскоклеточная карцинома), вульвы, и персистенцией у женщин папилломавирусов высокого канцерогенного риска (Munoz N.et al.2003, Куевда Д.А., Шипулина 0.10.2007). По данным министерства здравоохранения РФ за 1998 год, доля рака шейки матки среди злокачественных опухолей репродуктивной системы составила 16,2 %. Ежегодно в России регистрируется 12,3 тысячи новых случаев рака шейки матки (Аксель Е.М., Давыдов М.И.2002).В 95% случаев выявления рака шейки матки у женщин детородного возраста регистрируется наличие папилломавирусов высокого канцерогенного риска (Прилепская В.Н.2004,Минкина Г.Н.2005). Характерной особенностью папилломавирус-ной инфекции гениталий является поражение лиц молодого возраста (Ада-скевич В.П.,2001).За последние 10 лет средний возраст заболевших раком шейки матки снизился с 58 до 55лет, а у женщин до 29 лет заболеваемость возросла в 2 раза.

Вирусы папилломы человека являются широко распространенной и гетерогенной группой вирусов. ВПЧ имеют кольцевой ДНК содержащий геном размером порядка 8 тысяч пар оснований. Таксономически вирусы папилломы делятся на роды (обозначаются греческими буквами (а, (3, у и т.д.), виды (обозначаются арабскими цифрами и буквой рода, например ос7, а9, (31 и др.), типы (обозначаются арабскими цифрами, например, 16, 18, 6, 11 и др.). Эпидемиологически выделяют «кожные», тропные к ороговевающему эпителию типы (в основном роды (3 и у) и слизистые или аногенитальные (тропные к слизистым оболочкам) типы вируса (род а). Среди последних выделяют подгруппы низкого (в основном виды а1, а8, а 10) и высокого канцерогенного риска (виды а5, а6, а7, а9) по их способности или неспособности оказывать трансформирующее воздействие на клетки эпителия. Эпидемиологическими исследованиями последних лет показано, что к группе высокого риска принадлежат типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82. Типы 26, 53 и 66 относятся к категории предположительно высокого риска. К группе низкого риска принадлежат типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81. Остальные типы относятся к категории неустановленного риска и чаще всего не ассоциированы с развитием патологий (Munoz N. et al. 2003 Куевда Д.А., Шипулина О.Ю.2006).

Специалисты, исследующие данную патологи, не раз обращали внимание на распространенность, частое бессимптомное течение, и сложность клинической диагностики из за отсутствия или слабой выраженности специфических клинических проявлений, а также трудности прогнозирования отдаленных результатов вирусоносительства. Инфицированность ВПЧ в 10 раз выше, чем частота клинических проявлений инфекции (Куевда Д.А.2006)

Папилломавирусная инфекция гениталий может протекать в латентной форме (отсутствие морфологических или гистологических проявлений при обнаружении ДНК ВПЧ), субклинической форме (цитологическое подтверждение), и клинической форме (остроконечные кондиломы, внутриэпителиаль-ная неоплазия).

Папилломавирусной инфекцией гениталий занимаются врачи многих специальностей (вирусологи, онкологи, акушеры — гинекологи, дерматологи). Это обеспечивает общее снижение заболеваемости раком шейки матки. На фоне снижения общей заболеваемости нужно отметить возрастание его частоты у молодых женщин. Как, правило, это связано с неудовлетворительной ранней, диагностикой, отсутствием скрининговых программ выявления этиологического фактора (вирусной инфекции), не адекватным лечением фоновых и предраковых процессов шейки матки.

Традиционная последовательность выполнения скрининговых исследований представлена цитологическим обследованием, кольпоскопией, проведением исследований биоптата (Куевда Д.А., Шипулина О.Ю.2006). Цитологический анализ мазка является на сегодняшний день ведущим. Наиболее типичным признаком папилломавирусной инфекции являются койлоциты и дискератоз в сочетании с гиперплазией базального и парабазального слоев эпителия. Цитологический метод сложен, не объективен и не стандартизирован. Неадекватный забор материала (в случае не правильного забора материала в мазке могут преобладать клетки крови, бактериальная флора, и отсутствовать клетки плоского эпителия), не правильная подготовка предметного стекла и использование не подходящих цитощеток, методические ошибки — всё это может приводить к ложноотрицательным результатам. Ложноотрицательные результаты, ведут к необоснованному прекращению диагностического поиска. Наиболее информативным методом окрашивания является метод Папани-колау, менее информативными - метод Паппенгейма и Лейшманн, не информативными (но наиболее используемыми в России) — по Романовскому-Гимза. Даже при проведении исследования с окраской по Папаниколау чувствительность цитологического анализа по отношению к тяжелой дисплазии и раку составляет в среднем 58% (вариация от 20% до 87%) при специфичности 90-97%. Однако данный тест недостаточно распространен в России, методика сложная, а стоимость исследования очень высокая.

