Разработка алгоритмов для уточнения стадирования рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Скачкова, Татьяна Евгеньевна

• Скачкова, Татьяна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Скачкова, Татьяна Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

11. Место ПСА-ассоциированных маркеров в диагностике рака предстательной железы

12. Математическое моделирование в диагностике рака предстательной железы. Визуализация математических моделей: номограммы, таблицы Партина, калькуляторы риска

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

П.1. Общая характеристика больных

П.2. Методики измерения серологических опухолеассоциированных

маркеров

Н.Э. Структура базы данных исследования. Утилиты для оптимизации

исходных данных

11.4. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ш.1. Анализ ошибок дооперационного стадирования РПЖ

Ш.2. Исследование возможностей классических лабораторных показателей

в дооперационном стадировании РПЖ

Ш.Э. Разработка инструментов для практического использования результатов работы: программа «Калькулятор расчета мультипараметрических показателей для дооперационного стадирования

рака предстательной железы»

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ: СОПОСТАВЛЕНИЕ ЗНАЧИМОСТИ ПСА-АССОЦИИРОВАННЫХ МАРКЕРОВ И СОВОКУПНЫХ МУЛЬТИПАРАМЕТРИЧЕСКИХ АЛГОРИТМОВ В

ДООПЕРАЦИОННОМ СТАДИРОВАНИИ РПЖ

1У.1 Решающие правила

1У2 ЯОС-анализ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1, к разделу П.3

Приложение 2, к разделу Ш.3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМГ - a-2-макроглобулин

ВИЗГ - Мультипараметрический показатель, включающий Возраст, классификацию TNM, Индекс здоровья простаты и Индекс Глисона

ВЭЖХ - HPLC - High performance liquid chromatography -высокоэффективная жидкостная хроматография

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДИ - доверительный интервал

дПСА - DPSA - доброкачественный простатический специфический антиген

ДУ - дискриминационный уровень

И. Глисона - Индекс Глисона, оцененный по биоптатам

ИЗП - phi - Индекс Здоровья Простаты, Prostate health index

КЛК2 - KLK2 - калликреин-подобная пептидаза

ЛИКС - Лабораторный индекс клинического стадирования

ЛИКС-В - Мультипараметрический показатель, сочетающий ЛИКС и Возраст

МАТ - моноклональные антитела

общПСА - totPSA - tPSA - общий простатический специфический антиген

ПЖ - предстательная железа (простата)

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

проПСА - proPSA - предшественник простатического специфического антигена

%проПСА - %proPSA - доля предшественника простатического специфического антигена в свободном простатическом специфическом антигене

[-2]проПСА - [-7]проПСА - формы предшественника простатического специфического антигена, отличающиеся составом неполного активационного пептида

%[-2]проПСА - %[-2]proPSA - доля формы [-2] предшественника простатического специфического антигена в свободном простатическом специфическом антигене

РПЖ - PC - рак предстательной железы, Prostate Cancer

свПСА - fPSA - свободный простатический специфический антиген

%свПСА - %fPSA - доля свободного простатического специфического антигена в общем простатическом специфическом антигене

СК - сыворотка крови

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование УЗИ - ультразвуковое исследование

ANN - Artificial Neural Network- Искусственная нейронная сеть

AUA - American Urological Association - Американская урологическая ассоциация

AUC - Area Under Curve - Площадь под кривой ROC AXT - a-1 антихимотрипсин

EAU - European Association of Urology - Европейская ассоциация урологии hKl (hK1 - hK4) - семейство тканевых калликреинов IGF - инсулиноподобный ростовой фактор IL-6 - интерлейкин

IPSS - International Prostate Symptom Score - Международный индекс симптомов при заболеваниях простаты

NCCN - National Comprehensive Cancer Network - Национальная всеобщая онкологическая сеть США

NCI - National Cancer Institute - Национальный институт рака США PCA3 - антиген рака предстательной железы

PSAD - «плотность» ПСА - отношение концентрации ПСА к объему предстательной железы

PSADT - время удвоения ПСА после завершения лечения PSAV - скорость нарастания ПСА

PSMA - специфический для простаты мембранный антиген pTNM - патологоанатомическая классификация TNM

p^ - патологоанатомический Индекс Глисона, оцененный по операционному материалу

ROC - Receiver Operating Characteristic - "кривая ошибок"

TNM - tumor, nodus и metastasis - международная классификация стадий злокачественных новообразований

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка алгоритмов для уточнения стадирования рака предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями

мужского населения России рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-ое место, составляя 14,4% от их общего числа [10]. Показатель заболеваемости за десятилетний период (2005-2015 гг.) имеет выраженную тенденцию к увеличению: прирост составил 105,7%. В структуре смертности мужского населения России от онкологических заболеваний РПЖ также занимает одно из лидирующих мест - 3-е.

Очевидно, что выживаемость определяется стадией опухолевого процесса. И в этом аспекте для РПЖ наблюдается положительная тенденция: за период 2005-2015 г., среди впервые установленных диагнозов выросла частота случаев раннего обнаружения РПЖ (доля I+II стадий повысилась с 36,6 до 55,1%), и снизилось выявление болезни в запущенном состоянии (доля III стадии уменьшилась с 38,6 до 27,4%, IV стадии - с 21,7 до 15,9%). В то же время на фоне увеличения общего количества заболевших растет и доля случаев выявления РПЖ у пациентов в более молодом возрасте моложе 65 лет - с 23,0% в 2007 г. до 30,5% в 2015г [8, 10]. Такое перераспределение по стадиям связано с совершенствованием методов диагностики, включая широкое внедрение лабораторных методов, прежде всего определения в сыворотке крови (СК) уровня общего простатического специфического антигена (ПСА).

В то же время, далеко не всем больным с РПЖ требуется немедленное радикальное лечение. Как писал Р. Аблин (R.J. Ablin) через 40 лет после открытия им ПСА: «Шансов умереть имея рак предстательной железы гораздо больше, чем от него. ... ПСА не может точно выявить РПЖ и, что важнее, он не может отличить два вида рака - тот, который убьет вас, и другой, с которым вы можете жить» [36]. Так, по результатам анализа, в популяции больных РПЖ с низкой агрессивностью опухоли (индекс Глисона

< 7) шанс умереть по этой причине не превышает 2%: 10-летняя выживаемость у таких пациентов может достигать 98-99,9%, 15-летняя выживаемость - 94-99% [126, 219]. Это одна из причин того, почему разделение индолентных и агрессивных РПЖ у больных с начальными стадиями опухолевого процесса до принятия медицинских решений стало актуальной проблемой.

Лечение больных РПЖ, в зависимости от клинического статуса включает в себя хирургический и/или лучевой, и/или гормональный компоненты. «Золотым стандартом» лечения локализованного РПЖ у пациентов с прогнозируемой 10-летней выживаемостью является радикальная простатэктомия. В то же время, нервосберегающая операция показана лишь пациентам с предполагаемой распространенностью опухоли <Т2Ь и индексом Глисона < 7 [154]. При большей распространенности и/или агрессивности опухолевого процесса выполняют расширенную простатэктомию с лимфаденэктомией. Оперативное вмешательство, особенно его расширенные варианты, значительно ухудшает качество жизни, включая удлинение сроков послеоперационного восстановления, проблемы с удержанием мочи, половую дисфункцию [12, 183, 224]. Таким образом, точность дооперационного стадирования РПЖ как основа выбора адекватной тактики и объема лечебных мероприятий - черезвычайно актуальна. В то же время, по данным мировой литературы биопсийные исследования предстательной железы занижают степень дифференцировки опухоли в 33-45% наблюдений и завышают в 4-32% [4, 114, 123, 124, 202, 217, 221]. Другие ошибки в дооперационном стадировании РПЖ связаны с неточностями в оценке степени распространенности опухоли в предстательной железе (категории Т), и, в ряде случаев - с недооценкой вовлеченности в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов [1].

Хотя тест на общий ПСА (общПСА), как скрининговый, хорошо подходит для массового обследования мужчин, в когорте лиц с выявленным РПЖ в начальной стадии проблема разделения индолентных и агрессивных

форм рака далека от разрешения. Она требует разработки более специализированных диагностических подходов. В этом аспекте, с одной стороны, ведется поиск новых белков, ассоциированных с агрессивностью РПЖ, в том числе белков из ПСА-семейства. С другой стороны, на базе совокупности известных клинико-диагностических и лабораторных параметров, разрабатываются новые мультифакторные модели риска РПЖ. Таким образом был разработан тест на выявление в СК одного из предшественников свободного ПСА - [-2]проПСА, а так же основанный на трех ПСА-ассоциированных маркерах (общПСА, свободный ПСА (свПСА) и [-2]проПСА) мультикомпонентный параметр - Индекс Здоровья Простаты (ИЗП) [172]. Дискриминационные уровни (ДУ) для [-2]проПСА и ИЗП для решения разных клинических задач находятся в стадии изучения и обсуждения. Однако уже сейчас очевидно, что эти «инструменты» хотя и улучшают раннюю диагностику РПЖ, однако при разделении больных с агрессивным и индолентным РПЖ не дают достаточной специфичности. Так, по усредненным данным, в ряде значимых бинарных прогнозов риска выявления агрессивного РПЖ {патологоанатомическая классификация рТ2 уб рТ3, патологоанатомический индекс Глисона (рГл) <7 vs > 7 и др.} площадь под кривой ЛИС у ИЗП составляет 0,73, у %[-2]проПСА - 0,65 , против 0,6 у общПСА [67, 93, 131]. Разработка новых математических моделей, а так же составление «нейронных сетей», соединяющих несколько диагностических параметров в единый, более чувствительный показатель, является логичным продолжением этих исследований. Публикации, посвященные построению комплексных моделей прогноза послеоперационного статуса РПЖ, основанные на сравнении до- и послеоперационных данных, включая данные о [-2]проПСА, являются пока единичными [104, 142].

Параллельно с развитием цифровых технологий осуществляется и переход к компьютерным методикам подсчета персонального риска обнаружения и стадирования РПЖ. Для правильного использования новых

алгоритмов в поддержку врачу уже предоставлены «виртуальные калькуляторы», сформированные на основе крупных мультицентровых исследований [116, 171, 178]. Тем не менее, сегодня пока нет доступных программ «калькуляторов», которые бы включали [-2]проПСА и ИЗП в модель расчета риска выявления РПЖ, а также программных алгоритмов оценки агрессивного статуса у пациентов с диагностированным РПЖ.

Таким образом, разработка подходов к стадированию РПЖ остается актуальной. Данный факт, а также перечисленные выше ограничения отдельных лабораторных тестов ПСА-линии обосновали цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Разработать новые алгоритмы и сопутствующий им инструментарий

расчета для стадирования рака предстательной железы на основе

комплекса лабораторных и клинических данных.

