Разработка и клиническая значимость фармакокинетического теста с пропранололом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат фармацевтических наук Носкова, Татьяна Сергеевна

• Носкова, Татьяна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Носкова, Татьяна Сергеевна

Раздел Стр.

Список сокращений, принятых в тексте диссертации

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Клиническое значение Р-адреноблокаторов

1.1.1 Применение р-адреноблокаторов при нарушениях ритма сердца

1.1.2 Применение Р-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца

1.1.3 Применение Р-адреноблокаторов при артериальной гипертонии

1.1.4 Применение Р-адреноблокаторов при сердечной недостаточности

1.1.5 Перспективы применения пропранолола при некардиальной патологии

1.2 Особенности фармакокинетики Р-адреноблокаторов

1.2.1 Липофильность Р-адреноблокаторов

1.2.2 Кардиоселективность Р-адреноблокаторов

1.2.3 Генетический контроль метаболизма р-адреноблокаторов

1.2.4 Нежелательные лекарственные реакции на липофильные Р-адреноблокаторы

1.2.5 Особенности фармакокинетики пропранолола

1.2.6 Показатели оценки фармакокинетики пропранолола

1.3 Способы определения р-адреноблокаторов, перспективы применения капиллярного электрофореза

2 Материалы и методы исследования

2.1 Методология применения капиллярного электрофореза

2.1.1 Общие принципы работы системы капиллярного электрофореза «Капель-105»

2.1.2 Выбор рабочего стандарта

2.1.3 Подготовка капилляра для электрофореза

2.2 Методология применения высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.3 Условия взятия крови для исследования и подготовки проб к количественному исследованию пропранолола

2.3.1 Методика получения плазмы крови

2.3.2 Методы подготовки проб к количественному исследованию пропранолола

2.4 Структура клинического исследования

2.4.1 Группы изучения остаточных концентраций пропранолола

2.4.2 Группы изучения гемодинамических последствий перорального теста с пропранололом

2.5 Статистическая обработка

3 Идентификация пропранолола методом капиллярного электрофореза

3.1 Изучение УФ-спектра пропранолола

3.2 Выбор оптимального растворителя пробы

3.3 Единые условия проведения капиллярного электрофореза пропранолола

3.4 Определение времени удержания пропранолола при электрофоретическом исследовании в сравнении с другими адреноблокаторами

3.5 Идентификация пропранолола по электрофоретическим спектрам

3.6 Построение калибровочного графика для количественного определения пропранолола

3.7 Погрешность количественного определения пропранолола методом капиллярного электрофореза

4 Разработка методов количественного определения пропранолола для клинико-диагностических лабораторий

4.1 Определение пропранолола в биологических объектах методом капиллярного электрофореза

4.1.1 Влияние рН среды и природы органического растворителя на степень экстракции пропранолола

4.1.2 Количественное определение пропранолола в моче методом капиллярного электрофореза

4.1.3 Количественное определение пропранолола в крови методом капиллярного электрофореза

5 Фармакодинамика пропранолола при проведении пероральной пробы

5.1 Противопоказания к проведению пробы с пропранололом

5.2 Динамика артериального давления, ЧСС и эхокардиографических параметров у здоровых лиц после проведения пробы с пропранололом

5.3 Динамика артериального давления и ЧСС у больных гипертонической болезнью после проведения пробы с пропранололом

5.4 Динамика центральной и внутрисердечной гемодинамики после проведения пробы с пропранололом у больных с хронической ишемической боленью сердца

6 Фармакокинетика пропранолола у здоровых лиц и клиническое значение теста с пероральным приемом пропранолола

6.1 Фармакокинетика пропранолола при пероральном приеме лекарственного средства

6.2 Определение дозы пропранолола для проведения перорального теста

6.3 Определение влияния пола и гипоацидности на результаты проведения перорального теста с пропранололом

6.4 Количественные значения теста с пропранолом у больных ишемической болезнью сердца и циррозом печени

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и клиническая значимость фармакокинетического теста с пропранололом»

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в терапии ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности, патология сердечно-сосудистой системы занимает первое место среди причин смерти во всем мире [3, 12]. Смерть больных ИБС наступает чаще всего в результате острого инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения, 50% больных умирают внезапно. Использование (3-адреноблокаторов рекомендовано на всех этапах лечения ИБС (уровень доказательности А, класс 1). Они применяются как антиаритмические препараты, а также используются в гастроэнтерологии, офтальмологии, психиатрии, периоперационной подготовке и других областях медицины.