Колъпоскопия — метод является неспецифичным для папилломавирусной инфекции, так как выявляет морфологические изменения эпителия in vivo. Являясь хорошим вторичным методом подтверждения цервикальной патологии, попытки использования кольпоскопии в качестве скринингового теста показали, что чувствительность исследования составляет порядка 75% при специфичности — 20%. Кроме того метод требует длительного времени, высокой квалификации врача-кольпоскописта, наличия специального оборудования в кабинете врача.

Гистологическое исследование — является золотым стандартом диагностики, однако не может быть методом скрининга в силу инвазивности и трудоемкости. Потому так же является вторичным методом диагностики

Современные скрининговые методы должны обладать высокой чувствительностью, возможностью широкого охвата, простотой исполнения и низкой себестоимостью.

В этих условиях важным информативным исследованием могло бы стать молекулярно-биологическое доказательство наличия папилломавирусной инфекции, и ее типирование (ДНК-гибридизация, полимеразно-цепная реакция). Эти методы молекулярной биологии позволяют выявить и дифференцировать различные типы вирусов с высокой точностью. Четкое определение принадлежности к группе риска с использованием молекулярных тестов позволило бы сфокусировать внимание на отдельных пациентах и тем самым значительно повысить эффективность установления стадии инфекции клиническими методами.

Развитие рака шейки матки не является молниеносным процессом. По данным ВОЗ переход тяжелой дисплазии в рак in situ длится в среднем 3-8 лет. Таким образом, врач располагает достаточным временем для обнаружения начальных форм поражения, вот почему проблема ранней диагностики папилломавирусной инфекции остается одной из актуальных задач практической гинекологии.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ASCUS - atypical squamous cells of undetermined significance, атипичные плоскоэпителиальные клетки неясного значения (АПКНЗ)

CIN - cervical intraepithelial neoplasia, обозначает степень дисплазии эпителия: 1 легкая, 2 средняя, 3 тяжелая

HPV - human papillomavirus, вирус папилломы человека

PCR - polymerase chain reaction, полимеразная цепная реакция

HSIL - high grade squamous intraepithelial lesion, высокая степень внутриэпи-телиального поражения (В - ПИП), соответствует в гистологической классификации средней и тяжелой дисплазии CIN 2, CIN 3

LSIL - low grade squamous intraepithelial lesion, низкая степень внутриэпите-лиального поражения (Н - ПИП), соответствует в гистологической классификации легкой дисплазии CIN1

ВПЧ - вирус папилломы человека

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РШМ - рак шейки матки

NK - natural killers, естественные киллеры

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель настоящей работы: Оценить значение метода полимеразной цепной реакции в ранней диагностике папилломавирусной инфекции гениталий, как основного этиопатогенетического фактора развития злокачественных новообразований шейки матки.

Для достижения данной цели поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Оценить диагностическую ценность метода полимеразной цепной реакции для раннего выявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста.

2. Определить чувствительность и специфичность метода полимеразной цепной реакции, для выявления ВПЧ высококанцерогенных типов, как основного этиопатогенетического фактора развития диспластических процессов и рака шейки матки.

3.Выявить частоту обнаружения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста при использовании данного метода.

4.Установить преимущества и оценить эффективность метода полимеразной цепной реакции в рамках диагностического скрининга женского репродуктивного населения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Установлено, что использование метода ПЦР диагностики у женщин детородного возраста позволяет выявлять ВПЧ даже при отсутствии клинических признаков патологии шейки матки и существенно расширяет показания к проведению дополнительных методов обследования.

Доказано, что при проведении таких дополнительных методов исследования как кольпоскопия, цитология, биопсия, поводом к которым была положительная реакция на ДНК ВПЧ, удается выявлять предраковые процессы шейки матки на доклинических стадиях заболевания.

Установлено, что возможность селективной диагностики различных типов вирусов позволяет выявлять те из них, при которых вероятность возникновения тяжелых дисплазий и рака шейки матки наиболее высока.

