РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА. КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ, ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Альбекова, Жанара Сермановна

• Альбекова, Жанара Сермановна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Альбекова, Жанара Сермановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Эпидемиология диабетической полинейропатии.

1.2.Патогенез диабетической полинейропатии.

1 ^Классификация и клиника ДПН.

1.4. Автономная нейропатия.

1.5.Генетические факторы развития ДПН.

1.6.Диагностика диабетической полинейропатии.

1.7. Лечение диабетической полинейропатии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕДОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.5. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 .Распространенность ДПН у больных СД типа 1.

3.2.0ценка влияния длительности заболевания СД и компенсации углеводного обмена на развитие и прогрессирование ДПН. 58 3.3.Оценка влияния различных факторов риска на развитие и прогрессирование ДПН.

ЗАОценка позитивной нейропатической симптоматики

3.5. Оценка негативной нейропатической симптоматики неврологического дефицита).

З.б.Оценка изменений показателей электронейромиографии.

ЗЛ.Оценка показателей количественного сенсорного тестирования.

З.в.Оценка изменений количественного автономного тестирования.;.

3.9.Изучение ассоциации генетических маркеров с развитием ДПН.

3.9.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров G(-1082)А гена ILIO при СД 1 типа.

3.9.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров А(+35)С гена SOD1 при СД 1 типа.

3.10. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА. КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ, ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ»

Актуальность темы:

Во всем мире происходит неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД), названный экспертами Всемирной организации здравоохранения «эпидемией неинфекционного заболевания». Достижения современной медицинской науки в лечении СД выводят в настоящее время в качестве основной медико-социальной проблемы на первый план поздние осложения сахарного диабета, к которым относится и дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДИН).

Оценка распространенности ДПН среди больных СД 1 типа широко варьирует в. различных исследованиях (более 50% в Рочестерском исследовании и менее 30% в исследованиях индийской популяции) [53, 54]. Столь большой разброс полученных результатов может быть обусловлен использованием различных диагностических критериев, особенно если не применяются электронейрофизиологические, позволяющие выявлять субклиническую форму [7]. В этой связи ориентироваться можно только на данные исследований, в которых использовались международные критерии диагностики ДПН, обязательно включающие результаты электронейромиографии (ЭНМГ) и количественного автономного тестирования (исследование вариабельности сердечного ритма в покое и при различных нагрузках) [79].

С другой стороны нельзя исключить связь большой вариабельности распространенности ДПН в различных популяциях больных СД с влиянием генетических факторов, «предрасполагающих» к развитию ДПН либо наоборот «защищающих» от ее формирования, что может объяснить феномен этнической зависимости распространенности ДПН. О роли генетических факторов свидетельствует и феномен «кластерности» ДПН, когда развитие этого позднего осложнения у одного члена семьи, болеющего

СД, приводит к возрастанию риска его развития у других членов семьи от 20 до 80% [45].

В качестве факторов риска развития ДПН рассматриваются длительность СД, возраст и рост больных, наличие гипогликемических ком в анамнезе, уровень Hb А1 с, состояние липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды различной плотности), артериальная гипертензия, курение, злоупотребление алкоголем [35, 49, 65, 78]. Следует отметить, что в отношении значимости каждого из отдельных возможных факторов риска развития ДПН в литературе идет дискуссия.

Генетические факторы риска развития ДПН изучены в ряде исследований, которые показали, что достоверно прослеживается ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов SOD2 (митохондриальная супероксиддисмутаза), SOD3 (эндотелиальная супероксиддисмутаза) и PARP (регенеративных полимераз, активируемых разрушением ДНК митоходрий свободным радикалом супероксидом). Сведений об ассоциации времени дебюта ДПН с полиморфизмом гена нейрональной супероксиддисмутазы (SOD J), ответственной за продукцию супероксиддисмутазы в ядре, цитозоле и частично в митохондриях, в литературе нет. В последние годы активно изучается роль воспалительных цитокинов в развитии СД и его осложнений, например TL-10. К настоящему времени в литературе нет сведений об ассоциации полиморфизма гена IL-10 с развитием ДПН, хотя ряд исследователей связывает IL-10 с «защитным» действием в отношении развития СД 1 типа [22, 44].