Пропранолол - первый рекомендованный к клиническому использованию Р-адреноблокатор. Его назначение на 5-12-й день после ОИМ приводило к снижению общей смертности на 26%, внезапной смерти - на 28%, повторных фатальных и нефатальных инфарктов миокарда - на 23% [155]. Как «невиданные результаты» характеризуются данные о снижении на 83% риска смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, при добавлении БАБ к сочетанию статинов и ацетилсалициловой кислоты (при комбинации последних уменьшение риска на 61%). [2].

Пропранолол и поныне остается одним из самых востребованных препаратов в арсенале врачей самых разных специальностей [21]. Пропранолол ежегодно лидирует среди других Р-адреноблокаторов по количеству публикаций (медицинские базы данных MEDLINE, PUBMED). Именно по пропранололу в настоящее время проводится наибольшее количество клинико-экспериментальных исследований. По фармакокинетическим свойствам (липофильность, относительная кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, биодоступность) пропранолол наиболее близок к Р-адреноблокатору третьего поколения карведилолу, за исключением отсутствия а1-блокирующего действия и различий в периодах полувыведения (2-3 и 5 часов).

Следует подчеркнуть, что липофильность р-адреноблокаторов определяет их профилактическое (ваготропное) воздействие в отношении внезапной смерти [164], а совместная блокада Р1- и периферических Р2-адренорецепторов определяет снижение смертности при остром коронарном синдроме и летальности при хронической сердечной недостаточности [62]. Стертая грань между необходимостью блокады р2-адренорецепторов и ее нежелательностью из-за повышенного риска нежелательных лекарственных реакций предъявляет особые требования к режиму тщательного индивидуального дозирования неселективных Р-адреноблокаторов [150] с желательным лабораторным контролем концентрации их в крови. В практике необходимо осуществление лабораторного контроля за применением липофильных Р-адреноблокаторов, так как наиболее частой врачебной ошибкой является назначение низких неэффективных доз.

Пресистемный (80%) и системный (20%) метаболизм липофильного пропранолола обусловлен активностью изоферментов цитохрома Р450 206, которая может определяться как генетическим полиморфизмом, так и органическими заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы [37]. Из этого следует, что и биодоступность, и биотрансформация пропранолола определяются скоростью микросомального окисления препарата в гепатоцитах. Учитывая, что биодоступность пропранолола в первую очередь определяется феноменом «первого прохождения», проведение перорального теста (исследование максимальной концентрации пропранолола в плазме крови после перорального приема препарата) теоретически может быть полезно в плане оценки функциональной емкости изоферментов СУР2Б6 и, соответственно, определения зоны безопасного приема липофильных Р-адреноблокаторов, а также дополнительного показателя тяжести органического поражения печени.

В целом контроль плазменных концентраций пропранолола, позволяющий избегать токсических реакций при приеме липофильных р-адреноблокаторов, является важной проблемой для научных исследований и практической кардиологии. Реализация ее возможна лишь при разработке доступного для клинических лабораторий и достаточно чувствительного способа определения пропранолола.

Одним из современных и перспективных аналитических методов, отвечающих поставленным требованиям, является капиллярный электрофорез, характеризующийся сочетанием разделения веществ ионогенной и нейтральной природы с последующей их детекцией в УФ-области светового спектра непосредственно в кварцевом капилляре. Метод отличается простым аппаратурным оформлением и доступными расходными материалами. Метод капиллярного электрофореза обладает достаточной чувствительностью для проведения исследований в области фармакокинетики липофильных бета-адреноблокаторов.

Цель работы

Разработать фармакокинетический тест с пероральным приемом пропранолола и обосновать его применение при заболеваниях сердечнососудистой системы и патологии печени.

Задачи исследования

1. Разработать методику количественного определения пропранолола в плазме крови с использованием капиллярного электрофореза, пригодную для целей клинического лабораторного анализа.

2. Определить условия проведения перорального теста с пропранололом, включая установление принимаемой дозы препарата и времени забора крови.

3. Изучить фармакокинетику пропранолола впероральном тесте у здоровых людей с определением Сшах, Тшах, АЦО, СЬТЖ

4. Исследовать фармакодинамику пропранолола в пероральном тесте у здоровых лиц, у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца; доказать гемодинамическую безопасность теста.