В масштабах диспансерного обследования женщин детородного возраста методами скринингового отбора, включая результаты ПЦР диагностики с использованием тест — системы "АмплиСенс ВПЧ высокого риска" удается выявить патологические процессы шейки матки у значительно большего количества пациентов и применить современные методы лечение (криодест-руктивные, лазерохирургические, радиохирургические) на ранних стадиях развития заболевания, включая доклинические формы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическое внедрение метода ранней диагностики папилломавирусной инфекции гениталий дает возможность выявления этой патологии у женщин репродуктивного возраста на доклинических стадиях заболевания, и предупреждать развитие злокачественных процессов шейки матки.

Результаты работы существенно дополняют представления о клинических, кольпоскопических, цито и гистологических проявления ВПЧ инфекции гениталий.

Разработанный алгоритм обследования больших групп женщин детородного возраста с использованием скринингового подхода и формированием групп повышенного онкологического риска позволяет оптимизировать тактику лечения вирус положительных изменений шейки матки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНЕДРЕНЫ в практику работы хирургических отделений городских больниц №40, центра молекулярной диагностики ФГУН «Центрального НИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора, гинекологического отделения ФГУ "Поликлиники консультативно- диагностической" УДП РФ. Положения и выводы диссертационной работы используются в программе обучения студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета Московского государственного медицинского стоматологического университета им. Семашко.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные материалы диссертации доложены на:

1.5 -ая Всероссийская Научно - практическая конференция "Генодиагностика инфекционных болезней" Москва 2004.

2.Научно - практическая конференция, посвященная 30 кафедры хирургических болезней № 1 с курсом оперативной хирургии и 25 — летию клинической базы (Москва МГМСУ и ГКБ№ 40).

3. 6 -ая Всероссийская Научно — практическая конференция с международным участием "Молекулярная диагностика" Москва 2007.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНЕСЕННЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1.По данным обследования женщин детородного возраста, с применением ПЦР диагностики, у 40% из них выявляются различные типы паплломави-русной инфекции, а у 93% из всех инфицированных выявлены типы вирусов высокого канцерогенного риска.

2.При последующем использовании клинических и лабораторных цитологических методов исследования изменения эндоцервикса под действием онко-тропных вирусов удается обнаружить на стадиях вирусоносительства.

3.Комплексное лечение патологии шейки матки обусловленное папиллома-вирусной инфекцией на ранних стадиях заболевания позволяет предупредить переход легкой степени дисплазии шейки матки в тяжелую, и развитие рака шейки матки в дальнейшем.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация выполнена на 136 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы включает 94 отечественных и зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 7 таблицами, 9 диаграммами, 1 графиком и 6 схемами, приведены примеры из историй болезни. В работе использовались молекулярно — биологические, кольпоскопические, цитологические и морфологические методы исследования.

Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.00.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мешкова, Станислава Юрьевна

ВЫВОДЫ.

1. Метод полимеразно-цепной реакции имеет высокую диагностическую ценность для раннего выявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста.

2. Метод ПЦР отличается относительно низкой себестоимостью, высокой чувствительностью и специфичностью.

3. Проведенные исследования позволили выявить высокую (41,5%) частоту обнаружения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста.

4. Наибольшую диагностическую значимость тест на обнаружения серо-типов ВПЧ высокого онкогенного риска имеет в старшей (более 30 лет) возрастной группе женщин.

5. Метод полимеразно-цепной реакции в рамках диагностического скрининга женского репродуктивного населения позволяет выделить группу риска по развитию рака шейки матки и повышает эффективность ранней диагностики злокачественных поражений гениталий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для практического здравоохранения очевидна целесообразность внедрения данных тестов в программу скрининга женщин репродуктивного возраста на предмет патологии шейки матки.

Тесты по выявлению ДНК ВПЧ являются высоко информативными и могут использоваться для:

• Массового тестирования на наличие ДНК ВПЧ в рамках скрининговых программ;

• Дополнения цитологических исследований (совместное применение цитологических исследований и тестов на ДНК ВПЧ позволяет значительно повысить эффективность мероприятий;

• Уточнения сомнительных результатов цитологических и гистологических анализов;

• Окончательного решения неоднозначных результатов кольпоскопии;

• Тестирования на ВПЧ после проведенного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мешкова, Станислава Юрьевна, 2008 год

1. Agarossi A., Casolati Е., Valieri М. et al. Mucosal immune response to Human Papilloma Virus (HPV) infection in HIV positive women.//Med Wieku Rozwoj, 2003 V.7(4 Pt 1), P.495-502

