Различные подтипы гестационного сахарного диабета: пaтoгeнeз, клиничecкaя xapaктepиcтикa, диaгнocтичecкиe кpитepии, ocoбeннocти лeчeния тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Давиденко Илья Юрьевич

• Давиденко Илья Юрьевич
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Давиденко Илья Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения о нарушениях углеводного обмена во время беременности

1.2 Факторы риска гестационного сахарного диабета

1.3 Патофизиологические аспекты гестационного сахарного диабета

1.4 Подтипы гестационного сахарного диабета

1.5 Современное лечение гестационного сахарного диабета

1.6 Генетические аспекты гестационного сахарного диабета

1.7 Нерешенные вопросы гестационного сахарного диабета

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинический опрос и осмотр

2.3.2 Анкетирование

2.3.3 Оценка лабораторных показателей

2.3.4 Оценка инсулинорезистентности и функции в-клеток

2.3.5 Генетическое исследование

2.3.6 Диагностика подтипов гестационного сахарного диабета

2.3.7 Лечение подтипов гестационного сахарного диабета

2.3.8 Методы исследования испытуемых крыс

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРВОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка и сравнение фенотипических и биохимических характеристик пациенток с гестационным сахарным диабетом

3.2 Оценка качества проводимого лечения пациенток с гестационным сахарным диабетом

3.3 Оценка способа и срока родоразрешений, а также осложнений беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом в зависимости от вида лечения

3.4 Определение необходимости выявление подтипов гестационного сахарного

диабета

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ВТОРОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Оценка и сравнение гистоморфологических изменений ткани поджелудочной железы в зависимости от модели (подтипа) гестационного сахарного диабета

4.2 Оценка и сравнение показателей углеводного обмена, гормонов жировой ткани, как предикторов инсулинорезистентности, в зависимости от подтипа гестационного сахарного диабета

4.3 Определение коннексина 36, как предиктора дисфункции В-клеток, в зависимости от подтипа гестационного сахарного диабета

4.4 Формирование патогенетической модели развития подтипов гестационного

сахарного диабета

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРЕТЬЕГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Исследование и сравнение генетических маркеров гестационного сахарного диабета в зависимости от подтипа

5.2 Изучение и сравнение факторов риска гестационного сахарного диабета в зависимости от подтипа

5.3 Изучение фенотипической и биохимической характеристики различных подтипов гестационного сахарного диабета

5.4 Разработка диагностических критериев различных подтипов гестационного сахарного диабета

5.5 Практическое применение скринингового метода диагностических критериев различных подтипов гестационного сахарного диабета

5.6 Оценка эффективности проводимой терапии гестационного сахарного диабета в зависимости от его подтипа

5.7 Формирование персонализированного подхода к ведению гестационного сахарного диабета в зависимости от его подтипа

5.8 Практическое применение разработанного персонализированного подхода к

ведению гестационного сахарного диабета в зависимости от его подтипа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Различные подтипы гестационного сахарного диабета: пaтoгeнeз, клиничecкaя xapaктepиcтикa, диaгнocтичecкиe кpитepии, ocoбeннocти лeчeния»

ВВЕДЕНИЕ Aктуaльнocть тeмы иccлeдoвaния

Гестационный сахарный диабет (ГСД) представляется собой заболевание, которое развивается во время беременности и имеет огромные риски неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [8, 29, 93]. По современным оценкам, в 2024 году у 23,0 миллионов (19,7%) живорожденных женщин во время беременности наблюдалась та или иная форма гипергликемии. При этом, наиболее частым вариантом повышения глюкозы во время беременности является именно гестационный сахарный диабет [94]. Поскольку обычно гипергликемия развивается после окончания органогенеза, пациентки с гестационным сахарным диабетом не имеют значительных рисков рождения детей с пороками внутриутробного развития по сравнению с беременными с манифестным диабетом. Однако целый ряд осложнений и со стороны матери, и со стороны плода может возникать у беременных вследствие гестационного сахарного диабета. Преэклампсия, рождение крупного плода, родовые травмы, неонатальные гипогликемии и мертворождение являются наиболее значимыми из них [29, 93, 138].

На сегодняшний день, проблема нарушений углеводного обмена во время беременности остается активно изучаемой ввиду своего многообразия [3, 4, 16]. Так, согласно современным данным, гестационный сахарный диабет представляет собой гетерогенное заболевание, с различными патогенетическими механизмами [41, 78, 80, 126]. В последние годы были опубликованы работы, описывающие данную неоднородность, основываясь на тех звеньях патогенеза, которые лежат в основе возникновения у беременных гипергликемии [50]. Представленную гетерогенность гестационного сахарного диабета в настоящее время определяют с использованием расчётных индексов инсулинорезистентности [27]. Согласно результатам современных исследований авторы выделяют несколько подтипов гестационного сахарного диабета: подтип с выраженной

инсулинорезистентностью, подтип с дисфункцией в-клеток поджелудочной железы и, по данным некоторых авторов, смешанный подтип, при котором выражены оба патогенетических механизма [41, 78, 80, 126]. Следует отметить, что неоднородность гестационного сахарного диабета заключается не только в патогенетических механизмах, но и в фенотипических и биохимических характеристиках пациенток, а также в потенциальных рисках осложнений для матери и плода [113]. Но несмотря на то, что все проведенные исследования указывают на наличие различных подтипов гестационного сахарного диабета, до сих пор нет единого представления, какие именно подтипы могут быть выделены. Более того, на сегодняшний день также не сформулированы однозначные критерии их выявления.

Согласно современным подходам, основной задачей лечения гестационного сахарного диабета является профилактика акушерских и перинатальных осложнений [8]. В настоящий момент терапевтический подход к ведению беременных с нарушением углеводного обмена во время гестации универсален и заключается в подборе терапии. Так, при выявлении гестационного сахарного диабета назначаются модификация образа жизни (изменение режима питания и физической активности) и проведение ежедневного самоконтроля гликемии до конца беременности (не менее четырех измерений в сутки). Данный подход в большинстве случаев позволяется добиться целевых значений глюкозы крови. В то же время, 30% беременных с гестационным сахарным диабетом для достижения нормогликемии к немедикаментозному лечению требуется добавление инсулинотерапии [92]. Однако на сегодняшний день отсутствует представление о вариантах лечения данных подтипов, об эффективности диетотерапии или применения инсулина в зависимости от подтипа.

Cтeпeнь paзpaбoтaннocти тeмы иccлeдoвaния

На сегодняшний день целый ряд исследований посвящен изучению клинической значимости различных подтипов гестационного сахарного диабета.

Так, по данных некоторых авторов пациентки с гестационным сахарным диабетом имеют более высокий индекс массы тела до беременности, уровень глюкозы натощак и лептина, меньший уровень адипонектина, более крупных детей при рождении и больший риск развития неблагоприятных неонатальных исходов [41, 113, 126]. Другие авторы описывают более высокий индекс массы тела до беременности, уровень глюкозы натощак, макросомию и больший риск неблагоприятных исходов у новорожденных как признак гестационного сахарного диабета с комбинацией инсулинорезистентности и дисфункции в-клеток [78, 80]. В то время как ряд исследований никаких различий в данных об исходах беременности для подтипов не продемонстрировал клеток [42, 50]. Таким образом, все проведенные исследования указывают на наличие различных подтипов гестационного сахарного диабета, однако их клинические характеристики достаточно противоречивы.