5. Определить особенности первичной биотрансформации пропранолола при проведении перорального теста у лиц с различными формами хронической ишемической болезнью сердца, гипоацидным гастритом и циррозом печени в стадии компенсации и декомпенсации.

Научная новизна

Впервые для экспрессной косвенной оценки функциональных резервов системы изоферментов СУР 2И6 печени предложен простой субстратный тест с пропранололом. Установлено, что при проведении фармакокинетического теста оптимальной дозой является 80 мг пропранолола при его пероральном приеме с последующим определением Смах через 55 - 65 минут.

Впервые разработан доступный для клинико-диагностических лабораторий технический регламент проведения фармакокинетического перорального теста с пропранололом; определена Сшах пропранолола равная 200 нг/мл, позволяющая выявить порог безопасного приема лекарственных средств, биотрансформируюншхся изоферментами СУР 206 печени.

Выявлено отсутствие тендерной и возрастной зависимости результатов теста у здоровых людей, а также незначимость влияния гипоацидного состояния желудка на примере болеющих хроническим гастритом.

Установлено, что у больных с хронической ишемической болезнью сердца значения перорального теста с пропранололом превышены по сравнению с нормой в 2,9 раза (р <0,05) преимущественно за счет лиц с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности.

Длительный прием пациентами с ИБС липофильных Р-адреноблокаторов не снижает функциональные резервы СУР 206.

Показано, что у больных циррозом печени средние величины перорального теста больше нормальных значений в 8,3 раза (р<0,05) и максимальны при декомпенсированной стадии, что позволяет использовать тест в качестве дополнительного метода оценки печеночно-клеточной недостаточности.

Практическая значимость

1. Разработана экономичная, доступная и экспрессная в выполнении методика количественного анализа пропранолола в плазме крови, позволяющая проводить пероральный тест с 80 мг пропранолола.

2. Результаты перорального теста с пропранололом могут быть использованы в кардиологической практике при оптимизации режима дозирования липофильных Р-адреноблокаторов и в гепатологии для дополнительной оценки функционального состояния печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика количественного определения пропранолола с применением капиллярного электрофореза удовлетворяет метрологическим требованиям клинического лабораторного анализа.

2. Результаты изучения фармакодинамики пропранолола в пероральном тесте свидетельствует о его гемодинамической безопасности. Оптимальной дозой для проведения перорального теста является 80 мг пропранолола с забором венозной крови в интервале от 55 до 65 минут.

3. Биодоступность пропранолола в пероральном тесте не зависит от половой принадлежности и наличия гипоацидного состояния желудка. У больных ИБС основным фактором, приводящим к замедлению биотрансформации, является степень выраженности хронической недостаточности кровообращения.

4. У больных циррозом печени величина Сшах пропранолола в пероральном тесте определяется фактором присутствия стадии декомпенсации (по системе Чайлда-Пью).

Апробация материалов исследования

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (М., 2006), на VI Всероссийской конференции молодых ученых (Самара, 2007), на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (М., 2009), на Всероссийской конференции «Инновационные технологии в биологии и медицине" (М., 2009), на конференции Европейского научного фонда «Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Practical Applications in Routine Medical Practice» (Барселона, Испания, 2010).

Реализация результатов работы

По материалам диссертации оформлено информационное письмо «Разработка и клиническая значимость фармакокинетического теста с пропранололом», которое внедрено в практику работы кардиологического и гастроэнтерологического отделений МУЗ КБ №9 г. Ярославля, терапевтического отделения МУЗ «МСЧ ЯЗДА» и в учебный процесс кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии Ярославской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Носкова, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Найдены оптимальные условия определения пропранолола методом капиллярного электрофореза: использование в качестве рабочего электролита буферного раствора Бриттона-Робинсона, рН 2,3; напряжение +20 кВ; детектирование при длине волны 220 нм. Границы определения пропранолола методом капиллярного электрофореза составляют 10 нг/мл, граница обнаружения — 5 нг/мл плазмы крови.

Наибольшее количество пропранолола (> 95%) извлекается из крови при использовании в качестве осадителя белков буферного раствора Бриттона-Робинсона (рН 2,0).

2. Оптимальной дозой при проведении перорального теста, обладающей достаточной чувствительностью для выявления нарушений окислительного метаболизма в печени, является 80 мг пропранолола с забором венозной крови через 60 минут.