2. Anhang R., Goodman A.,Goldie S.J. HPV Communication: Review of existing research and recommendations for patient education//CA Cancer J Clin, 2004, V54, P.248-259

3. Arends M.J., Buckley C.H., Wells M. Aetiology, pathogenesis and pathology of cervical neoplasia// J. Clinical Patology, 1998, V.51, P.96-103

4. Bachtiary В., Obermair A., et al. Impact of multiple HPV infection on response to treatment and survival in patients receiving radical radiotherapy for cervical cancer//International J. of Cancer, 2002, V.102, P.23 7-243

5. Belinson J., Qiao Y.L.,Pretorius R., et al. Shanxi province cervical cancer screening study: a cross sectional comparative trial of multiple techniques to detect cervical neoplasia//Gynecological Oncology,2001,V.83, P.439-444

6. Benton EC, Arends MJ, Human papillomaviruses in the immunosu-pressed//Lacey C., ed. Papillomavirus reviews: current research on papillomaviruses, Leeds university Press, 1996, P.271-279

7. Bosch X., Lorincz A., Munoz N., et al. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer//J. Clinical Pathology, 2002, V.55, P.244-265

8. Bosch X., de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer burden and assessment of causality//J. Natl Cancer Inst Monogr, 2003, V.31, P.3-13

9. Buxton E.J., Luesley D.M., Shafi M.I. et al. Colposcopically directed punch biopsy: a potentially misleading investigation//Br J Obstetric Gynaecol, 1991 V.98(12), P.1273-1276

10. Castellague X., Bosch X., Munoz N. The male role in cervical cancer//Salud Publica Мех, 2003, V.45 suppl 3,P.345-353

11. Castellague X., Munoz N Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus can-cerogenesis -role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking//J. Natl Cancer Inst Mnogr, 2003, V.31, P.20-28

12. Chan S.Y., Delius H., Halpern A.L., et al. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types: Uniting typing, phylogeny and taxonomy//J.Virology, 1995, V.69 P.3074-3083

13. Clavel C., Masure M., Boiy J.P., et al. human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women//British J. of Cancer, 2001, V.84, P. 1616-1623

14. Cronje H.S., Screening for cervical cancer in developing coun-tries//International J. of Gynecology and Obstetrics, 2004, V. 84(2), PI 01-108

15. Cuzick J., Sasieni P. Estimates of the cost impact of introducing human papillomavirus testing into a cervical screening programme// New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P.364-372

16. Cuzick J., Szarewski A., Cubie H., et al. HPV testing may replace Pap smears for primary screening//The J. of family practice, 2004, V.53

17. Dalstein V., Riethmuller D., et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study//International J. of cancer, 2003, V.106, P.396-403

18. Delius H., Hofmann B. Primer-directed sequencing of human papillomavirus types// Curr. Top Microbiology Immunology, 1994, V.186, P. 13-32

19. Denny LA, Soeters R, Dehaeck К et al. Does colposcopically directed punch biopsy reduce the incidence of negative LLETZ?//Br J Obstet Gynaecol., 1995, V. 102(7), P.545-548

20. Ferenczy A. The Bethesda System (TBA): Advantages and pitfalls// New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P. 151-158

21. Ferenczy A, Coutlee F, Franco E, et al. Human papillomavirus and HIV coin-fection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments.//CMAJ, 2003 V. 169(5), P.431-434

22. Fife K.H., Cramer H.M., et al. Detection of multiple human papillomavirus types in the lower genital tract correlates with cervical dysplasia/Я. Medical Virology, 2001, V.64, P. 550-559

23. Franco E.L. Primary screening of cervical cancer with human papillomavirus tests//J. Natl Cancer Inst Monogr, 2003, V.31, P.89-96

24. Gravitt P.E., Peyton C.L. et al. Genotyping of 27 human papillomavirus types by using LI consensus PCR products by a single-hybridization, reverse line blot detection method//J. of Clinical Microbiology, 1998, V.36, P3020-3027

25. GravittP.E., Peyton C.L. et al. Improved amplification of Genital Human Papillomaviruses//!. of Clinical Microbiology, 2000, V.38, P.357-361

26. Greer C.E., Wheeler C.M., Lander M.B., et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV6 virus-like particles in patients with genital warts// J.Clinical microbiology, 1995, V.33, P.2058-2063

27. Harkness C.B., Theofrastous J.P., Ibrahim S.N. et al. Papanicolaou and thin-layer cervical cytology with colposcopic biopsy control. A comparison. //J. Re-prod Med., 2003, V.48(9), P.681-686