В настоящее время активно изучаются гены, оказывающие влияние на развитие гестационного сахарного диабета [5]. Среди основных кандидатов безусловно можно выделить гены Т-клеточного транскрипционного фактора 7 подобного второму (TCF7L2); рецептора мелатонина 1В (МТКШВ); белка-2, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста (IGFBP2); калиевого канала, выпрямляющего, с током, направленного внутрь клетки, типа 11 подсемейства J (КСШ11); циклинзависимой киназы типа 5, белка 1, ассоциированного с регуляторной субъединицей (CDKAL1); потенциал-зависимого калиевого канала, подсемейства Q (KCNQ1) и глюкокиназы ^СК), гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARG), которые доказано влияют на развитие сахарного диабета 2 типа [20, 64, 110]. В то же время ряд из них уже продемонстрировал ассоциацию с возникновение гестационного сахарного диабета, среди которых наиболее весомый вклад в основных популяциях вносят полиморфизмы ^10830963 МТШЛВ, ^7903146 TCF7L2 и ^1801282 PPARG [25, 26, 63, 65, 102]. Однако на текущий момент не было предпринято попыток изучения полиморфизмов генов при различных подтипах гестационного сахарного диабета. Полученные в результате таких исследований данные могли бы

внести значимый вклад как в диагностику, так и в потенциальное предотвращение нарушений углеводного обмена во время гестации.

При изучении данной проблемы для верификации различных подтипов гестационного сахарного диабета были использованы разнообразные индексы оценки инсулинорезистентности. В большинстве исследований был использован индекс Matsuda, результаты которого сопоставляли со значениями у здоровых беременных для определения подтипа гестационного сахарного диабета [52, 78, 80, 96, 100, 125]. В то же время ряд авторов рассчитывали индекс Stumvoll, значения которого также соотносили с показателями у беременных без нарушений углеводного обмена для верификации подтипа гестационного сахарного диабета [52, 80, 96, 100]. В некоторых исследованиях для выявления подтипа был использован индекс НОМА, ранее активно применяемый в клинической практике для выявления инсулинорезистентности [100, 113, 125]. При этом, даже для данных индексов с целью выявления подтипов во всех исследованиях использовались различные точки отсечения, что не позволило сформировать хотя бы предполагаемые критерии диагностики.

Однако основной проблемой изучения различных подтипов гестационного сахарного диабета является отсутствие представления о вариантах лечения данных подтипов. Только в одной из работ была предпринята попытка оценить эффективность инсулинотерапии в зависимости от подтипа, но различий получено не было [41]. Учитывая ограниченное количество методов лечения гестационного сахарного диабета, использование их в зависимости от подтипа гестационного сахарного диабета, вероятно может обладать большей эффективностью в достижении контроля углеводного обмена.

^ль иccлeдoвaния

Оптимизировать тактику ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом в зависимости от его подтипа.

Зaдaчи иccлeдoвaния

1. Оценить состояние оказания медицинской помощи пациенткам с гестационным сахарным диабетом на современном этапе.

2. Определить патогенетические механизмы развития гестационного сахарного диабета и его подтипов на примере экспериментальной модели гестационного сахарного диабета у крыс.

3. Оценить генетические полиморфизмы генов при различных подтипах гестационного сахарного диабета.

4. Оценить различные фенотипические, анамнестические и биохимические показатели подтипов гестационного сахарного диабета.

5. Разработать диагностические критерии подтипов гестационного сахарного диабета.

6. Оценить эффективность проводимой терапии гестационного сахарного диабета в зависимости от его подтипа.

7. Разработать алгоритм персонализированного лечения пациенток с гестационным сахарным диабетом в зависимости от его подтипа.

^учмя ^визвд

Впервые было выявлено некорректное назначение инсулинотерапии пациенткам с гестационным сахарным диабетом без соблюдения схем и правильного подбора доз инсулина, которое не улучшало прогнозы и исходы беременности.

Впервые изучено распределение коннексина 36 клетками поджелудочной железы между в-клетками островков Лангерганса при гестационном сахарном диабете и его значения при различных подтипах.

Впервые обнаружены генетические полиморфизмы генов, ассоциированные с повышенным риском наличия подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью.

Впервые сформированы патогенетические модели подтипов гестационного сахарного диабета на беременных крысах с учетом морфологических и биохимических изменений, происходящих во время гестации.

Впервые было установлено, какие из имеющихся факторов риска гестационного сахарного диабета характерны для определенного подтипа, а также выявлены новые, ранее необсуждаемые в литературе.

Впервые на основании статистического многофакторного анализа фенотипических и биохимических характеристик различных подтипов гестационного сахарного диабета была разработана математическая модель выявление подтипов гестационного сахарного диабета.

Впервые было установлено, что использование диетотерапии является наиболее эффективным и достаточным методом лечения подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток, тогда как своевременное применение инсулинотерапии позволяет достичь компенсации углеводного обмена при подтипе гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью.

Впервые разработан персонифицированный алгоритм ведения беременных с гестационным сахарным диабетом в дополнение к имеющимся подходам лечения для минимизации рисков для матери и плода, ассоциированных с гипергликемией.

Тeopeтичecкaя и пpaктичecкaя знaчимocть

Созданная патогенетическая модель развития подтипов гестационного сахарного диабета на беременных крысах позволила лучше понять механизмы, лежащие в основе формирования патологических изменений в ткани поджелудочной железы, а также нарушений углеводного обмена и регуляции гормонов жировой ткани.

На основании оценки факторов риска, особенностей режима питания, фенотипических и биохимических характеристик беременных с гестационным сахарным диабетом было сформировано представление об особенностях

клинической характеристике различных подтипов гестационного сахарного диабета, что позволило определить их диагностические критерии.

Полученные данные об ассоциации полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 и ^10830963 гена МТКШВ с рисками развития различных подтипов гестационного сахарного диабета могут быть использованы для лучшего понимания патогенетических механизмов возникновения нарушений углеводного обмена во время беременности и разработки возможных методов их профилактики.

Разработанная диагностическая модель, которая представляет собой уравнение множественной регрессии, может быть применена в клинической практике для верификации подтипов гестационного сахарного диабета, поскольку предлагаемые учетные показатели входят в план обследования беременных и не требуется проведения специальных дополнительных исследований, а для обработки данных используется стандартная компьютерная программа (Мюгшой Ехсе1).

Предложенный алгоритм может быть использован как дополнение в тактике ведения беременных с гестационным сахарным диабетом для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, в реальной клинической практике.

Мeтoдoлoгия и мeтoды иccлeдoвaния

Для решения поставленных в исследовании задач было определено несколько этапов диссертационной работы. Настоящее исследование проведено в строгом соответствии с международными стандартами надлежащей клинической практики (Good СНшса1 Ргасйсе) и основополагающими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Протокол исследования одобрен локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, что подтверждается выпиской из протокола заседания № 18/22 от 17.11.2022 года. Для реализации первого этапа в исследование было включено 474 беременных, наблюдавшихся в женских

консультациях ГБУ РО «Городская клиническая больница №20» в г. Ростове-на-Дону, ГБУ РО «Городская больница №6» в г. Ростове-на-Дону и ГБУ РО «Городская больница №7» в г. Ростове-на-Дону с 2018 по 2023 года, у которых были ретроспективно оценены объективные данные, включая возраст, артериальное давление, индекс массы тела до беременности, динамика веса во время беременности, общая прибавка веса, срок выявления гестационного сахарного диабета, срок перевода на инсулин, фармакологический анамнез, лабораторные показатели на 20 и 30 неделях беременности, среди которых общий анализ крови, коагулограмма, биохимический анализ крови. Кроме того, были проанализированы результаты ультразвукового исследования плода в каждом триместре и перед родами, срок, способ родоразрешения, вес ребенка при рождении, также наличие осложнений и сопутствующих заболеваний.