Задачи

1) Исследовать типы и долю ошибок в стадировании, включая определение индекса Глисона, категории Т, агрессивности опухолевого процесса, в обследованной выборке больных РПЖ.

2) Разработать новые алгоритмы для стадирования РПЖ на основе уровней ПСА-ассоциированных маркеров и формализированных данных клинического, морфологического и инструментального обследования.

3) Сравнить диагностическую чувствительность общПСА, %свПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и новых алгоритмов у больных РПЖ до радикального лечения в сопоставлении с клинико-морфологическими особенностями опухолевого процесса по данным окончательного гистологического заключения.

4) Выработать решающие правила для выделения дискриминационных уровней ПСА-ассоциированных параметров и алгоритмов на их основе

для прогнозирования клинического статуса РПЖ с достаточным уровнем достоверности.

5) Сравнить эффективность общПСА, %свПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и новых алгоритмов в идентификации ряда бинарных прогнозов (рТ2 vs рТ3, рГл <7 vs > 7, Индолентный vs Агрессивный РПЖ и др.) методом ЯОС-анализа.

6) Разработать показания и выявить ограничения использования комбинации общПСА, %свПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и новых алгоритмов в предоперационном стадировании больных РПЖ.

Положения, выносимые на защиту

С использованием модели логистической регрессии на основании

лабораторных и клинических параметров разработано два новых алгоритма для уточнения дооперационного стадирования РПЖ - ЛИКС-В и ВИЗГ и совокупность решающих правил, которые позволяют с высокой вероятностью прогнозировать индолентный / агрессивный статус РПЖ, категорию рТ2 / рТ3, р индекс Глисона <7 / >7 для значительной части больных до операции.

По достоверности прогноза, доле больных, для которых удается осуществить прогноз, и площади под кривой (ЛИС) по результатам ЯОС-анализа ЛИКС-В и ВИЗГ превосходят общПСА, %свПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА и ИЗП.

Научная новизна

С помощью модели логистической регрессии разработано два новых

математических алгоритма дооперационного стадирования рака предстательной железы на основе комплекса лабораторных и клинических данных: ЛИКС-В, включающий сывороточные уровни общПСА, свПСА, [-2]проПСА, возраст пациента, и ВИЗГ, основанный на тех же лабораторных параметрах, с добавлением индекса Глисона по результатам биопсии и степени распространенности опухоли Т.

Для параметров общПСА, %свПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и новых показателей ЛИКС-В и ВИЗГ по результатам исследования диагностической чувствительности и специфичности сформулированы диагностические правила, позволяющие прогнозировать с высоким уровнем достоверности рТ, рГл и агрессивность опухоли.

На основании ЯОС-анализа установлено, что для выборки больных с общПСА в «проблемном» интервале 2,5-10,0 нг/мл, а также для всего диапазона общПСА (<30,0 нг/мл), для разделения пациентов с индолентным и агрессивным РПЖ по площади под кривой АиС наибольшим прогностическим значением обладают ВИЗГ (АИС=0,82 для диапазона общПСА 2,5-10,0 нг/мл и 0,87 для диапазона <30,0 нг/мл) и ЛИКС-В (АИС=0,69 и 0,76), превосходя остальные ПСА-ассоциированные параметры (%свПСА: АиС=0,55 и 0,41; общПСА: АИС=0,58 и 0,70; [-2]проПСА: АИС=0,65 и 0,71; ИЗП: АиС=0,68 и 0,73).

Практическая значимость работы

Разработана методика стадирования РПЖ на основе предоперационных

данных о сывороточных уровнях общПСА, свПСА, [-2]проПСА, степени распространенности опухолевого процесса Т, индексе Глисона по результатам биопсии (алгоритмы ЛИКС-В и ВИЗГ).

Для применения в клинической практике создана программа «Калькулятор расчета мультипараметрических показателей для стадирования рака предстательной железы», позволяющая автоматизировать рутинные процедуры по расчету ИЗП, ЛИКС-В и ВИЗГ и проверке совокупности решающих правил для персонализированной оценки риска выявления агрессивного РПЖ.

Дополнительно сформулирован ряд из 7 диагностических правил, которыми можно руководствоваться в процессе прогнозирования клинического статуса РПЖ в случае отсутствия доступа к компьютерной программе. Данные правила позволяют в частных случаях выделить группу

больных с конкретным прогнозом категории рТ, рГл и агрессивности опухоли с высоким уровнем достоверности.

Предложенные в работе программа и диагностические правила способствуют улучшению стратификации больных в группы индолентного и агрессивного РПЖ, что позволит оптимизировать выбор лечебной тактики у больных клинически локализованным РПЖ (активное наблюдение или радикальное лечение, объем оперативного вмешательства или лучевой терапии, необходимость комбинированного лечения).

Реализация результатов исследования

О результатах настоящего исследования доложено на конкурсе молодых

учёных, проводившемся в рамках IX Конгресса Российского Общества Онкоурологов (1-3 сентября 2014 г.), а также на X Юбилейном Конгрессе Российского общества онкоурологов (1-2 октября 2015 г.), на I и II Национальных конгрессах "Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению" (19-21 мая 2016г и 11-13 мая 2017 года), на XVII Ежегодной конференции «Информационные технологии в медицине» (13-14 октября 2016 г.). Все эти конференции проходили в Москве.

Основные результаты диссертационной работы были изложены на совместном заседании межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства Здравоохранения РФ и ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ 18 мая 2017 г.

На разработанные алгоритмы стадирования получены патенты (регистрация ЛИКС-В - RU 26113800 С2. МПК G01N 33/53. Дата регистрации: 21.02.2017; регистрация ВИЗГ - патент №2614501. Дата регистрации: 28.03.2017).

Набрана дополнительная коллекция сывороток крови пациентов РПЖ, получивших лечение в форме радикальной простатэктомии, для валидации выработанной методики прогнозирования статуса агрессивности РПЖ при помощи компьютерной программы «Калькулятор расчета мультипара-метрических показателей для стадирования рака предстательной железы» и ручной методики оценки на базе ряда из 7 диагностических правил. Осуществляется внедрение данных методик стадирования риска агрессивного статуса РПЖ для пациентов, поступающих для обследования и лечения в отделения онкоурологии ФГБУ НМИРЦ МЗ РФ.

Публикации

Публикации охватывают все разделы данной работы. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 4 из них - в журналах, резензируемых ВАК РФ, 2 патента на изобретение и одно свидетельство на программу для электронных вычислительных машин.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста. Состоит

из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», главы «Результаты собственных исследований», главы «Обсуждение результатов: сопоставление значимости ПСА-ассоциированных маркеров и совокупных мультипараметрических алгоритмов в дооперационном стадировании РПЖ», Выводов, Практических рекомендаций и Приложений. Список литературы включает 32 отечественных и 200 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 51 рисунком и дополнена 44 таблицами. Два приложения включают исходные тексты 4 утилит и компьютерной программы «Калькулятор расчета мультипараметрических показателей для дооперационного стадирования рака предстательной железы». Архив с прототипами программы и утилит прилагается на СЭ-диске.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I.1. Место ПСА-ассоциированных маркеров в диагностике

рака предстательной железы

I.1.1. История открытия ПСА.

Внедрение ПСА в клиническую практику произвело «революцию» в сфере диагностики и мониторинга доброкачественных и злокачественных заболеваний предстательной железы. Хотя ПСА и не обладает качествами «идеального» маркера, и, строго говоря, не является «опухолевым», тем не менее, он отнесен к опухолеассоциированным маркерам (ОМ) [111, 210].

Идентификация ПСА является «продуктом» почти параллельных исследований нескольких команд, изучавших антигены ткани простаты и спермы [176].

С конца 1960х в различных тканях и жидкостях организма был описан большой спектр антигенов [94, 151, 195]. Простата привлекла к себе внимание сначала в аспекте идентификации антигенов человеческой спермы, ассоциированных с мужским бесплодием [133, 194]. Параллельно, начались поиски антигенов, пригодных для помощи в расследовании случаев изнасилования в судебной медицине [109]. Таким образом, изучение простатических белков вело несколько научных групп, которые давали этим белкам разные названия, что стало поводом для разногласий при определении приоритета открытия ПСА.

Первым, кто идентифицировал антигены, специфичные для ткани простаты человека, был Р. Флокс (R.H. Flocks) [101]. В 1960м году он продемонстрировал, что полученные к одному из антигенов простаты антитела являются видо- и тканеспецифичными. Р. Флокс предположил, что аутоантитела к этому антигену могут быть вовлечены в механизм развития хронического простатита. Кроме того, было высказано предположение, что антитела к простатическим антигенам могут в перспективе послужить

«иммунологическим» средством для разрушения раковых клеток предстательной железы. В 1962 году была предсказана функция этих аутоантител: простатические специфические антитела способствуют агглютинации спермы [101].

М. Хара (М. Нага) и его коллеги в научном центре судебной медицины в Японии исследовали антигены человеческой спермы, чтобы использовать их в роли своеобразных «вещественных» доказательств в делах об изнасиловании [108, 109]. И в 1966 году ими был описан у-ветторго1ет. Поскольку эти публикации были на японском языке, они оказались практически недоступными для англоязычного научного сообщества. Позднее было показано, что у-ветторго1ет, идентифицированный М. Хара, соответствует ПСА.

Закрепившееся название белка - простатический специфический антиген - ПСА -предложил в 1970 году Ричард Дж. Аблин ^.Л. Ablin), изучавший антигенные свойства нормальной, доброкачественной и злокачественной ткани предстательной железы. Р.Д. Аблин с коллегами выявили два антигена, специфичных для простаты человека. Первый - кислая фосфатаза (КФ) экспрессия которой характерна для доброкачественной гиперплазии простаты - был к тому времени уже описан. Второй требовал категоризации, поскольку имел значимое отличие от КФ - специфический сайт связывания в у-в регионе. Именно он и был описан как «Простатический специфический антиген» [34, 35, 37].

Однако «переоткрывание» ПСА на этом не завершилось. В 1973 году Т.Г. Ли (Т.О. ЬГ) и С.Г. Белинг (С.О. Ве1^), изучая проблемы бесплодия, показали, что поликлональные антитела (кролика) против антигенов семенной плазмы человека «обездвиживали» сперматозоиды, тем самым предотвращая оплодотворение [133]. Исследователи смогли выделить из спермы и охарактеризовать два антигена - Е1 и Е2 [132, 194]. По причине отсутствия точных методов диагностики они предположили, что оба белка

специфичны для семенной плазмы, но не продуцируются простатой. Впоследствии E1 антиген был идентифицирован как ПСА [199].

