Разработка антибактериальных, антисептических, противогрибковых и противотуберкулезных лекарственных средств на основе производных пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Штырлин Никита Валерьевич

• Штырлин Никита Валерьевич
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Штырлин Никита Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Инфекционные заболевания - глобальный вызов XXI века

1.2 Общие сведения о витамине Вб и его биологически активных производных

1.3 Противомикробные свойства соединений фторхинолонового ряда

1.4 Противомикробные свойства четвертичных аммониевых соединений

1.5 Противотуберкулезные свойства изониазида и его производных

1.6 Противотуберкулезные свойства соединений, содержащих бензиламинные фрагменты

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 Синтез, исследование антибактериальной активности и токсичности in vitro соединений фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина

2.2 Молекулярное моделирование антибактериальной активности производных пиридоксина, содержащих фторхинолоновые фрагменты

2.2 Исследование механизма действия соединения-лидера

2.4 Исследование антибактериальной активности и токсичности соединения-лидера 2.9 in vivo

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА АНТИСЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА

3.1 Синтез, исследование антибактериальной активности и токсичности in vitro четвертичных аммониевых соединений на основе пиридоксина

3.2 Противомикробные свойства соединения-лидера

3.3 Количественная взаимосвязь «структура-активность» в ряду четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина

3.4 Продолжение исследований по поиску других доклинических кандидатов в антисептическое средство на основе пиридоксина и 3-гидроксипиридина, содержащих четвертичные аммониевые фрагменты

3.4.1 Синтез и исследование биологической активности бис-аммониевых соединений - аналогов КФУ-05

3.4.2 Синтез и антибактериальная активность трис-аммониевых соединений на основе производных пиридоксина

3.4.3 Разработка «мягких лекарств» на основе производных пиридоксина, содержащих четвертичные аммониевые фрагменты

3.4.4 Синтез и биологическая активность четвертичных аммониевых соединений на основе 3-гидроксипиридина - неприродного миметика пиридоксина

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПРОТИВОГРИБКОВЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА

5.1 Синтез и противотуберкулезная активность изоникотиноилгидразонов на основе производных пиридоксина

5.2. Синтез и противотуберкулезная активность гидразидов на основе производных пиридоксина

5.3. Синтез, противотуберкулезная и противовирусная активность производных пиридоксина, содержащих адамантановые и циклооктиламинные фрагменты

5.4 Исследование противотуберкулезной активности соединений фторхинолонового ряда, содержащих фрагменты производных пиридоксина

5.5 Исследование противотуберкулезной активности и токсичности соединений-лидеров на релевантных моделях in vivo на мышах

5.6 Исследование комплексообразующих свойств соединения

ГЛАВА 6. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ КАНДИДАТОВ В АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ, ПРОТИВОГРИБКОВОЕ И АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВА

6.1 Доклинические исследования кандидата в антибактериальное

средство КФУ-03

6.2 Доклинические исследования кандидата в противогрибковое

средство КФУ-04

6.3 Доклинические исследования кандидата в антисептическое

средство КФУ-05

ГЛАВА 7. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

7.1 Исходные вещества и физико-химические измерения

7.2. Методики синтеза соединений

7.3 Методика изучения стабильности соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

7.4 Методика определения кислотно-основных свойств соединений

7.5 Методика определения коэффициента распределения соединений в системе н-октанол - вода

7.6 Методика исследования взаимодействия соединений с модельными мембранами

7.7 Исследование комплексообразующих свойств соединения

7.8 Определение виртуальных хитов методом молекулярного докинга

7.9 Исследование биологической активности соединений

7.9.1 Методика изучения антибактериальной активности in vitro

7.9.2 Методика исследования цитотоксичности in vitro

7.9.3 Исследование острой токсичности в экспериментах in vivo

7.9.4 Исследование механизма действия соединения

7.9.5 Исследование антибактериальной активности соединения 2.9 in vivo

7.9.6 Исследование морфологии клеток бактерий при воздействии антисептического средства КФУ-05 с помощью сканирующей электронной микроскопии

7.9.7 Изучение противогрибковой активности in vitro

7.9.8 Исследование активности КФУ-04 в отношении грибковых биопленок

7.9.9. Исследование морфологии клеток грибков при воздействии противогрибкового средства КФУ-04 с помощью конфокальной лазерной сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии

7.9.10 Исследование противотуберкулезной активности синтезированных соединений in vitro

7.9.11 Исследование противовирусной активности синтезированных соединений

7.9.12 Исследование противотуберкулезной активности соединений-лидеров в релевантной модели in vivo на мышах

7.9.13 Углубленные исследования биологических свойств кандидатов в лекарственные средства

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка антибактериальных, антисептических, противогрибковых и противотуберкулезных лекарственных средств на основе производных пиридоксина»

Актуальность темы

Обеспечение населения лекарственными препаратами для лечения социально значимых заболеваний является одним из главных приоритетов мирового здравоохранения, направленного на повышение качества, продолжительности жизни пациентов и снижения бремени экономических затрат на их лечение. Среди социально значимых заболеваний по распространенности, тяжести последствий и смертности выделяются инфекционные, для которых в последние десятилетия во всем мире наблюдается неуклонный рост. При оказании медицинской помощи ситуация усугубляется ускоренной селекцией штаммов патогенных микроорганизмов с устойчивостью к широкому спектру противомикробных препаратов, обусловленной их массовым применением по медицинским показаниям, а также развитием устойчивости внутрибольничных штаммов микроорганизмов. В связи с этим разработка эффективных в отношении резистентных штаммов микроорганизмов новых противомикробных препаратов является одной из первостепенных задач здравоохранения всего мира. В Российской Федерации актуальность этих разработок отражена в «Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года».

При разработке новых лекарственных средств ключевой задачей является выбор молекулярной основы (скаффолда) для их построения. В современной медицинской химии в качестве такой основы зачастую используются природные соединения, что обусловлено возможностью сохранения их фармакологического профиля при синтетических трансформациях, а также низкой токсичностью получаемых производных. Одним из перспективных скаффолдов для разработки лекарственных средств является пиридоксин - одна из изоформ витамина Вб. Коферменты витамеров пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина в виде их фосфатов, преимущественно в виде пиридоксаль-5-фосфата, принимают участие в работе более 140 ферментов в прокариотических и эукариотических клетках, в метаболизме аминокислот, углеводов, липидов и жирных кислот. Богатый фармакологический потенциал пиридоксина обусловлен доступностью для синтетических модификаций всех шести положений его пиридинового цикла с возможностью получения самых разнообразных производных, обладающих уникальным фармакологическим профилем.

Степень разработанности темы исследования

Работы по модификации пиридоксина и исследованию биологических свойств его производных привели к получению многочисленных соединений, обладающих ноотропной, противоопухолевой, кардиопротекторной, противодиабетической, антидепрессантной и другими видами активности, некоторые из которых стали лекарственными препаратами (пиритинол, пирисуданол, циклетанин, мангофадипир). При этом среди большого разнообразия

физиологически активных производных пиридоксина известно лишь ограниченное количество соединений, обладающих противомикробной активностью.

С конца 90-х годов XX века в отделе прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова, а затем в НОЦ фармацевтики Казанского федерального университета осуществляются систематические исследования реакционной способности и биологической активности пиридоксина и его 6-замещенных производных. К 2012 году, ставшему отправной точкой настоящего исследования, среди полученных соединений были обнаружены производные, обладающие антибактериальной, антихолинэстеразной, противовоспалительной и противоопухолевой активностью. Учитывая критическую важность пиридоксина для жизнедеятельности практически всех микроорганизмов, представлялось целесообразным использовать данный скаффолд для разработки противомикробных средств посредством включения в его структуру разнообразных фармакофорных групп. Подобная комбинация с высокой вероятностью может приводить к получению соединений, обладающих высокой противомикробной активностью и низкой токсичностью. Кроме того, наличие распознаваемого фрагмента пиридоксина в структуре синтезируемых соединений может воспрепятствовать микроорганизмам задействовать все потенциально имеющиеся в их распоряжении механизмы выработки резистентности, включая системы обратного транспорта ксенобиотиков из клеток, а также обеспечить их улучшенное проникновение через различные биологические барьеры.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего диссертационного исследования состоит в разработке антибактериальных, антисептических, противогрибковых и противотуберкулезных лекарственных средств на основе пиридоксинового скаффолда.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

- Разработка стратегии получения противомикробных лекарственных средств на основе пиридоксинового скаффолда;

- Синтез библиотек новых производных пиридоксина, содержащих фторхинолоновые, четвертичные аммониевые, изоникотиноилгидразоновые и адамантиламинные фармакофорные фрагменты;

- Скрининг противомикробной (антибактериальной, противогрибковой и противотуберкулезной) активности и токсичности синтезированных соединений in vitro/in vivo и выявление соединений-хитов;

- Проведение углубленных исследований противомикробной активности и токсичности соединений-хитов in vitro и in vivo с целью выявления среди них соединений-лидеров;

- Оптимизация структур выявленных соединений-лидеров для улучшения их физико-химических и фармакологических характеристик с целью выявления доклинических кандидатов в антибактериальные, антисептические, противогрибковые и противотуберкулезные средства;

- Изучение взаимосвязи «структура - биологическая активность» для синтезированных производных пиридоксина и определение основных факторов, определяющих их специфическую активность и токсичность;

- Оптимизация и масштабирование технологий получения доклинических кандидатов в противомикробные лекарственные средства.

Научная новизна проведенного исследования заключается в следующем:

1) Впервые разработана и реализована стратегия получения кандидатов в антибактериальные, антисептические, противогрибковые и противотуберкулезные средства на основе пиридоксинового скаффолда, заключающаяся в варьировании количества и положения фармакофорных фрагментов в пиридиновом кольце пиридоксина, липофильности гомологических заместителей у ацетального атома углерода и четвертичного атома азота, наличии свободной ароматической гидроксигруппы, длины линкера между фармакофорными фрагментами, а также стабильности соединений-лидеров;

2) Синтезированы библиотеки новых производных пиридоксина, содержащих фторхинолоновые, четвертичные аммониевые, изоникотиноилгидразоновые и адамантиламинные фармакофорные фрагменты;

3) По результатам скрининга антибактериальной активности и токсичности in vitro/in vivo выявлен доклинический кандидат в антибактериальное средство системного применения КФУ-03, представляющий собой конъюгат антибактериального лекарственного средства ципрофлоксацина и пиридоксина. КФУ-03 успешно прошел полный цикл официальных доклинических исследований в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»;

4) По результатам скрининга противогрибковой активности и токсичности in vitro/in vivo выявлен доклинический кандидат в противогрибковое средство местного/наружного применения КФУ-04, содержащий кетальный цикл, а также аммониевые фрагменты в пятом и шестом положениях пиридоксина. КФУ-04 завершил полный цикл официальных доклинических исследований в рамках ФЦП «ФАРМА-2020»;

5) По результатам скрининга противомикробной активности и токсичности in vitro/in vivo выявлен доклинический кандидат в антисептическое средство местного/наружного применения КФУ-05, содержащий ацетальный цикл, а также аммониевые фрагменты во втором и пятом положениях пиридоксина. КФУ-05 успешно прошел полный цикл официальных доклинических исследований в рамках ФЦП «ФАРМА-2020» и получил разрешение Минздрава России на проведение I фазы клинических исследований.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе выполнения диссертационного исследования были синтезированы библиотеки из 368 соединений на основе пиридоксинового скаффолда. В результате скрининга их противомикробной активности и токсичности in vitro и in vivo выявлены 3 доклинических кандидата в антибактериальное, антисептическое и противогрибковое средство, которые прошли полный цикл официальных доклинических исследований в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». Для кандидата в антисептическое средство получено разрешение Минздрава РФ на проведение I фазы клинических исследований. Проведены оптимизация и масштабирование методик синтеза выявленных кандидатов в противомикробные лекарственные средства. В ходе работы для синтезированных соединений установлены взаимосвязи «структура -биологическая активность» и выявлены основные факторы, влияющие на специфическую активность и токсичность соединений. Представляющие практический интерес разработки защищены 12 патентами РФ, из которых 2 защищены также патентами ЕАЭС, США, ЕС, Индии, Японии и Китая.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в соответствии с методологическими принципами медицинской химии, которые включают в себя: определение виртуальных хитов, синтез библиотек химических соединений и первичный скрининг их специфической активности и токсичности in vitro; установление взаимосвязи «структура - биологическая активность» и выявление соединений-хитов; последующие углубленные исследования биологического действия соединений-хитов с целью выявления соединений-лидеров; оптимизация химической структуры соединений-лидеров и выявление доклинических кандидатов. Целевые соединения получены с использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с использованием современных физико-химических методов анализа. Биологические исследования проведены с использованием стандартных валидированных биологических методов в контролируемых и воспроизводимых условиях с использованием необходимого числа повторностей.

Положения, выносимые на защиту:

- Стратегия получения кандидатов в антибактериальные, антисептические, противогрибковые и противотуберкулезные средства на основе молекулярного остова пиридоксина, заключающаяся в варьировании количества и положения фармакофорных фрагментов в пиридиновом кольце пиридоксина, липофильности гомологических заместителей у ацетального атома углерода и четвертичного атома азота, наличии свободной ароматической гидроксигруппы, длины линкера между фармакофорными фрагментами;

- Основные факторы, определяющие антибактериальную, противогрибковую, противотуберкулезную активность и токсичность производных пиридоксина с фторхинолоновыми, четвертичными аммониевыми и изоникотиноилгидразоновыми фармакофорными фрагментами in vitro и in vivo;

- Кандидат в антибактериальное средство системного применения, представляющий собой конъюгат ципрофлоксацина с пиридоксином, обладающий высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью in vitro/in vivo;

- Клинический кандидат в антисептическое средство местного/наружного применения, содержащий ацетальный цикл, а также аммониевые фрагменты во втором и пятом положениях пиридоксина, обладающий высокой противомикробной активностью и низкой токсичностью in vitro/in vivo;

- Кандидат в противогрибковое средство местного/наружного применения, содержащий кетальный цикл, а также аммониевые фрагменты в пятом и шестом положениях пиридоксина, обладающий высокой противогрибковой активностью и низкой токсичностью in vitro/in vivo.

Полученные в рамках данной диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы являются новым крупным научным достижением в медицинской химии, которое заключается в разработке и реализации стратегии получения кандидатов в антибактериальное, антисептическое и противогрибковое лекарственные средства на основе природного молекулярного остова - пиридоксина.

Личный вклад автора

Совместно с научным консультантом автором осуществлялся выбор направления исследования, постановка задач, разработка плана работы и методологии исследования. Диссертант принимал непосредственное участие в разработке методологии синтеза кандидатов в антибактериальное, антисептическое и противогрибковое лекарственные средства на основе пиридоксинового скаффолда, интерпретации и обобщении полученных результатов работы. Выводы работы базируются на экспериментальных данных, полученных автором лично или при его непосредственном участии. В ходе выполнения данной работы под научным руководством автора было защищено две диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук (Сапожников С.В. и Хазиев Р.М.), а также пять магистерских и выпускных квалификационных работ студентов Казанского федерального университета.