В рамках второго этапа исследования проводилась разработка патогенетической модели развития подтипов гестационного сахарного диабета в ходе экспериментального исследования на беременных крысах, в связи с чем в исследование было включено 50 самок и 15 самцов белых нелинейных крыс, находившихся на базе вивария факультета «БиоВетМед» ФГБОУ ВО ДГТУ. Всем животным были выполнены оценка состояния углеводного обмена и определение лабораторных показателей, включая оценку адипонектина, лептина и оментина, С-реактивного белка, С-пептида, инсулина, а также интерлейкинов 1в и 6. Также всем беременным крысам был проведен осмотр содержимого брюшной полости с макроскопическим анализом поджелудочной железы, а затем выполнено микроскопическое исследование и фотофиксация микропрепаратов под микроскопом методом светлого поля, после чего подготовлено гистоморфологическое описание микропрепаратов поджелудочной, а также проводилось иммуногистохимическое исследование на парафиновых срезах с использованием первичных кроличьих поликлональных антител к коннексину 36.

Для реализации третьего этапа в исследование было включено 164 пациентки, проходившие лечение на базе ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, которым были выполнены клинический опрос и осмотр, анкетирование пациенток,

оценка состояния углеводного обмена и определение лабораторных показателей, включая оценку общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, аполипротеинов А и В, оментина, лептина, С-реактивного белка, инсулина и гликированного гемоглобина с дальнейшим определение расчетными методами индексов

инсулинорезистентности и функции в-клеток в качестве основного метода диагностики подтипов гестационного сахарного диабета. Также была проведена оценка методов лечения подтипов гестационного сахарного диабета на момент постановки диагноза и вплоть до родоразрешения. С использованием общепринятых методов статистического анализа на всех этапах работы была выполнена обработка полученных данных.

Ocнoвныe пoлoжeния, вынocимыe м зaщиту

1. В настоящее время выявлено частое некорректное назначение инсулинотерапии пациенткам с гестационным сахарным диабетом без соблюдения схем и правильного подбора доз инсулина, которое не приводит к улучшению прогнозов и исходов беременности.

2. Согласно разработанной экспериментальной модели для подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток по данным гистологического и иммуногистохимического исследования характерны признаки деформации панкреатических долек и некробиотических изменений как в экзокринной части поджелудочной железы, так и в островках Лангерганса, в сочетании с резким снижением клеточности островков и уменьшение их площади, а также незначительным снижением уровня коннексина 36.

3. Разработанная экспериментальная модель подтипа гестационного сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью сопровождается признаками полнокровия и расширения стенок капилляров, дистрофии а-клеток, отечности и отслойки групп клеток от капсулы, в сочетании с увеличением как клеточности и площади островков Лангерганса, так и значительным снижением

уровня коннексина 36 по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования.

4. Генотип Т/Т полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 и генотип С/С полиморфных маркеров ^10830963 гена МТNR1B ассоциирован с низким риском гестационного сахарного диабета с дисфункцией в-клеток.

5. Генотип Т/С полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 связан с повышенным риском наличия гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью.

6. Подтип гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток сопровождается более молодым возрастом, меньшими массой тела, индексом массы тела, более низкими уровнями глюкозы и инсулина крови через 60 и 120 после углеводной нагрузки, лептина, триглицеридов, а также более высоким значением адипонектина по отношению к беременным с преобладающей инсулинорезистентностью.

7. Для подтипа гестационного сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью характерны более старший возраст, большие масса тела, индексом массы тела, высокие уровни глюкозы и инсулина крови через 1 и 2 часа во время перорального глюкозотолерантного теста, лептина, триглицеридов, а также меньшие значения адипонектина по отношению к беременным с превалирующей дисфункцией в-клеток.

8. Разработанная статистическая модель диагностики подтипов гестационного сахарного диабета обладает более высокими диагностическими характеристиками, чем единичные предложенные в современной литературе методы выявления подтипов гестационного сахарного диабета, и соответствует всем требованиям, предъявляемым к скрининговым моделям.

9. Для подтипа с гестационным сахарным диабетом и дисфункцией в-клеток наиболее эффективным и достаточным методом лечения является диетотерапия, которая должна рассматриваться как первый и обязательный этап терапии.

10. Для достижение целевых значений уровня глюкозы при подтипе с гестационным сахарным диабетом и инсулинорезистентностью наиболее эффективным методом является назначение инсулинотерапии, которую следует рассматривать в качестве первой линии совместно с диетотерапией.

11. Разработанный алгоритм ведения пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета включает в себя более ранее назначение инсулинотерапии пациенткам с выраженной инсулинорезистентностью и предпочтительное использование диетотерапии у беременных с преобладающей дисфункцией в-клеток, который приводит к достижению целевых значений глюкозы в кратчайшие сроки.

Cooтвeтcтвиe диccepтaции пacпopту доучтй cпeциaльнocти

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.19. Эндокринология: п. 4 «Развитие представлений об этиологии и патогенезе заболеваний эндокринной системы, метаболических заболеваний и состояний на основе системного анализа, фундаментальных и прикладных исследований.», п. 5 «Разработка научных, методологических и клинических подходов в диагностике заболеваний эндокринной системы с использованием современных клинических, лабораторных, инструментальных, других методов исследования и современных технологий.» и п. 6 «Разработка новых методов лечения эндокринных заболеваний: генотерапия, поиск блокаторов и стимуляторов секреции гормонов и др.). Исследование биофармацевтических аспектов эффективности и безопасности методов лечения эндокринных заболеваний.».

Cтeпeнь дocтoвepнocти и aпpoбaция peзультaтoв

Научная гипотеза исследования построена на известных, проверяемых данных и согласуется с опубликованными мировыми данными по теме подтипов гестационного сахарного диабета. Достоверность полученных результатов

основана на достаточном объеме выборки пациентов, четких критериях включения и невключения в исследование, надежных и актуальных диагностических методиках, использованных в исследовании, широком спектре современных методов статистического анализа.

Результаты получены на сертифицированном оборудовании при условии полного соблюдения преаналитического этапа исследования. Использовано сравнение данных, полученных в настоящем исследовании, и мировых данных литературы, полученных ранее по фенотипическим и биохимическим характеристикам, диагностике, эффективности лечения различных подтипов гестационного сахарного диабета.

Экспериментальная часть работы выполнена в соответствии с «Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» и «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных».

Использованы современные статистические методики сбора и обработки исходной информации, в частности, с помощью программы R (версия 3.2, R Foundation Statistical СотрШ;^, ^еппа, Austria).

Результаты работы доложены и обсуждены на: VIII Общероссийском конференц-марафоне «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» [Санкт-Петербург, 10 - 12 февраля 2022], VII Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: весенние контраверсии» [Москва, 17 - 19 марта 2022], XVI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» [Сочи, 7 - 10 сентября 2022], Всероссийской научно-практической конференции «Гестационный сахарный диабет: преодолевая преграды», [Ростов-на-Дону, 19 мая 2022], Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в эндокринологии-2023» [Санкт-Петербург, 27 - 29 апреля 2023], XVII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» [Сочи, 8 -11 сентября 2023], I Съезде эндокринологов Южного федерального округа [Ростов-

на-Дону, 28 - 29 сентября 2023], VI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: уральские чтения» [Екатеринбург, 23 - 25 ноября 2023], Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в эндокринологии-2024» [Санкт-Петербург, 25 - 27 апреля 2024], XVIII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» [Сочи, 7 -10 сентября 2024], 23^ Ешгореап Congress of Щ;ета1 Medicine ^1огепсе, Ка1у, МагЛ 5 - 8 2025].