Далее Г. Сенсабаугх (G. Sensabaugh), биолог-судмедэксперт, в поисках «идеального маркерного белка» в аспекте использования в качестве вещественных доказательств в случаях изнасилования, в 1978 году методом гель-электрофореза идентифицировал два неизвестных белка, которые обозначил как P41 и P30, в соответствии с их молекулярной массой в 41 и 30 кД [190]. Используя антитела, предоставленные Т.Г. Ли, он доказал соответствие между P30 и E1, а также уточнил, что именно простата продуцирует этот белок. В дальнейшем Г. Сенсабаугх так же продемонстрировал аналогию между P30 и ПСА [191]. Он предположил, что концентрация этого белка в сыворотке крови и других физиологических жидкостях мужчин будет составлять менее 1% от найденной в сперме [191].

В 1979 М.С. Ванг (М.С. Wang), работавший в группе исследователей рака простаты под руководством М. Чу (M. Chu), смог выделить и охарактеризовать антиген, обозначенный как простатический антиген (PA). Было показано, что PA специфичен для простаты, и присутствует в ее нормальной, доброкачественной и злокачественной тканях. М.С. Ванг ссылался на работы Р.Д. Аблина, заменяя термин «PA» на общепризнанный ПСА, хотя между группами не было обмена образцами антител [225, 226].

В 1980 году Л.Д. Папсидеро (L.D. Papsidero), так же работавший в команде М. Чу, используя антитела против ПСА, выявил его присутствие в сыворотке крови мужчин с метастатическим раком простаты. Он показал, что белок в сыворотке аналогичен ПСА в ткани простаты, кроме молекулярной массы: ПСА из ткани простаты имеет молекулярную массу 34 кДа, в сыворотке - 96 кДа. В тот момент это было объяснено наличием загрязняющих белковых примесей, но позднее было показано, что это разница обусловлена тем, что большая часть ПСА в сыворотке крови из свободной формы переходит в связанный с другими белками комплекс [159].

Эти данные положили начало серологической лабораторной диагностике рака простаты.

В 1987 году Т.А. Стамей (Т.А. 81ашеу) и его коллеги показали, что уровни ПСА в сыворотке крови больных коррелируют со стадией рака простаты, и пропорциональны объему опухолевых масс [201]. На основании полученных данных они сделали ряд заключений: ПСА был заявлен как опухолевый маркер; ПСА «работает» эффективнее, чем широко используемая в то время простатическая кислая фосфатаза; ПСА снижается до неопределяемой минимальной концентрации в сыворотке после радикальной простатэктомии; молекула ПСА имеет период полураспада в организме около 2 суток. Они также предположили, что ПСА может быть использован для контроля реакции рака простаты на лучевую терапию, а также для выявления рецидивов заболевания. Это положило начало многочисленным исследованиям клинической значимости ПСА.

Хотя ПСА считался органоспецифичным простатическим белком, еще в 1984 году были опубликованы сообщения о его идентификации вне простатической ткани, в частности в железах Скина, а в дальнейшем - в ряде других органов [90, 169, 207, 211]. Так, Е.П. Диамандис (Е.Р. Бгашап^) с колл. опубликовали данные, касающиеся внепростатических источников ПСА: высокоточными методами они обнаружили ПСА в следовых количествах в молоке, амниотической жидкости, аспирате молочного соска, жидкости кисты молочной железы, женском секрете половых желез, в спинномозговой жидкости, в слюне [90]. Учитывая отсутствие специфичности для простаты, высказывались предложения переименовать ПСА в «простатический секретируемый антиген», однако в литературе и клинической практике сегодня используется уже ставшее каноническим название «простатический специфический антиген» - ПСА.

Таким образом, открытие ПСА, его идентификация, получение к нему МАТ и разработанные пути и критерии его клинического применения являются коллективным вкладом в медицину многих выдающихся ученых.

П.2. Биохимические характеристики простатического специфического антигена (ПСА) и ПСА-ассоциированных маркеров.

ПСА - это сложный белок (гликопротеин) из семейства калликреинов (КК1). ПСА, как было описано ранее, определяется как органоспецифический белок простаты. Его секреция происходит в железистом эпителии предстательной железы, далее он накапливается в семенных протоках (в концентрации 2,0 - 5,0 г/л), где он расщепляет семеногелины I и II и фибронектин, что приводит к разжижению белковых конгломератов семенного сгустка после эякуляции. Это обеспечивается химотрипсиноподобной ферментативной активностью ПСА [135]. В этом состоит и экзокринная функция ПСА. Кроме того, ПСА способстувует высвобождению кининов - белков, стимулирующих сокращение гладкой мускулатуры, что облегчает пассаж семенной жидкости по семенным протокам.

В целом, тканевые калликреины (КК1) - семейство протеолитических ферментов, катализирующих высвобождения биоактивных белков - кининов. У человека кластер генов, кодирующих калликреины, (КЬ-кластер) включает 15 генов, последовательно локализованных на длинном плече 19 хромосомы (локус 19q13.4). Среди них наиболее изучены КК1 (панкреатический/ почечный калликреин), КК2 (гландулярный калликреин, калликреинподобная пептидаза), КК3 (ПСА), КК4 (простаза) [27]. КК2, КК3, КК4 секретируется тканью предстательной железы и их выработка регулируется андрогенами [51, 223]. Ген, кодирующий ПСА (КК3), содержит около 6000 пар азотистых оснований. Самой большой степенью гомологии с геном ПСА обладает ген КК2 - 78%. Гомология между этими белками по аминокислотной последовательности также близка к 80% [89, 230].

В выделенном виде ПСА представляет из себя гликопротеин с молекулярной массой 34 кДа. Это глобулярный белок, состоящий из одиночной полипептидной цепи, включающей 237 аминокислотных остатков и содержащий приблизительно 8% углеводов. Конфигурацию активного

центра молекулы формирует каталитическая триада, образованная остатками Ser-195 (серина), Asp-102 (аспарагина) и His-57 (гистидина), характерная для сериновых протеиназ [22, 28]. Форму субстрат-связывающего кармана задает Ser- 189 и в этом фермент подобен химотрипсину. Физиологическими субстратами ПСА (как протеолитического фермента) являются, как уже было упомянуто, семеногелины I и II и фибронектин. Конкурирующими агентами (за субстрат и ингибиторы) выступают прочие сериновые протеазы (hK2, hK4 и другие), а также катепсин D [91], но ПСА активнее их расщепляет физиологические субстраты и с большей силой связывается с ингибиторами. Естественными ингибиторами протеолитической активности ПСА в

организме выступают a-2-макроглобулин (АМГ), а-1 антихимотрипсин

2+

(AXT). Связывание молекулы ПСА с ионом Zn также подавляет его ферментативную активность [91].

Первично ПСА синтезируется как пре-про-пептид, содержащий 261 аминокислоту (а.к.). В процессе посттрансляционного преобразования молекулы белка с N -конца отщепляется сигнальный пептид и образуется [-7]проПСА (244а.к.). Он и выделяется в семенную жидкость в форме профермента, где происходит его активация под действием hK2, с отщеплением c N-конца активационного пептида (7 аминокислот). Зрелая форма ПСА, таким образом, содержит 237 а.к. [127, 148] (рис. 1).

проПСА

дПСА

Активный ПСА

Рисунок 1. Схема конфигурации различных форм ПСА. По Миколаджику С.Д. (Mikolajczyk S.D). Urology. 2002;59:797-802 [147]

В ткани простаты преобладающая доля ПСА (~98%) находится в свободной форме. Комплекс ПСА-АХТ составляет менее 0,5% от общего ПСА. При попадании в межклеточную жидкость или сыворотку крови (СК), большая часть ферментативно активного ПСА необратимо инактивируется связыванием с AXT и АМГ, в связи с более чем 100-кратным преобладанием молярной концентрации ингибиторов в этих внутренних средах организма. Комплекс ПСА-АМГ экранирован и недоступен для иммунодетекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скачкова, Татьяна Евгеньевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аль-Шукри С.Х. Ошибки диагностики и стадирования рака предстательной железы [Журнал] // Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Рыбалов М.А. // Урологические ведомости. - 2013. - Т.3(1). - С.23-27

2. Аляев Ю.Г. Урология. Российские клинические рекомендации [Книга] // под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. - Москва: Гэотар-Медиа, 2015. - 480c.

3. Боровиков В.П. Нейронные сети. Statistica Neural Networks. Методология и технологии современного анализа данных. 2-е изд. перераб. и доп. [Книга] // Москва: Горячая линия - Телеком, 2008. - 392с.

4. Волченко Н.Н. Сравнительный анализ степени дифференцировки рака предстательной железы на биопсийном и операционном материалах [Журнал] // Волченко Н.Н., Каприн А.Д., Беляков М.М. с соавт. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2016. - Т.1(5). - C.18-22.

5. Воробьев А.В. Общие вопросы скрининга [Журнал] // Воробьев А.В., Протасова А.Э. // Практическая онкология. - 2010. - Т.11(2). - C.53-59.

6. Гвоздик Е.Ю. Современные подходы к оценке риска наличия рака предстательной железы: новый маркер -2проПСА и индекс здоровья простаты PHI [Материалы доклада] // Научно-образовательный форум «Лабораторная медицина: технологический потенциал, роль в лечебном процессе и прогрессе клинической науки и практики» (г. Белгород, 10-11 марта 2016 г.). ООО «Бекмен Культер». URL: http://www.ramld.ru/ userfiles/file/Belgorod°/o202016/GvozdikBelgorod.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

7. Жаринов Г.М. Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком предстательной железы [Журнал] // Жаринов Г.М., Богомолов О.А. // Онкоурология. - 2014. - Т.10(1). - C.44-48.

8. Злокачественные новообразования в России (заболеваемость и смертность). Электронная библиотека обзоров статистической

информации за 1993-2015 гг. - 2017. URL: http://www.oncology.ru/ service/statistics/malignant_tumors/ (дата обращения: 08.06.2017)

9. Калькуляторы риска рака простаты №№1-6. Русская версия [Электронный ресурс] // Фонд исследований по раку простаты (ФИРП), Роттердам. - 2017. - URL: http://pca-risk-calculator.ru/seven-prostate-cancer-risk-calculators (дата обращения: 08.04.2017)

10. Каприн A-Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) [Книга] // под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБОУ "НМИРЦ" Минздрава России, - 2017. - 250с.

11. Каприн A-Д. Лабораторный индекс клинического стадирования — новый мультипараметрический показатель для рака предстательной железы [Журнал] // Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Сергеева Н.С. с соавт. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2016. - Т.1. - C.23-30.