Степень достоверности и апробация результатов

По материалам диссертации опубликованы 1 монография, 2 обзора и 19 статей в изданиях из рекомендованного перечня ВАК, а также в научных изданиях, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus, получено 12 патентов РФ, два из которых защищены в патентных ведомствах ЕАЭС, США, ЕС, Индии, Японии и Китая. Результаты исследований были представлены и докладывались на следующих конференциях: Всероссийской конференции с

международным участием, посвящённой 85-летию со дня рождения В.А. Кухтина (Чебоксары, 2014); IV Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015); Третьей Российской конференции по медицинской химии MedChem-2017 (Казань, 2017); Четвертой Российской конференции по медицинской химии MedChem-2019 (Екатеринбург, 2019); Международной научно-практической конференции «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (Чебоксары, 2020); IV Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2020); Пятой Российской конференции по медицинской химии MedChem-2021 (Волгоград, 2021); Международной конференции по химии «Байкальские чтения - 2023» (Иркутск, 2023); Шестой Российской конференции по медицинской химии MedChem-2024 (Нижний Новгород, 2024); Всероссийской конференции с международным участием «Биохимия человека» (Москва, 2024).

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 410 страницах печатного текста, содержит 32 таблицы, 56 схем, 103 рисунка и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованных сокращений и списка литературы, включающего 315 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Работа выполнена в научно-образовательном центре фармацевтики Казанского федерального университета в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 - 2020 годы» (соглашение о предоставлении субсидии № 14.575.21.0037), федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (государственные контракты № 14.N08.12.0033, 14.N08.11.0115, 14.N08.11.0197), грантов РФФИ 14-03-31064 и 18-33-2005118, гранта РНФ 18-73-00169, проекта субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности (№ 0671-2020-0063). В грантах РФФИ и РНФ соискатель являлся руководителем, а в государственных контрактах в рамках федеральных целевых программ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 - 2020 годы» и «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» являлся ответственным исполнителем.

Автор выражает искреннюю благодарность своему Учителю, д.х.н. Штырлину Ю.Г. за всестороннюю помощь при планировании и выполнении данной работы; аспирантам Сапожникову С.В. и Хазиеву Р.М., защитившим кандидатские диссертации под руководством автора, а также Вафиной Р.М., к.х.н. Пугачеву М.В., к.х.н. Гарипову М.Р., к.х.н. Стрельнику А.Д., к.х.н. Романовой Е.В., Бадееву Ю.В., всем сотрудникам отдела медицинской химии НОЦ фармацевтики КФУ, а также

всем студентам, выполнявшим курсовые и дипломные работы под руководством автора, за помощь в выполнении экспериментальных синтетических исследований; к.б.н. Иксановой А.Г., к.х.н. Агафоновой М.Н., Булатовой Е.С., д.б.н. Каюмову А.Р., к.б.н. Лисовской С.А., к.б.н. Никитиной Е.С., к.б.н. Штро А.А., д.м.н. Виноградовой Т.И. и всем сотрудникам отдела доклинических исследований НОЦ фармацевтики КФУ за проведенные биологические исследования; к.х.н. Кошкину С.А. и Гришаеву Д.Ю. за съемку масс-спектров; Хаярову Х.Р. и к.х.н. Гнездилову О.И. за съемку ЯМР-спектров, Исламову Д.Р. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.х.н. Гилязетдинову Э.М. и к.х.н. Штырлину В.Г. за помощь в исследовании комплексообразующих и кислотно-основных свойств.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Инфекционные заболевания - глобальный вызов XXI века

Инфекционные заболевания являются одной из основных причин мировой смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2019 году от инфекций, вызванных бактериями, грибками, вирусами, микобактериями и простейшими, во всем мире скончалось 13.7 млн человек [1, 2], что превосходит по смертности онкологические заболевания (10 млн случаев) и уступает лишь сердечно-сосудистым (17 млн случаев). Важнейшей проблемой, значение которой с каждом годом все возрастает, является распространение устойчивых к существующим противомикробным препаратам штаммов микроорганизмов.

Устойчивость микроорганизмов к противомикробным препаратам может быть природной, генетической и фенотипической. Природная резистентность является постоянным генетически обусловленным видовым признаком бактерий. Генетическая устойчивость определяется наличием генов резистентности, образующихся из-за мутаций в генах, кодирующих клеточные мишени препаратов. Фенотипическая устойчивость, в большинстве случаев, обуславливается перестройкой метаболизма микроорганизмов в присутствии препаратов. Еще одним фактором фенотипической устойчивости бактерий и грибков является их способность образовывать биопленки на любых биотических и абиотических поверхностях, тем самым создавая серьезную проблему для лечения инфекционных заболеваний [3]. Биопленки - это поверхностно-ассоциированные сообщества микроорганизмов, заключенных в продуцируемый ими полимерный матрикс. Матрикс биопленки практически непроницаем для подавляющего большинства биоцидов. В результате, в составе биопленки бактерии и грибки становятся чрезвычайно устойчивыми к бактерицидным препаратам и воздействию иммунной системы человека и приобретают способность выживать при концентрациях в 5001000 раз больших по сравнению с минимальными ингибирующими концентрациями (МИК) препаратов на планктонных культурах бактерий [4].

В последнее время фиксируется все большее количество микроорганизмов, которые являются не чувствительными ко всем существующим противомикробным препаратам, так называемых супербактерий. В большинстве случаев они возникают в результате внутрибольничных инфекций и не поддаются стандартным схемам лечения. В европейских странах супербактерии ежегодно становятся причиной смерти более 30 тыс. человек [5].

Безусловно, решение проблемы резистентности к противомикробным препаратам требует комплексного подхода, включающего целый ряд мероприятий, направленных на профилактику, рациональное использование существующих препаратов, улучшение средств диагностики и существующих схем лечения. Однако, по мнению ВОЗ и большей части научного сообщества [6], ключевым мероприятием, направленным на преодоление лекарственной устойчивости

микроорганизмов, должна являться разработка новых препаратов, желательно новых классов и с новыми механизмами действия.

По данным крупнейшего и наиболее информативного на сегодняшний день исследования в области бактериальной резистентности, опубликованного в журнале Lancet в 2022 году и охватывающего данные по 204 странам, от бактериальных инфекций во всем мире в 2019 году умерло 7.7 млн человек [2]. Число смертей, связанных с резистентными бактериальными инфекциями, оценивается в 4.95 млн, среди которых 1.27 млн подтверждены документально.

К болезнетворным бактериям, вызывающим наибольшую летальность, относят устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивые к ванкомицину Enterococcus (VRE), устойчивые к карбапенемам Pseudomonas aeruginosa (CRPA), устойчивые к цефалоспоринам Enterobacterales, устойчивые к карбапенемам Enterobacterales (CRE), устойчивые к карбапенемам Acinetobacter baumannii (CRAB), на долю которых, по данным [2], в 2019 году пришлось 929 тыс. (73%) подтвержденных смертельных случаев от резистентных бактериальных инфекций. Три последних типа штаммов в 2024 году ВОЗ отнесла к критической группе патогенов, представляющих наибольшую угрозу для общественного здравоохранения [6].

К важнейшим проблемам при разработке новых антибактериальных препаратов системного действия (антибиотиков) относят высокие риски их вывода в клинику и длительные сроки окупаемости, что привело к тому, что с начала XXI века крупнейшие фармацевтические компании практически прекратили подобные исследования. С 2000 по 2024 годы в клиническую практику было внедрено всего 33 новых антибиотика, 18 из которых являются по своей структуре ß-лактамными и фторхинолоновыми препаратами. При этом, лишь 3 препарата относятся к полностью новым, разработанным в XXI веке классам плевромутиллинов и липопептидов. По данным ВОЗ на конец 2023 года на стадии клинических испытаний находятся 32 потенциальных антибиотика, из которых 8 - на III фазе [7].

Еще одним инфекционным заболеванием, оказывающим значительное бремя на мировое здравоохранение, является туберкулез. Согласно данным ВОЗ [6], во всем мире в 2023 году туберкулез стал причиной смерти 1.25 млн человек. При этом было зарегистрировано около 10 млн новых случаев заражения. Заболеванию, прежде всего, подвержены люди с ослабленным иммунитетом, особенно ВИЧ-инфицированные. Устойчивые к противотуберкулезной терапии штаммы M. tuberculosis являются важнейшей проблемой при лечении туберкулеза. Ежегодно во всем мире резистентными штаммами микобактерий заболевают около 500 тыс. человек и для 100 тыс. эти штаммы становятся причиной смертности. В 2024 году ВОЗ отнесла устойчивые к рифампицину штаммы микобактерий к критической группе патогенов, представляющих наибольшую угрозу для общественного здравоохранения. Лечение резистентных форм туберкулеза требует значительного увеличения сроков лечения (от 6 месяцев и более), применения новых схем лечения и обязательного включения препаратов второго и резервного ряда [6].

13

С начала XXI века одновременно с ростом распространения резистентных форм туберкулеза наблюдается резкая активизация исследований по разработке новых противотуберкулезных препаратов. В 2012 году FDA впервые за 40 лет был зарегистрирован противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия - бедаквилин, относящийся к классу диарилхинолинов. Вскоре в клиническую практику были внедрены два препарата нового класса нитроимидазолов - деламанид и претоманид. По данным ВОЗ в 2023 году на различных стадиях клинических исследований находилось 19 разработок [6].

В отличие от бактериальных, вирусных инфекций и туберкулеза грибковым заболеваниям уделяется незаслуженно меньше внимания. При этом во всем мире наблюдается рост системных (инвазивных) грибковых инфекций, которые, из-за чрезвычайно высокой летальности, представляют не меньшую угрозу мировому здравоохранению, чем бактерии или туберкулез. По последним данным ВОЗ [8] и ряда других источников [9], инвазивными грибковыми инфекциями ежегодно заражаются около 6.5 млн человек, из которых 60% приходится на аспергиллез и 23% на кандидоз. Число смертей, связанных с грибковыми инфекциями, оценивается в 3.8 млн человек, среди которых около 2.5 млн непосредственно обусловлены инвазивными грибковыми заболеваниями. Помимо системных инфекций грибки также вызывают поверхностные (поражающие кожу и поверхности слизистых оболочек), которые встречаются гораздо чаще (поражены более 1 млрд человек) и существенно ухудшают качество жизни заболевших людей. Среди как инвазивных, так и поверхностных грибковых инфекций наблюдается значительный рост резистентных штаммов, особенно для грибов вида Cryptococcus neoformans, Candida auris, Aspergillus fumigatus и Candida albicans, которые ВОЗ относит к критической группе, представляющей наибольшую угрозу [10, 11].

По сравнению с разработкой новых антибактериальных средств, создание противогрибковых препаратов является более сложной задачей, поскольку грибы являются эукариотами и у новых антимикотических средств вероятность проявления побочных эффектов для человека значительно выше [12]. По этой причине фарминдустрия не очень охотно финансирует такие работы (по данным ВОЗ на разработку противогрибковых препаратов приходится менее 1.5% от общего объема финансирования исследований в области инфекционных заболеваний [10]) и за последнее десятилетие в клиническую практику было внедрено всего 4 противогрибковых препарата и лишь один из них относится к новому классу тритерпеноидов [8, 13]. В настоящий момент на стадии клинических исследований находится только 9 разработок, три из которых относятся к новым классам [8, 14].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Штырлин Никита Валерьевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global mortality associated with 33 bacterial pathogens in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / Antimicrobial Resistance Collaborators // The Lancet - 2022. - V. 400. - N. 10369.

- P. 2221-2248.

2. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis / Antimicrobial Resistance Collaborators // The Lancet. - 2022. - V. 399. - N. 10325. - P. 629-655.

3. Su, Y. Biofilms: Formation, Research Models, Potential Targets, and Methods for Prevention and Treatment / Y. Su, J.T. Yrastorza, M. Matis, J. Cusick, S. Zhao, G. Wang, J. Xie // Adv. Sci. - 2022. - V. 9. - P. 2203291.

4. Ciofy, O. Tolerance and resistance of microbial biofilms / O. Ciofu, C. Moser, P.0. Jensen , N. H0iby // Nature. Rev. Microbiol. - 2022. - V. 20. - P. 621-635.

5. Baral, B. Strategic Moves of "Superbugs" Against Available Chemical Scaffolds: Signaling, Regulation, and Challenges / B. Baral, M. R. Mozafari // ACS Pharmacol. Transl. Sci. - 2020. - V. 3. - N. 3. - P. 373-400.

6. WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024: bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. - Geneva: World Health Organization, 2024. - 72 P.

7. 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. - Geneva: World Health Organization, 2024. - 236 P.

8. Antifungal agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis

- Geneva: World Health Organization, 2025. - 86 P.

9. Denning, D.W. Global incidence and mortality of severe fungal disease / D.W Denning // The Lancet. - 2024. - V. 24 - P. 428-438.

10. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. - Geneva: World Health Organization, 2022 - 48 P.

11. Mudenda, S. Global Burden of Fungal Infections and Antifungal Resistance from 1961 to 2024: Findings and Future Implications / S. Mudenda // Pharmacol. Pharm. - 2024.

- V. 15. - N. 04. - P. 81-112.

12. Rauseo, A.M. Hope on the horizon: Novel fungal treatments in development / A.M. Rauseo, A. Coler-Reilly, L. Larson, A. Spec // Open Forum Infect Dis. - 2020. - V. 7. -N. 2. - P. ofaa016

13. Mota Fernandes, C. The Future of Antifungal Drug Therapy: Novel Compounds and Targets / C. Mota Fernandes, D. Dasilva, K. Haranahalli, J.B. McCarthy, J. Mallamo, I. Ojima, M. Del Poeta // Antimicrob. Agents Chemother. - 2021. - V. 65. - N. 2. - P. e01719-20.

14. Jacobs, S.E. Novel antifungal agents in clinical trials / S.E. Jacobs, P. Zagaliotis, T.J. Walsh // F1000Res. - 2021. - V. 10. - P. 507.

15. Rosenberg, I.H. A History of the Isolation and Idenfication of Vitamin B6 / I.H. Rosenberg // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - V. 61. - N. 3. - P. 236-238.

384

16. Lepkovsky, S. Crystalline Factor I. / S. Lepkovsky // Science - 1938. - V. 87. - P. 169-170.

17. Keresztesy, J. Vitamin B-6 / J. Keresztesy, J. Stevens // J. Am. Chem. Soc. - 1938.

- V. 60. - N. 5. - P. 1267-1268.

18. Folkers, K. Synthesis of Vitamin B-6 / K. Folkers, S.A. Harris // J. Am. Chem. Soc.

- 1939. - V. 61. - N. 5. - P. 1245-1247.

19. Gyorgi, P. Vitamin B-6 and Skin Lesions in Rats / P.Gyorgi, R.E. Eckhardt // Nature

- 1939. - V. 144. - P. 512.