Распространенность ДПН у больных СД 1 типа оценивалась в основном у амбулаторных больных, поэтому большой интерес представляет проведение такого изучения у больных, находящихся в стационаре, как наиболее тяжелой группе с выраженной декомпенсацией углеводного обмена. Генетические исследования связи полиморфизма гена одного из основных ферментов антиоксидантной защиты (SOD1) и гена воспалительного цитокина IL-10 с развитием ДПН могут открыть новые возможности лечения диабетической полинейропатии.

Цель исследования: Изучить распространенность ДПН, выявить факторы риска развития и тяжести полинейропатии у больных СД 1 типа. Задачи исследования:

1) Оценить распространенность и тяжесть полинейропатии у пациентов СД 1 типа

2) Оценка факторов риска развития\тяжести полинейропатии у пациентов СД 1 типа.

3) Изучить диагностическую значимость клинических и электронейрофизиологических методов исследования состояния периферических нервов у пациентов СД 1 типа.

4) Изучить влияние полиморфизма гена SOD1 и ILIO на сроки развития ДПН.

Научная новизна

Впервые в России изучена частота распространенность диабетической полинейропатии согласно международным критериям диагностики нейропатии. Установлено, что у больных СД 1 типа субклиническая стадия нейропатии развивается на ранних сроках развития заболевания, при длительном течении сахарного диабета возрастает удельный вес больных с клинической и тяжелой стадией ДПН. Полученные данные свидетельствуют о том, что основной причиной формирования ДПН являются не кратковременные уровни колебания гликемии, а долговременные изменения обусловленные длительностью изменения углеводного обмена. Показано значение ЭНМГ, количественного сенсорного тестирования, количественного автономного тестирования для ранней диагностики субклинической стадии ДПН. Продемонстрировано,' что ретинопатия, повышенный уровень холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и курение являются независимыми факторами, влияющие на развитиеУгяжесть диабетической полинейропатии у больных СД 1 типа.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость проводить ЭНМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование при обследовании больных СД 1 типа на ранних сроках заболевания, что имеет значение для назначения своевременного лечения на субклинической стадии. Установлено, что исследование липидного спектра, а также выявление поздних осложнений СД (ретинопатия) могут использоваться в клинической практике для определения наличия факторов риска развитияУгяжести ДПН. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с субклинической стадией нейропатии.

Положения, выносимые на защиту

1. При изучении 120 больных с СД 1 типа, показана высокая частота субклинической стадии нейропатии (45,8%), симптомная нейропатия выявлялась у 22,5% больных. Высокая частота выявления субклинической стадии нейропатии показывает необходимость использования для диагностики ДПН международных критериев.

2. Основополагающим фактором риска развитияХтяжести ДПН является длительность нарушения углеводного обмена.

3. Наличие ретинопатии, повышенного уровня холестерина, триглициридов, ЛПОНП, курение, положительно коррелирует с наличием диабетической полинейропатии у больных СД 1 типа.

4. Предварительное исследования не показало ассоциации полиморфизма генов SOD1 и ILIO с развитием диабетической полинейропатии.

Внедрение результатов исследования в практику

• Результаты исследования применяются в лечебной работе кафедры v эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена 23 марта 2011 г. на заседании кафедры эндокринологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 21 рисунками. Библиографический указатель включает 152 источника отечественной и зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Альбекова, Жанара Сермановна

ВЫВОДЫ

1. При СД 1 типа распространенность ДПН составила 68,3%, из них субклиническая ДПН — у 45,8%, симптомная ДПН — у 22,5%. Таким образом наиболее часто у больных СД 1 типа выявляется субклиническая стадия ДПН.

2. Длительность СД 1 типа является основным фактором риска развития ДПН. При длительности СД до 5 лет симптомная ДПН выявляется у 6% больных, при длительности СД от 5 до 10 лет - у 14,7% больных, при длительности СД более 10 лет — у 37,8% больных.