12. Кирби Р. Радикальная простатэктомия [Книга] // Кирби Р., Монторси Ф., Гонтеро П. с соавт. // под ред. Д.Ю. Пушкаря. пер. с англ. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - C.53-55

13. Комарова Л.Е. Скрининг рака предстательной железы [Журнал] // Комарова Л.Е., Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1997. - Т.8(4). - С.54-60.

14. Лукьянов И.В. Трудности стадирования рака предстательной железы [Журнал] // Лукьянов И.В. // Онкоурология. - 2013. - Т.1. - C.10-16.

15. Никитаев В.Г. Компьютерные системы поддержки принятия решений в диагностике рака предстательной железы [Журнал] // Никитаев В.Г., Проничев А.Н., Прилепская В.А. с соавт. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2016. - Т.4. - C.52-55. URL: http://ecuro.ru/ sites/default/files/NIKITAEV.pdf (дата обращения: 08.06.2017)

16. Прилепская Е.А. Гистологические особенности рака предстательной железы [Журнал] // Прилепская Е.А., Ковылина М.В., Говоров А.В. с соавт. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2016. - Т.4. -

C.56-58. URL: http://ecuro.ru/sites/default/files/PRILEPSKAYA_ PUSHKAR.pdf (дата обращения: 08.06.2017).

17. Пушкарь Д.Ю. Дифференциальная диагностика рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы [Журнал] // Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. // Русский медицинский журнал. - 2014. -Т.17. - C.1298.

18. Пушкарь Д.Ю. Клиническое использование Индекса Здоровья Простаты (PHI) в диагностике рака предстательной железы. Методические рекомендации. Издание второе, дополненное [Пособие для врачей] // Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Алексеев Б.Я. с соавт. // под ред. Д.Ю. Пушкаря. - Москва: Триада, 2015

19. Пушкарь Д.Ю. Ранняя диагностика рака предстательной железы. Методические рекомендации №19, Правительство Москвы, Департамент здравоохранения г. Москвы, [Пособие для врачей] // Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Сидоренков А.В. с соавт. // ISNB 978-5-903018-36-9. -Москва: АБВ-пресс, 2015, - 50с.

20. Резниченко М.Ф. Алгоритмы оценки экономической эффективности лабораторных технологий [Журнал] // Резниченко М.Ф., Веровский В.Е., Дудченко Г.П. с соавт. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - Т.12. - C.56-60.

21. Ружанская А.В. Инновации в оценке риска развития рака предстательной железы [Электронный ресурс] // Beckman Coulter, 2013 URL: http://diama.ru/sites/default/files/0_materials/ Ruzanskaya_Innovation.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

22. Свежова Н.В. Биология простат-специфического антигена и его диагностическая значимость [Электронный ресурс] // Свежова Н.В. // Санкт-Петербург: ЗАО «Алкор Био». - 2010. URL: http://www.alkorbio.ru/diagnostikaonkomarkerov/biologiyaprostatspetsifiches kogoantigenaiegodiagnosticheskayaznachimostsvezhovanv.html (дата обращения: 08.04.2017)

23. Сергеева Н.С. Роль простатспецифического антигена в диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы [Пособие для врачей] // Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Мишунина М.П. с соавт. // Москва: МНИОИ им. П. А.Герцена. - 2000. - 17с.

24. Сергеева Н.С. Способ дооперационного прогнозирования стадии и агрессивности рака предстательной железы [Патент] // Сергеева Н.С., Гитис В.Г., Юрков Е.Ф. с соавт. // Заявка на патент. Регистрационный № 2015124349 от 23.06.2015 г. Решение о выдаче патента от 25.11.2016

25. Сивков А.В. Скрининг рака предстательной железы. Методические рекомендации № 543-ПД/623 [Пособие для врачей] // Сивков А.В., Чернышев И.В., Перепанова Т.С. с соавт. // ФГУ Научно-исследовательский институт урологии РОСЗДРАВА, 28 декабря 2006

26. Сидоренков А.В. Диагностическая значимость [-2]proPSA и РН1 (обзор литературы) [Журнал] // Сидоренков А.В., Говоров А.В., Садченко А.В. // Онкоурология. - 2014. - Т.4. - С87-95.

27. Соловов В.А. Биология простатического специфического антигена и его роль в патогенезе рака простаты [Журнал] // Вестник СамГУ — Естественнонаучная серия. - 2005. - Т.39(5). - С200-208.

28. Черногубова Е.А. Роль сериновых протеиназ в патогенезе рака простаты [Журнал] // Черногубова Е.А., Браславская И.В., Голиков А.Ю. // Вестник Южного научного Центра РАН. - 2009. - Т.5(1). - С81-93.

29. Шадеркина В.А. Скрининг РПЖ: ТО BE OR NOT ТО BE? [Журнал] // Дайджест Урологии. - 2014. - Т.6. - С8-19.

30. Юрков Е.Ф. Оценка апостериорной вероятности в задачах распознавания образов и прогнозирования [Журнал] // Проблемы передачи информации. - 1983. - Т.17(2). - С.85-92.

31. Юрков Е.Ф. Прогноз агрессивного статуса рака предстательной железы по дооперационным данным [Журнал] // Юрков Е.Ф., Пирогов С.А., Гитис В.Г. с соавт.Информационные процессы. - 2016. - Т.16(4). - С301-311.

32. TNM. Классификация злокачественных опухолей [Книга] // под ред. Л.Х. Собина, М.К. Господаровича, К. Виттекинда. пер. с англ. - Москва: Логосфера; 2011. - 304с.

33. Abate S.C. Molecular genetics of prostate cancer [Journal] // Abate S.C., Shen M.M. // Genes Dev. - 2000. - V.14. - P.2410-2434.

34. Ablin R.J. Immunologic studies of normal, benign, and malignant human prostatic tissue [Journal] // Cancer. - 1972. - V.29. - P.1570-4.

35. Ablin R.J. Precipitating antigens of the normal human prostate [Journal] // Ablin R.J., Soanes W.A., Bronson P. et al. // J Reprod Fertil. - 1970. - V.22. -P.573-4.

36. Ablin R.J. The great prostate mistake. [Journal] // New York Times. - 10 March 2010

37. Ablin R.J. Tissue- and species-specific antigens of normal human prostatic tissue [Journal] // Ablin R.J., Bronson P., Soanes W.A. et al. // J Immunol. -1970. - V.104. - P.1329-39.

38. Access Hybritech free PSA [Инструкция к набору реагентов] // REF 37210. A85100C. Пер. с англ. - Beckman Coulter, 2010. - 17 стр.

39. Access Hybritech p2PSA [Инструкция к набору реагентов] // REF A49752. WB A80984B. Пер. с англ. - Beckman Coulter, 2009. - 17 стр.

40. Access Hybritech PSA [Инструкция к набору реагентов] // REF 37200. A85080C. Пер. с англ. - Beckman Coulter, 2010. - 19 стр.

41. Ahn J.H. Nomogram for Prediction of Prostate Cancer with Serum Prostate Specific Antigen Less than 10 ng/mL [Journal] // Ahn J.H., Lee J.Z., Chung M.K. et al. // J Korean Med Sci. - 2014. - V.29(3). - P.338-342.

42. Allan R.W. Correlation of minute (0.5 MM or less) focus of prostate adenocarcinoma on needle biopsy with radical prostatectomy specimen: role of prostate specific antigen density [Journal] // Allan R.W., Sanderson H., Epstein J.I. // J Urol. - 2003. - V.170. - P.370-372.

43. Andriole G.L. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial [Journal] // Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L. 3rd et al. // N Engl J Med. - 2009. - V.360. - P.1310 - 9.

44. Ankerst D.P. Precision Medicine in Active Surveillance for Prostate Cancer: Development of the Canary-Early Detection Research Network Active Surveillance Biopsy Risk Calculator [Journal] // Ankerst D.P., Xia J., Thompson I.M. et al. // Eur Urol. - 2015. - V.68(6). - P.1083-1088.

45. Ankerst D.P. Serial Percent Free Prostate Specific Antigen in Combination with Prostate Specific Antigen for Population Based Early Detection of Prostate Cancer [Journal] // Ankerst D.P., Gelfond J., Goros M. et al. // J Urol. - 2016. - V.196(2). - P.355-360.

46. Ankerst D.P. The Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator 2.0 for the prediction of low- versus high-grade prostate cancer [Journal] // Ankerst D.P., Hoefler J., Bock S. et al. // Urology. - 2014. - V.83(6). - P.1362-7.

47. AUA. Prostate cancer: screening and management [Электронный ресурс] // 2016. URL: https://www.auanet.org/education/prostate-cancer-psa.cfm (дата обращения: 08.04.2017)

48. Aus G. European Association of Urology (EAU). Guidelines on prostate cancer (2003) [Пособие для врачей] // Aus G., Abbou C.C., Heidenreich A. et al. // 2003. - 62p. URL: http://www.ufrgs.br/ligadeoncologia/index_ arquivos/guidelines_on_prostate_cancer.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

49. Baade P.D. International epidemiology of prostate cancer: geographical distribution and secular trends [Journal] // Baade P.D., Youlden D.R., Krnjacki L.J. // Mol Nutr Food Res. - 2009. - V.53. - P.171-84.

50. Babaian R.J. The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate specific antigen between 2.5 and 4.0 ng./ml.: relation to biopsy strategy [Journal] // Babaian R.J., Johnston D.A., Naccarato W. et al. // J Urol. - 2001. - V.165. - P.757-60.

51. Balk S. Biology of Prostate-Specific Antigen [Journal] // Balk S., Koo Y-J., Bubley G.J. et al. // Journal of Clinical Onkology. - 2003. - V.21. - P.383-391.

52. Barry M.J. Prostate specific antigen. Testing for early diagnosis of prostate cancer [Journal] // N Eng J Med. - 2001. - V.344. - P.1373-1377.

53. Bartsch G. Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specifi c antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria [Journal] //

Bartsch G., Horninger W., Klocker H. et al. // Urology. - 2001. - V.58. - P.417

- 24.

54. Benecchi L. [How to biopsy only men with high grade prostate cancer] [Journal] // Benecchi L., Bocchi F., Martinotti M. et al. // Urologia. - 2013. -V.80(22). - P.1-4.

55. Benson M.C. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer [Abstract] // Benson M.C., Whang I.S., Pantuck A. et al. // J Urol. - 1992. - V.147. - P.815-816.

56. Berger A.P. Large-scale study of clinical impact of PSA velocity: long-term PSA kinetics as method of differentiating men with from those without prostate cancer [Journal] // Berger A.P., Deibl M., Strasak A. et al. // Urology.

- 2007. - V.69. - P.134-138.