20. Snell, E.E. The Vitamin B6 Group. I. Formation of Additional Members from Pyridoxine and Evidence Concerning Their Structure / E.E. Snell // J. Am. Chem. Soc. -1944. - V. 66. - N. 12. - P. 2082-2088.

21. Загубная, О.А. Молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия витамина В6 / О.А. Загубная, Я.Р. Нарциссов // Фармация и фармакол. - 2022. - В. 10. - N. 6. - С. 500-514.

22. Eliot, A.C. Pyridoxal phosphate enzymes: Mechanistic, structural, and evolutionary considerations / A.C. Eliot, J.F. Kirsch // Ann. Rev. Biochem. - 2004. - V. 73. - P. 383415.

23. Du, Y.L. Pyridoxal phosphate-dependent reactions in the biosynthesis of natural products / Y.L. Du, K.S. Ryan // Nat. Prod. Rep. - 2019. - V. 36. - N. 3. - P. 430-457.

24. Daniel-Ivad, P. New reactions by pyridoxal phosphate-dependent enzymes / P. Daniel-Ivad, K.S. Ryan // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2024. - V. 81. - P. 102472

25. Штырлин, Ю.Г. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств / Ю.Г. Штырлин, А.С. Петухов, А.Д. Стрельник Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, А.Г. Иксанова, Р.С. Павельев, М.С. Дзюркевич, М.Р. Гарипов, К.В. Балакин // Изв. АН. Сер. Хим. - 2019. - N. 5. - C. 911-945.

26. Штырлин, Ю.Г. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств / Ю.Г. Штырлин, М.Н. Агафонова, О.В. Бондарь К.В. Балакин, Р.М. Хазиев, Р.Р. Казакова, С.В. Сапожников, А.Д. Стрельник, М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин. -Казань: Издательство Казанского университета, 2022. - 173 с.

27. Кондратьева, Г.Я. Конденсация гомологов оксазола с малеиновым ангидридом / Г.Я. Кондратьева // Хим. наука и пром. - 1957. - Т. 2. - P. 666.

28. Беленький, Л.И. Галина Яковлевна Кондратьева. In memoriam // Л.И. Беленький // Хим. Гетероцикл. Соед. - 2015. - Т. 51, N. 4. - C. i-ii.

29. Zou, Y. Improved "oxazole" Method for the Practical and Efficient Preparation of Pyridoxine Hydrochloride (Vitamin B6) / Y. Zou, X. Shi, G. Zhang, Z. Li, C. Jin, W. Su // Org Process Res Dev. - 2013. - V. 17. - N. 12. - P. 1498-1502.

30. Korytnyk, W. Synthesis and biological activity of vitamin B6 analogs / W. Korytnyk / Methods in enzym. - 1978. - V. 16. - P. 454-483.

31. Korytnyk, W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol / W. Korytnyk // J. Org. Chem. - 1962. - V. 27. - N. 10. - P. 3724-3726.

32. Korytnyk, W. General method of modifying the 2-methyl group of pyridoxol. Synthesis and biological activity of 2-vinyl- and 2-ethynylpyridoxols and related

385

compounds / W. Korytnyk, S.C. Srivastava, N. Angelino, P.G.G. Gotti, B. Paul // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - N. 10. - P. 1096-1101.

33. Korytnyk, W. Selective modification of the a4-position of pyridoxol. I. Extension and branching of the 4-side chain / W. Korytnik, B. Paul // J. Med. Chem. - 1970. - V. 13.

- N. 2. - P. 187-191.

34. Korytnyk, W. Acyl migration and selective esterification in pyridoxol / W. Korytnyk, B. Paul // J. Org. Chem. - 1967. - V. 32. - N. 12. - P. 3791-3796.

35. Korytnyk, W. Antagonists of vitamin B6. Simultaneous and stepwise modification of the 2 and 4 positions / W. Korytnyk, P.G.G. Potti // J. Med. Chem. - 1977. - V. 20. -N. 1. - P. 1-5.

36. Korytnik, W. Synthesis and antagonist properties of pyridoxol analogs modified in the 5-position / W. Korytnyk, B. Paul, A. Bloch, A. Nichol // J. Med. Chem.- 1967. - V. 10. - N. 3. - P. 345-352.

37. Korytnyk, W. Synthesis and Physicochemical and Biological Properties of 6-Halogen-Substituted Vitamin B6 Analogs / W. Korytnyk, S.C. Srivastava // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - N. 6. - P. 638-642.

38. Korytnyk, W. On the Inhibitory Activity of 4-Vinyl Analogues of Pyridoxal: Enzyme and Cell Culture Studies / W. Korytnyk, M.T. Hakala, P.G.G. Potti, N Angelino, S.C. Chang // Biochem. - 1976. - V. 15. - N. 25. - P. 5458-5466.

39. Coburn, S.P. Effects of vitamin B-6 deficiency and 4'-deoxypyridoxine on pyridoxal phosphate concentrations, pyridoxine kinase and other aspects of metabolism in the rat / S.P. Coburn, J.D. Mahuren, W.E. Schaltenbrand, B.S. Wostmann, D. Madsen // J. Nutr. -1981. - V. 111. - N. 2. - P. 391-398.

40. Trakatellis, A. Effect of pyridoxine deficiency on immunological phenomena / A. Trakatellis, A. Dimitriadou, M. Exindari, J. Scountzou, G. Koliakos, D. Christodoulou, N. Malissiovas, A. Antoniadis, T. Polyzoni // Postgrad. Med. J. - 1992. - V. 68. - P. 70-71.

41. Frydas, S. Vitamin B6-deficient diet plus 4-deoxypyridoxine (4-DPD) reduces the inflammatory response induced by T. spiralis in diaphragm, masseter and heart muscle tissue of mice / S. Frydas, N. Papaioanou, I. Vlemmas, I. Theodoridis, G. Anogiannakis, D. Vacalis, A. Trakatellis, R.C. Barbacane, M. Reale, P. Conti // Mol. Cell. Biochem. -1999. - V. 197. - P. 79-85.

42. Singh, A. A critical review of pyritinol / A. Singh, V. Purohit // Drugs Ther. Perspect. - 2019. - V. 35. - P. 278-282.

43. Martin, K.J. On the Mechanism of Action of Encephabol / K.J. Martin // J. Int. Med. Res. - 1983. - V. 11. - N. 2. - P. 55-65.

44. Martin, K.J. Effects of Some Metabolites of Pyrithinol (Encephabol) on ACH Release from Brain Slices / K.J. Martin, L. Tucker, L. Widdowson // J. Neurochem. - 1983.

- V. 21. - N. 1. - P. 33-36.

45. Murphy, J. An Evaluation of Pyrisuccideanol Maleate (Nadex) in the Treatment of Mild to Moderate Depression in Patients Aged SS Years and Over, Presenting in General Practice / J. Murphy // J. Clin. Psychiatry. - 1980. - V.9. - N. 5. - P. 330-337.

46. Malherbe, E. Antihypertensive profile of cicletanine, a furopyridine derivative: comparison with captopril, indapamide and prazosin / E. Malherbe, M. Auguet, S. Pelaflotte, M. Le H, J. Baranes, F. Clostre, P. Braquet // Pharmacol. Res. Commun. - 1988. - V. 20. - N. 3. - P. 121-133.

47. Kalinowski, L. Cicletanine: New insights into its pharmacological actions / L. Kalinowski, M. Szczepanska, S. Szczepanska-Konkel, M. Jankowski, S. Angielski // Gen. Pharmacol. - 1999. - V. 33. - N. 1. - P. 7-16.

48. Patent US № 4933456, Int. Cl. C07F 1/02; C07F 3/04; C07F 13/00; C07F 9/58. Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agents: № 47614: register 08.05.1987: publish 12.06.1990 / S.M. Rocklage, S.Q. Scott; Proprietor Salutar Inc. - 18 p.

49. Zehender, M. Efficacy and tolerance of the new class IB antiarrhythmic barucainide: An intravenous dose-finding study / M. Zehender, T. Meinertz, S. Hohnloser, A. Geibel, H. Just // Clin. Pharmacol. Ther. - 1991. - V. 49. - N. 1. - P. 78-85.

50. Voziyan, P.A. Pyridoxamine as a multifunctional pharmaceutical: Targeting pathogenic glycation and oxidative damage / P.A. Voziyan, B.G. Hudson // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - V. 62. - N. 15. - P. 1671-1681.

51. Szuber, N. Alternative treatment paradigm for thalassemia using iron chelators / N. Szuber, J.L. Buss, S. Soe-Lin, H. Felfly, M. Trudel, P. Ponka // Exp. Hematol. - 2008. -V. 36. - N. 7. - P. 773-785.

52. Patent № 4735950 US, Int. Cl. A61K 31/44; C07D 491/048. Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and therapeutc composton containng the same: № 32947: register 30.03.1987: publish 05.04.1988 / A. Esanu; proprietor Ipsen Pharma SAS. - 9 p.

53. WO 2005/016228. Compositions and methods for reducing the risk of epileptic occurrence and/or for treatment of seizure disorders: register 12.08.2024 / S. Dolina, V. Shteiman, M. Vinnikova, I. Shapiro. - 30 p.

54. Patent № 59199674 JP. Pyridoxine derivative and blood platelet aggregation inhibitor using the same: № 7331283: register 26.04.1983: publish 12.11.1984/ T. Wakabayashi, J. Arai, H. Katayama.

55. Patent № 1985126268 JP. Pyridoxine derivative and 5-lipoxygenase inhibitor containing same as active ingredient: publish 05.07.1985 / T. Wakabayashi, S. Ichikawa, J. Arai, S. Murota.

56. Патент № 2513089 Российская Федерация, МПК C07D 213/67; C07D 491/056; A61K 31/4415; A61P 29/00. Нестероидные противоспалительные средства на основе производных пиридоксина: № 2012139286/04: заявл. 13.09.2012: опубл. 20.04.2014 / Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, M3. Пугачев, Н.В. Штырлин; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 12 с.

57. Патент № 2629367 Российская Федерация, МПК C07D 213/67; A61K 31/4415; A61P 29/00. Нестероидное противовоспалительное средство на основе напроксена, обладающее низкой гастротоксичностью: № 2016143071: заявл. 02.11.2016: опубл. 29.08.2017 / Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, А.Г. Иксанова, К.В. Балакин, А.А. Аймалетдинов, И.М. Ганиев, А.Г. Маланьева; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 22 с.

58. Strelnik, A.D. Novel potent pyridoxine-based inhibitors of AChE and BChE, structural analogs of pyridostigmine, with improved in vivo safety profile / A.D. Strelnik, A.S. Petukhov, I.V. Zueva, V.V. Zobov, K.A. Petrov, E.E. Nikolsky, K.V. Balakin, S.O. Bachurin, Y.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - V. 26. - N. 16. - P. 40924094.

59. Korytnyk, W. Vitamin B6 Antagonists Obtained by Replacing or Modifying the 2-Methyl Group / W. Korytnyk, N. Angelino // J. Med. Chem. - 1977. - V. 20. - N. 6. - P. 745-749.

60. Kesel, A.J. Synthesis of retinoid vitamin A-vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy / A.J. Kesel // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - V. 300.

- N. 3. - P. 793-799.

61. Alghamdi, M. Phenotypic and molecular spectrum of pyridoxamine-5'-phosphate oxidase deficiency: A scoping review of 87 cases of pyridoxamine-5'-phosphate oxidase deficiency / M. Alghamdi, F.A. Bashiri, M. Abdelhakim, N. Adly, D.Z. Jamjoom, K.M. Sumaily, B. Alghanem, S.T. Arold // Clin Genet. - 2021. - V.99. - N. 1. - P. 99-110.

62. Adrover, M. Pyridoxamine, a scavenger agent of carbohydrates / M. Adrover, B. Vilanova, F. Muñoz, J. Donoso // Int. J. Chem. Kinet. - 2007. - V. 39. - N. 3. - P. 154167.

63. Thompson, B.E. Pyridoxamine Phosphate / B.E. Thompson // Methods in enzym. -1974. - V. 34. - P. 294-300.

64. Onorato, J.M. Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation reactions, inhibits advanced lipoxidation reactions: Mechanism of action of pyridoxamine / J.M. Onorato, A.J. Jenkins, S.R. Thorpe, J.W. Baynes // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275. - N. 28. - P. 21177-21184.

65. Lewis, E.J. Pyridorin in type 2 diabetic nephropathy / E.J. Lewis, T. Greene, S. Spitalewiz, S. Blumenthal, T. Berl, L.G. Hunsicker, M.A. Pohl, R.D. Rohde, I. Raz, Y. Yerushalmy, Y. Yagil, T. Herskovits, R.C. Atkins, A.T. Reutens, D.K. Packham, J.B. Lewis; Collaborative Study Group. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - V.23. - N. 1. - P. 131-136.

66. Patent № 5594012 US, Int. Cl. A61K 31/44; C07D 215/50; C07C 229/14; C07C 251/18. Amino acid derivatives and anti-active oxygen agents: № 284668: register 20.12.1993: publish 14.01.1997 / M. Kitazawa, K. Iwasaki; proprietor Ajinomoto Co., Inc.

- 18 p.

67. Patent № 1998175954 JP. 4-Aminomethyl-3-hydroxypyridine derivative and maillard reaction inhibitor containing the same: register 30.06.1998 / A. Iyobe, K. Hirata, K. Kamata, T. Yazaki, H. Fujikura, K. Kasai, F. Sato; proprietor Kissei Pharmaceut Co Ltd.

68. Siu, P.M. Evidence for a central muscarinic action by 1-(2-methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in regulating blood pressure in the anesthetized dog/ P.M. Siu, J.A. Vick // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1987. - V. 285. - N. 1. - P. 43-49.

69. Kesel, A.J. A system of protein target sequences for anti-RNA-viral chemotherapy by a vitamin B6-derived zinc-chelating trioxa-adamantane-triol / A.J. Kesel // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. - N. 21. - P. 4599-4613.

70. Hashim, A. Vitamin B6s inhibit oxidative stress caused by Alzheimer's disease-related CuII-P-amyloid complexes-cooperative action of phospho-moiety / A. Hashim, L. Wang, K. Junej, Y. Ye, Y. Zhao, L.J. Ming // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. -N. 21. - P. 6430-6432.

71. Yang, X. Pyridoxine-resveratrol hybrids Mannich base derivatives as novel dual inhibitors of AChE and MAO-B with antioxidant and metal-chelating properties for the treatment of Alzheimer's disease / X. Yang, X. Qiang, Y. Li, L. Luo, R. Xu, Y. Zheng, Z. Cao, Z. Tan, Y. Deng // Bioorg. Chem. - 2017. - V. 71. - P. 305-314.

72. Pugachev, M.V. Synthesis, antitumor activity and structure-activity studies of novel pyridoxine-based bioisosteric analogs of estradiol / M.V. Pugachev, R.S. Pavelyev, T.N.T. Nguyen, R.R. Gabbasova, T.M. Bulatov, A.G. Iksanova, B. Aljondi, O.V. Bondar, D.Y. Grishaev, Z.R. Yamaleeva, O.N. Kataeva, T.V. Nikishova, K.V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2021. - V. 30. - P. 115957.