Внeдpeниe peзультaтoв иccлeдoвaния в пpaктику

Использование разработанных диагностических критериев подтипов гестационного сахарного диабета и алгоритма ведения пациенток с различными подтипами внедрено в практическую деятельность женской консультации и отделения эндокринологии ГБУ РО «Городская клиническая больница №20 в г. Ростове-на-Дону», поликлинического отделения научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, консультативно-диагностического отделения ГБУ РО «Перинатальный центр», а также применяются при чтении лекций на кафедрах терапевтического профиля ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Личный вклад aвтopa

Автор выполнил работу по планированию и реализации всех этапов работы: набор представленного научного материала, разработка и выполнение плана исследования, выявление подтипов гестационного сахарного диабета и динамический контроль показателей пациенток и эффективности лечения, оформление необходимой документации и статистическая обработка полученных данных. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы, подготовить материалы к публикации, а также представить

практические рекомендации и оформить заявку на выдачу патента Российской Федерации на изобретение по результатам выполненной работы.

Публи^ции

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 15 в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (К1 и К2). В результате выполненного исследования был получен патент Российской Федерации на изобретение «Способ диагностики подтипов гестационного сахарного диабета» № 2835479 [зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 25 февраля 2025 г.].

Oбъeм и cтpуктуpa диccepтaции

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы, иллюстрирована 100 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает 143 источника, из них 23 отечественных и 120 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Давиденко Илья Юрьевич

250 ВЫВОДЫ

1. Несмотря на доказанные и эффективные методы лечения гестационного сахарного диабета в реальной клинической практике наблюдается отсутствие улучшений прогнозов и исходов беременности, которые вызваны некорректным назначением инсулинотерапии пациенткам с гестационным сахарным диабетом без соблюдения схем и правильного подбора доз инсулина.

2. Подтип гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток сопровождается признаками деформации панкреатических долек и некробиотических изменений как в экзокринной части поджелудочной железы, так и в островках Лангерганса с резким снижением клеточности островков до 3375 мкм2 и уменьшением их площади до 3673 мкм2, а также незначительным снижением уровня коннексина 36 по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования на экспериментальной модели у беременных крыс.

3. Для подтипа гестационного сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью по данным гистологического и иммуногистохимического исследования характерны признаки полнокровия и расширения стенок капилляров, дистрофии а-клеток, отечности и отслойки групп клеток от капсулы с увеличением клеточности островков до 27750 мкм2 и площади до 16362 мкм2, а также значительным снижением уровня коннексина 36 на экспериментальной модели у беременных крыс.

4. Наличие генотипа Т/Т полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 и генотип С/С полиморфных маркеров ^10830963 гена МТКШВ у беременных пациенток ассоциирован с низким риском гестационного сахарного диабета с дисфункцией в-клеток, в то время как генотип Т/С полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 связан с повышенным риском наличия гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью.

5. Беременные пациентки с подтипом гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток характеризуются более молодым

возрастом, меньшими массой тела, индексом массы тела, более низкими уровнями глюкозы и инсулина крови через 60 и 120 после углеводной нагрузки, лептина, триглицеридов, а также более высоким значением адипонектина по сравнению с пациентками с преобладающей инсулинорезистентностью.

6. Для пациенток с подтипом гестационного сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью характерны более старший возраст, большие масса тела, индекс массы тела, высокие уровни глюкозы и инсулина крови через 1 и 2 часа во время перорального глюкозотолерантного теста, лептина, триглицеридов, а также меньшие значения адипонектина по отношению к беременным пациенткам с превалирующей дисфункцией в-клеток.

7. Разработанный скрининговый метод «Способ диагностики подтипов гестационного сахарного диабета» обладает необходимой и достаточной чувствительностью (90%), и высокой специфичностью (92,8%) и соответствует всем требованиям, предъявляемым к скрининговым моделям.

8. Наиболее эффективным и достаточным методом лечения для беременных с гестационным сахарным диабетом и дисфункцией в-клеток является диетотерапия, которую следует рассматривать в качестве первой линии терапии.

9. У пациенток с гестационным сахарным диабетом и инсулинорезистентностью необходимо инициировать инсулинотерапию, как наиболее эффективный метод лечения, совместно с диетотерапией, не дожидаясь эффекта от коррекции режима питания в течение 1-2 недель.

10. Разработанный алгоритм ведения пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета заключается в более раннем назначении инсулинотерапии пациенткам с выраженной инсулинорезистентностью, либо преимущественное использование диетотерапии у беременных с преобладающей дисфункцией в-клеток и может быть использован в дополнение к современной тактике ведения гестационного сахарного диабета с учетом дифференцированного подхода к выбору метода лечения.

ПPAКТИЧECКИE PEКOМEНДAЦИИ

1. Всем беременным пациенткам целесообразно проводить не только диагностику гестационного сахарного диабета, но и выявление его различных подтипов.

2. Для выявления подтипа гестационного сахарного диабета необходимо определить 4 показателя: уровни глюкозы крови натощак и через 120 минут после углеводной нагрузки, С-реактивного белка и вес пациентки. Подставить значения показателей в предложенную формулу (М1с1шой Ехсе1) и рассчитать вероятность наличия подтипа гестационного сахарного диабета При значении g > 0,625 диагностируют наличие подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью, значение g <0,625 свидетельствует о наличии подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток.

3. При выявлении подтипа гестационного сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью может быть рассмотрено назначение совместно и диетотерапии, и инсулинотерапии на первом же этапе, не выжидая эффекта от коррекции режима питания в течение 2 недель, тогда как при верификации гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток рекомендовано использование диетотерапии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

В настоящем исследовании определены диагностические критерии подтипов гестационного сахарного диабета, обладающие явными преимуществами по сравнению с единичными предложенными в современной литературе методами выявления описанных подтипов. Дополнительно, для улучшения качества диагностики требуется изучение оптимальных сроков выявления подтипов гестационного сахарного диабета, а также использование разработанных критериев в различных популяциях.

Кроме того, в нашем исследовании было установлено, что генотип Т/С полиморфных маркеров ^7903146 гена ТСF7L2 связан с повышенным риском наличия гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований для изучения возможностей использования данного генотипа в вопросах диагностики и предупреждения нарушений углеводного обмена во время гестации.

Наиболее перспективным направлением для получения новых клинических и научных данных является проведение проспективных рандомизированных многоцентровых когортных исследований с дальнейшим изучением разработанных подходов и тактики ведения беременных пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета. В частности, изучение вопросов длительности безопасного для матери и плода немедикаментозного лечения у беременных с подтипом гестационного сахарного диабета с преобладающей дисфункцией в-клеток.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Давиденко Илья Юрьевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2023. - Т. 26, № 2S. - С. 1-157.

2. ГОСТ 33216-2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами: межгосударственный стандарт: издание официальное: утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 ноября 2015 г. № 1733-ст: введен впервые: дата введения 2016-07-01 дата введения 2017-12-01 / разработан некоммерческим партнерством "Объединение специалистов по работе с лабораторными животными" (Rus-LASA). - Москва: Стандартинформ, 2016. - 16 с.