3. Пероральный приём 80 мг пропранолола здоровыми людьми и больными гипертонической болезнью хорошо переносится. К 60-й минуте максимальное снижение величин показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики составило: ЧСС-21%, САД-15,7%, ДАД-7%, ФВ-11,2%. У больных ИБС с ХСН проведение пробы с пропранололом не сопровождается существенными изменениями центральной гемодинамики.

4. Параметры фармакокинетики пропранолола у здоровых лиц: Стах 81 ± 32 нг/мл, Ттах 59 + 6 мин, АИСТ 152+ 108 нг/час*мл, СЬТЯ7 26 ± 12 мл/мин*кг. Существует линейная зависимость при проведении перорального теста у здоровых лиц с дозами от 40 до 120 мг. Сгаах пропранолола не имеет тендерной зависимости и не изменяется у лиц с гипоацидным состоянием желудка. Достижение Стах пропранолола больше 200 нг/мл в ходе проведения перорального теста указывает на замедление биотрансформации липофильных Р-адреноблокаторов.

5. Среди больных ИБС факторы возраста, пола, наличия постинфарктного кардиосклероза и артериальной гипертензии не оказывают достоверного влияния на величину Стах пропранолола в пероральном тесте. На Стах пропранолола оказывают воздействие фактор наличия хронической сердечной недостаточности (Р=10,59, р = 0,004) и цирроза печени (Б=28,5, р = 0,001). У больных с циррозом печени величина Стах пропранолола в пероральном тесте определяется фактором присутствия стадии декомпенсации (по системе Чайлда-Пью) (¥=36,2, р = 0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная на основе капиллярного электрофореза методика количественного определения пропранолола в биологических жидкостях может применяться в практике клинико-диагностических и химико-токсикологических лабораторий.

2. Пероральный тест с пропранолом рекомендуется для повышения качества лечения посредством улучшения процедуры дозирования лекарственного средства.

3. Пероральный тест с пропранололом можно использовать в качестве дополнительного показателя оценки тяжести органного поражения у больных циррозом печени.

4. Достижение Стах пропранолола больше 200 нм/мл в ходе проведения перорального теста указывает на увеличенный риск развития нежелательных лекарственных реакций; показатель может быть применен для прогнозирования индивидуальной непереносимости р-адреноб локаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Носкова, Татьяна Сергеевна, 2011 год

1. Белоусов, Ю.Б. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: руководство для практикующих врачей / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова -М.: Бионика, 2002. 368 с.

2. Войцеховский, Д. Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертензии: акцент на небиволол / Д. Войцеховский, В. Пападеметрио // Рос. кардиол. журн. 2008. - № 4. - С. 43-52.

3. Зависимость дозы и фармакодинамики метопролола от генотипа CYP2D6 у пациентов с ишемической болезнью сердца / К.А. Горячкина и др. //

4. Человек и лекарство: материалы 14 Рос. нац. Конгр. 11-15 апр. 2007г. М., 2007. - С. 279.

5. Эффективность метопролола у пациентов с инфарктом миокарда — генетические аспекты / К.А. Горячкина и др. // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова. СПб, 2007. - №5. - С. 25.

6. Гриффин, Б. Кардиология / Б. Гриффин, Э. Тополь. М.: Практика., 2009. -1248 с.

7. Гуревич, М.А. Бета-адреноблокаторы в терапии сердечной недостаточности / М.А. Гуревич // Рос. кардиол. Журн. 2009. - №1. -С.77—86.

8. Кардиоселективный p-адреноблокатор Конкор в лечении кардиологических больных / В.С.Задионченко и др. // Рус. мед. журн. — 2010. Т. 18,№10, - С. 702 - 708.

9. Ивлева, А.Я. Различия фармакологических свойств Р-адреноблокаторов и их клиническое значение / А .Я. Ивлева // Consilium Medicum. 2003. - Т.5,11. С.58-63.

10. Каверина, H.B. Значение вагусного контроля в действии пропранолола на хронотропную функцию сердца / Н.В. Каверина, В.В. Лысковцев, Е.П. Попова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - №1. - С. 36-38.

11. Карпов, Ю.А. Бета-адреноблокаторы: более 50 лет в научной и клинической практике / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рус. мед. журн. — 2009. №18. - С. 1081-1086.

12. Карпов, Ю.А. Новые возможности в лечении стабильной стенокардии: рекомендации Европейского общества кардиологов 2006 г / Ю.А. Карпов // Consilium-Medicum. 2006. - №12. - С. 35-37.