73. Lambrecht, G. PPADS, a novel functionally selective antagonist of P2 purinoceptor-mediated responses / G. Lambrecht, T. Friebe, U. Grimm, U. Windscheif, E. Bungardt, C. Hildebrandt, H.G. Baumert, G. Spatz-Kumbel, E. Mutschler // Eur. J. Pharmacol. - 1992. - V. 217. - N. 2-3. - P. 217-219.

74. Connolly, G.P. Differentiation by pyridoxal 5-phosphate, PPADS and IsoPPADS between responses mediated by UTP and those evoked by a,P-methylene-ATP on rat sympathetic ganglia / G.P. Connolly // Br. J. Pharmacol. - 1995. - V. 114. - N. 3. - P. 727731.

75. Jacobson, K.A. A Pyridoxine Cyclic Phosphate and Its 6-Azoaryl Derivative Selectively Potentiate and Antagonize Activation of P2X1 Receptors / K.A. Jacobson, Y.C. Kim, S.S. Wildman, A. Mohanram, T.K. Harden, J.L. Boyer, B.F. King, G. Burnstock // J. Med. Chem. - 1998.- V. 41. - N. 13. - P. 2201-2206.

76. Патент № 2554883 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; A61K 31/4375; A61P 9/00. Применение производных ацеталей пиридоксина в качестве антагонистов пуринорецепторов: № 2014121435/04: заявл. 27.05.2014: опубл. 27.06.2015 / Ю.Г. Штырлин, А.Д. Стрельник, О.С. Калинина, А.У. Зиганшин.; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 6 с.

77. Патент № 2628605 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; C07D 213/16; A61K 31/4375; A61K 31/44; A61P 3/10. Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования: № 2016146867: заявл. 30.11.2016: опубл. 21.08.2017 / А.А. Спасов, Ю.Г. Штырлин, К.В. Балакин, А.У. Зиганшин, В.А. Кузнецова, В.И. Петров, А.Д. Стрельник; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 10 с.

78. Патент № 2650523 Российская Федерация, МПК C07D 213/16; A61K 31/4425; A61P 25/08. Производное пиридоксина для лечения эпилепсии: № 2017126301: заявл. 24.07.2017: опубл. 16.04.2018 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.С.

389

Дзюркевич, А.Г. Иксанова, Е.В. Герасимова, Г.Ф. Ситдикова, А.В. Яковлев; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 14 с.

79. Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - N. 14. - P. 4388-4395.

80. Pugachev, M.V. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, L.P. Sysoeva, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - N. 23. - P. 7330-7342.

81. Яковлев, В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов / В.П. Яковлев/ Рус. мед. журн. - 1997. - Вып. 5. - С. 1405-1413.

82. Фторхинолоны. Синтез и применение / В.Н. Чарушин, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, О.Н. Чупахин. - М., Физматлит, 2013. - 320 с.

83. Hirai, K. History of Discovery and Development of Norfloxacin; a New Quinolone Antimicrobial Agent / K. Hirai // J. Antibiot. - 2020. - V. 55. - N. 2. - P. 115-127.

84. Mitscher, L.A. Bacterial Topoisomerase Inhibitors: Quinolone and Pyridone Antibacterial Agents / L.A. Mitscher // Chem. Rev. - 2005. - V. 105. - N. 2. - P. 559-592.

85. Emami, S. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments / S. Emami, A. Shafiee, A. Foroumadi / Iranian J. Pharm. Res. - 2005. - V. 3. - P. 123-136.

86. Распоряжение правительства РФ № 2406-р от 12.10.2019 «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [электронный ресурс]. http://government.ru/docs/all/124156/. Дата обращения 09.04.2025.

87. Majalekar, P.P. Fluoroquinolones: Blessings Or Curses / P.P. Majalekar, P.J. Shirote // Curr. Drug Targets. - 2020. - V. 21. - N. 13. - P. 1354-1370.

88. Rusu, A. Overview of Side-Effects of Antibacterial Fluoroquinolones: New Drugs versus Old Drugs, a Step Forward in the Safety Profile? / A. Rusu, A.C. Munteanu, E.M. Arbanasi, V. Uivarosi // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15. - N. 3. - P. 804.

89. FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together [электронный ресурс]. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-advises-restricting-fluoroquinolone-antibiotic-use-certain. Дата обращения 09.04.2025.

90. Lungu, I.A. Fluoroquinolones Hybrid Molecules as Promising Antibacterial Agents in the Fight against Antibacterial Resistance / I.A. Lungu, O.L. Moldovan, V. Biris, A. Rusu // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - N. 8. - P. 1749.

91. Solano-Gálvez S.G. Mechanisms of Resistance to Quinolones / S.G. Solano-Gálvez, M.F. Valencia-Segrove, M.J. Ostos Prado, A.B. López Boucieguez, D.A. Álvarez-Hernández, R. Vázquez-López. - Rijeka: IntechOpen. - 24 p.

390

92. Ezelarab, H.A.A. Recent updates of fluoroquinolones as antibacterial agents / H.A.A. Ezelarab, S.H. Abbas, H.A. Hassan, G.E-D.A. Abuo-Rahma // Arch. Pharm. -2018. - V. 351. - N.9. - P. 1800141.

93. Zhang, G.-F. 4-Quinolone derivatives and their activities against Gram positive pathogens / G.-F. Zhang, S. Zhang, B. Pan, X. Liu, L.-S. Feng // Eur. J. Med. Chem. -2018. - V. 143. - P. 710-723.

94. Suaifan, G.A.R.Y. Fluoroquinolones structural and medicinal developments (20132018): Where are we now? / G.A.R.Y. Suaifan, A.A.M. Mohammed // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - V. 27. - N. 14. - P. 3005-3060.

95. Xiao, Zh.-P. Design, synthesis, and evaluation of novel fluoroquinolone-flavonoid hybrids as potent antibiotics against drug-resistant microorganisms / Zh.-P. Xiao, X.-D. Wang, P.-F. Wang, Y. Zhou, J.-W. Zhang, L. Zhang, J. Zhou, Sh.-Sh. Zhou, H. Ouyang, X.-Yi Lin, M. Mustapa, A. Reyinbaike, H.-L. Zhu // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 80.

- P. 92-100.

96. Tran, V.H. Modulation of P-glycoprotein-Mediated Anticancer Drug Accumulation, Cytotoxicity, and ATPase Activity by Flavonoid Interactions / V.H. Tran, D. Marks, R. K. Duke, M. Bebawy, C.C. Duke, B.D. Roufogalis // Nutrition and Cancer.

- 2011. - V. 63. - N. 3. - P. 435-443.

97. Chugunova, E. Synthesis and biological evaluation of novel structural hybrids of benzofuroxan derivatives and fluoroquinolones / E. Chugunova, N. Akylbekov, A. Bulatova, N. Gavrilov, A. Voloshina, N. Kulik, V. Zobov, A. Dobrynin, V. Syakaev, A. Burilov // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 116. - P. 165-172.

98. Pokrovskaya, V. Design, Synthesis, and Evaluation of Novel Fluoroquinolone-Aminoglycoside Hybrid Antibiotics / V. Pokrovskaya, V. Belakhov, M. Hainrichson, S. Yaron, T. Baasov // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - N. 8. - P. 22432254.

99. Sharma, P.C. Synthesis and biological evaluation of novel benzothiazole clubbed fluoroquinolone derivatives / P.C. Sharma, R. Kumar, M. Chaudhary, A. Sharma, H. Rajak // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2011. - V. 28. - N. 1. - P. 1-10.

100. Gordeev, M.F. Novel Oxazolidinone-Quinolone Hybrid Antimicrobials / M.F Gordeev, C. Hackbarth, M.R. Barbachyn, L.S. Banitt, J.R. Gage, G.W. Luehr, M. Gomez, J. Trias, S.E. Morin, G.E. Zurenko, C.N. Parker, J.M. Evans, R.J. White, D.V. Patel. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 13. - P. 4213-4216.

101. Murphy, S.T. The synthesis and biological evaluation of novel series of nitrile-containing fluoroquinolones as antibacterial agents / S.T. Murphy, H.L. Case, E. Ellsworth, S. Hagen, M. Huband, Th. Joannides, C. Limberakis, K.R. Marotti, A.M. Ottolini, M. Rauckhorst, J. Starr, M. Stier, C. Taylor, T. Zhu, A. Blaser, W.A. Denny, G.-L. Lu, J.B. Smaill, F. Rivault // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - N. 8. - P. 2150-2155.

102. Nora De Souza, M.V. Fluoroquinolones: An Important Class of Antibiotics Against Tuberculosis / M.V. Nora De Souza, T.R. Alves Vasconcelosa, M.V. de Almeidab, S.H. Cardoso // Curr. Med. Chem. - 2006. - V. 13. - N. 3. - P. - 455-463.

103. Janin, Y.L. Antituberculosis drugs: Ten years of research / Y.L. Janin // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V. 15. - N. 7. - P. 2479-2513.

104. Xu, P. Moxifloxacin is an effective and safe candidate agent for tuberculosis treatment: a meta-analysis / P. Xu, H. Chen, J. Xu, M. Wu, X. Zhu, F. Wang, S. Chen, J. Xu // Int. J. Infect. Dis. - 2017. - V. 60. - P. 35-41.

105. Sriram, D. Synthesis and antimycobacterial evaluation of various 7-substituted ciprofloxacin derivatives / D. Sriram, P. Yogeeswari, J. S. Basha, D.R. Radha, V. Nagaraja // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. - N. 20. - P. 5774-5778.

106. Guo, Q. Synthesis and In-Vitro Antimycobacterial Activity of Fluoroquinolone Derivatives Containing a Coumarin Moiety / Q. Guo, M.-L. Liu, L.-S. Feng, K. Lv, Y. Guan, H.-Y. Guo, C.-L. Xiao // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2011. - V. 344. - N. 12. -P. 802-809.

107. Charushin, V.N. Synthesis and antimycobacterial evaluation of new (2-oxo-2H-chromen-3-yl) substituted fluoroquinolones / V.N. Charushin, N.N. Mochulskaya, F. V. Antipin, S.K. Kotovskaya, E. V. Nosova, M.A. Ezhikova, M.I. Kodess, M.A. Kravchenko // J. Fluor. Chem. - 2018. - V. 208. - P. 15-23.

108. Aziz, H.A. New fluoroquinolones/nitric oxide donor hybrids: design, synthesisand antitubercular activity / H.A. Aziz, G.A.I. Moustafa, S.H. Abbas, G. Hauk, V.S. Krishna, D. Sriram, J.M. Berger, G. El-Din, A. Abuo-Rahma // Med. Chem. Res. - 2019. - V. 28.

- P. 1272-1283.

109. Kocsis, B. Delafloxacin, finafloxacin, and zabofloxacin: Novel fluoroquinolones in the antibiotic pipeline / B. Kocsis, D. Gulyas, D. Szabo // Antibiotics. - 2021. - V. 10. -N. 12. - P. 1506.

110. Menschutkin, N. Beiträgen zur Kenntnis der Affinitätskoeffizienten der Alkylhaloide und der organischen Amine / N. Menschutkin // Z. phys. Chem. - 1890. -Bd. 5 - P. 589.

111. Hassabo, A. The use of cationic surfactants in the textiles industry / A. Hassabo,F. Saad, B. Hegazy, A. Sediek, H. Ghazal // J. Text. Color. Pol. Sci. - 2023. - V. 20. - N. 2.

- P. 227-242.

112. Mishra, S. Ester Quats: The Novel Class of Cationic Fabric Softeners / S. Mishra, V.K. Tyagi // J. Oleo Sci. - 2007. - V. 56. - N.6. - P. 269-276.

113. Zhu, W. A Minireview of Phase-Transfer Catalysis and Recent Trends / W. Zhu // Biomed. J. Sci. Tech. Res. - 2022. - V. 45. - N. 4. - P. 36782-36789.

114. Albanese, D.C.M. New Trends in Asymmetric Phase Transfer Catalysis / D.C.M. Albanese, M. Penso // Eur. J. Org. Chem. - 2023. - V. 26. - N. 19. - P. e202300224

115. Buettner, C.S. Surface-active ionic liquids: A review / C.S. Buettner, A. Cognigni, C. Schröder, K. Bica-Schröder // J. Mol. Liq. - 2022. - V. 347. - P. 118160.

116. Egorova, K.S. Biological activity of ionic liquids and their application in pharmaceutics and medicine / K.S. Egorova, E.G. Gordeev, V.P. Ananikov // Chem. Rev.

- 2017. - V. 117. - P. 7132-7189.

117. Сапожников, С.В. Синтез и биологическая активность четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6: дис. ... канд. хим.

392

наук: 02.00.16: защищена 11.09.2020 / Сапожников Сергей Витальевич. - Казань, 2020. - 202 с.

118. Tiwari, P. Basic and modern concepts on cholinergic receptor: A review / S. Dwivedi, M.P. Singh, R. Mishra, A. Chandy // Asian Pacific J. Trop. Dis. - 2013. - V. 3.

- N. 5. - P. 413-420.

119. Arumugam, M.K. Beneficial effects of betaine: A comprehensive review / M.K. Arumugam, M.C. Paal, T.M. Donohue, M. Ganesan, N.A. Osna, K.K. Kharbanda // Biology. - 2021. - V. 10. - N. 6. - P. 456.

120. Takashima, H. Significance of Levocarnitine Treatment in Dialysis Patients / H. Takashima, T. Maruyama, M. Abe // Nutrients - 2021. - V. 13. - N. 4. - P. 1219.

121. Bowman, W.C. Neuromuscular block / W.C. Bowman // Br. J. Pharmacol. - 2006.

- V. 147. - P. 277-286.

122. Lee, J.I. Myasthenia gravis: recent advances in immunopathology and therapy / J.I. Lee, S. Jander // Expert. Rev. Neurother. - 2017. - V. 17. - N. 9. - P. 881-893.

123. Gerba, C.P. Quaternary ammonium biocides: Efficacy in application / C.P. Gerba // Appl. Environ. Microbiol. - 2015. - V. 81. - N. 2. - P. 464-469.

124. Jacobs, W.A. The bactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine. II. The relation between constitution and bactericidal action in the substituted benzylhexamethylentetraminium salts / W.A. Jacobs, M. Heidelberger, H.L. Amoss // J. Exp. Med. - 1916. - V. 23. - N. 5 - P. 569-576.

125. Biocides Market Size, Share & Trends Analysis Report by Product (Halogen Compounds, Quaternary Ammonium Compounds), By Application (Paints & Coatings, Water Treatment), By Region, And Segment Forecasts, 2020-2027. [электронный ресурс]. https://www.grandviewresearch. com/industry-analysis/antiseptics-and-disinfectants-market. Дата обращения 09.04.2025.

126. Gilbert, P. Cationic antiseptics: Diversity of action under a common epithet / L.E. Moore // J. Appl. Microbiol. - 2005. - V. 99. - N. 4. - P. 703-715.