3. Демидова Т.Ю. Патофизиологические аспекты развития гестационного сахарного диабета / Т.Ю. Демидова, Ф.О. Ушанова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019. - Т. 3, № 10 (II). - С. 86-91.

4. Дерябина Е.Г. Значение пищевых волокон в питании беременных женщин с гестационным сахарным диабетом / Е.Г. Дерябина // Лечащий Врач. -2025. - Т. 28, № 5. - С. 14-21.

5. Зенина С.Г. Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии / С.Г. Зенина, Т.Ю. Демидова // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № 5. - С. 467-474.

6. Зинина Т.А. Оценка углеводного обмена и видового состава микробиоты кишечника у женщин с гестационным сахарным диабетом / Т.А. Зинина, А.В. Тиселько, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2023. - Т. 72, № 3. - С. 27-384.

7. Изучение роли факторов риска развития гестационного сахарного диабета, течение беременности и родов / Л.А. Хагуш, Т.Ю. Демидова, Ф.О.

Ушанова [и др.] // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2021. - Т. 10, № 4. - C. 107-108.

8. Клинические рекомендации «Гестационный сахарный диабет» Минздрава России. Версия 2024 года / E.H. Андреева, Н.Ю. Арбатская, О.Н. Аржанова [и др.] // Вестник репродуктивного здоровья. - 2025. - Т. 4, № 1. - C. 1224.

9. Конченкова, E.H. Диагностика и гликемический контроль гестационного сахарного диабета: реалии и перспективы / E.H. Конченкова, Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко // Вестник СурГУ. Медицина. - 2019. - № 2 (40). -С. 75-85.

10. Лабораторные крысы: содержание, разведение и биоэтические аспекты использования в экспериментах по физиологии поведения: учебное пособие / В.И. Беляков, Е.М. Инюшкина, Д.С. Громова [и др.] - Самара: Издательство Самарского университета, 2021. - 96 с. -ISBN 978-5-7883-1612-3.

11. Майоров А.Ю. Методы количественной оценки инсулинорезистентности / А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. - 2009. - Т. 6, № 2. - С. 19-23.

12. Место метформина в лечении нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности при планировании беременности, после ее наступления и родоразрешения: резолюция совета экспертов / М.В. Шестакова, Г.А. Мельниченко, E.H. Андреева [и др.] // Сахарный диабет. - 2024. - Т. 27, №3. - С. 302-313.

13. Моделирование сахарного диабета типа 2 у крыс на высокожировой диете с индукцией стрептозотоцином / А.А. Спасов, Д.А. Бабков, Д.Р. Мулеева [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - 2017. -№ 1(61). - С. 30-32.

14. Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии / И.А. Бондарь, М.Л. Филипенко, О.Ю. Шабельникова [и др.] // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 17-22.

15. Новая модель сахарного диабета 2-го типа и диабетической нефропатии у крыс / В.К. Байрашева, А.Ю. Бабенко, Ю.В. Дмитриев [и др.] // Трансляционная медицина. - 2016. - Т. 3, № 4. - С. 44-55.

16. Параметры образа жизни и риск гестационного сахарного диабета: что можно изменить? / П.В. Попова, А.С. Ткачук, Я.А. Болотько [и др.] // Лечение и профилактика. - 2022. - Т. 12, № 4. - С. 80-84.

17. Преждевременные роды у пациенток с гестационным сахарным диабетом/ Е.Г. Дерябина, Г.В. Якорнова, Л.А. Пестряева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 3. - С. 27-32.

18. Роль диетотерапии в профилактике диабетической фетопатии у женщин с гестационным сахарным диабетом / Н.Ю. Арбатская, Н.Г. Игнатова, М.В. Молдованова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, № 3. - С. 9-15.

19. Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев): СП2.2.1.3218-14. // Бюллетень нормативных и методических документов ГОССАНЭПИДНАДЗОРА. - 2015. - -№ 2(60) - С. 3-15.

20. Синонимичная замена в гене GCK как причина гестационного сахарного диабета / Н.А. Зубкова, П.М. Рубцов, Ф.Ф. Бурумкулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, № 2. - С. 165-169.

21. Современный взгляд на проблему лечения гестационного сахарного диабета // Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, И.Ю. Добрынина [и др.] // Вестник СурГУ. Медицина. - 2020. - № 1 (43). - С. 49-58.

22. Факторы риска гестационного сахарного диабета у беременных после экстракорпорального оплодотворения: патогенетические особенности, возможно лечения / В.А. Петрухин, К.В. Краснопольская, Ф.Ф. Бурумкулова [и др.] // Лечение и профилактика. - 2022. - Т. 12, № 4. - С. 80-84.

23. Экспериментальная модель метаболического синдрома у крыс на основе высокожировой и высокоуглеводной диеты / Ю.Г. Бирулина, В.В.Иванов,

E.E. Буйко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 19, № 4. - C. 1420.

24. 15. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes-2024 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2024. - Vol. 47, Suppl

1. - P. S282-S294.

25. A genetic risk score that includes common type 2 diabetes risk variants is associated with gestational diabetes / V.K. Kawai, R.T. Levinson, A. Adefurin [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2017. - Vol. 87, № 2. - P. 149-155.

26. A genome-wide association study of gestational diabetes mellitus in Korean women / S.H. Kwak, S.H. Kim, Y.M. Cho [et al.] // Mol Med Rep. - 2012. - Vol. 61, №

2. - P. 531-541.

27. A proposal for the use of uniform diagnostic criteria for gestational diabetes in Europe: an opinion paper by the European Board & College of Obstetrics and Gynaecology (EBCOG) / K. Benhalima, C. Mathieu, P. Damm [et al.] // Diabetologia. -2019. - Vol. 58, № 7. - P. 1422-1429.

28. A variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with an increased risk of gestational diabetes mellitus / N. Shaat, A. Lernmark, E. Karlsson [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 5. - P. 972-979.

29. ACOG Practice Bulletin No. 190: Gestational Diabetes Mellitus // Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol. 131, №2. - P. e49-e64.

30. Activated translation signaling in placenta from pregnant women with gestational diabetes mellitus: Possible role of leptin / A. Perez-Perez, J.L. Maymo, Y.P. Gambino [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2013. - Vol. 45, № 6. - P. 436-442.

31. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.] // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 1288-1295.

32. Are third-trimester adipokines associated with higher metabolic risk among women with gestational diabetes? / D. Honnorat, E. Disse, L. Millot [et al.] // Diabetes MeTable. - 2015. - Vol. 41, № 5. - P. 393-400.

33. Assessment of insulin sensitivity/resistance / M. Gutch, S. Kumar, S.M. Razi [et al.] // Indian J Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 19, № 1. - P. 160-164.

34. Association of diabetes with anxiety: a systematic review and meta-analysis / K.J. Smith, M. Beland, M. Clyde [et al.] // J Psychosom Res. - 2013. - Vol. 74, № 2. -P. 88-99.

35. Associations of insulin resistance and beta-cell function with abnormal lipid profile in newly diagnosed diabetes / X. Tang, X. Yan, H. Zhou [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2022. - Vol. 135, № 21. - P. 2554-2562.

36. ATLANTIC DIP: Insulin Therapy for women with IADPSG-diagnosed Gestational Diabetes Mellitus. Does it work? / D. Bogdanet, A.M. Egan, C. Reddin [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 102, № 3. -P. 849-857.

37. Berger H. Epidemiology of gestational diabetes mellitus according to IADPSG/WHO 2013 criteria among obese pregnant women in Europe / H. Berger, R. Gagnon, M. Sermer // Diabetologia. - 2019. - Vol. 41, № 12. - P. 1814-1825.