13. Твердотельные ионоселективные электроды, обратимые к анаприлину / С. В. Картамышев и др. // Хим.-фармац. журн. 2005.-Т.39, №1.— С.42-44.

14. Клиническая фармакокинетика / под ред. В. Г. Кукеса. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 434 с.

15. Кольчурина, А. Влияние бисопролола на физическую активность при фибрилляции предсердий / А. Кольчурина, Д. Андреев, А. Долецкий // Врач. 2009. - №9. - С. 67-69.

16. Конкор (бисопролол): монография по продукту М.: РКИ Соверо пресс, 2002. - 112 с.

17. Курылева, О.М. Исследование фармакокинетики трансдермальной терапевтической системы неселективного ß-блокатора пропранолола / О.М. Курылева, Е.О. Лавренева, Д.А. Сычев // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - №4. - С. 80-82.

18. Леонова, М.В. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III) / M.B. Леонова, Д.Ю. Белоусов, Л.Л. Штейнберг //

19. Фарматека. 2009. - №12. - С. 114-119.

20. Лопатин, Ю.М. Антиангинальная терапия больных стабильной стенокардией: фокус па снижение частоты сердечных сокращений / Ю.М. Лопатин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №7. - С. 86-90.

21. Маколкин, В.И. Несмотря на критику, бета-адреноблокаторы остаются препаратом выбора при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Фарматека. 2009. - №6. - С.74-78.

22. Маколкин, В.И. Какие p-адреноблокаторы следует назначать для лечения артериальной гипертонии (в свете 2007 Guidlines for the Management of Arterial Hypertension) / В.И. Маколкин // Кардиология. 2008. - №7. - С. 62-63.

23. Маколкин, В.И. Лечение стабильной ишемической болезни сердца: фокус на Р-адреноблокаторы / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профлактика. 2008. - №6. - С. 89-93.

24. Манешина, О.А. Фармакогенетика b-адреноблокаторов у пациентов сартериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью / O.A. Манешина, М.В. Леонова // Лечеб. дело. 2009. - № 1. - С. 19-26.

25. Мареев, В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев // Журн. серд. недостаточность. 2002.-№ 1.-С. 28-30.

26. Марцевич, С.Ю. И вновь о бета-адреноблокаторах при артериальной гипертонии. Что же рекомендовать практическому врачу? / С.Ю. Марцевич // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2009. - №1. — С. 83-86.

27. Марцевич, С.Ю. Роль бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии. О чем свидетельствуют данные доказательной медицины? / С.Ю. Марцевич // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2008. - № 3. — С. 101-104.

28. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица 2 изд. - М.: Изд-во БИНОМ. - СПб: Невск. диалект, 2002. - 926 с.

29. Осадчий, К.К. ß-Адреноблокаторы при артериальной гипертензии: фокус на бисопролол / К.К. Осадчий // Кардиология. 2010. - №1. - С. 84-89

30. Применение MEGX-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 ЗА4. / Кукес В.Г. и др. // Пособие для врачей и научных работников.- М., 2004. 22 с.

31. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под. ред. Чазова Е.И., Беленкова Ю.Н. М: Литтера, 2005. - 977с.

32. Савенков, М.П. Уродинамические эффекты бета-адреноблокаторов: преимущества небиволола / М.П. Савенков, A.C. Волкова, A.B. Кириенко // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2008. - № 3. - С. 65-69.

33. Сычев, Д.А. Современные представления о системе биотрансформации и транспортеров лекарственных средств / Д.А. Сычев, В.Г. Кукес, Г.В. Раменская // Ведомости Науч. центра экспертизы средств мед. применения — 2006.-№1.- С. 42-50.

34. Терещенко, С.Н. Бета-адреноблокаторы: возможности расширения показаний к применению / С.Н. Терещенко // Consilium Medicum. 2005. -Т.7, №5. - С.22-30.

35. Фомин, В.В. Бета-адреноблокаторы нового поколения в лечении артериальной гипертензии / В.В. Фомин // Врач. 2009. - №2. - С. 18-21.

36. Фролов, В.А. Патофизиологические аспекты модулирования функциональных свойств нейтрофилов периферической крови человека пропранололом / В.А. Фролов, Е.Г. Моисеева, А.В. Пасечник // Бюл.эксперим.биологии и медицины. 2006. - №6. - С. 622-624.