3. Кратковременные колебания уровня глюкозы (по показателю Hb Ale) не оказывали влияния на выраженность ДПН. i

4. Основным показателем выраженности ДПН является негативная (шкала NIS LL), а не позитивная (писала Т88) нейропатическая симптоматика.

5. При ЭНМГ наиболее часто изменения регистрируются в икроножном нерве: снижение или отсутствие S-ответа было у 35% и скорости распространения возбуждения (СРВ) - 35% больных, болыпеберцовом нерве: СРВ - у 32,5% больных, в малоберцовом нерве М-ответ был снижен у 27,5%, СРВ — у 28,3% больных. В первую очередь при диагностике ДПН следует анализировать эти показатели ЭНМГ.

6. Дополнительными факторами риска развития ДПН являются уровень липидов плазмы, наличие ретинопатии, курение. Не выявлено достоверного влияния на риск формирования ДПН пола, роста, веса и ИМТ больных, приема алкоголя.

7. Не обнаружено ассоциации полиморфных маркеров А(+35)С SOD1 и G(-1082)А гена ILIO с развитием диабетической полинейропатии у больных СД 1 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Современная диагностика ДПН должна включать не только клиническую оценку, но и ЭНМГ с тестированием Б-ответ и СРВ по икроножному нерву, СРВ по болыпеберцовому и малоберцовому нерву и М-ответ при стимуляции малоберцового нерва, а так же исследования вариабельности сердечного ритма.

2. С целью профилактики развития ДПН необходимо выявление и коррекция факторов риска: контроль углеводного обмена, нарушения липидного спектра, наличие ретинопатии, курения.

3. При длительности СД 1 типа более 10 лет, осмотр врачом должен проводится не менее 4 раз в год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Альбекова, Жанара Сермановна, 2011 год

1. Аметов A.C. Стратегия в области сахарного диабета: начало новой эры // Русский мед. журнал. 1998. - Т.6, №12. - С. 752-758.

2. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Миленькая Т.М. и др. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) // Под редакцией Дедова И.И. М 1995.-С.2.

3. Баринов А.Н. Клинические проявления, патогенез и лечение болевого синдрома при дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полиневропатии. // Диссертация. — Москва. — 2002. — С.42.

4. Бондарь И.А., Чесноченко Л.И., Киселева Е.Г. Артериальная гипертензия как независимый фактор риска сосудистых осложнений диабета. // Второй Российский диабетологический конгресс. — Москва. — 2002. — 8с.

5. Галстян Г.Р. Диабетическая нейропатия. Этиология, патогенез особенности клинического течения и лечения. // Диссертация. Москва. — 2006. — С.-42-43.

6. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии. // Руководство для врачей. Москва. 2000г. .- С.68-118.

7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет,- М.: «Универсум Паблишинг». 2003. - 455с.

8. Демидова И.Ю., Храмилин В.Н., Игнатова О.Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия. // Эндокринная хирургия. 2008. №1(2). - С.29-39.

9. Древаль A.B. Диабетологическая служба Московской области в 2005 году (аналитический отчет Главного внештатного эндокринолога Министерства здравоохранения Московской области профессора A.B. Древаля). 2005.

10. Жукова Л.А., Лебедева Т.Ю., Гуламов A.A. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. // Методические рекомендации. — Москва, 2003. — С.24.

11. Каманцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической нейро-миографии. // Руководство для врачей. Санкт-Петербург. 2001г.- 350 С.

12. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. Москва: Изд-во Медицина, 1996.-240 с.

13. Лаврикова Е.Ю. Ассоциация с сахарным диабетом типа 1 полиморфных маркеров в хромосомной области 12q24 и генах INS, PTPN22, PTPN2, и CLEC16A. // Автореферат диссертации. — Москва. — 2010. — С.-19-22.

14. Левин О.С. Полинейропатия. Клиническое руководство. — М.: Медицинское информационное агентство. —2006. — С. 161-221.

15. Неретин В.Я., Котов,C.B., Якушин М.А., Сапфирова В.А. Этапное лечение алкогольной нейропатии. // Уч. Пособие. — М: МОНИКИ. — 1996. — 11с.