127. Jennings, M.C. Quaternary ammonium compounds: an antimicrobial mainstay and platform for innovation to address bacterial resistance / M.C Jennings, K.P.C. Minbiole, W.M. Wuest // ACS Infect. Dis. - 2016. - V. 1. - N. 7. - P. 288-303

128. Дунаевский, А.М. Клиническое обоснование использования препарата Мирамистин в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторной системы / А.М. Дунаевский, И.М. Кириченко // Поликлиника -2013. - Т. 5 - С. 6-12.

129. Osmanov, A. The antiseptic Miramistin: A review of its comparative in vitro and clinical activity / A. Osmanov, Z. Farooq, M.D. Richardson, D.W. Denning // FEMS Microbiol. Rev. - 2020. - V. 44. - N. 4. - P. 399-317.

130. Dolezal, R. Towards understanding the mechanism of action of antibacterial N-alkyl-3-hydroxypyridinium salts: Biological activities, molecular modeling and QSAR studies / R. Dolezal, O. Soukup, D. Malinak, R.M.L. Savedra, J. Marek, M. Dolezalova, M. Pasdiorova, S. Salajkova, J. Korabecny, J. Honegr, T.C. Ramalho, K. Kuca // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 121. - P. 699-711.

131. Al-Khalifa, S. Analysis of the Destabilization of Bacterial Membranes by Quaternary Ammonium Compounds: A Combined Experimental and Computational Study / S. Al-Khalifa, M.C. Jennings, D. Granata, M. Klein, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole, V. Carnevale // ChemBioChem. - 2020. - V. 21. - N. 10. - P. 1510-1516.

132. Nadagouda, M.N. Antimicrobial activity of quaternary ammonium salts: structure-activity relationship / M.N. Nadagouda, P. Vijayasarathy, A. Sin, H. Nam, S. Khan, J.B.M. Parambath, A.A. Mohamed, C. Han // Med. Chem. Res. - 2022. - V. 31. - N. 4. - P. 16631668.

133. Fedorowicz, J. Advances in the Synthesis of Biologically Active Quaternary Ammonium Compounds / J. Fedorowicz, J. S^czewski // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - V. 25.

- P. 4649.

134. Ma, L. Assembly and development of the Pseudomonas aeruginosa biofilm matrix / L. Ma, M. Conover, H. Lu, M.R. Parsek, K. Bayles, D.J. Wozniak // PLoS Pathog. - 2009.

- V. 5. - N. 3. - P. e1000354

135. Saverina, E.A. From Antibacterial to Antibiofilm Targeting: An Emerging Paradigm Shift in the Development of Quaternary Ammonium Compounds (QACs) / E.A. Saverina, N.A. Frolov, O.A. Kamanina, V.A. Arlyapov, A.N. Vereshchagin, V.P. Ananikov // ACS Infect. Dis. 2023. - V. 9. - N. 3. - P. 394-422.

136. Fait, M.E. Cationic surfactants as antifungal agents / M.E. Fait, L. Bakas, G.L. Garrote, S.R. Morcelle, M.C.N. Saparrat // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2019. - V. 103.

- N. 1. - P. 97-112.

137. Vieira, D.B. Cationic lipids and surfactants as antifungal agents: Mode of action / D.B. Vieira, A.M. Carmona-Ribeiro // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - V. 58. - N. 4.

- P. 760-767.

138. Obl^k, E. Biological activity of quaternary ammonium salts and resistance of microorganisms to these compounds / E. Obl^k, B. Futoma-Koloch, A. Wieczynska // World J. Microbiol. Biotechnol. - 2021. - V. 37. - P. 22.

139. Maillard, J.Y. Disinfectants and antiseptics: mechanisms of action and resistance / J.Y. Maillard, M. Pascoe // Nat. Rev. Microbiol. - 2024. - V. 22. - P. 4-17.

140. Osimitz, T.G. Quaternary ammonium compounds: perspectives on benefits, hazards, and risk / T.G. Osimitz, W. Droege // Toxicol. Res. Appl. - 2021. - V. 5. - P. 239784732110490.

141. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. - Hoboken: John Wiley & Sons. -2004.

142. Lee, H. Acute toxicity of benzalkonium chloride in Balb/c mice following intratracheal instillation and oral administration / H. Lee, K. Park // Environ. Anal. Health Toxicol. - 2019. - V. 34. - N. 3. - P. e2019009.

143. Domagk, G. A new class of disinfectant / G. Domagk // Dtsch. Med. Wochenschr.

- 1935. - V. 61. - P. 829-832

144. Vereshchagin, A.N. Quaternary ammonium compounds (QACs) and ionic liquids (ILs) as biocides: From simple antiseptics to tunable antimicrobials / A.N. Vereshchagin,

N.A. Frolov, K.S. Egorova, M.M. Seitkalieva, V.P. Ananikov // Int J Mol Sci. - 2021. -V. 22. - N. 13. - P. 6793.

145. Kwasniewska, D. Biological activity of quaternary ammonium salts and their derivatives / D. Kwasniewska, Y.L. Chen // Pathogens. - 2020. - V. 9. - N. 6. - P. 459.

146. Dan, W. Antibacterial quaternary ammonium agents: Chemical diversity and biological mechanism / W. Dan, J. Gao, X. Qi, J. Wang, J. Dai // Eur. J. Med. Chem. -2022. - V. 243. - P. 114143.

147. Seferyan, M.A. Multicationic Quaternary Ammonium Compounds: A Framework for Combating Bacterial Resistance / M.A. Seferyan, E.A. Saverina, N.A. Frolov, E.V. Detusheva, O.A. Kamanina, V.A. Arlyapov, I.I. Ostashevskaya, V.P. Ananikov, A.N. Vereshchagin // ACS Infect. Dis. - 2023. - V. 9. - N. 6. - P. 1206-1220.

148. Zhou, C. Structure-activity relationship of cationic surfactants as antimicrobial agents / C. Zhou, Y. Wang // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. - 2020. - V. 45. - P. 2843.

149. Malinak, D. 6-Hydroxyquinolinium salts differing in the length of alkyl side-chain: Synthesis and antimicrobial activity / D. Malinak, R. Dolezal, J. Marek, S. Salajkova, O. Soukup, M. Vejsova, J. Korabecny, J. Honegr, M. Penhaker, K. Musilek, K. Kuca // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24. - N. 22 - P. 5238-5241.

150. Benkova, M. Synthesis, Antimicrobial effect and lipophilicity-activity dependence of three series of dichained N-alkylammonium salts / M. Benkova O. Soukup, L. Prchal, R. Sleha, T. Elersek, M. Novak, K. Sepcic, N. Gunde-Cimerman, R. Dolezal, V. Bostik, P. Bostik, J. Marek // ChemistrySelect. - 2019. - V. 4. - N. 41. - P. 12076-12084.

151. Bogdanov, A.V. Synthesis and Biological Evaluation of New Isatin-Based QACs with High Antimicrobial Potency / A.V. Bogdanov, I.F. Zaripova, A.D. Voloshina, A.S. Sapunova, N. V. Kulik, S. V. Bukharov, J.K. Voronina, A.E. Vandyukov, V.F. Mironov // ChemistrySelect. - 2019. - V. 4. - N. 20. - P. 6162-6166.

152. Miklas, R. Synthesis and Correlation of Aggregation and Antimicrobial Properties of Homochiral Quaternary Ammonium Bromides Derived from Camphoric Acid / R. Miklas, N. Miklasova, M. Bukovsky // Eur. Pharm. J. - 2021. - V. 68. - N. 1. - P. 10-16.

153. Sokolova, A.S. New quaternary ammonium camphor derivatives and their antiviral activity, genotoxic effects and cytotoxicity / A.S. Sokolova, O.I. Yarovaya, A.V. Shernyukov, M.A. Pokrovsky, A.G. Pokrovsky, V.A. Lavrinenko, V.V. Zarubaev, T.S. Tretiak, P.M. Anfimov, O.I. Kiselev, A.B. Beklemishev, N.F. Salakhutdinov // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - N. 21. - P. 6690-6698.

154. Black, J.W. TMEDA-derived biscationic amphiphiles: An economical preparation of potent antibacterial agents / J.W. Black, M.C. Jennings, J. Azarewicz, T.J. Paniak, M.C. Grenier, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24. - N. 1 - P. 99-102.

155. Grenier, M.C. The antibacterial activity of 4,4'-bipyridinium amphiphiles with conventional, bicephalic and gemini architectures / M.C. Grenier, R.W. Davis, K.L. Wilson-Henjum, J.E. LaDow, J.W. Black, K.L. Caran, K. Seifert, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - N. 12. - P. 4055-4058.

395

156. Ator, L.E. Beyond paraquats: dialkyl 3,3'- and 3,4'-bipyridinium amphiphiles as antibacterial agents / L.E. Ator, M.C. Jennings, A.R. McGettigan, J.J. Paul, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24. - N. 16. - P. 3706-3709.

157. Kalinin, A.A. Antimicrobial activity of imidazo[1,5-a]quinoxaline derivatives with pyridinium moiety / A.A. Kalinin, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, V.V. Zobov, V.A. Mamedov // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - V. 66. - P. 345-354.

158. Frolov, N.A. Novel Phenyl-Based Bis-quaternary Ammonium Compounds as Broad-Spectrum Biocides / N.A. Frolov, K.A. Fedoseeva, K.A. Hansford, A.N. Vereshchagin // ChemMedChem. - 2021. - V. 16. - N. 19. - P. 2954-2959.

159. Vereshchagin, A.N. Synthesis and biological evaluation of novel cyanuric acid-tethered tris-pyridinium derivatives / A.N. Vereshchagin, N.A. Frolov, A.P. Minaeva, E.V. Detusheva, Y.V. Derkach, M.P. Egorov // Mendeleev Commun. - 2021. - V. 31. - N. 3. -P. 368-369.

160. Frolov, N.A. The Antimicrobial and Antibiofilm Potential of New Water-Soluble Tris-Quaternary Ammonium Compounds / N.A. Frolov, M.A. Seferyan, A.B. Valeev, E.A. Saverina, E.V. Detusheva, A.N. Vereshchagin // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - V. 24. - N. 13.

- P. 10512.

161. Paniak, T.J. The antimicrobial activity of mono-, bis-, tris-, and tetracationic amphiphiles derived from simple polyamine platforms / T.J. Paniak, M.C. Jennings, P.C. Shanahan, M.D. Joyce, C.N. Santiago, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 14. - N. 24. - P. 5824-5828.

162. Oh, S. Microbial community degradation of widely used quaternary ammonium disinfectants / S. Oh, Z. Kurt, D. Tsementzi, M.R. Weigand, M. Kim, J.K. Hatt, M. Tandukar, S.G. Pavlostathis, J.C. Spain, K.T. Konstantinidis // Appl. Environ. Microbiol.

- 2014. - V. 80. - P. 5892-5900.

163. Arnold, W.A. Quaternary Ammonium Compounds: A Chemical Class of Emerging Concern / W.A. Arnold, A. Blum, J. Branyan, T.A. Bruton, C.C. Carignan, G. Cortopassi, S. Datta, J. Dewitt, A.C. Doherty, R.U. Halden, H. Harari, E.M. Hartmann, T.C. Hrubec, S. Iyer et al. // Environ. Sci. Technol. - 2023. - V. 57. - P. 7645-7665.

164. Bodor, N. Soft drug design: general principles and recent applications / N. Bodor, P. Buchwald // Med. Res. Rev. - 2000. - V. 20. - N. 1. - P. 58-101.

165. Bodor, N. Soft drugs 1. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials / N. Bodor // J. Med. Chem. - 1980. - V. 23. - N. 5. - P. 469-474

166. Thorsteinsson, T. Soft antimicrobial agents: synthesis and activity of labile environmentally friendly long chain quaternary ammonium compounds / T. Thorsteinsson, M. Masson, K.G. Kristinsson, M. A. Hjalmarsdottir, H. Hilmarsson, T. Loftsson // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. - N. 19. - P. 4173-4181.

167. Патент 2353612 Российская Федерация, МПК C07C 233/36; C11D 3/48; C11D 7/32; A61K 31/16. Производные додекановой кислоты, обладающие антисептическим действием: № 2007116217/04: заявл. 28.04.2007: опубл. 10.11.2008 / И.Ю. Макаров - 8 с.

168. Hoque, J. Antibacterial and antibiofilm activity of cationic small molecules with spatial positioning of hydrophobicity: an in vitro and in vivo evaluation / J. Hoque, M.M. Konai, S.S. Sequeira, S. Samaddar, J. Haldar // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59. - N. 23. -P. 10750-10762.

169. Padnya, P.L. Thiacalixarene based quaternary ammonium salts as promising antibacterial agents / P.L. Padnya, O.S. Terenteva, A.A. Akhmedov, A.G. Iksanova, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, E.S. Krylova, Y.G. Shtyrlin, I.I. Stoikov // Bioorg. Med. Chem. -2021. - V. 29. - P. 115905.

170. Dheda, K. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis / K. Dheda, T. Gumbo, G. Maartens, K.E. Dooley, R. McNerney, M. Murray, J. Furin, E.A. Nardell, L. London, E. Lessem, G. Theron, P. van Helden, S. Niemann, M. Merker, D. Dowdy, A. Van Rie, G.K.H. Siu, J.G. Pasipanodya, C. Rodrigues, T.G. Clark, F.A. Sirgel, A. Esmail, H.-H. Lin, S.R. Atre, H.S. Schaaf, K.C. Chang, Ch. Lange, P. Nahid, Z.F. Udwadia, C.R. Horsburgh, G.J. Churchyard, D. Menzies, A.C. Hesseling, E. Nuermberger, H. McIlleron, K.P. Fennelly, E. Goemaere, E. Jaramillo, M. Low, C.M. Jara, N. Padayatchi, R.M. Warren // The Lancet Respir. Med. - 2017. - V. 5. - N. 4. - P. 291-360.

171. Meyer, H. On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids / H. Meyer, J. Mally // Monatsh. Chem. - 1912. - V. 33. - P. 393-414.

172. Bernstein, J.W. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. V. Isonicotinic Acid Hydrazide (Nydrazid) and Related Compounds / J.W. Bernstein, W.A. Lott, B.A. Steinberg, H.L. Yale // Am. Rev. Tuberc. - 1952. - V. 65. - N. 4. - P. 357-364.

173. Vilcheze, C. The mechanism of isoniazid killing: clarity through the scope of genetics / C. Vilcheze, W.R. Jacobs Jr. // Annu. Rev. Microbiol. - 2007. - V. 61. - P. 3550.

174. Хазиев, Р.М. Синтез и противотуберкулезная активность новых производных пиридоксина: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 09.12.2021 / Хазиев Раиль Маратович. - Казань, 2021. - 157 с.

175. Bardou, F. Mechanism of isoniazid uptake in Mycobacterium tuberculosis / F. Bardou, C. Raynaud, C. Ramos, M.A. Laneelle, G. Lanrelle // Microbiology. - 1998. - V. 144. - N. 9. - P. 2539-2544.