57. Bhindi B. Obesity Is Associated with Risk of Progression for Low-risk Prostate Cancers Managed Expectantly [Journal] // Bhindi B., Kulkarni G.S., Finelli A. et al. // Eur Urol. - 2014. - V.66(1). - P.841-848.

58. Bianchi L. The Role of Prostate-specific Antigen Persistence After Radical Prostatectomy for the Prediction of Clinical Progression and Cancer-specific Mortality in Node-positive Prostate Cancer Patients [Journal] // Bianchi L., Nini A., Bianchi M. et al. // Eur Urol. - 2016. - V.69(6). - P.1142-1148.

59. Black M.H. The diagnostic and prognostic utility of prostate-specific antigen for diseases of the breast [Journal] // Black M.H., Diamandis E.P. // Breast Cancer Res Treat. - 2000. - V.59(1). - P.1-14.

60. Blute M.L. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer [Journal] // Blute M.L., Bergstralh E.J., Partin A.W. et al. // J Urol. - 2000. - V.164(5). - P.1591-1595.

61. Brownlee J. A Tour of Machine Learning Algorithms [Электронный ресурс] // Brownlee J. // Machine Learning Algorithms. - 25.11.2013. URL: http://machinelearningmastery.com/a-tour-of-machine-learning-algorithms/ (дата обращения: 08.06.2017)

62. Brownlee J. Classification And Regression Trees for Machine Learning [Электронный ресурс] // Brownlee J. // Machine Learning Algorithms. -

8.04.2016. URL: http://machinelearningmastery.com/classification-and-regression-trees-for-machine-learning/ (дата обращения: 08.06.2017)

63. Bul M. Updating the prostate cancer risk indicator for contemporary biopsy schemes [Journal] // Bul M., Delongchamps N.B., Steyerbergt E.W. et al. // Can J Urol. - 2011. - V.18(2). - P.5625-9.

64. Carroll P.R. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer early detection (v. 1.2014) [Пособие для врачей] // Carroll P.R., Parsons J.K., Bahnson R.R. et al. // 2014. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/prostate_ detection.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

65. Carter H.B. Longitudinal evaluation of prostatespecific antigen levels in men with and without prostate disease [Journal] // Carter H.B., Pearson J.D., Metter, E. J. et al. // JAMA. - 1992. - V.267. - P.2215-20.

66. Carter H.B. Prostate Cancers in Men with Low PSA Levels — Must We Find Them? [Journal] // N Engl J Med. - 2004. - V.350(22). - P.2292-2294.

67. Catalona W.J. A Multi-Center Study of [-2]Pro-Prostate-Specific Antigen (PSA) in Combination with PSA and Free PSA for Prostate Cancer Detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL PSA Range [Journal] // Catalona W.J., Partin A.W., Sanda M.G. et al. // J Urol. - 2011. - V.185(5). - P.1650-1655.

68. Catalona W.J. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen (PSA) in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men [Journal] // Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R. et al. // J Urol. - 1994. - V.151. - P.1283-1290.

69. Catalona W.J. Comparison of percent free PSA, PSA density, and age-specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging [Journal] // Catalona W.J., Southwick P.C., Slawin K.M. et al. // Urology. - 2002. - V.56. - P.255-260.

70. Catalona W.J. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer [Journal] // Catalona W.J., Ramos C.G., Carvalhal G.F. et al. // Urology. - 2000. - V.55. - P.791-5.

71. Catalona W.J. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination: enhancement of specificity with free PSA measurements [Journal] // Catalona W.J., Smith D.S., Ornstein D.K. // JAMA. - 1997. - V.277. - P.1452-5.

72. Catalona W.J. Serum pro-prostate specific antigen preferentially detects aggressive prostate cancers in men with 2 to 4 ng/ml prostate specific antigen [Journal] // Catalona W.J., Bartsch G., Rittenhouse H.G. et al. // J Urol. -2004. - V.171. - P.2239-44.

73. Catalona W.J. Serum proPSA improves cancer detection compared to free and complexed PSA in men with PSA values from 2 to 4 ng/ml [Journal] // Catalona W.J., Bartsch G., Rittenhouse H.G. et al. // J Urol. - 2003. - V.170. -P.2181-5.

74. Catalona W.J. Use of the Percentage of Free Prostate-Specific Antigen to Enhance Differentiation of Prostate Cancer From Benign Prostatic DiseaseUse of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial [Journal] // Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M. et al. // JAMA. - 1998. - V.279(19). - P.1542-7.

75. Center M.M. International Variation in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates [Journal] // Center M.M., Jemal A., Lortet-Tieulent J. et al. // European Urology. - 2012. - V.61(6). - P.1079-1092.

76. Chan T.Y. Immunohistochemical staining of prostate cancer with monoclonal antibodies to the precursor of prostate-specific antigen [Journal] // Chan T.Y., Mikolajczyk S.D., Lecksell K. et al. // Urology. - 2003. - V.62. -P.177-81.

77. Chen Z. Prostate specific antigen in benign prostatic hyperplasia: Purification and characterization [Journal] // Chen Z., Chen H., Stamey T.A. // J Urol. -1997. - V.157. - P.2166-2170.

78. Collin S.M. Prostate-cancer mortality in the USA and UK in 1975-2004: an ecological study [Journal] // Collin S.M., Martin R.M., Metcalfe C. et al. // Lancet Oncol. - 2008. - V.9. - P.445-52.

79. Collins G.N. Relationship between prostate specific antigen, prostate volume and age in the benign prostate [Journal] // Collins G.N., Lee R.J., McKelvie G.B. et al. // Br J Urol. - 1993. - V.71(4). - P.445-50.

80. Cornu J.N. Impact of Body Mass Index, Age, Prostate Volume, and Genetic Polymorphisms on Prostate-specific Antigen Levels in a Control Population [Journal] // Cornu J.N., Cancel-Tassin G., Cox D.G. et al. // Eur Urol. - 2016.

- V.70(1). - P.6-8.

81. Crawford E.D. Ни пациент, ни врач не сомневаются в PHI [Журнал, перевод с англ.] // Кроуфорд Д. (Crawford D.), Лоеб C. (Loeb S.) // Газета Урология сегодня. - 2015. - Т.37(3) 2015. - C.8-9.

82. Dalkin B.L. Derivation of normal prostate-specific antigen (PSA) level by age [Abstract] // Dalkin B.L., Ahmann F., Southwick P. et al. // J Urol. - 1993.

- V.149. - P.413A.

83. D'Amico A.V. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy [Journal] // D'Amico A.V., Chen M.H., Roehl K.A. et al. // N Engl J Med. - 2004. - V.351. - P.125-135.

84. D'Amico A.V. Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy [Journal] // D'Amico A.V., Renshaw A.A., Sussman B. et al. // JAMA. - 2005. - V.294. - P.440-447.

85. D'Amico A.V. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy [Journal] // D'Amico A.V., Moul J.W., Carroll P.R. et al. // J Natl Cancer Inst. - 2003. - V.95(18). - P.1376-83.

86. David G.S. Immunometric assays using monoclonal antibodies [Патент] // David G.S., Greene H.E. // US 4376110 A. - Заявлен 04.09.1980. - Дата публикации 08.03.1980.

87. Demir K. Effects of ejaculation on serum prostate-specific antigen levels [Journal] // Demir K., Tarhan F., Orfun A. et al. // Turk J Urol. - 2014. -V.40(1). - P.40-45.

88. Devies M.A. Regulation of Ant/PKB activity, cellular growth, and apoptosis in prostate carcinoma cells by MMAC/PTEN [Journal] // Devies M.A., Koul D., Dhesi H. et al. // Cancer Res. - 1999. - V.59. - P.2551-2556.

89. Diamandis E.P. Human tissue kallikreins: a family of new cancer biomarkers [Journal] // Diamandis E.P., Yousef G.M. // Clin Chem. - 2002. - V.48. -P.1198-1205.

90. Diamandis E.P. Nonprostatic sources of prostate-specific antigen [Journal] // Diamandis E.P., Yu H. // Urol Clin North Am. - 1997. - V.24. - P.275-82.

91. Diamandis E.P. Prostate-specific antigen: a cancer fighter and a valuable messenger? [Journal] // Diamandis E.P. // Clin Chem. - 2000. - V.46. - P.896-900.

92. Drost F.J. Prostate cancer Research International: Active Surveillance of early prostate cancer [Электронный ресурс] // Drost F.J., Alberts A. // Dutch Trial Register ID: NTR1718. 2014. URL: https://www.prias-project.org/ (дата обращения: 08.04.2017)

93. Early Detection Research Network [Электронный ресурс] // 2017. URL: http://edrn.nci.nih.gov/ (дата обращения: 08.04.2017)

94. Edgington T.S. Characterization and isolation of specific renal tubular epithelial antigens [Journal] // Edgington T.S., Glassock R.J., Watson J.I. et al. // J Immunol. - 1967. - V.99. - P.1199-210.

95. Eifler J.B. An updated prostate cancer staging nomogram (Partin tables) based on cases from 2006 to 2011 [Электронный ресурс] // Eifler J.B., Feng Z., Lin B.M. // 2013. URL: http://urology.jhu.edu/prostate/partintables.php (дата обращения: 08.04.2017).

96. Endo T. [Clinicopathological study of prostate biopsy in patients receiving dutasteride for benign prostatic hyperplasia] [Journal] // Endo T., Kamiya N., Yano M. et al. // Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. - 2015. - V.106(3). - P.156-62.

97. Epstein J.I. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer [Journal] // Epstein J.I., Walsh P.C., Carmichael M. et al. // JAMA. - 1994. - V.271. - P.368-74.

98. Eskicorapci S.Y. Validation of 2001 Partin tables in Turkey: a multicenter study [Journal] // Eskicorapci S.Y., Karabulut E., Turkeri L. et al. // Eur Urol. - 2005. - V.47(2). - P.185-189.

99. Etzioni R. Quantifying the role of PSA screening in the US prostate cancer mortality decline [Journal] // Etzioni R., Tsodikov A., Mariotto A. et al. // Cancer Causes Control. - 2008. - V.19. - P.175-81.

100. Filella X. Evaluation of [ - 2] proPSA and Prostate Health Index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis [Journal] // Filella X., Giménez N. // Clin Chem Lab Med. - 2013. - V.51(4). - P.729-739.

101. Flocks R.H. Studies on spermagglutinating antibodies in antihuman prostate sera [Journal] // Flocks R.H., Bandhaur K., Patel C. et al. // J Urol. - 1962. -V.87. - P.475-8.