16. Спицина Е.В. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1. // Автореферат диссертации. — Москва. — 2008. — С.-25.

17. Строков И.А., Баринов А.Н. Диабетической невропатия (обзор иностранной литературы). // Неврологический журнал. — 2000. №5. — С.47-52.

18. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. — 2001. №6. — С.47-54.

19. Строков И. А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. и соавт. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. 2000. - №5. - С. 14-18.

20. Строков, И.А., Бурса, Т.Р., Зотова, Е.В., Носиков, В.В., Аметов, А.С. (2003) Ассоциация полиморфизмов гена SOD2 и гена SOD3 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1. Сахарный диабет, 2003 (2), 3-5.

21. Храмилип В., Демидова И., Игнатова О. Распространенность диабетической полинейропатиипри впервые выявленном сахарном диабете типа 2. // Врач. — 2009. — N 5. — С. 40-43.

22. Ткачева О.Н., Верткин A.JI. Диабетическая автономная нейропатия. — М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». — 2009. — С 176:

23. Abad F., Diaz-Gomez N.M., Rodriguez I., Perez R., Delgado J.A. Subclinical pain and thermal* sensory dysfunction in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. //DiabetMed. 2002. - Vol.19. -P:827-831.

24. Abbott C.A., Carrington A.L., Ashe H. et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. //Diabet Med. 2002. - 19: 377-384.

25. Abbott C.A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. //Diabetes Care 1998. - Vol.7. - P. 1071-1075.

26. Adler A.I., Boyko E.J., Ahroni J.H., et al. Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle Prospective Diabetic Foot Study. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20, №7. - P. 1162-1167.

27. American Diabetes Association, American Academy of Neurology: Report and recommendations of the San Antonio Conference on' Diabetic Neuropathy (Consensus Statement). //Diabetes Care. 1988. - Vol; 11. -P.592-597.

28. Apfel S.C., Arezzo J.C., Brownlee M., FederofF H., Kessler J.A. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. // Brain Res. 1994. - Vol.634: -P.7-12.

29. Baba M., Ozaki I. Electrophysiological changes in diabetic neuropathy: from subclinical alteration to disabling abnormalities. // Arch. Physiol. Biochem. — 2001. Vol.109. №3. - P.234-240.

30. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R., et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. // JAMA. — 1998.-280:1831-1836.

31. Bao X.H., Wong Q., Wang Q., et al. Prevalence of peripheral neuropathy with insulin- dependent diabetes mellitus. // Pediatr. Neurol. — 1999. — Vol.20. — P.204-209.

32. Boulton A. J.M, Malik R. A., Arezzo J. C., Sosenco J. M. Diabetic Somatic Neuropathies. //Diabetes Care. -2004. Vol.27. N 6. - P. 1458-1486.

33. Boulton A.J., Vinic A.I., Arezzo J.C., et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. // Diabetes Care. 2005. - Apr; 28 (4). - P. 956-962.

34. Bril V. Electrophysiologic testing. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Eds. Stuttgart, Thieme. 2003. - P. 177-184.

35. Bristow I. Non-ulcerative skin pathologies of the diabetic foot. // Diabetes/Metabolism. -2008. Vol. 24. Suppl.l. -P.s84-s89.

36. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. // . Nature.-2001.-Vol.414.-PJ813-820.

37. Cameron N.E, Cotter M.A. Metabolic and vascular factories in the pathogenesis of diabetic neuropathy. //Diabetes. — 1997. —Vol.46. — P. 31S-37S.

38. Casellini C.M, Vinik A.I. Clinical manifestations and current treatment optionsifor diabetic neuropathies. // Endocr Pract. 2007 Sep; 13(5). -P.550-66.

39. Chang Y., Piao S.L., Gao S. et al. Regulatory effects of mi-cronutrient complex on the expression of Thland Th2 cyto-kines in diabetic C57BL mice // Wei Sheng Yan Jiu. 2005. V. 34, № 1. P. 64—66.