37. Хохлов, A.JI. Сердечно-сосудистые средства: рук. для врачей / A.JI. Хохлов, В.Н. Федоров, А.А. Раков. Ярославль: Ремдер, 2001. - 198 с.

38. Чазов, Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения / Е.И. Чазов // Клинич. исслед. лек. средств в России. -2001. -№ 1. С. 2-4.

39. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. II. Morbiditi results // J. of the American Medical Association. 1983. - Vol. 250.-P. 2814-9.

40. A Randomized Trial Oral Propranolol versus Metroprolol in Treatment of Neurally Medicated Cyncope / M. Haghjoo et al. // Indian Heart J. 2006. -Vol. 58, №6.-P. 426-31.

41. A systematic review of selective and non-selective beta blockers for prevention of vascular events in patients with acute coronary syndrome or heart failure / O.R. de Peuter et al. // Neth. J. Med.- 2009. Vol. 67, №9. - P. 284-94.

42. ACC/AHA 2006 guideline update on perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: focused update on perioperative beta-blocker therapy / L.A. Fleisher et al. // Circulation. 2006. - Vol.113. - P. 2662-74.

43. Amin, A.S. Colorimetric determination of beta-blockers in pharmaceutical formulations / A.S. Amin, G.H. Ragab, H. Saleh // J. Pharm. Biomed. Anal. -2002. Vol.30, № 4. - P. 1347-53.

44. Aronow, W.S. Treatment of ventricular arrhythmias in the elderly / W.S.

45. Aronow // Cardiol. Rev.- 2009. Vol.17, № 3. p. 136-46.

46. Thyrotoxic periodic paralysis: a case report and literature review / M.J.

47. Barahona et al. // Clin. Med. Res. 2009. - Vol. 7, №3. - P. 96-8.

48. Bell, J. Propranolol, post-traumatic stress disorder and narrative identity / J. Bell

49. J. Med. Ethics. 2008. - Vol. 34, №11. - P. 23.

50. Beta-blockers and health-related quality of life in patients with peripheral arterial disease and COPD / Y.R. van Gestel et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2009. - Vol.4, №1. - P. 177-83.

51. Beta-blockers for hypertension / C.S. Wiysonge et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. - CD002003.

52. Beta-Blockers in sepsis: reexamining the evidence / N.M. Novotny et al. // Shock.-2009.-Vol. 31, №2.-P. 113-9.

53. Beta-Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis / M. Senzolo M. et al. //Liver Int. 2009. - Vol. 29, №8.-P. 1189-93.

54. Beta-receptor blockade decreases elevated plasma levels of factor VIII:C in patients with deep vein thrombosis / M.R. Hoppener et al. // J. Thromb. Haemost. -2004. Vol. 12, №8. -P.1316-20.

55. Bhushan, R. Direct enantiomeric resolution of (+/-)-atenolol, (+/-)-metoprolol, and (+/-)-propranolol by impregnated TLC using L-aspartic acid as chiral selector / R. Bhushan, M. Arora // Biomed. Chromatogr. 2003. - Vol.17, №4. -P. 226-30.

56. Buckmiller, L.M. Propranolol treatment for infantile hemangiomas. L.M. Buckmiller // Curr. Opin. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2009. - Vol. 17, №6.-P. 458-9.

57. Capillary electrochromatography with a neutral monolithic column for classification of analytes and determination of basic drugs in human serum / J. Dong et al. // Electrophoresis. 2005. - Vol.26, №18. - P. 3452-9.

58. Cardio-selective and Non-selective beta-blockers in COPD / C.L. Chang et al. // Intern. Med. J. 2009. - Vol. 38, №124. - P. 126-128.

59. Carlberg, B. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? / B.Carlberg, O. Samuelsson, L.H. Lindholm // Lancet. 2004. - Vol.364. - P. 1684-1689.

60. Carvedilol exerts more potent antiadrenergic effect than metoprolol in heart failure / T. Kohno et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 2005. - Vol. 19, №5. - P. 347-55.

61. Clinical experiences of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia / A. Celiker et al. // Cardiol. Young. 2009. - Vol. 19, №1. - P. 45-52.

62. Chrysant, S.G. Current and future status of beta blockers in the treatment of hypertension / S.G. Chrysant, G.S. Chrysant, B. Dimas // Clin. Cardiol. 2008. -Vol. 31.-P. 249-252.