102. Fossati N. Preoperative Prostate-specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives, %p2PSA and Prostate Health Index, Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: Results from a Multicentric European Prospective Study [Journal] // Fossati N., Buffi N.M., Haese A. et al. // Eur Urol. - 2015. - V.68(1). - P.132-138.

103. Grubb R.L. 3rd Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian cancer screening trial: update on fi ndings from the initial four rounds of screening in a randomized trial [Journal] // Grubb R.L. 3rd , Pinsky P.F. , Greenlee R.T. et al. // BJU Int. - 2008. - V.102. - P.1524 - 30.

104. Guazzoni G. Preoperative prostate-specific antigen isoform p2PSA and its derivatives, %p2PSA and prostate health index, predict pathologic outcomes in patients undergoing radical prostatectomy for prostate cancer [Journal] // Guazzoni G., Lazzeri M., Nava L. et al. // Eur Urol. - 2012. - V.61(3). -P.455-66.

105. Guazzoni G. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA significantly improves the prediction of prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients with total PSA between 2.0 and 10 ng/ml: results of a prospective study in a clinical setting [Journal] // Guazzoni G., Nava L., Lazzeri M. et al. // Eur Urol. - 2011. - V.60(2). - P.214-22.

106. Gutierrez A. Food and Drug Administration review of Access Hybritech p2PSA [Электронный ресурс] // Gutierrez A. // 2012. URL:

http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf9/p090026a.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

107. Hanks G.E. PSA doubling times in patients with prostate cancer a potentially useful reflection of tumor doubling time [Abstract] // Hanks G.E., Epstein B., Peters R. et al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 1992. - V.24. - P.150.

108. Hara M. Preparation and immunoelectrophoretic assessment of antisera to human seminal plasma [Abstract in Japanese] // Hara M., Inoue T., Koyanagi Y. et al. // Nippon Hoigaku Zasshi. - 1966. - V.20. - P.356.

109. Hara M. [Some physico-chemical characteristics of seminoprotein, an antigenic component specific for human seminal plasma. Forensic immunological study of body fluids and secretion. VII] [Journal] // Hara M., Koyanagi Y., Inoue T. et al. // Nihon Hoigaku Zasshi. - 1971. - V.25. - P.322-4.

110. Heger Z. Influence of Long-Distance Bicycle Riding on Serum/Urinary Biomarkers of Prostate Cancer [Abstract] // Heger Z., Gumulec J., Ondrak A. et al. // Int J Mol Sci. - 2016. - V.17(3). - P.377.

111. Hernandez J. Prostatespecific antigen. a review of the validation of the most commonly used cancer biomarker [Journal] // Hernandez J., Thompson I.M. // Cancer. - 2004. - V.101. - P.894-904.

112. Hollingworth M. An Observational Study of Erectile Dysfunction, Infertility, and Prostate Cancer in Regular Cyclists: Cycling for Health UK Study [Journal] // Hollingworth M., Harper A., Hamer M. // Journal of Men's Health. - 2014. - V.11(2). - P.75-79.

113. Hori S. From prostate-specific antigen (PSA) to precursor PSA (proPSA) isoforms: a review of the emerging role of proPSAs in the detection and management of early prostate cancer [Journal] // Hori S., Blanchet J.S., McLoughlin J. // BJU Int. - 2013. - V.112(6). - P.717-728.

114. Hsieh T.F. Correlation of Gleason Scores Between Needle-Core Biopsy and Radical Prostatectomy Specimens in Patients with Prostate Cancer [Journal] //

Hsieh T.F., Chang C.H., Chen W.C. et al. // J Chin Med Assoc. - 2005. -V.68(4). - P.167-171.

115. Hugosson J. Mortality results from the Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial [Journal] // Hugosson J., Carlsson S., Aus G. et al. // Lancet Oncol. - 2010. - V.11(8). - P.725-32.

116. Individualized Risk Assessment of Prostate Cancer (PCPTRC 2.0) [Электронный ресурс] // Ankerst D.P., Hoefler J., Bock S. et al. // Конфигурация программы от 2017г. URL: http://deb.uthscsa.edu/ URORiskCalc/Pages/calcs.jsp (дата обращения: 08.04.2017)

117. Jeliazkov I. Binary and ordinal data analysis in economics: modeling and estimation [Chapter in Book] // Jeliazkov I., Rahman M.A. // Mathematical Modeling with Multidisciplinary Applications // eds. Yang X.S. - London: B.C. Decker, 2000. - PP.31 URL: http://www.economics.uci.edu/~ivan/ JeliazkovRahman2012.pdf (дата обращения: 08.06.2017).

118. Jemal A. Cancer statistics, 2005 [Journal] // Jemal A., Murray T., Ward E. et al. // CA Cancer J Clin. - 2005. - V.55(1). - P.10-30.

119. Kamaleshwaran K.K. Predictive value of serum prostate specific antigen in detecting bone metastasis in prostate cancer patients using bone scintigraphy [Journal] // Kamaleshwaran K.K., Bhagwant R.M.B.R., Harisankar C.N.B. // Indian J Nucl Med. - 2012. - V.27(2). - P.81-84.

120. Karakiewicz P.I. Development and validation of a nomogram predicting the outcome of prostate biopsy based on patient age, digital rectal examination and serum prostate specific antigen [Journal] // Karakiewicz P.I., Benayoun S., Kattan M.W. et al. // J Urol. - 2005. - V.173. - P.1930-1934.

121. Karakiewicz P.I. Validation of 1997 Partin Tables' lymph node invasion predictions in men treated with radical prostatectomy in Montreal Quebec [Journal] // Karakiewicz P.I., Lattouf J.B., Perrotte P. et al. // Can J Urol. -2005. - V.12(2). - P.2588-2592.

122. Kawachi M.H. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer early detection (v.2.2007) [Пособие для врачей] // Kawachi M.H., Babaian R.J., Bahnson R.R. et al. //

URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/ prostate_detection.pdf (дата обращения: 08.04.2017, файл доступен после регистрации на ресурсе)

123. King C. Prostate biopsy grading errors: A sampling problem? [Journal] // King C., Long J. // Int J Cancer. - 2000. - V.90(6). - P.326-330.

124. King C. Reliability of small amounts of cancer in prostate biopsies to reveal pathologic grade [Journal] // King C., McNeal J., Gill H. // Urology. - 2006. -V.67(6). - P.1229-1234.

125. Kjellman A. 15-year follow-up of a population based prostate cancer screening study [Journal] // Kjellman A., Akre O., Norming U. et al. // J Urol. - 2009. - V.181. - P.1615 - 21.

126. Klotz L. Long-term follow-up of a large active surveillance cohort of patients with prostate cancer [Journal] // Klotz L., Vesprini D., Sethukavalan P. et al. // J Clin Oncol. - 2015. - V.33. - P.272-277

127. Kumar A. Expression of Pro Form of Prostate-specific Antigen by Mammalian Cells and Its Conversion to Mature, Active Form by Human Kallikrein 2 [Journal] // Kumar A., Mikolajczyk S.D., Goel A.S. et al. // Cancer Res. - 1997. - V.57(15). - P.3111-14.

128. Lazzeri M. Clinical performance of serum prostatespecific antigen isoform [-2]proPSA (p2PSA) and its derivatives, %p2PSA and the prostate health index (PHI), in men with a family history of prostate cancer: results from a multicentre European study, the PROMEtheuS project [Journal] // Lazzeri M., Haese A., Abrate A. et al. // BJU Int. - 2013. - V.112(3). - P.313-21.

129. Lazzeri M. Serum index test %[-2]proPSA and Prostate Health Index are more accurate than prostate specific antigen and %fPSA in predicting a positive repeat prostate biopsy [Journal] // Lazzeri M., Briganti A., Scattoni V. et al. // J Urol. - 2012. - V.88(4). - P.1137-43.

130. Lazzeri M. Serum isoform [-2]proPSA derivatives significantly improve prediction of prostate cancer at initial biopsy in a total PSA range of 2-10 ng/ml: a multicentric European study [Journal] // Lazzeri M., Haese A., de la Taille A. et al. // Eur Urol. - 2013. - V.63(6). - P.986-94.

131. Le B.V. [-2 ] pro-PSA is more accurate than total and free psa in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study [Journal] // Le B.V., Griffin C.R., Loeb S. et al. // J Urol. - 2010. - V.183(4). - P.1355-1359.

132. Li T.S. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma [Abstract] // Li T.S., Beling C.G. // Fertil Steril. - 1973. -V.24. - P.134-44.

133. Li T.S. The sperm- and seminal plasma-specific antigens of human semen [Journal] // Li T.S., Behrman S.J. // Fertil Steril. - 1970. - V.21. - P.565-73.

134. Lilja H. Assay of free and complexed prostate-specific antigen (PSA) [Патент] // Lilja H., Stenman U.H. // US 5939533 A. - Заявлен 19.05.1995. -Дата публикации 17.08.1999

135. Lilja H. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen [Journal] // Lilja H., Oldbring J., Rannevik G. et al. // J Clin Invest. - 1987. - V.80. - P.281-285.

136. Loeb S. PSA velocity is associated with Gleason score in radical prostatectomy specimen: marker for prostate cancer aggressiveness [Journal] // Loeb S., Sutherland D.E., D'Amico A.V. et al. // Urology. - 2008. - V.72. -P.1116-1120. discussion 1120.

137. Loeb S. The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer [Journal] // Loeb S., Catalona W.J. // Ther Adv Urol. - 2014. - V.6(2). - P.74-77.

138. Lughezzani G. Development and internal validation of a Prostate Health Index based nomogram for predicting prostate cancer at extended biopsy [Journal] // Lughezzani G., Lazzeri M., Larcher A. et al. // J Urol. - 2012. -V.188. - P.1144-1150.

139. Lughezzani G. Multicenter European External Validation of a Prostate Health Index-based Nomogram for Predicting Prostate Cancer at Extended Biopsy [Journal] // Lughezzani G., Lazzeri M., Haese A. et al. // Eur Urol. -2014. - V.66(5). - P.906-912.

140. Lujan M. Prostate specific antigen density. Is there a role for this parameter when screening for prostate cancer? [Journal] // Lujan M., Paez A., Llanes L. et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2001. - V.4. - P.146-149.

141. Magklara A. Decreased concentrations of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein 2 in malignant versus nonmalignant prostatic tissue [Journal] // Magklara A., Scorilas A., Stephan C. et al. // Urology. -2000. - V.56. - P.527-532.

142. Makarov D.V. Pro-prostate-specific antigen Measurements in serum and biopsy tissue predict the need for prostate cancer treatment among men enrolled in an expectant management program [Journal] // Makarov D., Isharwal S., Sokoll L. et al. // Clin Cancer Res. - 2009. - V.15. - P.7316-21.