40. Coffman J.D. Total and nutritional blood flow in the finger. // Clin. Sci. 1972. -P.243-250.

41. Corbett C.F., Practical Management of Patients With Painful Diabetic Neuropathy. // The Diabetes Educator. 2005. - Vol. 31, №4. -P.523-524; 526528; 530.

42. Davis E.A., Jones T.W., Walsh P. et al. The use of biothesiometry to detect neuropathy in children and adolescents with IDDM. // Diabetes Care. 1997. -Vol.20. №9 - P. 1448-1453.

43. DCCT Research Group (1995). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med 1995; 122: 561-568.

44. Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med 1993; 329: 977-86.

45. Dyck J JB., Dyck P.J. Diabetic Polyneuropathy. // Diabetic Neuropathy. -Philadelphia, WA Saunders, 1999. -P.264-267.

46. Dyck P.J., Kratz K.M, Lehman K.A., Karnes J.L. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: desing, criteria for types of neuropathy, celection bias, and reproducibility of neuropathic test // Neurology. 1991. - V. 41. - P. 799-807.

47. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort. The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology 1993;43:817-30.

48. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman K.F. et al. Variables influencing neuropathic endpoints: the Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. // Neurology. 1995. - Vol. 45. - №6. - P. 1115-1121.

49. Dyck PJ: Severity and staging of diabetic polyneuropathy. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003. P. 170-175

50. Feldman E.L., Stevens MJ., Thomas P.K. et al. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. // Diabetes Care. 1994. - Vol.17. -P.1281-1289.

51. Geissler A., Schneider M.L., Bochow B. et al. Regulation of IL-10 release from peripherial blood cells by-epinephrine in disturbed in DM type 1 // Diabetologia. 1999. V. 42, Suppl. 1. A 101.

52. Goldstein D.J., Lu Y., Detke M.J., Lee T.C., Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. // Pain. 2005. - 116:109—118.

53. Gomes V.N., Lavastatida S.A., Rosello S.H., et al. Risk factors involved in symmetrical distal diabetic neuropathy. // Rev. Neurol. 2001. - Vol.32. -P.806-812.

54. Green D.A., Lattimer S.A., Sima A.A. Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na+/K+ ATPase regulation in involved in pathogenesis of diabetic neuropathy? //Diabetes. —1988. —Vo!37. — P. 688-693.

55. Guastella V, Mick G. Strategies for the diagnosis and treatment of neuropathic pain secondary to diabetic peripheral sensory polyneuropathy. // Diabetes Metab. -2009 Feb;35(l) P. 12-9.

56. Harris M., Eastman R., Cowie C. Symptom of sensory neuropathy in adults with NIDD in the U.S. population. //Diabetes Care. 1993. - Vol.56. -P.35-40.

57. Hilsted J., Galbo H., Christensen N.J. Impaired cardiovascular responses to graded exercise in diabetic autonomic neuropathy. // Diabetes. — 1997. — 28 — P.313-319. Bibliographic Links.

58. Hoffinan Deborah L., PhD., Alesia Sadosky, PhD., Jose Alvir, Dr.PH. Cross-National Burden of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Asia, Latin America, and the Middle East. // Pain Practice. 2008. - Vol.9 №1. - P.35 - 42.

59. Jamali R., Mohseni S. Differential neuropathies in hyperglycemic and hypoglycemic diabetic rats. // J Neuropathol Exp Neurol. — 2006. — Dec;65(12). — P. 1118-25.

60. Jiang Z., Akey J.M., Shi J. et al. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. // Hum. Genet. — 2001. — Vol.109; — P.95-98.

61. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. //Ed. by P. Kemple 2002. - Springer. - P.208.

62. Kihara M., Low P.A. Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental diabetic neuropathy. //Exp Neurol. 1995; 422: 145.

63. King, H., Aubert, R.E. and Herman W.H. Global Burden of Diabetes, 1995-2025. Prevalence, Numerical Estimates and Projections // Diabetes Care. — 1998. 21: 1414-1431.