176. Peixoto, A.d.S. Treatment of Sensitive Tuberculosis—Mechanisms of Action and Resistance / A.d.S. Peixoto, R.M. Araüjo, H.C. Schindler, L.M.L.M. Pimentel // Biomed. J. Sci. Tech. Res. - 2019. - V. 18. - N. 4. - P. 13715-13718.

177. Rozman, K. A new 'golden age' for the antitubercular target InhA / K. Rozman, I. Sosic, R. Fernandez, R.J. Young, A. Mendoza, S. Gobec, L. Encinas // Drug Discov. Today. - 2017. - V. 22. - N. 3. - P. 492-502.

178. Preziosi, P. Isoniazid: Metabolic Aspects and Toxicological Correlates / P. Preziosi // Curr. Drug Metab. - 2007. - V. 8. - N. 8. - P. 839-851.

179. Snider, D.E. Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy / D.E. Snider Jr. // Tubercle. - 1980. - V. 61. - N. 4. - P. 191-196.

180. Van der Watt, J.J. Polyneuropathy, anti-tuberculosis treatment and the role of pyridoxine in the HIV/AIDS era: a systematic review / J.J. Van der Watt, T.B. Harrison, M. Benatar, J.M. Heckmann // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2011. - V. 15. - N. 6. - P. 722728.

181. Buss, J.L. Hydrolysis of pyridoxal isonicotinoyl hydrazine and its analogs / J.L. Buss, P. Ponka // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - V. 1619. - N. 2. - P. 177-186.

182. Vinsova, J. Recent Advances on Isoniazide Derivatives / J. Vinsova, A. Imramovsky, J. Jampilek, J.F. Monreal, M. Dolezal // Anti-Infective Agents. - 2008. - V. 7. - P. 12-31.

183. Isler, O. Chemotherapie der experimentellen Tuberkulose II. Kernsubstituierte Isonicotinsaurehydrazide / O. Isler, H. Gutmann, O. Straub, B. Fust, E. Bohni, A. Studer // Helv. Chim. Acta. - 1955. - V. 38. - N. 4. - P. 1033-1046.

184. Yale, H.L. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Hydrazides, their Derivatives and Related Compounds / H.L. Yale, K. Losee, J. Martins, M. Holsing, F.M. Perry, J. Bernstein // J. Am. Chem. Soc. - 1953. - V. 75. - N. 8. - P. 1933-1942.

185. Zhao, X. Characterization of the binding of isoniazid and analogues to Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase / X. Zhao, S. Yu, R.S. Magliozzo // Biochem. - 2007. -V. 46. - N. 11. - P. 3161-3170.

186. Mathew, B. Hydrazones as a Privileged Structural Linker in Antitubercular Agents: A Review / B. Mathew, J. Suresh, M.J. Ahsan, G.E. Mathew, D. Usman, P.N.S. Subramanyan, K.F. Safna, S. Maddela // Infect. Disord. Drug Targets. - 2015. - V. 15. -N. 2. - P. 76-88.

187. Vikramjeet, J. Isoniazid: the magic molecule / J. Vikramjeet, A. Munish, N. Balasubramanian // Med. Chem. Res. - 2012. - V. 21. - N. 12. - P. 3940-3957.

188. Scior, T. Isoniazid is not a lead compound for its pyridyl ring derivatives, isonicotinoyl amides, hydrazides, and hydrazones: a critical review / T. Scior, S.J. Garces-Eisele // Curr. Med. Chem. - 2006. - V. 13. - N. 18. - P. 2205-2219.

189. Щукина, М.Н. Ароматические изоникотиноилгидразоны - новый класс химиотерапевтических противотуберкулезных веществ / М.Н. Щукина, Г.Н. Першин, Е.Д. Сазонова, О.О. Макеева // Проблемы туберкулеза. - 1954. - №. 2. - С. 44-50.

190. Teneva, Y. Recent Advances in Anti-Tuberculosis Drug Discovery Based on Hydrazide-Hydrazone and Thiadiazole Derivatives Targeting InhA / Y. Teneva, R. Simeonova, V. Valcheva, V.T. Angelova // Pharmaceuticals. - 2023. - V. 16. - P. 484.

191. Mali, S.N. Hydrazide-Hydrazones as Potential Antitubercular Agents: An Overview of the Literature (1999-2023) / S.N. Mali, A. Pandey, U. Shah, R.D. Jawarkar, R. Soman // SynOpen - 2024. - V. 8. - P. 173-184.

192. Ridahunlang, N. Isoniazid Derivatives as Anti-Tubercular Agents: From Structural Design to Clinical Investigations / N. Ridahunlang, R, Bisht, N. Rishanlang // Infec. Dis. -Drug Targets - 2023. - V. 23. - P. e041022209552.

193. Nogueira, T. Design, Synthesis and Anti-tuberculosis Activity of Hydrazones and Nacylhydrazones Containing Vitamin B6 and Different Heteroaromatic Nucleus / T. Nogueira, L. Cruz, M. Louren5o, M. Souza // Lett. Drug Des. Discov. - 2018. - V. 15. -N. 7. - P. 792-798.

194. Buss, J.L. Oxidative stress mediates toxicity of pyridoxal isonicotinoyl hydrazone analogs / J.L. Buss, J. Neuzil, P. Ponka // Arch. Biochem. Biophys. - 2004. - V. 421. - N. 1. - P. 1-9.

195. Vavrikova, E. New series of isoniazid hydrazones linked with electron-withdrawing substituents / E. Vavrikova, S. Polanc, M. Kocevar, J. Kosmrlj, K. Horvati, S. Bosze, J. Stolarikova, A. Imramovsky, J. Vinsova // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46. - N. 12. -P. 5902-5909.

196. Louren5o, M.C. Synthesis and anti-mycobacterial activity of (E)-N'-(monosubstituted-benzylidene)isonicotinohydrazide derivatives / M.C. Louren5o, M.V.N. de Souza, M.A. Peralta, T.R.A. Vasconcelos, M. das G.M.O. Henriques // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - N. 6. - P. 1344-1347.

197. Fernandes, G.F.D.S. Synthesis and biological activity of furoxan derivatives against Mycobacterium tuberculosis / G.F.D.S Fernandes, P.C. de Souza, L.B. Marino, K. Chegaev, S. Guglielmo, L. Lazzarato, R. Fruttero, M.C. Chung, F. R. Pavan, J.L. dos Santos // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 123. - N. 10. - P. 523-531.

198. Ellis, S. Potent Antimycobacterial Activity of the Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone Analog 2-Pyridylcarboxaldehyde Isonicotinoyl Hydrazone: A Lipophilic Transport Vehicle for Isonicotinic Acid Hydrazide / S. Ellis, D.S. Kalinowski, L. Leotta, M.L.H. Huang, P. Jelfs, V. Sintchenko, D.R. Richardson, J.A. Triccas // Mol. Pharmacol. - 2014. - V. 85. - N. 2. - P. 269-278.

199. Becker, E. Development of novel aroylhydrazone ligands for iron chelation therapy: 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone analogs / E. Becker, D.R. Richardson // Transl. Res. - 1999. - V. 134. - N. 5. - P. 510-521.

200. LL-3858 (Sudoterb), a potential candidate for the treatment of MDR tuberculosis. [электронный ресурс]. https://newdrugapprovals.org/ 2017/12/05/ll-3858-sudoterb. Дата обращения 09.04.2025.

201. Yan, T. Benzylamines via iron-catalyzed direct amination of benzyl alcohols / T. Yan, B.L. Feringa, K. Barta // ACS Catalysis. - 2016. - V. 6. - N. 1. - P. 381-388.

202. Meindl, W.R. Benzylamines: synthesis and evaluation of antimycobacterial properties / W.R. Meindl, E. Von Angerer, H. Schoenenberger, G. Ruckdeschel // J. Med. Chem. - 1984. - V. 27. - N. 9. - P. 1111-1118.

203. Tripathi, R.P. Synthesis and antitubercular activity of substituted phenylmethyl-and pyridylmethyl amines / R.P. Tripathi, N. Saxena, V.K. Tiwari, S.S. Verma, V. Chaturvedi, Y.K. Manju, A.K. Srivastva, A. Gaikwad, S. Sinha // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - N. 24. - P. 8186-8196.

204. Ignacimuthu, S. Antimycobacterial activity of two natural alkaloids, vasicine acetate and 2-acetyl benzylamine, isolated from Indian shrub Adhatoda vasica Ness. Leaves / S. Ignacimuthu, N. Shanmugam // J. Biosci. - 2010. - V. 35. - P. 565-570.

399

205. Shtyrlin, N.V. Synthesis and biological evaluation of fluoroquinolones containing a pyridoxine derivatives moiety / N.V. Shtyrlin, A.R. Kayumov, M.N. Agafonova, M.R. Garipov, A.E. Gatina, M.V. Pugachev, E.S. Bulatova, D.Y. Grishaev, A.G. Iksanova, R.M. Khaziev, I.M. Ganiev, A.M. Aimaletdinov, O.I. Gnezdilov, Y.G. Shtyrlin // Eur. J. Med. Chem. - 2023. - V. 261. - P. 115798.

206. Патент № 2636751 Российская Федерация, МПК C07D 215/04; A61K 31/47; A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина: № 2016143072: заявл. 02.11.2016: опубл. 01.12.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, М.С. Дзюркевич; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 26 с.

207. Патент № 2634122 Российская Федерация, МПК C07D 401/14; C07D 471/04; A61K 31/437; A61K 31/4427; A61K 31/4709; A61K 31/496; A61P 31/04. Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина: № 2016149174: заявл. 14.12.2016: опубл. 24.10.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Г. Иксанова, Р.М. Хазиев, Е.В. Никитина, О.С. Васильева; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 16 с.

208. Патент № 2713932 Российская Федерация, МПК C07D 401/14; C07D 491/056; C07D 471/04; C07D 519/00; A61K 31/436; A61K 31/437; A61K 31/4427; A61K 31/496; A61P 31/04. Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами: № 2019134924: заявл. 31.10.2019: опубл. 11.02.2020 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, М.Р. Гарипов, А.Г. Иксанова, А.Р. Каюмов; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 61 с.

209. Korytnyk, W. Convenient method for the preparation of isopropylidenepyridoxine and some esters of pyridoxine / W. Korytnyk, W. Wiedemann / J. Chem. Soc. - 1962. -P. 2531-2532

210. Патент № 2466728 Российская Федерация, МПК A61K 31/6, C07F 9/54, C07D 213/67. Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина: № 2011137615/04: заявл. 12.09.2011: опубл. 20.11.2012 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 13 с.

211. Serwa, R. Preparation and Investigation of Vitamin B6-Derived Aminopyridinol Antioxidants / R. Serwa, T.G. Nam, L. Valgimigli, S. Culbertson, C.L. Rector, B.S. Jeong, D.A. Pratt, N.A. Porter // Chem. Eur. J. - 2010. - V. 16. - N. 47. - P. 14106-14114.

212. Штырлин, Н.В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина / Н.В. Штырлин, Р.М. Вафина, М.В. Пугачев, Р.М. Хазиев, Е.В. Никитина, М.И. Зелди, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Изв. АН. Сер. Хим. - 2016. - N. 2. - C. 537-545.

213. Shtyrlin, N.V. Synthesis and Antibacterial Activity of Novel Quaternary Ammonium Pyridoxine Derivatives / N.V Shtyrlin, S.V Sapozhnikov, S.A. Koshkin, A.G. Iksanova, A.H. Sabirov, A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, M.I. Zeldi, Y.G. Shtyrlin // Med. Chem. - 2015. - V. 11. - N. 8. - P. 656-665.

214. Kayumov, A.R. New Derivatives of Pyridoxine Exhibit High Antibacterial Activity Against Biofilm-Embedded Staphylococcus Cells / A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, G.R.

Gazizova, M.I. Bogachev, N.V. Shtyrlin, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, Y.G. Shtyrlin // BioMed Res. Int. - 2015. - Article ID 890968.

215. Nikitina, E.V. Antibacterial effects of quaternary bis-phosphonium and ammonium salts of pyridoxine on Staphylococcus aureus cells: A single base hitting two distinct targets? / E.V. Nikitina, M.I. Zeldi, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, N.V. Shtyrlin, S.V. Kuznetsova, V.E. Evtygin, M.I. Bogachev, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin // World J. Microbiol. Biotechnol. - 2016. - V.32. - N. 1. - P. 1-7.

216. Shtyrlin N.V. Synthesis and Antibacterial Activity of Quaternary Ammonium 4-Deoxypyridoxine Derivatives / N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, A.S. Galiullina, A.R. Kayumov, O.V. Bondar, E.P. Mirchink, E.B. Isakova, A.A. Firsov, K.V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // BioMed Res. Int. - 2016. - Article ID 3864193.

217. Sapozhnikov, S.V. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity / S.V. Sapozhnikov, N.V. Shtyrlin, A.R. Kayumov, A.E. Zamaldinova, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, E.S. Krylova, D.Yu. Grishaev, K.V. Balakin, Yu.G. Shtyrlin // Med. Chem. Res. - 2017 - V. 26. - N. 12. - P. 3188-3202.

218. Shtyrlin, N.V. Quaternary Ammonium Compounds Based on Pyridoxine Derivatives: A New Class of Promising Antiseptics (A Review) / N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, E.V. Nikitina, A.G. Iksanova, M.N. Agafonova, A.R. Kayumov, E.S. Bulatova, R.R. Kazakova, R.M. Vafina, M.V. Pugachev, A.E. Gatina, V.G. Shtyrlin, K.V. Balakin, Yu.G. Shtyrlin / Rus. J. Gen. Chem. - 2024. - V. 94.- P. 1879-1904.

219. Патент № 2561281 Российская Федерация, МПК C07D 213/67; C07D 471/04; C07D 491/056; C07D 491/147; A61K 31/4415; A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей: № 2014137515/04: заявл. 16.09.2014: опубл. 27.08.2015 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, C.B Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, А.Р. Каюмов; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 15 с.

220. Патент № 2607522 Российская Федерация, МПК C07D 213/67; C07D 471/04; C07D 491/056; A61K 31/4415; A61P 31/04. Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6: № 2015151802: заявл. 02.12.2015: опубл. 10.01.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, C.B Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, А.Р. Каюмов; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 20 с.

221. Штырлин, Н.В. Синтез гетероциклических соединений на основе 6-замещенных производных пиридоксина / Н.В. Штырлин, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Р.З. Мусин, Ю.Г. Штырлин // Уч. зап. Казанского ун-та. - 2011. - Т. 153, Кн. 3. - С. 31-39.

222. Штырлин, Ю.Г. Синтез, строение и свойства гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина: дис. ... док. хим. наук: 02.00.03: защищена 18.10.2016 / Штырлин Юрий Григорьевич. - Казань, 2016. - 411 с.

223. Патент № 2641309 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; A61K 31/436; A61P 31/00. Антисептическое лекарственное средство: № 2017126302: заявл. 24.07.2017: опубл. 17.01.2018 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 30 с.