143. Makarov D.V. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005 [Journal] // Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys E.B. et al. // Urology. - 2007. -V.69(6). - P.1095-101.

144. Mandel J.S. Principles of Cancer Screening [Journal] // Mandel J.S., Smith R., De Vita V.T. et al. // Cancer. Principles & Practice of Oncology. - 2008. -P.659&676.

145. Mikolajczyk S.D. A precursor form of PSA (pPSA) is a component of the free PSA in prostate cancer serum [Journal] // Mikolajczyk S.D., Grauer L.S., Millar L.S. et al. // Urology. - 1997. - V.50. - P.710-4.

146. Mikolajczyk S.D. A truncated precursor form of prostate-specific antigen is a more specific serum marker of prostate cancer [Journal] // Mikolajczyk S.D., Marker K.M., Millar L.S. et al. // Cancer Res. - 2001. - V.61. - P.6958-63.

147. Mikolajczyk S.D. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex [Journal] // Mikolajczyk S.D., Marks L.S., Partin A.W. et al. // Urology. - 2002. - V.59(6). - P.797-802.

148. Mikolajczyk S.D. Pro PSA: a more cancer specific form of prostate specific antigen for the early detection of prostate cancer [Journal] // Mikolajczyk S.D., Rittenhouse H.G. // Keio J Med. - 2003. - V.52(2). - P.86-91.

149. Mikolajczyk S.D. Proenzyme Forms of Prostate-Specific Antigen in Serum Improve the Detection of Prostate Cancer [Journal] // Mikolajczyk S.D., Catalona W.J., Evans C.L. et al. // Clin Chem. - 2004. - V.50(6). - P.1017-25.

150. Milecki P. What is the possible role of PSA doubling time (PSADT) and PSA velocity (PSAV) in the decision-making process to initiate salvage radiotherapy following radical prostatectomy in patients with prostate cancer? [Journal] // Milecki P., Antczak A., Martenka P. et al. // Cent European J Urol. - 2011. - V.64(2). - P.67-70.

151. Milgrom F. Organ-Specific Antigens of Liver, Testicle and Pituitary [Journal] // Milgrom F., Tuggac Z.M., Witebsky E. // J Immunol. - 1965. -V.94. - P.157- 63.

152. Miller G. Prostate cancer among the Chinese: pathologic, epidemiologic and nutritional considerations. [Chapter in Book] // Advanced therapy of prostate disease // eds. Resnick M.I., Thompson I.M. - London: B.C. Decker, 2000. -P. 18-27

153. Mohler J. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer [Journal] // Mohler J., Bahnson R.R., Boston B. et al. // J Natl Compr Canc Netw. - 2010. - V.8. - P.162-200.

154. Mottet N. European Association of Urology (EAU). GUIDELINES ON PROSTATE CANCER (2016) [Пособие для врачей] // Mottet N., Bellmunt J., Briers E. et al. // 2016. - 146p. URL: https://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-Prostate-Cancer-2016.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

155. Nadler R.B. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels [Journal] // Nadler R.B., Humphrey P.A., Smith D.S. et al. // J Urol. - 1995. - V.154. - P.407-13.

156. Oberaigner W. Prostate-specifi c antigen testing in Tyrol, Austria: prostate cancer mortality reduction was supported by an update with mortality data up to 2008 [Journal] // Oberaigner W., Siebert U., Horninger W. et al. // Int J Public Health. - 2012. - V.57. - P.57 - 62.

157. Oesterling J.E. Age-Specific Reference Ranges for Serum PSA [Abstract] // Oesterling J.E. // N Engl J Med. - 1996. - V.335. - P.345-346.

158. Oesterling J.E. Serum prostatespecific antigen in a community-based population of healthy men: establishment of age-specific reference ranges [Journal] // Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. // JAMA. - 1993. -V.270. - P.860-4.

159. Papsidero L.D. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients [Journal] // Papsidero L.D., Wang M.C., Valenzuela L.A. et al. // Cancer Res.

- 1980. - V.40. - P.2428-32.

160. Park S.C. Prospective investigation of change in the prostate-specific antigens after various urologic procedures [Journal] // Park S.C., Shin Y.S., Zhang L.T. et al. // Clin Interv Aging. - 2015. - V.29(10). - P.1213-8.

161. Partin A.W. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update [Journal] // Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N. et al. // JAMA. - 1997. - V.277(18). - P.1445-1451.

162. Partin A.W. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium [Journal] // Partin A.W., Mangold L.A., Lamm D.M. et al. // Urology. - 2001. - V.58(6). - P.843-848.

163. Partin A.W. Prospective evaluation of percent free-PSA and complexed-PSA for early detection of prostate cancer [Journal] // Partin A.W., Brawer M.K., Subong E.N.P. et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 1998. - V.1(4). -P.197-203.

164. Partin A.W. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia [Journal] // Partin A.W., Carter H.B., Chan D.W. et al. // J Urol. -1990. - V.143(4). - P.747-52.

165. Partin A.W. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer [Journal] // Partin A.W., Yoo J. Carter H.B. et al. // J Urol. - 1993. - V.150(1).

- P.110-114.

166. Partin A.W. The use of prostate-specific antigen and free total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer [Journal] // Partin A.W., Carter H.B. // Urol Clin North. - 1996. - V.23. - P.531-40.

167. Penson D.F. How well does the Partin nomogram predict pathological stage after radical prostatectomy in a community based population? Results of the cancer of the prostate strategic urological research endeavor [Journal] // Penson D.F., Grossfeld G.D., Li Y.P. et al. // J Urol. - 2002. - V.167(4). -P. 1653-1657. - discussion 1657-1658.

168. Peter J. Identification of precursor forms of prostate-specific antigen in serum of prostate cancer patients by immunosorption and mass spectrometry [Journal] // Peter J., Unverzagt C., Krogh T.N. et al. // Cancer Res. - 2001. -V.61. - P.957-62.

169. Pollen J.J. Immunohistochemical identification of prostatic acid phosphatase and prostate specific antigen in female periurethral glands [Abstract] // Pollen J.J., Dreilinger A. // Urology. - 1984. - V.23. - P.303-4.

170. Postma R. Screening for prostate cancer [Journal] // Postma R., Schröder F.H. // Eur J Cancer. - 2005. - V.41. - P.825-33.

171. Prostate Cancer Risk Calculators №№1-6. English version [Электронный ресурс] // The Prostate Cancer Research Foundation (SWOP), Rotterdam. -2017. URL: http://www.prostatecancer-riskcalculator.com (дата обращения: 08.04.2017)

172. PROSTATE HEALTH INDEX (phi) [Электронный ресурс] // Beckman Coulter, Inc. - 2017. URL: http://prostatehealthindex.org/ (дата обращения: 08.04.2017)

173. Raaijmakers R. Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 20 to 3.9 ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness [Journal] // Raaijmakers R., Blijenberg B. G., Finlay J. A. et al. // J Urol. - 2004. - V.171. - P.2245-9.

174. Raaijmakers R. Prostate-specific antigen change in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam

[Journal] // Raaijmakers R., Wildhagen M. F., Ito K. et al. // Urology. - 2004. - V.63. - P.316-320.

175. Randazzo M. A "PSA Pyramid" for Men with Initial Prostate-specific Antigen <3 ng/ml: A Plea for Individualized Prostate Cancer Screening [Journal] // Randazzo M., Beatrice J., Huber A. et al. // Eur Urol. - 2015. -V.68(4). - P.591-597.

176. Rao A.R. The discovery of prostate-specific antigen [Journal] // Rao A.R., Motiwala H.G., Karim O.M.A. // BJU Int. - 2008. - V.101(1). - P.5-10.

177. Rao V. Introduction to Classification & Regression Trees (CART) [Электронный ресурс] // Rao V. // Data Science Central. - 13.01.2013. URL: http : //www. datasciencecentral. com/profiles/blogs/introduction-to-classification-regression-trees-cart (дата обращения: 08.06.2017).

178. Roobol M.J. Comparison of Two Prostate Cancer Risk Calculators that Include the Prostate Health Index [Journal] // Roobol M.J., Vedderb M.M., Nieboer D. et al. // EU Focus. - 2015. - V.1(2). - P.185-190.

179. Roobol M.J. Performance of the ERSPC risk calculator for high grade prostate cancer in a clinical setting and the additional value of the Prostate Health Index (phi®) [Материалы доклада] // Roobol M.J., Semjonow A., Bangma C.H. // J Urol. Suppl. - 2011. - P.139.

180. Roobol M.J. Prediction of prostate cancer risk: the role of prostate volume and digital rectal examination in the ERSPC risk calculators [Journal] // Roobol M.J., van Vugt H.A., Loeb S. et al. // Eur Urol. - 2012. - V.61. -P.577-583.

181. Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator [Приложение для Android] // Stichting SWOP. - 2016. URL: https://play.google.com/store/apps/details? id=com.rpcrc&hl=ru (дата обращения: 08.04.2017)

182. Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator [Приложение для iOs] // Stichting SWOP. - 2016. URL: https://itunes.apple.com/ru/app/rotterdam-prostate-cancer/id729313737?mt=8 (дата обращения: 08.04.2017)

183. Salomon L. Résultats fonctionnels et prise en charge des troubles fonctionnels après prostatectomie totale [Journal] // Salomon L., Droupy S.,

Yiou R. et al. // Progres en Urologie. - 2015. - V.26(15). - P.1028-1066. URL: http://uroweb.ru/article/rezultaty-lecheniya-funktsionalnykh-narushenii-posle-radikalnoi-prostatektomii

184. Sanda M. Evaluation of the Prostate Health Index (PHI) for improving prostate cancer detection and identification of clinically significant prostate cancer in the 4 to 10 ng/mL PSA range [Материалы доклада] // Sanda M., Wei J., Broyles D. et al. // In: Proceedings of American Urological Association Annual Meeting, San Diego, 2013

185. Sandblom G. Clinical consequences of screening for prostate cancer: 15 years follow-up of a randomised controlled trial in Sweden [Journal] // Sandblom G., Varenhorst E., Lofman O. et al. // Eur Urol. - 2004. - V.46. -P.717-23.

186. Schröder F.H. Prostate-Cancer Mortality at 11 Years of Follow-up [Journal] // Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. // N Engl J Med. - 2012. -V.366. - P.981-990.

187. Schröder F.H. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up [Journal] // Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. // The Lancet. - 2014. - V.384. - No. 9959. - P.2027-2035.

188. Schröder F.H. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study [Journal] // Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. // N Engl J Med. - 2009. - V.360. - P.1320-1328.