64. Kumar J.S., Menon V.P 1992. Peroxidative changes in experimental diabetes mellitus. Indian J. Med. Res. 96, 176-181.

65. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P. et al. Deficit in Th2 cytokine production from peripheral T cell subsets in recent onset type 1 diabetes // Abstr. Book 4th Immunol. Di-abet. Soc. Congr. November 12—15, 1999. Rome. P. 75.

66. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P. et al. T helper 1 profile of recently activated circulating T cells in type 1 di-abetes // Diabetologia. 1999. V. 42, Suppl. 1. A 316.

67. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L., Poole R.M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. // Neurology. — 2004.-63:2104-2110.

68. Levitt N.S., Stansberry K.B., Wychanck S., Vinik A.I. The natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function test in a cohort of people with IDDM. // Diabetes Care. 1996. - Vol.19. - P.751-754.

69. Lluch I., Hernandez A., Real J.T. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy intype 1 diabetic patients with and without peripheral neuropathy. // Diabetes Res.

70. Clin. Pract. 1998. - Vol.42, №1. -P.35-40.

71. Lunetta Ml, Le Moli R., Grasso G. et al. A simplified diagnostic test for ambulatory screening of peripheral diabetic neuropathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. -1998. Vol.39. №3. -P. 165-172.

72. Manes Ch., Papazoglou N., Sossidou E., et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors — A Population-Based Study. // Wounds. 2002. - Vol. 14. - P. 11-15.

73. Marklund A. Analysis of extracellular superoxide dismutase in tissue homogenates and extracellular fluids. // Methods Enzymol. — 1990.-186, 260-5

74. Martinez-Blasco A, Bosch-Morell F, Trenor C, Romero F.J 1998. Experimental diabetic neuropathy: role of oxidative stress and mechanisms involved. Bio/actors. 8, 41-43.

75. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. //N. Engl. J. Med. 1992. - 326:12501255.

76. Mayfield J,A., Sugarman J.R.: The use of Semmes-Weinstein monofilament and other threshold tests for reventing foot ulceration and amputation in people with diabetes. // J. Fam. Pract. 2000. - Vol.49 (Suppl.). - P:517-529.

77. Melton L.J. 3rd, Dyck P.J. Diabetic Poleneuropathy. Epidemiology. // Diabetic Neuropathy-Philadelphia, WA Saunders, 1999. P. 239-252.

78. Mendell J., Sahenk Z. Painful Sensory Neuropathy // N. Engl. J. Med. 2003: -Vol. 348.-P. 1243-1255.

79. Milan Flekac, Jan Skrha, Jirina Hilgertova, Zdena Lacinova and Marcela Jarolimkova. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus. //BMCMedical Genetics. 2008. - 1-9.

80. Miranda-Palma B:, Basu S., Mizel M.Dí, Sosenko J.M., Boulton A.J.M.: Hie monofilament as the gold standard for foot ulcer risk screening: a reappraisal (Abstract). // Diabetes. 2003. - 52 (Suppl. 1):A63.

81. Navarro X., Kennedy W.R. Evaluation of thermal and pain sensitivity in type 1 diabetic patients. // J. Neurol Neurosurg Psychiat. 1991. — Vol.54. — P.60-64.

82. O'Brien I. A., McFadden J.P., Corrall R. J. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. // Q J Med. — 1991. — 79: 495-502.

83. Orchard T.J., Forrest K.Y., Kuller L.H, et al. Lipid and blood pressure treatment goals for type 1 diabetes: 10-years incidence data from the Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complication Study. // Diabetes Care. 2001. — Vol.24.-P. 1053-1058.

84. Oskarsson P., Ljunggren J-G, Lins P-E, the Mexiletine Study Group: Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 1594-1597.

85. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. - 19: 227-250.

86. Paisley A.N., Abbott C.A., van Schie C.H.M, Boulton A.J.M A comparison of the Neuropen against standard quantitative sensory threshold measures for assessing peripheral nerve function. // Diabet Med. — 2002. — Vol.19. — P.400-405.

87. Perkins B:A., Olaleye D:, Zinman B., et al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. // Diabetes Care. 2001. - Vol.24, №2. -P.250-256.