63. Comparative effectiveness of beta-blockers in elderly patients with heart failure / J.M. Kramer et al. // Arch. Intern. Med. 2008. - Vol. 168, №22. - P. 2422

64. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites / T. Serste et al. // Hepatology. 2010. - Vol.52, №3. - P. 1017-22.

65. Development and application of a new on-line SPE system combined with LC-MS/MS detection for high throughput direct analysis of pharmaceutical compounds in plasma / Y. Alnouti et al. // J. Chromatogr. A. 2005. -Vol.1080, №2. -P.99-106.

66. Effect of propranolol on verbal problem solving in autism spectrum disorder / D.Q. Beversdorf et al. // Neurocase. 2008. - Vol. 14, №4. - P. 378-83.

67. Effects of metoprolol and Carvedilol on cause-specific mortality and morbidity in patients with chronic heart failure-COMET / C. Torp-Pedersen et al. // Am. Heart. J. 2005. - Vol. 149, №2. - P. 370-6.

68. Effects of polymorphism of the beta(l) adrenoreceptor and CYP2D6 on the therapeutic effects of metoprolol/ H. Yuan et al. // J. Int .Med. Res. 2008. -Vol. 36, №6. - P. 1354-62.

69. Efficacy and safety of Sotalol for refractory tachyarrhythmias in congenital heart disease / A. Miyazaki et al. // Circ. J. 2008. - Vol. 72, №12. - P. 1998-2003.

70. Eichelbaum, M. Pharmacogenomics and individualized drug therapy / M. Eichelbaum, M. Ingelman-Sundberg, W.E. Evans // Annu. Rev. Med. 2006, Vol.57.-P. 119-37.

71. El-Didamony, A.M. A sensitive spectrophotometric method for the determination of propranolol HCl based on oxidation bromination reactions / A.M. El-Didamony // Drug Test Anal. 2010. - Vol.2, №3. - P. 122-9

72. El-Ries, M.A. AAS and spectrophotometric determination of propranolol HCl and metoprolol tartrate / M.A. El-Ries, F.M. Abou Attia, S.A. Ibrahim // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. - Vol.24, №2. - P. 179-87.

73. Evers, S. Alternatives to beta blockers in preventive migraine treatment / S. Evers // Nervenarzt. 2008. - Vol. 79, №10. - P. 1135-6.

74. Expert consensus document on beta-adrenergic blockers. // Eur. Heart. J. -2004. Vol. 25. - P. 1341-1362.

75. A sensitive fluorescence optosensor for analysing propranolol in pharmaceutical preparations and a test for its control in urine in sport / J.F. Fernandez-Sanchez et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2003. - Vol.31, №5. - P. 859-65.

76. Frieden, I.J. Propranolol for infantile hemangiomas: promise, peril, pathogenesis / I.J. Frieden, B.A. Drolet // Pediatr. Dermatol. 2009. - Vol. 26, №5. - P. 6424.

77. Frishman, W.H. Cardiovascular Pharmacotherapeutics / W.H. Frishman, E.H. Sonnenblick, D.A. Sica- 2nd ed. NewYork. : McGraw Hill, 2003. - P. 67-97.

78. H7 Frishman, W.H. Beta-adrenergic blockers: a 50-year historical perspective /

79. Beneficial effect of the central nervous system beta-adrenoceptor blockade on the failing heart / A. Gourine et al. // Circ. Res. 2008. - Vol. 102, №6. - P. 633-6.

80. Guideline Subcommittee of the Taiwan Headache Society. Treatment guidelinesfor preventive treatment of migraine. // Acta. Neurol. Taiwan. 2008. — Vol.17, №2.-P. 132-48.

81. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery / D. Poldermans et al. // Eur. Heart J. -2009. Vol.30, №22. - P. 2769 - 2812.

82. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation acute coronary syndromes / J.P. Bassand et al. // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28, №13. -P.1598-1660.

83. Guidelines for the management of arterial hypertension / G.Mancia et al. // Eur. Heart J. 2007. - Vol.28. - P. 1462-1536.

84. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology / K. Fox et al. // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27. - P. 1341-58.

85. Polymeric matrix membrane sensors for sensitive potentiometric determination of some beta-blockers in pharmaceutical preparations / S.S. Hassan et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2003. - Vol.32, №1. - P. 175-80.