224. Kazakova, R. Evaluation of Antiseptic Drug Candidate Pyridosept in Preclinical in vitro Studies / R. Kazakova, A. Iksanova, M. Agafonova, A. Lubina, E. Bulatova, E. Nikitina, S. Lisovskaya, A. Kayumov, O. Bondar, A. Malanyeva, O. Vasileva, M. Zeldi, A. Gatina, S. Koshkin, N. Komcharova, Y. Konyakhina, K. Titova, A. Sergeev, S. Sapozhnikov, N. Shtyrlin, Y. Shtyrlin // Curr. Med. Chem. - 2025. - V. 32. - P. 81718181.

225. Chlorhexidine in Alcohol 70% [электронный ресурс]. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/products/material_safety_data/PZ00719.pdf. Дата обращения 09.04.2025.

226. Csizmadia, F. Prediction of distribution coefficient from structure. 1. Estimation method / F. Csizmadia, A. Tsantili-Kakoulidou, I. Panderi, F. Darvas // J. Pharm. Sci. -1997. - V. 86. - N. 7. - P. 865-871.

227. Krutikov, A.A. New program for computation of the thermodynamic, spectral, and NMR relaxation parameters of coordination compounds in complex systems / A.A. Krutikov, V.G. Shtyrlin, A.O. Spiridonov, N.Yu. Serov, A.N. Il'yin, E.M. Gilyazetdinov, M.S. Bukharov // J. Phys. Conf. Ser. - 2012. - V. 394. - P. 012031.

228. Shtyrlin, V.G. Stability, lability, spectral parameters and structure of complexes and stereoselective effects in the nickel (II) - L/D/DL-histidine - L/D/DL-methionine systems / V.G. Shtyrlin, E.M. Gilyazetdinov, N.Yu. Serov, D.F. Pyreu, M.S. Bukharov, A.A. Krutikov, N.S. Aksenin, A.I. Gizatullin, A.V. Zakharov // Inorg. Chim. Acta. - 2018. - V. 477. - P. 135-147.

229. Shtyrlin, N.V. Novel bis-ammonium salts of pyridoxine: Synthesis and antimicrobial properties / N.V. Shtyrlin, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, M.R. Garipov, R.M. Vafina, D.Y. Grishaev, R.S. Pavelyev, R.R. Kazakova, M.N. Agafonova, A.G. Iksanova, S.A. Lisovskaya, M.I. Zeldi, E.S. Krylova, E.V. Nikitina, A.E. Sabirova, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin // Molecules - 2020. - V. 25. - N. 18. - Article № 4341.

230. Sapozhnikov, S.V. Design, synthesis, antibacterial activity and toxicity of novel quaternary ammonium compounds based on pyridoxine and fatty acids / S.V. Sapozhnikov, A.E. Sabirova, N. V. Shtyrlin, A.Y. Druk, M.N. Agafonova, M.N. Chirkova, R.R. Kazakova, D.Y. Grishaev, T. V. Nikishova, E.S. Krylova, E. V. Nikitina, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - V. 211. - P. 113100.

231. Штырлин, Н.В. Синтез и антибактериальная активность четвертичных аммониевых соединений на основе 3-гидроксипиридина / Н.В. Штырлин, Р.М. Вафина, Е. С. Булатова, С.В. Сапожников, Л.Е. Калугин, М.Р. Гарипов, А.С. Яндимирова, О.И. Гнездилов, Т.В. Никишова, М.Н. Агафонова, Р.Р. Казакова, Ю.Г. Штырлин // Изв. АН. Сер. Хим. - 2022. - Т. 71. - N. 12. - С. 2654-2669.

232. Штырлин, Н.В. Синтез и антибактериальная активность трис-аммониевых соединений на основе производных пиридоксина / Н.В. Штырлин, Е.С Булатова, С.В. Сапожников, М.Н. Агафонова, Е.Д. Кобылинская, Е.А. Очереднюк, В.А. Бурилов, Ю.Г. Штырлин // Изв. АН. Сер. Хим. - 2025. - Т. 74. - №. 5. - C. 1387-1395.

233. Патент № 2731999 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; A61K 31/438. Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие

402

антибактериальными и антимикотическими свойствами: № 2020115107: заявл. 29.04.2020: опубл. 09.09.2020 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, М.Р. Гарипов, С.В. Сапожников, Р.М. Вафина, Е.В. Никитина, Е.С. Крылова, М.Н. Агафонова, С.А. Лисовская; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 102 с.

234. Патент № 2778507 Российская Федерация, МПК C07D 213/65; A61K 31/4412; A61P 31/04. Четвертичные аммониевые соединения на основе 3-гидроксипиридина, обладающие антибактериальной активностью: № 2021137504: заявл. 17.12.2021: опубл. 22.08.2022 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, Р.М. Вафина, М.Р. Гарипов, Е.С. Булатова, М.Н. Агафонова, Д.Ю. Гришаев, Р.Р. Казакова; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 38 с.

235. Патент № 2795265 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; A61K 31/436; A61P 31/04. Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, обладающие антибактериальной активностью: № 2022126211: заявл. 07.10.2022: опубл. 02.05.2023 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.С. Акчурин, Е.С. Булатова, М.Н. Агафонова; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 38 с.

236. Ghumare, A.K. Synthesis and antibacterial activity of novel amido-amine-based cationic gemini surfactants / A.K. Ghumare, B.V. Pawar, S.S. Bhagwat // J. Surf. Deterg.-2012. - V. 16. - P. 85-93.

237. Штырлин, Н.В. Теоретическое и экспериментальное исследование циклических ацетонидов 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, О.А. Лодочникова, М.В. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. -Вып. 4. - С. 569-575.

238. . Володькин, А.А. Стабильные метиленхиноны / А.А. Володькин, В. В. Ершов // Успехи химии - 1988. - Т. 17. - Вып. 4. - С. 595-624.

239. Штырлин, Н.В. Синтез и антимикотическая активность четвертичных аммониевых солей на основе пиридоксина / Н.В. Штырлин, С.А. Лисовская, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, А.М. Аймалетдинов, Л.Р. Валиуллин, К.В. Балакин, Ю.Г. Штырлин // Изв. АН. Сер. хим. - 2025. - Т. 74. - N. 4. - С. 1106-1119.

240. Патент № 2666544 Российская Федерация, МПК C07D 491/056; A61K 31/436; A61P 31/04; A61P 31/10. Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью: № 2018118988: заявл. 23.05.2018: опубл. 11.09.2018 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Р.Р. Казакова, С.А. Лисовская; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 20 с.

241. Kaur, J. Antifungal drug-resistance mechanisms in Candida biofilms / J. Kaur, C.J. Nobile // Curr. Opin. Microbiol. - 2023. - V. 71. - P. 102237.

242. Lipner, S.R. Pharmacotherapy for onychomycosis: new and emerging treatments / S.R. Lipner // Expert. Opin. Pharmacother. - 2019. - V. 20. - N. 6. - P. 725-735.

243. Lingwood, D. Lipid rafts as a membrane-organizing principle / D. Lingwood, K. Simons // Science. - 2020. - V. 327. - P. 46-50.

403

244. Li Guan, X. Functional Interactions between Sphingolipids and Sterols in Biological Membranes Regulating Cell Physiology / X. Li Guan, C.M. Souza, H. Pichler, G. Dewhurst, O. Schaad, K. Kajiwara, H. Wakabayashi, T. Ivanova, G.A. Castillon, M. Piccolis, F. Abe, R. Loewith, K. Funato, M.R. Wenk, H. Riezman // Mol. Biol. Cell. -2009. - V. 20. - P. 2083-2095.

245. Dupont, S. Ergosterol biosynthesis: A fungal pathway for life on land? / S. Dupont, G. Lemetais, T. Ferreira, P. Cayot, P. Gervais, L. Beney // Evolution - 2012. - V. 66. - N. 9. - P. 2961-2968.

246. Lim, C.K. Protection against hydrogen peroxide-mediated cytotoxicity in Friedreich's ataxia fibroblasts using novel iron chelators of the 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone class / C.K. Lim, D.S. Kalinowski, D.R. Richardson // Mol Pharmacol. - 2008. - V. 74. - N. 1. - P. 225-235.

247. Singh, Y.P. A review on iron chelators as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases / Y.P. Singh, A. Pandey, S. Vishwakarma, G. Modi // Mol Divers. - 2019. - V. 23. - P. 509-526.

248. Shtyrlin, N.V. Isonicotinoyl hydrazones of pyridoxine derivatives: synthesis and antimycobacterial activity / N.V. Shtyrlin, R.M. Khaziev, V.G. Shtyrlin, E.M. Gilyazetdinov, M.N. Agafonoiva, K.S. Usachev, D.R. Islamov, A.E. Klimovitskii, T.I. Vinogradova, M.Z. Dogonadze, E.G. Sokolovich, P.K. Yablonskiy, Yu.G. Shtyrlin // Med. Chem. Res. - 2021 - V. 30. - N. 4. - P. 952-963.

249. Brooks, Jr H.G. Synthesis of vitamin B6 derivatives I. Preparation of some isopyridoxamine derivatives from isopyridoxal / Jr H.G. Brooks, J.W. Laakso, D.E. Metzler // J. Heterocycl. Chem. - 1966. - V. 3. - N. 2. - P. 126-128.

250. Morisawa, Y. Modification at the 5-Position of 4-Deoxypyridoxol and a4-Norpyridoxol / Y. Morisawa, M. Kataoka, T. Watanabe, N. Kitano, T. Matsuzawa // Biol. Chem. - 1975. -V. 39. - N. 6. - P. 1275-1281.

251. Syakaev, V.V. NMR study of conformation and isomerization of aryl-and heteroarylaldehyde 4-tert-butylphenoxyacetylhydrazones / V.V. Syakaev, S.N. Podyachev, B.I. Buzykin, S.K. Latypov, W.D. Habicher, A.I. Konovalov // J. Mol. Struct. - 2006. - V. 788. - N. 1-3. - P. 55-62.

252. Shtyrlin, N.V. Synthesis of regioisomeric oximes and thiosemicarbazones on the basis of 6-substituted pyridoxine derivatives / N.V. Shtyrlin, O.A. Lodochnikova, Yu.G. Shtyrlin // Mend. Comm. - 2012. - V. 12. - N. 3. - P. 169-170.

253. Штырлин, Н.В. Фотохимическая ¿/Z-изомеризация изоникотиноилгидразонов на основе производных пиридоксина / Н.В. Штырлин, Р.М. Хазиев, Д.Р. Исламов, Ю.Г. Штырлин // Уч. зап. Казанского ун-та. - 2025. - Т. 167, Кн. 2. - С. 254-267.

254. Brousmiche, D.W. Photogeneration of quinone methide-type intermediates from pyridoxine and derivatives / D.W. Brousmiche, P. Wan // J. Photochem. Photobiol. A Chem. - 2002. - V. 149. - N. 1-3. - P. 71-81.

255. Aarjane, M. Novel series of N-acylhydrazone based on acridone: Synthesis, conformational and theoretical studies / M. Aarjane, S. Slassi, A. Amine // J. Mol. Struct. -2021. - V. 1225. - P. 129079.

256. Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009.

- Т. 45. - Вып. 8. - С. 1274-1275.

257. Штырлин, Н.В. Экспериментальное и теоретическое исследование 6-замещенных производных пиридоксина. Синтез циклических ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола / Н.В. Штырлин, А.Б. Добрынин, М.В. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, Р.З. Мусин, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин / Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47. - Вып. 1. - С. 101109.

258. Agrawal, K.C. Synthesis of Site-Directed Chelating Agents II: 2-Formyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxymethyl)pyridine Thiosemicarbazone / K.C. Agrawal, S. Clayman, A.C. Sartorelli // J Med Chem. - 1976. - V. 65. - N. 2. - P. 297-300.

259. Hansen, P.E. NMR studies of hydroxy Schiff bases / P.E. Hansen, Z. Rozwadowski, T. Dziembowska // Curr. Org. Chem. - 2009. - V. 13. - N. 2. - P. 194-215.

260. Martin, A. Resazurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid, simple, and inexpensive method / A. Martin, M. Camacho, F. Portaels, J.C. Palomino // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - N. 11. - P. 3616-3619.

261. Хазиев, Р.М. Синтез гидразидов на основе производных пиридоксина и исследование их антимикобактериальной активности / Р.М. Хазиев, Н.В. Штырлин, О.А. Лодочникова, Н.В. Волобуева, Р.В. Честнова, А.П. Алексеев, Е.И. Романова, К.В. Балакин, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2018. - Т. 54. - Вып. 3. - С. 421425.

262. Khaziev, R.M. Regioselective Oxidation of 6-Hydroxymethylpyridoxine Derivatives of Pyridoxine / R.M. Khaziev, N.V. Shtyrlin, R.M. Vafina, D.R. Islamov, E.I. Romanova, Yu.G. Shtyrlin / Rus. J. Gen. Chem. - 2024. - V. 94.- P. 1635-1644.

263. Harris, S.A. The Vitamin B6 Group. II. The Structure and Synthesis of Pyridoxamine and Pyridoxal / S.A. Harris, D. Heyl, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. -1944. - V. 66. - N. 12. - P. 2088-2092.

264. Korytnyk, W. Pyridoxine Chemistry. Synthesis of Isopyridoxal, 5-Pyridoxic Acid Lactone and Their Derivatives / W. Korytnyk, E.J. Kris, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc.

- 1963. - V. 29. - N. 3. - P. 574-579.

265. Korytnyk, W. Proton Magnetic Resonance Spectra of Compounds in the Vitamin B6 Group / W. Korytnyk, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85. - N. 18. - P. -2813-2817.

266. Голышевская, В.И. Культуральные методы диагностики туберкулеза / В.И. Голышевская, М.В. Шульгина, Э.В. Севастьянова, В.Г. Акимкин, Г.М. Ванина, Д.В. Вахрушева, Б.И. Вишневский, М.А. Владимирский, О.А. Иртуганова, М.А.

405

Кравченко, Т.Ф. Оттен, С.А. Попов, С.Г. Сафонова, Л.С. Федорова. - М.: Тверь, ООО «Издательство «Триада», 2008. - 208 с.

267. Lee, R.E. Combinatorial lead optimization of [1, 2]-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis preclinical candidates / R.E. Lee, M. Protopopova, E. Crooks, R.A. Slayden, M. Terrot, C.E. Barry // ACS Comb. Sci. - 2003. - V. 5. - N. 2. - P. 172187.

268. Onajole, O.K. Synthesis and evaluation of SQ109 analogues as potential antituberculosis candidates / O.K. Onajole, P. Govender, P.D. van Helden, H.G. Kruger, G.E.M. Maguire, I. Wiid, T. Govender // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - N. 5. - P. 2075-2079.

269. Foss, M.H. Diphenylether-Modified 1,2-Diamines with Improved Drug Properties for Development against Mycobacterium tuberculosis / M.H. Foss, S. Pou, P.M. Davidson, J.L. Dunaj, R.W. Winter, S. Pou, G. Purdy // ACS Inf. Dis. - 2016. - V. 2. - N. 7. - P. 500-508.