88. Ramachandran A., Snehalatha C., Sasikala R., et al. Vascular complications in young Asian Indian patients with type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Res. Clin. Pract 2000. - Vol.48. -P.51-56.

89. Rapoport M.J., Bistritzer T., Aharoni D. et al. Th/Th2 cyto-kine secretion of first degree relatives of T1DM patients // Cytokine. 2005. V. 30, № 5. P. 219—227.

90. Rolfs A., Schuller I., Finckh U. et al. PCR: Clinical diagnosis and research. // Heidelberg. -1992.

91. Rosenbauer J., Herzig P., von Kries R., Neu A., Giani G. // Diabetologie — 1999. Sep; 42 (9). - P. 1055-9.

92. Rosenblum J.S, Gilla NB, Lerner RA 1996. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. Prac. Natl Acad. Sei USA. 93, 4471-4473.

93. Rowbotham M.C., Goli V., Kunz N.R., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. // Pain. 2004. - 110: 697-706.

94. Sakashita N, Ando Y, Marklund SL, Nilsson P, Tashima K, Yamashita T, Takahashi K 1998. Familial amyloidotic polyneuropathy type I withextracellular superoxide dismutase mutation: a case report. Hum. Pathol. 29, 1169-1172.

95. Sakashita N., Ando Y., Marklund S.L. et al. Familial amyloidotic polyneuropathy type 1 with extracellular superoxide dismutase mutation a case report. //Hum. Pathol. 1998. - Vol.29. -P.1169-1172.

96. Sander H.W., Chokroverty S. Diabetic amyotrophy : current concepts. // Semin Neurol -1996. 35. — P.173-178.

97. Sandstrom J, Nilson P, Karlsson K and Marklund SL 1994. 10-fold increase in human plasma extracellular superoxide dismutase content caused by a mutation in heparin-binding domain: J. Biol. Chem. 269, 19163-19166.

98. Sangiorgio L., Iemmolo R., Le Moli R., et al. Diabetic neuropathy: prevalence, concordance between clinical and electrophysiological testing and impact of risk factor. //PanminervaMed. -1997. Vol.39. -P.l-5.

99. Shalitin S., Josefsberg Z., Lilos P. et al: Bedside scoring for the diagnosis of peripheral neuropathy in young patients with type 1 diabetes mellitus. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 15. - P. 613-620.

100. Sharma A., Khab S., Chugh S.N. Evaluation of oxidative stress before and after control of glycemia and after vitamin E supplementation in diabetic patients. // Metabolism. 2000. - Vol.49. - P. 160-162.

101. Shimoda-Matsubayashi S, Matsumine H, Kobayashi T, Nakagawa-Hattori Y, Shimiz Y, Mizino Y. Structural dimorphism in he mitochondrial argeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- 226, 561-565.

102. Shin J.B., Seong Y.J., Lee H.J., Kim S.H., Park J.R. Foot screening technique in diabetic populations. J. Korean Med. Sci. 2000. - Vol. 15. - P.78-82.

103. Sima A.A.F. Diabetic neuropathy: the utility of nerve biopsy. // Electroencephalog Clin. Neurophysiol. Suppl. — 1999. 50:525-533.

104. Sima A.A.F., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. // Diabetologia. -1999. Vol.42. -P.773-78.

105. Sima A.A.F., Thomas P.K., Ishii D., et al. Diabetic neuropathies. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40(Suppl). - P.B74- B77.

106. Sindrup S.H., Bjerre U., Dejgaard A., BrosenK., Aaes-Jorgensen T., Gram L.F. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. - 52:547-552.

107. Sindrup S.H., Otto M., Finnerup N.B:, Jensen T.S. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. // Basic Clin. Pharmacol Toxicol. 2005. -96:399-409.

108. Stansberry K.B., Hill M.A., Shapiro S.A., Mcnitt P.M. Impairment of peripheral blood flow responses in diabetes resembles an enhanced aging effect. // Diabetes Care. Vol:20i -P.1711-1716.

109. Sumner C.J., Sheth S., Griffin J.W., et al. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. // Neurology. 2003. — V. 60. - P. 108-11.