189. Semjonow A. Pre-analytical in-vitro stability of [-2]proPSA in blood and serum [Abstract] // Semjonow A., Köpke T., Eltze E. et al. // Clin Biochem. -2010. - V.43(10-11). - P.926-8.

190. Sensabaugh G.F. Isolation and characterization of a semen-specific protein from human seminal plasma: a potential new marker for semen identification [Journal] // J Forensic Sci. - 1978. - V.23. - P.106-15.

191. Sensabaugh G.F. Seminal plasma protein p30: simplified purification and evidence for identity with prostate specific antigen [Journal] // Sensabaugh G.F., Blake E.T. // J Urol. - 1990. - V.144. - P.1523-6.

192. Sher Y.P. Human kallikrein 8 protease confers a favorable clinical outcome in non-small cell lung cancer by suppressing tumor cell invasiveness [Journal] // Sher Y.P., Chou C.C., Chou R.H. et al. // Cancer Res. - 2006. - V.66(24). -P.11763-11770.

193. Shimizu H. Possible underestimation of the incidence rate of prostate cancer in Japan [Journal] // Shimizu H., Ross R.K., Bernstein L. // Jpn J Cancer Res. - 1991. - V.82(5). - P.483-5.

194. Shulman S. Immunochemical studies on human seminal plasma. II. The major antigens and their fractionation [Journal] // Shulman S., Bronson P. // J Reprod Fertil. - 1969. - V.18. - P.481-91.

195. Sleeman H.K. Studies on soluble antigenic substances isolated from human liver [Journal] // Proc Soc Exp Biol Medical. - 1963. - V.113. - P.451-5.

196. Smith D.S. Longitudinal screening for prostate cancer with prostate-specific antigen [Journal] // Smith D.S., Catalona W.J., Herschman J.C. // JAMA. -

1996. - V.276. - P.1309-1315.

197. Sokoll L.J. [-2] proenzyme prostate specific antigen for prostate cancer detection: a national cancer institute early detection research network validation study [Journal] // Sokoll L.J., Wang Y., Feng Z. et al. // J Urol. -2008. - V.180(2). - P.539-43.

198. Sokoll L.J. Proenzyme PSA for the early detection of prostate cancer in the 2.5-4.0 ng/ml total PSA range: preliminary analysis [Abstract] // Sokoll L.J., Chan D.W., Mikolajczyk S.D. et al. // Urology. - 2003. - V.61. - P.274-6.

199. Sokoll L.J. Prostate-specific antigen. Its discovery and biochemical characteristics [Journal] // Sokoll L.J., Chan D.W. // Urol Clin North Am. -

1997. - V.24. - P.253-9.

200. Stamey T.A. Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer [Journal] // Stamey T.A., Mc Neal J.E., Yemoto C.M. et al. // JAMA. - 1999. - V.281. - P.1395-1400.

201. Stamey T.A. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate [Journal] // Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al. // N Engl J Med. - 1987. - V.317. - P.909-16.

202. Steinberg D. Correlation of prostate needle biopsy and radical prostatectomy Gleason grade in academic and community settings [Journal] // Steinberg D., Sauvageot J., Piantadosi S. et al. // Am J Surg Pathol. - 1997. - V.21(5). -P.566-576.

203. Stephan C. A [-2]proPSA-based artificial neural network significantly improves differentiation between prostate cancer and benign prostatic diseases [Journal] // Stephan C., Kahrs A.M., Cammann H. et al. // The Prostate. - 2009. - V.69. - P.198-207.

204. Stephan C. Clinical utility of human glandular kallikrein 2 within a neural network for prostate cancer detection [Journal] // Stephan C., Jung K., Soosaipillai A. et al. // BJU Int. - 2005. - V.96. - P.521-7.

205. Stephan C. Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health [Journal] // Stephan C., Vincendeau S., Houlgatte A. et al. // Clin Chem. - 2013. - V.59(1). - P.306-14.

206. Sun L. Prostate-specific antigen (PSA) and PSA velocity for prostate cancer detection in men aged <50 years [Abstract] // Sun L., Moul J.W., Hotaling J.M. et al. // BJU Int. - 2007. - V.99(4). - P.753-7.

207. Svanholm H. Tumour of female paraurethral duct. Immunohistochemical similarity with prostatic carcinoma [Journal] // Svanholm H., Andersen O.P., Rohl H. // Virchows Arch a Pathol Anat Histopathol. - 1987. - V.411. -P.395-8.

208. Takayama T.K. Characterization of hK4 (prostase), a prostate-specific serine protease: Activation of the precursor of prostate specific antigen (pro-PSA) and single-chain urokinase-type plasminogen activator and degradation of prostatic acid phosphatase [Journal] // Takayama T.K., McMullen B.A., Nelson P.S. et al. // Biochemistry. - 2001. - V.40. - P.15341-15348.

209. Tarhan F. Effect of ejaculation on Serum Prostate-Specific Antigen concentration [Journal] // Tarhan F., Demir K., Orcun A. et al. // Int Braz J Urol. - 2016. - V.42(3). - P.472-8.

210. Teahan S.J. Current role of prostate-specific antigen kinetics in managing patients with prostate cancer [Journal] // Teahan S.J., Klotz L.H. // BJU Int. -2006. - V.97. - P.451-5.

211. Tepper S.L. Homology between the female paraurethral (Skene's) glands and the prostate. Immunohistochemical demonstration [Journal] // Tepper S.L., Jagirdar J., Heath D. et al. // Arch Pathol Laboratory Med. - 1984. - V.108. -P.423-5.

212. The ARCHITECT System Manual. Total PSA [Инструкция к набору реагентов] // B7K700. vers. G2-7463/R03, 2012. - 8p.

213. The European Randomized study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) [Электронный ресурс] // 2014. URL: http://www.erspc.org/ (дата обращения: 08.04.2017)

214. The Prostate Health Index (phi) Clinical Summary. Superior Performance Demonstrated through Multiple Peer-reviewed Publications [Электронный ресурс] // Beckman Coulter, Inc. - 2016. URL: https: //www. beckmancoulter. com/ucm/idc/groups/public/@wsr/@literature/ documents/document/glb_bci_157878.pdf (дата обращения: 08.04.2017)

215. Thompson I.M. The influence of finasteride on the development of prostate cancer [Journal] // Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. // NEJM. - 2003. - V.349(3). - P.215-224.

216. Tollefson M.K. Stratification of patient risk based on prostate-specific antigen doubling time after radical retropubic prostatectomy [Journal] // Tollefson M.K., Szelak J.M., Leibovich B.C. et al. // Mayo Clin Proc. - 2007. - V.82. - P.422-427.

217. Tomioka S. Comparison of Gleason grade and score between preoperative biopsy and prostatectomy specimens in prostate cancer [Journal] // Tomioka S., Nakatsu H., Suzuki N. et al. // Int J Urol. - 2006. - V.13(5). - P.555-559.

218. Tosoian J.J. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience [Journal] // Tosoian J.J., Trock B.J., Landis P. et al. // J Clin Oncol. - 2011. - V.29. - P.2185-90.

219. Tosoian J.J. Intermediate and Longer-Term Outcomes From a Prospective Active-Surveillance Program for Favorable-Risk Prostate Cancer [Journal] // Tosoian J.J., Mamawala M., Epstein J.I. et al. // J Clin Oncol. - 2015. -V.33(30). - P.3379-85.

220. Trottier G. Comparison of risk calculators from the Prostate Cancer Prevention Trial and the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer in a contemporary Canadian cohort [Journal] // Trottier G., Roobol M.J., Lawrentschuk N. et al. // BJU Int. - 2011. - V.108(8 Pt 2). -P.E237-44.

221. Tsui K. Probability based diagnostic biopsy specimens as predictors of tumor grade and stage found [Journal] // Tsui K., Shen B., Sun G. et al. // Syst Bio Reprod Med. - 2004. - V.50(5). - P.333-337.

222. Tuppin P. Dosage du PSA, biopsie, cancer et hypertrophie bénigne de la prostate en France [Journal] // Tuppin P., Samson S., Fagot-Campagna A. et al. // Prog Urol. - 2014. - V.24(9). - P.572-580. URL: http://uroweb.ru/article/uroven-psa-biopsiya-rak-i-dobrokachestvennaya-giperplaziya-predstatelnoi-zhelezy-vo-frantsii (дата обращения: 08.06.2017).

223. Veveris-Lowe T.L. Seminal fluid characterization for male fertility and prostate cancer: kallikrein-related serine proteases and hole roteome approaches [Journal] // Veveris-Lowe T.L., Kruger S.J., Walsh T. et al. // Semin Thromb Hemost. - 2007. - V.33(1). P. 87-99.

224. Wallis C.J. New Rates of Interventions to Manage Complications of Modern Prostate Cancer Treatment in Older Men [Journal] // Wallis C.J., Mahar A., Cheung P. et al.Eur Urol. - 2016. -V.69(5). - P.933-41

225. Wang M.C. Purification of a human prostate specific antigen [Journal] // Wang M.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. // Invest Urol. - 1979. -V.17. - P.159-63.

226. Wang M.C. Purification of a human prostate specific antigen 1979 [Journal] // Wang M.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. // J Urol. - 2002. - V.167. - P.960-4.

227. Wang T.J. Benign prostatic hyperplasia-associated prostate-specific antigen (BPSA) shows unique immunoreactivity with anti-PSA monoclonal antibodies [Journal] // Wang T.J., Slawin K.M., Rittenhouse H.G. et al. // Eur J Biochem. - 2000. - V.67. - P.4040-4045.

228. Webber M.M. Prostate-specific antigen, a serine protease, facilitates human prostate cancer cell invasion [Journal] // Webber M.M., Waghray A., Bello D. // Clin Cancer Res. - 1995. - V.1. - P.1089-1094.

229. Whittemore A.S. Prostate cancer in relation to diet, physical activity, and body size in blacks, whites, and Asians in the United States and Canada [Journal] // Whittemore A.S., Kolonel L.N., Wu A.H. et al. // J Natl Cancer Inst. - 1995. - V.87. - P.652-61.

230. Yousef G.M. The new human tissue kallikrein gene family: structure, function, and association to disease [Journal] // Yousef G.M., Diamandis E.P. // Endocrine Reviews. - 2001. - V.22. - P.184-204.

231. Yuan J.J. Effects of digital rectal examination, prostate massage, transrectal ultrasonography and needle biopsy of the prostate on serum prostate specific antigen levels [Journal] // Yuan J.J., Catalona W.J. // J Urol. - 1992. - V.147(3 Pt 2). - P.810-4.

232. Zhou P. Predictors of prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation oncology [Journal] // Zhou P., Chen M.H., McLeod D. et al. // J Clin Oncol. - 2005. - V.23. - P.6992-6998.