28. Heid C.A. Real-time quantitative PCR//Genome Res., 1996., V.6, P.986-994.

29. Higuchi R. Kinetic PCR Analysis: Real-time monitoring of DNA amplification reactions//! Biotechnology, 1993, V.ll, P 1026-1030

30. Holmes J, HemmettL, Garfield S.The cost-effectiveness of human papillomavirus screening for cervical cancer A review of recent modelling studies//Eur J Health Econ., 2005

31. Howley P.M., Lowy D.R. Papillomaviruses and their replication// Fields Virology 4th ed., editors-in-chief Knipe D.M., Howley P.M., Philadelphia, Lippin-cott Williams & Wilkins, 2001, V.2, P.2197-2229th

32. Howley P.M., Lowy D.R. Papillomaviruses// Fields Virology 4 ed., editors-in-chief Knipe D.M., Howley P.M., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, V.2, P.2230-2264

33. Hudelist G., Manavi M., et al. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are con-elated with lesion grade//J. Gynecology Oncology, 2004, V.92, P.873-880

34. J.M.M. Walboomers The Prevalence of HPV in a Normal Screening Population// www.digene.com/chamonix/abstracts/walboomers.htm, 1999

35. Jacobs M.V. Roda Husman A.M. et al. Group-specific differentiation between high- and low-risk human papillomavirus genotypes by general primer-mediated PCR and two cocktails о oligonucleotide probes//J. of Clinical Microbiology, 1995, V.33,P.901-905

36. Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N. et al. Viral load of human papillomavirus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested-case control study//Lancet, 2000, V.355,P.2189-2193

37. Kim J.J., Wright T.C., Goldie S.J. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical scuamouse cell of undetermined significance//JAMA, 2002, V.287, P.2382-2390

38. Klimov E., Vinokourova S., Mojsjalc E. Human papillomaviruses and cervical tumors: mapping of integration sites and analylis of adjacent cellular se-quences//BMC Cancer, 2002, V.2(l) P.24

39. Koutsky L.A., Holmes K.K., Critchlow C.W., et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus in-fection//New England J. of medicine, 1992, V.327, P.1272-1278

40. Kreuger Fre A.F., Beerman H., Nijs Huub G.T., van Ballegooijen M. Positive diagnostic values and histological detection ratios from the Rotterdam cervical cancer screening programme// International J. of epidemiology, 1998, V.27, P.377-381

41. Lee S.A., Kang D., et al. Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPVDNAChip//Cancer Lett.,2003, V.20, P. 187-192

42. Lorincz A.T. Methods of DNA Hybridization and their clinical applicability to human pappilomavirus detection// New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P.325-337

43. Lorincz A.T. Screening for cervical cancer: new alternatives and re-search//Salud Publica Мех., 2003, V.45

44. Meijer С .J.L.M., Rozendaal L., Van der Linden J.C., et al. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening//New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P.338-347

45. Meyer Т., Arndt R. Characterization of HPV 73 as a cancer-associated high-risk HPV type//Eurogin 2000, 2000, P.397-401

46. Moore Т.О., Moore A.Y., Carrasco D et al. Human papillomavirus, smoking, and cancer.//J. Cutan Med Surg, 2001, V5(4), P.323-328

47. Munoz N., Bosch X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective/VIntemational J. of Cancer, 2004, V.l 11(2), P.278-285

48. Munoz N., Bosch X. et al. Epidemiologic classification of Human Papillomavirus types associated with cervical cancer// New England J. of medicine, 2003,V.348, P518-527

49. Munoz N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evi-dence//New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P.3-13

50. Munoz N. Human papillomavirus vaccines and their potential use in the prevention and treatment of cervical neoplasia// New developments in cervical cancer screening and prevention, 1997, P.425-431

51. Nanda K., McCrory D.C., Myers E.R., et al. Accuracy of Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytology abnormalities: a systematic re-view//Ann Intern Med, 2000, V.l32, P.810-819

52. National center of HIV, STD and ТВ Prevention Tracing the hidden epidemics 2000//www.cdc.gov/nchstp/od/news/RevBrochurelpdfcloselookhpv.htm. 2000

53. Negri G., Menia E., Egailer-Vigl E. et al. ThinPrep versus conventional Papanicolaou smear in the cytologic follow-up of women with equivocal cervical smears//Cancer, 2003, V.99(6), P.342-345