110. Tanaka Y., Shimomura T., Yamomoto R. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with the development of diabetic neuropathy iniL

111. Japanese NIDDM patients. // Deabetes. Abstract book. 58 Scientific sessions. — 1996. — P.59-63.

112. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M, et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complication Study. // Diabetologia. 1996. -Vol. 39, №11. -P. 1377-1384.

113. The Capsaicin Study Group: Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. // Arch. Intern. Med. -1991. 151:2225-2229:

114. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. // Diabetes. 1997. - Vol.46(Suppl). - P.S54-S57.

115. Vague P., Dufayet D., Coste T. Association of diabetic neuropathy with NA/K ATPase gene polymorphism. // Diabetologia. 1997. - Vol.40. -P.506-511.

116. Van Dam P.S., Van Asbeck B. S., Bravenboer В., Van Oirschot J. F., Marx J. J. M., Gispen W-H. 1999. Nerve conduction and antioxidant levels in experimentally diabetic rats: effects of streptozotocin dose and diabetes duration. Metabolism. 48, 442-447.

117. Van Dam P.S., Van Asbeck B. S., Erkelens D. W., Marx J. J. M., Gispen W-H., Bravenboer B. 1995. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications Diabetes metabolism reviews. 11, 181-192.

118. Van Heyningen R. Formation of polyols by the lens of the rat with "sugar" cataract. //Nature. -1959; 184:194.

119. Veves A., Backonja M, Malik R.A. Painful Diabetic Neuropathy: Epidemiology, Natural History, Early. // Pain Med. — 2008. — Vol.6. №6. — P.660-667.

120. Vinik A. The approach to the management of the patient with neuropathic pain. // J Clin Endocrinol Metab. 2010 Nov;95(l 1) - P.4802-11.

121. Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. // Am. J. Med. — 1999. -107: 17S-26S.

122. Vinik A.I., Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. // Cleve Clin J Med. 2001. - 68: 928-944. Bibliographic Links.

123. Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic Neuropathies // Med. Clin. N Am. 2004 -88:947-999.

124. Williams G., Pickup J.C. Handbook of diabetes.UK: Blackwell Science, 2003. 242 pp.

125. Wright J.M., Oki J.C., Graves L 3rd. Mexiletine in the symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy. // Ann Pharmacother. -1997. 31:29-34.

126. Yamada H, Yamada Y, Adachi T, Goto H, Ogasawara N et al. 1995. Molecular analysis of extracellular-superoxide dismutase gene associated with high level in serum. Jpn. Hum. Genet. 40,177-184.

127. Yarnitsky D., Sprecher E., Zaslansky R., Hemli J.A. Heat pain thresholds: normative data and repeatability. // Pain. 1995. - Vol.60. P.329-332.

128. Young H.J., Breddy J.L., Veves A., Boulton A.J.M. The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds. // Diabetes Care. 1994. - Vol.17. -P.557-560.

129. Zhu M, Spink DC, Yan B, Bank S, DeCaprio AP 1994. Formation and structure of cross-linking and monomelic pyrrole autoxidation products in .2,5-hexanedione-treated amino acids, peptides, and protein. Chem Res Toxical. 7, 551-558.

130. Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement //DiabeticReviews. — 1999. -7:300-315.

131. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty // Diabetic Medicine. — 1996. —13. — P. 34-38.

132. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspect. // Diabetes/Metabolism. 2008. - Vol.24. Suppl. 1. - P.s52-s57.

133. Ziegler D., AmetovA., BarinovA. et al. Oral Treatment With A-LipoicAcid Improves Simptomatic Diabetic Polineuropati The SYDNEYII trial. // Diabetes care. 2006. - Vol.29. - P.2365-70.

134. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. The DEKAN Study Group. Effects of tratment with antioxidant (lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. — P.369-373.

135. Ziegler Dan, Yili L., Fujun Wang, et al. Impact of Disease Characteristics on the Efficacy of Duloxetine in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. // Diabetes Care. -2007. Vol.30. - P. 664-669.