38. Brown F.M. One-Step IADPSG Versus Two-Step Diagnostic Criteria for Gestational Diabetes in the Real World: Impact on Health Services, Clinical Care, and Outcomes / F.M. Brown, J. Wyckoff // Curr Diab Rep. - 2017. - Vol. 10. - P. 17-85.

39. Carpenter M.W. Criteria for screening tests for gestational diabetes / M.W. Carpenter, D.R. Coustan // Am J Obstet Gynecol. - 1982. - Vol. 144, № 7. - P. 768-773.

40. Central nervous system control of food intake and body weight / G.J. Morton, D.E. Cummings, D.G. Baskin [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 443. - P. 289-295.

41. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance / K. Benhalima, P. Van Crombrugge, C. Moyson [et al.] // Diabetologia. - 2019. - Vol. 62, № 11. - P. 2118-2128.

42. Characteristics of gestational diabetes subtypes classified by oral glucose tolerance test values / G. Kotzaeridi, J. Blatter, D. Eppel [et al.] // Eur J Clin Invest. -2021. - Vol. 51, № 9. - P. 1-8.

43. Cheung N.W. Gestational Diabetes Mellitus: Is It Time to Reconsider the Diagnostic Criteria? / N.W. Cheung, R.G. Moses // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 42, № 1. - P. 1337-1338.

44. Circulating vitamin D and the risk of gestational diabetes: a systematic review and dose-response meta-analysis / M. Sadeghian, M. Asadi, S. Rahmani [et al.] // Endocrine. - 2020. - Vol. 70, № 1. - P. 36-47.

45. Combined diet and exercise interventions for preventing gestational diabetes mellitus / E. Shepherd, J.C. Gomersall, J. Tieu [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - Vol. 11, № 11. - P. 1-193.

46. Decreased adiponectin/leptin ratio relates to insulin resistance in adults with obesity / I. Castela, J. Morais, I. Barreiros-Mota [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2023. - Vol. 324, № 2. - P. E115-E119.

47. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada // Can J Diabetes. - 2018. - Vol. 42. - P. S1-S325.

48. Diabetes during pregnancy in low- and middle-income countries / R.L. Goldenberg, E.M. McClure, M.S. Harrison [et al.] // Am J Perinatol. - 2016. - Vol. 33, № 13. - P. 1227-1235.

49. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy: a World Health Organization Guideline // Diabetes Res Clin Pract. - 2014. -Vol. 103, № 3. - P. 341-363.

50. Different subtypes of gestational diabetes mellitus are associated with distinct perinatal outcomes in twin pregnancies / L. Wen, Y. Chen, T. Liu [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2023. - Vol. 204. - P. 110920.

51. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes // Official Journal of the European Union. - 2010. - Vol. L276. - P. 33-79.

52. Do variations in insulin sensitivity and insulin secretion in pregnancy predict differences in obstetric and neonatal outcomes? / L.R. Madsen, K.S. Gibbons, R.C.W. Ma [et al.] // Diabetologia. - 2021. - Vol. 64, № 2. - P. 304-312.

53. Epidemiology of gestational diabetes mellitus according to IADPSG/WHO 2013 criteria among obese pregnant women in Europe / A. Egan, A. Vellinga, J. Harreiter [et al.] // Diabetologia. - 2017. - Vol. 60, № 10. - P. 1913-1921.

54. Family history of diabetes and the risk of gestational diabetes mellitus in Iran: a systematic review and meta-analysis / M. Moosazadeh, Z. Asemi, K.B. Lankarani [et al.] // Diabetes Metab Syndr. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. S99-S104.

55. Farabi S.S. Low-carbohydrate diets for gestational diabetes / S.S. Farabi, T.L. Hernandez // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 8. - P. 1-13.

56. Farooqi I.S. 20 years of leptin: Human disorders of leptin action / I.S. Farooqi, S. O'Rahilly // J Endocrinol. - 2014. - Vol. 223, № 1. - P. T63-T70.

57. Farr O.M. Leptin applications in 2015: What have we learned about leptin and obesity? / O.M. Farr, A. Gavrieli, C.S. Mantzoros // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes - 2017. - Vol. 22, № 5. - P. 353-359.

58. Fasshauer M. Adipokines in gestational diabetes / M. Fasshauer, M. Bluher, M. Stumvoll // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014. - Vol. 2. - P. 488-499.

59. FIGO-IDF joint statement and declaration on hyperglycemia in pregnancy / S. Sadikot, C. Purandare, N. Cho [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. -2018. - Vol. 145. - P. 1-4.

60. Flecknell P.A. Laboratory animal anesthesia. / P.A. Flecknell- 4th ed. -London: Academic Press, 2015. - 350 p.

61. Follow-up after gestational diabetes: a fixable gap in women's preventive healthcare / J.A. Bernstein, E. Quinn, O. Ameli [et al.] // BMJ Open Diabetes Res Care. - 2017. - Vol. 5, № e000445. - P. 1-10.

62. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings / A. Gastaldelli // Obesity (Silver Spring). - 2022. - Vol. 30, № 8. - P. 1549-1563.

63. Genetic determinants for gestational diabetes mellitus and related metabolic traits in Mexican women / A. Huerta-Chagoya, P. Vazquez-Cardenas, H. Moreno-Macias [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №5. - P. 1-17.

64. Genetic variants associated with gestational diabetes mellitus: a metaanalysis and subgroup analysis / L. Wu, L. Cui, W.H. Tam [et al.] // Sci Rep. - 2016. -Vol. 6. - P. 1-9.

65. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: a study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations / M. Ding, J. Chavarro, S. Olsen [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, № 8. - P. 1758-1768.

66. Gestational diabetes and perinatal mortality rate / J.B. O'Sullivan, D. Charles, C.M. Mahan [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1973. - Vol. 116, № 7. - P. 901904.

67. Gestational diabetes mellitus / H. McIntyre, P. Catalano, C. Zhang [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2019. - Vol. 5, № 1. - P. 1-19.

68. Gestational Diabetes Mellitus Can Be Prevented by Lifestyle Intervention: The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study (RADIEL): A Randomized Controlled Trial / S.B. Koivusalo, K. Rono, M.M. Klemetti [et al.] // Diabetes Care. -2016. - Vol. 39, № 1. - P. 24-30.

69. Gestational Diabetes Mellitus (GDM) - Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Guideline of the DDG and DGGG (S3 Level, AWMF Registry Number 057/008, February 2018) / U.M. Schafer-Graf, U. Gembruch, F. Kainer [et al.] // Geburtshilfe und Frauenheilkunde. - 2018. - Vol. 78, № 12. - P. 1219-1231.

70. Gestational Diabetes Mellitus: Is It Time to Reconsider the Diagnostic Criteria? / N.D. McIntyre, D.M. Jensen, R.C. Jensen [et al.] // Diabetes Care. - 2018. -Vol. 41, № 7. - P. 1339-1342.

71. Gestational Diabetes Mellitus Subtypes Classified by Oral Glucose Tolerance Test and Maternal and Perinatal Outcomes: Results of a Mexican Multicenter Prospective Cohort Study "Cuido Mi Embarazo" / J. Ortega-Montiel, L.A. Martinez-Juarez, A. Montoya [et al.] // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2024. - Vol. 17. - P. 14911502.

72. Ghasemi A. Streptozotocin-nicotinamide-induced rat model of type 2 diabetes (Review) / A. Ghasemi, S. Khalifi, S. Jedi // Acta Physiologica Hungarica. -2014. - Vol. 101, № 4. - P. 408-420.