270. Wanka, L. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / L. Wanka, K. Iqbal, P.R. Schreiner // Chem. Rev. - 2013. - V. 113. - N. 5. - P. 3516-3604.

271. Aldrich, P.E. Antiviral agents. Structure-activity relationships of compounds related to 1-adamantanamine / P.E. Aldrich, E.C. Hermann, W. E. Meier, M. Paulshock, W.W. Prichard, J. A. Synder, J. Watts // J. Med. Chem. - 1971. - V. 14. - N. 6. - P. 535-543.

272. Khaziev R. Synthesis and Antimicrobial Activity of Adamantyl Substituted Pyridoxine Derivatives / R. Khaziev, N. Shtyrlin, R. Pavelyev, R. Nigmatullin, R. Gabbasova, D. Grishaev, A. Shtro, A. Galochkina, Y. Nikolaeva, T. Vinogradova, O. Manicheva, M. Dogonadze, O. Gnezdilov, E. Sokolovich, P. Yablonskiy, K. Balakin, Y. Shtyrlin / Lett. Drug Des. Disc. - 2019. - V. 16. - N. 12. - P. 1360-1369.

273. Iwata, M. A novel acetyl migration reaction from oxygen to oxygen in a pyridoxine derivative promoted by metal ions / M. Iwata, H. Kuzuhara, S. Emoto // Chem. Lett. -1976. - V. 5. - N. 1. - P. 17-18.

274. Lamoureux, G. Use of the Adamantane Structure in Medicinal Chemistry / G. Lamoureux, G. Artavia // Curr. Med. Chem. - 2010. - V. 17, N. 26. - P. 2967-2978.

275. Spilovska, K. Adamantane - A Lead Structure for Drugs in Clinical Practice / K. Spilovska, F. Zemek, J. Korabecny, E. Nepovimova, O. Soukup, M. Windisch, K. Kuca // Curr. Med. Chem. - 2016. - V. 23. - N. 29. - P. 3245-3266.

276. Suslov, E. Anti-influenza activity of diazaadamantanes combined with monoterpene moieties / E. Suslov, V.V. Zarubaev, A.V. Slita, K. Ponomarev, D. Korchagina, D.M. Ayine-Tora, J. Reynisson, K. Volcho, N. Salakhutdinov // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2017. - V. 27. - N. 19. - P. 4531-4535.

277. Brennan, P.J. Isoniazid / P.J. Brennan, D.B. Young // Tuberculosis. - 2008. - V. 88.

- N. 2. - P. 112-116.

278. Von Keutz, E. Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a novel fluoroquinolone / E. Von Keutz, G. Schlüter // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - V. 43.

- N. 2. - P. 91-100.

279. Патент № 2772219 Российская Федерация, МПК A61K 31/4415; C07D 213/30; A61P 31/06; C07D 213/67. Противотуберкулезное средство на основе производного пиридоксина: № 2021121081: заявл. 16.07.2021: опубл. 18.05.2022 / Ю.Г. Штырлин, П.К. Яблонский, Н.В. Штырлин, Е.Г. Соколович, Т.И. Виноградова, Р.М. Хазиев, В.Г. Штырлин, М.Н. Агафонова, М.З. Догонадзе, Н.В. Заболотных; заявители ФГАОУ ВО КФУ и ФГБУ СПб НИИФ. - Опубл. - 20 с.

280. Brittenham, G.M. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone. Effective iron-chelator after oral administration / G.M. Brittenham // Sixth Cooley's Anemia Symposium. - 1990. - V. 612. - N. 1. - P. 315-326.

281. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. - М.: Стандартинформ, 2015. - 26 с.

282. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, М.В. Журавлева, В.К. Лепахин, Н.В. Коробов, В.А. Меркулов, С.Н. Орехов, И.В. Сакаева, Д.Б. Утешев, А.Н. Яворский. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

283. Patent EP 3517527, Int. Cl. C07D 215/56; A61P 31/04; A61K 31/47; A61K 31/496; C07D 215/04: Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives: № 17868394.2: register 31.10.2017: publish 15.04.2020 / Y.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, М^. Pugachev, R.S. Pavelyev, А^. Iksanova, E.V. Nikitina, М^. Dzurkevich; proprietors Kazan Federal University, Aktsionernoe Obshchestvo «Tatkhimfarmpreparaty» - 21 p.

284. Patent JP 6793927, Int. Cl. C07D 401/12; C07D 491/056; A61K 31/496; A61P 31/04: Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives: № 2019-545235: register 31.10.2017: publish 02.12.2020 / Y.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, М^. Pugachev, R.S. Pavelyev, А^. Iksanova, E.V. Nikitina, М^. Dzurkevich; proprietors Kazan Federal University, Aktsionernoe Obshchestvo «Tatkhimfarmpreparaty» - 29 p.

285. Патент EA 10759810, Int. Cl. C07D 215/56; A61K 31/496; A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина: № 201900244: заявл. 31.10.2017: опубл. 24.12.2019 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, М.С. Дзюркевич; Заявители ФГАОУ ВО КФУ и АО «Татхимфармпрепараты» - 16 с.

286. Patent IN 529559, Int. Cl. C07D 215/56; A61P 31/04; A61K 31/47; A61K 31/496; C07D 215/04:. Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives: register 04.04.2019: publish 21.03.2024 / Y.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, М^. Pugachev, R.S. Pavelyev, А^. Iksanova, E.V. Nikitina, М^. Dzurkevich; proprietors Kazan Federal University, Aktsionernoe Obshchestvo «Tatkhimfarmpreparaty» - 24 p.

287. Sapozhnikov, S.V. Synthetic route optimization of pyridosept antiseptic drug candidate / S.V. Sapozhnikov, R.S. Pavelyev, N.V. Shtyrlin, Y.G. Shtyrlin // AIP Conf. Proc. - 2021. - V. 2388. - P. 030040.

288. Патент № 2697848 Российская Федерация, МПК C07D 491/056. Способ получения 5,8-(бис(метилен(^^диметил-Ы-додециламмоний))-2-этил-4Н-^^диоксино^^-^пиридиний дихлорида: № 2019117720: заявл. 06.06.2019: опубл.

21.08.2019 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, Р.С. Павельев, К.В. Балакин; заявитель ФГАОУ ВО КФУ. - 14 с.

289. Patent US 11014934, Int. Cl. C07D 491/056; A61P 31/22; A61P 31/04; A61P 31/02; A61P 31/10. Antiseptic Drug: № 16/751861: register 24.01.2020: publish 05.05.2021 / Y.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, A.G. Ikasanova, R.R. Kazakova, M.N. Agafonova, A.D. Strel'nik; proprietors Kazan Federal University, Aktsionernoe Obshchestvo «Tatkhimfarmpreparaty» - 18 p.

290. Патент EA 038460, Int. Cl. C07D 491/056; A61K 31/436; A61P 31/00; A61P 33/02. Антисептическое лекарственное средство: № 202000010: заявл. 07.06.2018: опубл. 31.08.2021 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова, А.Д. Стрельник; Заявители ФГАОУ ВО КФУ и АО «Татхимфармпрепараты» - 18 с.

291. Patent CN 111201231, Int. Cl. C07D 491/056; A61K 31/436; A61P 31/00; A61P 33/02. Antiseptic Medicinal Agent: № 2017126302: register 07.06.2018: publish 14.04.2023 / Y.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, ^G. Ikasanova, R.R. Kazakova, M.N. Agafonova, А^. Strel'nik; proprietors Kazan Federal University, Aktsionernoe Obshchestvo «Tatkhimfarmpreparaty» - 27 p.

292. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. - М.: ИЛ., 1958. - C. 519.

293. Sheldrick, G.M. SHELXT: Integrating space group determination and structure solution / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. - 2015. - V. 71. - P. 3-8.

294. Sheldrick, G.M. A Short History of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. A: Found. Crystallogr. - 2007. - V. 64. - N.1. - P. 112-122.

295. Macrae, C.F. Visualization and analysis of crystal structures / C.F. Macrae, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. Van De Streek // J. Appl. Crystallogr. - 2006. - V. 39. - N. 3. - P. 453-457.

296. Grigor'ev, A.A. Synthesis, antibacterial and antitumor activity of methylpyridinium salts of pyridoxine functionalized 2-amino-6-sulfanylpyridine-3,5-dicarbonitriles / A.A. Grigor'ev, N.V. Shtyrlin, R.R. Gabbasova, M.I. Zeldi, D.Yu. Grishaev, O.I. Gnezdilov, K.V. Balakin, O.E. Nasakin, Y.G. Shtyrlin / Syn. Comm. - 2018. - V. 48. - N. 17. - P. 2288-2304.

297. Арустамова, И.С. Некоторые превращения 5-оксиметил-8-метил-1,3-диоксинопиридинов / И.С. Арустамова, В.Г. Кульневич // Журн. орг. химии. - 1985. - Т. 21. - Вып. 11. - С. 2433-2438

298. Patent № 659401 BE. Procédé de préparation d'un dérivé sulfuré de la vitamine B6: register 08.02.1964: publish 09.08.1965; proprietor Merck. - 22 p.

299. Pavelyev, R.S. Synthesis and in vitro antitumor activity of novel alkenyl derivatives of pyridoxine, bioisosteric analogs of feruloyl methane / R.S. Pavelyev, O.V. Bondar, T.N.T. Nguyen, A.A. Ziganshina, M. Al Farroukh, R. Karwt, G.D. Alekbaeva, M. V. Pugachev, Z.R. Yamaleeva, O.N. Kataeva, K. V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - V. 26. - N. 22. - P. 5824-5837.

300. Russell, M.G.N. Discovery of functionally selective 7,8,9,10-tetrahydro-7,10-ethano-1,2,4- triazolo[3,4-a]phthalazines as GABAA receptor agonists at the a3 subunit / M.G.N. Russell, R.W. Carling, J.R. Atack, F.A. Bromidge, S.M. Cook, P. Hunt, C. Isted, M. Lucas, R.M. McKernan, A. Mitchinson, K.W. Moore, R. Narquizian, A.J. Macaulay, D. Thomas, S.-A. Thompson, K.A. Wafford, J.L. Castro // J. Med. Chem. - 2005. - V. 48.

- N. 5. - P. 1367-1383.

301. Wang, J. Manganese-Based Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging of Liver Tumors: Structure-Activity Relationships and Lead Candidate Evaluation / J. Wang, H. Wang, I.A. Ramsay, D.J. Erstad, B.C. Fuchs, K.K. Tanabe, P. Caravan, E.M. Gale // J. Med. Chem. - 2018. - V. 61. - N. 19. - P. 8811-8824.

302. Patent № 2319343 FR, Int. Cl. C07C 129/12; C07C 127/00; A 61 K 31/155; A 61 K 31/17. Nouvelles guanidines, leur procede de preparation et leur application: № 7623453: register 30.07.1976: publish 17.11.1978 / J.G. Durant, C.R. Ganellin, G.S. Sach; proprietor Smith Kline French lab - 18 p.

303. Patent № 2009069368 US, Int. Cl. A61K 31/437; C07D 471/04; C07D 221/04; A61K 31/435; A61P 9/10; A61P 9/00. FGF-receptor agonist dimeric compounds: № 12/171373: register 11.07.2008: publish 12.03.2009 / F. Bono, N. Guillo, J-P. Maffrand, P. Fons, J-A. Olse, G. Anne-Archard; proprietor Sanofi Aventis - 73 p.

304. Lin, Y. Synthesis of pyridine-based polyaminocarboxylic ligands bearing a thioalkyl anchor / Y. Lin, A. Favre-Réguillon, S. Pellet-Rostaing, M. Lemaire // Tetrahedron Lett. - 2007. - V. 48. - N. 19. - P. 3463-3466.

305. Lincoln, K.M. Structural, spectral, and electrochemical properties of nickel(II), copper(II), and zinc(II) complexes containing 12-membered pyridine- and pyridol-based tetra-aza macrocycles / K.M. Lincoln, M.E. Offutt, T.D. Hayden, R.E. Saunders, K.N. Green // Inorg. Chem. - 2014. - V. 53. - N. 3. - P. 1406-1416.

306. Seredyuk, M. Does the solid-liquid crystal phase transition provoke the spin-state change in spin-crossover metallomesogens? /M. Seredyuk, A.B. Gaspar, V. Ksenofontov, Y. Galyametdinov, J. Kusz, P. Gütlich // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130. - N. 4. - P. 1431-1439.

307. Jen, T. Adrenerigic agents. 7.1 Synthesis and beta-adrenergic agonist activity of several 2-pyridylethanolamines /T. Jen, J. Frazee, M. Schwartz, C. Kaiser // J. Med. Chem.

- 1997. - V. 20. - N. 10. - P. 1258-1262.

308. Murakami, Y. Syntheses of Organic Phosphates. II. 3-Hydroxy-2-pyridylmethyl, 6-Methyl-2-pyridylmethyl, 3-Pyridyl and 8-Quinolyl Phosphate / Y. Murakami, J. Sunamoto, H. Sadamori, H. Kondo, M. Takagi // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1970. - V. 43. -N. 8. - P. 2518-2523.

309. Gilkrist, T.L. A new route to 3-alkoxypyridine 1-oxides / T.L. Gilkrist, G.M. Iskander, A.K. Yagoub // J. Chem. Soc., Chem. Comm. - 1981. - P. 696-698.

310. Lonq, R.F. The synthesis of 4-deoxypyridoxine phosphates / R.F. Lonq, A.L. Morrison // J. Chem. Soc. - 1954. - P. 3854-3856.

311. Morris, G.M. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility / G.M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M.F. Sanner, R.K. Belew, D.S. Goodsell, A.J. Olson // J. Comput. Chem. - 2009. - V. 30. - N. 16. - P. 2785-2791.

312. Froimowitz, M. HyperChem: a software package for computational chemistry and molecular modeling / M. Froimowitz //Biotechniques. - 1993. - V. 14. - N. 6. - P. 10101013.

313. Bax, B.D. Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents / B.D. Bax, P.F. Chan, D. S. Eggleston, A. Fosberry, D. R. Gentry, F. Gorrec, I. Giordano, M.M. Hann, A. Hennessy, M. Hibbs, J. Huang, E. Jones, J. Jones, K.K. Brown, C. J. Lewis, E.W. May, M.R. Saunders, O. Singh, C. E. Spitzfaden, C. Shen, A. Shillings, A.J. Theobald, A. Wohlkonig, N.D. Pearson, M.N. Gwynn // Nature - 2010. -V. 466. - N. 7309. - P. 935-940.

314. Ramage, G. Characteristics of biofilm formation by Candida albicans / G. Ramage, K. Vandewalle, B.L. Wickes, J.L. Lopez-Ribot // Rev. Iberoam. Micol. - 2001. - V. 18. -P. 163-170.

315. Glauert, A.M. Biological Specimen Preparation for Transmission Electron Microscopy / A.M. Glauert, P. R. Lewis. - Princeton: Princeton University Press, 1998. -348 p.