54. Palefsky J.M., Holly E.A. Immunosupression and coinfection with HIV//J. Natl Cancer Inst Monogr, 2003, V.31, P.41-46

55. Petry U., Menton S., Menton M. et al. Inclusion of HPV-testing for routine cervical cancer screening for women above 29 years in Gemany:results for 8466 patients//British J. of Cancer, 2003, V.88, P.1570-1577

56. Poljak M., Marin I.J., et al. Hybrid Capture II HPV Test detects at least 15 human papillomavirus genotypes not included in its current high-risk probe cocktail//!. Clinical Virology, 2002, V.25, P.89-97

57. Romanczuk H., Howley P.M. Disruption of either El or E2 regulatory gene of human papillomavirus type 16 increases virus immortalization capacity// Proc National Academy of Science USA, 1992, V.89, P.3159-3163

58. Rouseau M.C., Abrahamowicz M. et al. Predictors of cervical coinfection with multiple human papillomavirus types//Cancer Epidemiology Biomarkers Pre v., 2003, V.12, P.1029-1037

59. Sang B.C., Barbosa M.S. Single aminoacid substitution in "low-risk" human papillomavirus (HPV) type 6 E7 protein enhance features characteristics of "high-risk" HPV E7 oncoproteins//Proc National Academy of Science USA, 1992, V.89, P.8063-8067

60. Saslow D., Runowicz C.D., Solomon D. American cancer society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer//CA Cancer J. Clin, 2002, V.52, P.342-362

61. Schiffman M., Kjaer S.K. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia//.!. Natl Cancer Inst Monogr, 2003, V.31, P. 14-19

62. Tarn L.S., Chan A.Y., Chan P.K. et al. Increased prevalence of squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: association with human papillomavirus infection.// Arthritis Rheum., 2004, V.50(l l),P.3619-3625

63. Taylor G., Wolff Т., Khanna N. et al. Genital dysplasia in women infected with human immunodeficiency virus.//J Am Board Fam Pract., 2004 , V.17(2), P.108-13

64. Watanabe S., ICanda Т., Yoshiike K. Human papillomavirus type 16 transformation of primary embryonic fibroblasts requires expression of open reading frames E6 and E7//J.Virology, 1989, V.63, P.965-969

65. Weimin Q.U., Jiang G. et al. PCR Detection of Human Papillomavirus: Comparison between MY09/MY11 and GP5+/GP6+ primer system//J. of Clinical Virology, 1997, V.35, P.1304-1310

66. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16 and 18 proteins with p53//Science, 1990, V.248, P.76-79

67. Wright T.C., Schiffrnan M., Solomon D. et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening//Obstetrics and Gynecology, 2004, V.103, P.304-308

68. Аксель E.M., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году//Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000, г. Москва, 2002, с.85-106

69. Андреев А.И. Возможности цитологического и гистологического методов в диагностике плоских кондилом шейки матки//Акушерство и гинекология, 1990,-№2.- с.35-40

70. Гуменюк Е.Г. Роль вируса папилломы человека в возникновении гинекологической и онкологической патологии//доклад на Республиканском семинаре врачей акушеров-гинекологов 18-19.04.2001, http://home.onego.ru/~rpcopb/works/

71. Двойрин В.В., Аксель М.Е., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых странах СНГ в 1990-1994 г.г.-М.,1995

72. Екимов А.Н., Шипулин Г.А. и соавт. Новейшие технологии в генодиагностике: полимеразная цепная реакция в реальном времени (Real-Time PCRy/Вестник последипломного медицинского образования, 2001, №3

73. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н. и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы)//РМЖ, 1999, том 1 №2

74. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки//Ж. Клиническая лабораторная диагностика, 2003, №3

75. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки мат-KH//www.consilium-medicum.com/media/gynecology/OQ 03/80.shtml, 2000

76. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоско-пия.//Практическое руководство. М. 1997

77. Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И.; под ред. Краснопольского В.И. Патология влагалища и шейки матки //. М., Медицина, 1997

78. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий. Клиника и лечение//Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы, под ред. проф. Прилепской В.Н., М., МЕДпресс, 2000, С.240-253

79. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика//Минск, «Вышэйшая школа», 2002, стр. 198-306

80. Сирйонен К. Репродуктивное здоровье, редкие инфекции: пер. с англ.'//Под ред. Л.Кейта, Г.Бергера, Д. Эдельмана.-М.,1998 т.2, с. 169-189.

81. Шаймарданова Г.И., Савичева A.M., Максимов С.Я. Клинические проявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин// Журнал акушерства и женских болезней.- 2001.- Выпуск 2.- Том XLX.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.