73. Gheibi S. A practical guide for induction of type-2 diabetes in rat: Incorporating a high-fat diet and streptozotocin / S. Gheibi, K. Kashfi, A. Ghasemi // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 95. - P. 605-613.

74. Goulis D.G. Comprehensive clinical approach to diabetes during pregnancy / D.G. Goulis - Medicine: Springer Cham, 2022. - 456 p. - ISBN 978-3-030-89242-5.

75. Guidelines for exercise during normal pregnancy and gestational diabetes: a review of international recommendations / D. Savvaki, E. Taousani, D.G. Goulis [et al.] // Hormones. - 2018. - Vol. 17, № 4. - P. 521-529.

76. Hernandez T.L. Nutrition therapy in gestational diabetes mellitus: time to move forward / T.L. Hernandez, J.C. Brand-Miller // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, № 7. - P. 1343-1345.

77. Heterogeneity of gestational diabetes (GDM) and long-term risk of diabetes and metabolic syndrome: findings from the RADIEL study follow-up / E. Huvinen, J.G. Eriksson, S.B. Koivusalo [et al.] // Acta Diabetol. - 2018. - Vol. 55, № 5. - P. 493-501.

78. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes / Y. Liu, W. Hou, X. Meng [et al.] // J Transl Med. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 1-9.

79. Heterogeneity of maternal characteristics and impact on gestational diabetes (GDM) risk-Implications for universal GDM screening? / E. Huvinen, N.E. Grotenfelt, J.G. Eriksson [et al.] // Annals of Medicine. - 2016. - Vol. 48, № 1-2. - P. 52-58.

80. Heterogeneous Contribution of Insulin Sensitivity and Secretion Defects to Gestational Diabetes Mellitus / C. Powe, C. Allard, M. Battista [et al.] // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39, № 6. - P. 1052-1055.

81. High-fat diet induces leptin resistance in leptin-deficient mice / C.E. Koch, C. Lowe, D. Pretz [et al.] // J Neuroendocrinol. - 2014. - Vol. 26, № 2. - P. 58-67.

82. Higher dietary vitamin C intake is associated with a lower risk of gestational diabetes mellitus: a longitudinal cohort study / C. Liu, C. Zhong, R. Chen [et al.] // Clin Nutr. - 2020. - Vol. 39, № 1. - P. 198-203.

83. Howard B.V. Insulin resistance and lipid metabolism / B.V. Howard // Am J Cardiol. - 1999. - Vol. 84, № 1A. - P. 28J-32J.

84. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome / HAPO Study Cooperative Research Group // N Engl J Med. - 2008.- Vol. 358, № 19. - P. 1991-2002.

85. Hypothalamic proopiomelanocortin promoter methylation becomes altered by early overfeeding: An epigenetic model of obesity and the metabolic syndrome / A. Plagemann, T. Harder, M. Brunn [et al.] // J Physiol. - 2009. - Vol. 587, № 20. - P. 49634976.

86. Improving Care and Promoting Health in Populations: Standards of Care in Diabetes-2025/ American Diabetes Association Professional Practice Committee // Diabetes Care. - 2025. - Vol. 48, № 1. - P. S14-S26.

87. Increased obese mRNA expression in omental fat cells from massively obese humans / B.S. Hamilton, D. Paglia, A.Y. Kwan [et al.] // Nat Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 953-956.

88. Influence of apolipoproteins on the association between lipids and insulin sensitivity: a cross-sectional analysis of the RISC Study / S. Baldi, F. Bonnet, M. Laville [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 12. - P. 4125-4131.

89. Influence of GDM diagnosis and treatment on weight gain, dietary intake and physical activity in pregnant women with obesity: Secondary analysis of the UPBEAT study / L. Atakora, L. Poston, L. Hayes [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 2. - P. 359.

90. International physical activity questionnaire: 12-country reliability and validity / C.L. Craig, A.L. Marshall, M. Sjostrom [et al.] // Med Sci Sports Exerc. - 2003. - Vol. 35, № 8. - P. 1381-1395.

91. Kishida K. Molecular mechanisms of diabetes and atherosclerosis: Role of adiponectin / K. Kishida, T. Funahashi, I. Shimomura // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2012. - Vol. 12, № 2. - P. 118-131.

92. Leon M. Ethical aspects in animal research. Experimental models in rodents: from concept to troubleshooting / ed. by G. Dimofte, R. Iliescu - Iasi: Editura Gr. T. Popa, 2013. - P. 11-22.

93. Lowe W.L. Gestational Diabetes and Childhood Obesity-Reply / W.L. Lowe, D.M. Scholtens, B.E. Metzger // JAMA. - 2019. - Vol. 321, № 7. - P. 708-709.

94. Magliano D.J., Boyko E.J. IDF Diabetes Atlas 11th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS. 11th edition. 2025. URL: https://diabetesatlas.org/resources/idf-diabetes-atlas-2025/ ^aTa oбpaщeния 28.08.2025). - TeKcT : элeктpoнный.

95. Maternal age and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of over 120 million participants / Y. Li, X. Ren, L. He [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2020. - Vol. 162. - P. 1-10.

96. Maternal lipid profile differs by gestational diabetes physiologic subtype / J. Layton, C. Powe, C. Allard [et al.] // Metabolism. - 2019. - Vol. 91. - P. 39-42.

97. Maternal pregravid weight is the primary determinant of serum leptin and its metabolic associations in pregnancy, irrespective of gestational glucose tolerance status / L. Maple-Brown, C. Ye, A.J. Hanley [et al.] // J Clin Endocrinol. - 2012. - Vol. 97, № 11. - p. 4148-4155.

98. Maternal vitamin D status and risk of gestational diabetes: a meta-analysis / L. Hu, Y. Zhang, X. Wang [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 291-300.

99. Mechanism of Programmed Obesity in Intrauterine Fetal Growth Restricted Offspring: Paradoxically Enhanced Appetite Stimulation in Fed and Fasting States / T. Fukami, X. Sun, T. Li [et al.] // Reprod Sci. - 2012. - Vol. 19, № 4. - P. 423-430.

100. Metabolic phenotypes of early gestational diabetes mellitus and their association with adverse pregnancy outcomes / J. Immanuel, D. Simmons, K. Harreiter [et al.] // Diabet Med. - 2021. - Vol. 38, № 2. - P. 1-27.

101. Mirghani Dirar A.H. Gestational diabetes from A to Z / A.H. Mirghani Dirar, J. Doupis // World Journal of Diabetes. - 2017. - Vol. 15, № 8. - P. 489-511.

102. MTNR1B genetic polymorphisms as risk factors for gestational diabetes mellitus: a case-control study in a single tertiary care center / K.K. Alharbi, A.M. Al-Sulaiman, K.M.B. Shedaid [et al.] // Ann Saudi Med. - 2019. - Vol. 39, № 5. - P. 309318.

103. National Diabetes Data Group versus Carpenter-Coustan criteria to diagnose gestational diabetes / E.K. Berggren, K.A. Boggess, A.M. Stuebe [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 205, № 3. - P. 253.e1-253.e7.

104. NICE. Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period: NICE Guideline, No. 3 / London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2020. - 40 p. - ISBN 978-1-4731-0993-3.

105. Nicotinamide attenuates streptozotocininduced diabetes complications and increases survival rate in rats: role of autonomic nervous system / P.L. Cruz, I.C. Moraes-Silva, A.A. Ribeiro [et al.] // BMC Endocrine Disorders. - 2019. - Vol. 21. - P. 1-10.

106. Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans / H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa [et al.] // Nat Med. - 1997. -Vol. 3. - P. 1029-1033.

107. O'Sullivan J.B. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy / JB. O'Sullivan, C.M. Mahan // Diabetes. - 1964. - Vol. 13. - P. 278-285.

108. Objectively measured short sleep duration and later sleep midpoint in pregnancy are associated with a higher risk of gestational diabetes / F.L. Facco, W.A. Grobman, K.J. Reid [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 217, № 4. - P. 447.e1-447.e13.

109. Parker J. The ethical basis for animal use in research. Sourcebook of models for biomedical research / ed. by M. P. Conn. - Totowa: Humana Press, 2008. - P. 27-33.

110. Peroxisome proliferator-activated receptor y2 Pro12Ala (rs1801282) polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis / Q. Mao, H. Guo, L. Gao [et al.] // Mol Med Rep. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. 1773-1778.

111. Physical activity and exercise during pregnancy and the postpartum period: ACOG committee opinion summary, number 804 / American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics // Obstet Gynecol. -2020. - Vol. 135, № 4. - P. e178-e188.

112. Physical activity before and during pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus: a meta-analysis / D.K. Tobias, C. Zhang, R.M. van Dam [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, № 1. - P. 223-229.

113. Physiological subtypes of gestational glucose intolerance and risk of adverse pregnancy outcomes / D.J. Selen, P.K. Edelson, K. James [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 226, № 2. - P. 1-20.

114. Placental adiponectin gene DNA methylation levels are associated with mothers' blood glucose concentration / L. Bouchard, M.F. Hivert, S.P. Guay [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 5. - P. 1272-1280.

115. Plasma adiponectin concentrations in early pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus / M.A. Williams, C. Qiu, M. Muy-Rivera [et al.] // J Clin Endocrinol. - 2004. - Vol. 89, № 5. - P. 2306-2311.

116. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P. 425-432.

117. Pre-pregnancy potato consumption and risk of gestational diabetes mellitus: prospective cohort study / W. Bao, D.K. Tobias, F.B. Hu [et al.] // BMJ. - 2016. - Vol. 352.- P. 1-8.

118. Pre-pregnancy smoking and the risk of gestational diabetes requiring insulin therapy / M.K. Kim, K. Han, S.Y. You [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 18.

119. Prentki M. Islet beta cell failure in type 2 diabetes / M. Prentki, C.J. Nolan // J Clin Investig. - 2006. - Vol. 116, № 7. - P. 1802-1812.

120. Prepregnancy dietary protein intake, major dietary protein sources, and the risk of gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study / W. Bao, K. Bowers, D.K. Tobias [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 7. - P. 2001-2008.

121. Prevalence and factors associated with depressive, anxiety and stress symptoms among women with gestational diabetes mellitus in tertiary care centres in Malaysia: a cross-sectional study / K.W. Lee, S.M. Ching, F.K. Hoo [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2019. - Vol. 91, № 1. - P. 367.

122. Reduced adiponectin concentration in women with gestational diabetes: A potential factor in progression to type 2 diabetes / R. Retnakaran, A.J.G. Hanley, N. Raif [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 3. - P. 799-800.

123. Single abnormal value on3-hour oral glucose tolerance test during pregnancy is associated with adverse maternal and neonatal outcomes: a systematic review and metaanalysis / J.T. Roeckner, L. Sanchez-Ramos, R. Jijon-Knupp [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2016. - Vol. 215, № 3. - P. 287-297.

124. Sleep Quality and Nocturnal Sleep Duration in Pregnancy and Risk of Gestational Diabetes Mellitus / S. Cai, S. Tan, P.D. Gluckman [et al.] // Sleep. - 2017. -Vol. 40, № 2. - P. 1-8.

125. Subtypes of gestational diabetes and future risk of pre-diabetes or diabetes / R. Retnakaran, C. Ye, A.J. Hanley [et al.] // EClinicalMedicine. - 2021. - Vol. 40. - P. 18.

126. Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia / M. Feghali, J. Atlass, E. Ribar [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2019. -Vol. 220, № 1. - P. S66.

127. The effect of exercise on the prevention of gestational diabetes in obese and overweight pregnant women: a systematic review and meta-analysis / F. Nasiri-Amiri, M. Sepidarkish, M.A. Shirvani [et al.] // Diabetol Metab Syndr. - 2019. - Vol. 72, № 11. -P. 1-14.

128. The effect of gestational diabetes on identification of key genes and pathways in human umbilical vein endothelial cell by integrated bioinformatics analysis / J. Liu, G. Song, T. Meng [et al.] // J Obstet Gynaecol. - 2021. - Vol. 41, № 6. - P. 881887.

129. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study / HAPO Study Cooperative Research Group // Intl J Gynaecol Obstet. - 2002. - Vol. 78, № 1. - P. 69-77.

130. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: a pragmatic guide for diagnosis, management, and care / M. Hod, A. Kapur, D.A. Sacks [et al.] // Int J Gynaecol Obstet. - 2015. - Vol. 131. - P. S173- S211.

131. The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus / J. Plows, J. Stanley, P. Baker [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, № 11. - P. 1-21.

132. Thorens B. Central nervous system control of food intake and body weight / B. Thorens // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32. - P. S62-S71.

133. Transcription Factor 7-Like 2 (TCF7L2) rs7903146 Polymorphism as a Risk Factor for Gestational Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis / P.C. Lin, W.T. Lin, Y.H. Yeh [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. 1-16.

134. Treatments for women with gestational diabetes mellitus: An overview of Cochrane systematic reviews / R. Martis, C.A. Crowther, E. Shepherd [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - Vol. 8, № 8. - P. 1-111.

135. Trends in National Canadian Guideline Recommendations for the Screening and Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus over the Years: A Scoping Review / J. Mussa, S. Meltzer, R. Bond [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 4. - P. 1454.

136. Type 2 Diabetes a Glycogen Storage Disease of Pancreatic ß Cells? / F. Ashcroft, M. Rohm, A. Clark [et al.] // Cell Metab. - 2017. - Vol. 26, № 1. - P. 17-23.

137. Unveiling Gestational Diabetes: An Overview of Pathophysiology and Management / R. Mittal, K. Prasad, J.R.N. Lemos [et al.] // Int J Mol Sci. - 2025. - Vol. 26, № 5. - P. 1-42.

138. UpToDate. Gestational diabetes mellitus: Obstetric issues and management. 2025. https://www.uptodate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-obstetric-issues-and-management ^aTa o6pam,eH^ 31.08.2025). - TeKcT : элeктpoнный.

139. Viana L.V. Dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials on maternal and newborn outcomes / L.V. Viana, J.L. Gross, M.J. Azevedo // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, № 12. - P. 3345-3355.

140. Vitamin D and gestational diabetes mellitus: is there a link? / G. Rizzo, S. Garzon, M. Fichera [et al.] // Antioxidants. - 2019. - Vol. 511, № 8. - P. 1-13.

141. Vitamin D and lifestyle intervention for gestational diabetes mellitus (GDM) prevention: an European multicentre, randomised trial - study protocol / J.G. Jelsma, M.N. van Poppel, S. Galjaard [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2013. - Vol. 13. -P. 1-16.

142. Zhang C. Risk factors for gestational diabetes: is prevention possible? / C. Zhang, S. Rawal, Y.S. Chong // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, № 7. - P. 1385-1390.

143. Zweig M.H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clin Chem. - 1993. -Vol. 39, № 4. - P. 561-577.