86. Heart rate and blood pressure in mitral valve prolapse patients: divergent effects of long-term propranolol therapy and correlations with catecholamines / E.P. da Silva et al. // Anadolu. Kardiyol. Derg.- 2007. Vol.7, № 1. - P. 107-9.

87. Hemodynamic effects of the early and long-term administration of propranolol in rats with intrahepatic portal hypertension / L. Fizanne et al. // Hepatol. Int. -2008. Vol.2, №4. - P. 457-64.

88. HPLC quantification of metoprolol with solid-phase extraction for the drug monitoring of pediatric patients / S. Albers et al. // Biomed. Chromatogr. -2005. Vol.19, №3. - P. 202-7.

89. Hypermetabolism following moderate to severe traumatic acute brain injury: asystematic review / N. Foley et al. // J. Neurotrauma. 2008. - Vol. 25, №12. -P.1415-31.

90. Impact of cardioselective beta-blockers on mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease and atherosclerosis / Y.R. van Gestel et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - Vol.178, №7. - P. 695-700.

91. Improved bone status by the beta-blocker propranolol in an animal model of nutritional growth retardation / C.E. Lezon et al. // Br. J Nutr.- 2009. -Vol.101, №11.-P.1616-20.

92. Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension / S. Nishio et al. // Hypertens. Res. -2005. Vol.28, №3. - P.223-7.

93. Irbesartan plus low-dose propranolol versus low-dose propranolol alone in cirrhosis: a placebo-controlled, double-blind study / M. Schepke et al. // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol.103, №5. - P. 1152-8

94. Isohanni, M.H. Effect of fluvoxamine and erythromycin on the pharmacokinetics of oral lidocaine / M.H. Isohanni, P .J. Neuvonen, K.T. Olkkola // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. - Vol. 99, №2. - P. 168-72.

95. Javed, U. Beta-adrenergic blockers for chronic heart failure / U. Javed, P.C. Deedwania // Cardiol. Rev. 2009. - Vol. 17, №6. - P. 287-92.

96. Johnson, R.D. Quantitation of atenolol, metoprolol, and propranolol in postmortem human fluid and tissue specimens via LC/APCI-MS / R.D. Johnson, R.J. Lewis //Forensic Sci. Int. -2006. Vol.156, № 2-3. - P. 106-17.

97. Kapoor, J.R. Predicting the effectiveness of beta-blocker therapy in vasovagalsyncope / J.R. Kapoor // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol.51, №24. - P. 2372-3.

98. Kapoor, J.R. Survival among patients with left ventricular systolic dysfunction treated with atenolol / J.R. Kapoor, P.A. Heidenreich // Congest. Heart Fail. -2009. Vol.15, №5. - P. 213-7.

99. Kiriyama, A. Analysis of hepatic metabolism affecting pharmacokinetics of propranolol in humans / A. Kiriyama, A. Honbo, K. Iga // Int. J. Pharm. 2008. -Vol. 349, № 1-2. - P. 53-60.

100. Koplan, B.A. Ventricular tachycardia and sudden cardiac death / B.A. Koplan, W.G. Stevenson // Mayo Clin Proc. 2009. - Vol.84, №3. - P. 289-97.

101. Kornischka, J. 40 years beta-adrenoceptor blockers in psychiatry / J. Kornischka, J. Cordes, M.W. Agelink // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2007. -Vol.75, №4.-P. 199-210.

102. Lawley, L.P. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations / L.P. Lawley, E. Siegfried, J.L. Todd // Pediatr. Dermatol. -2009. Vol. 26, № 5. - P. 610-4.

103. Leaute-Labreze, C. Efficacy of beta-blockers in infantile capillary haemangiomas: the physiopathological significance and therapeutic consequences / C. Leaute-Labreze, A. TaTeb // Ann. Dermatol. Venereol. -2008. Vol. 135, №12. - P. 860-2.

104. Liver disease selectively modulates cytochrome P450- mediated metabolism / R.F. Frye et al. // Clin Pharmacol Ther. 2006. - Vol.80, №3. - P. 235-45.

105. Lyons, K.E. Pharmacotherapy of essential tremor : an overview of existing and upcoming agents / K.E. Lyons, R. Pahwa // CNS Drugs. 2008. - Vol. 22, №12. - P. 1037-45.

106. Medi, C. Supraventricular tachycardia / C. Medi, J.M. Kalman, S.B. Freedman // Med. J. Aust. 2009. - Vol. 190, №5. - P. 255-60.

107. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure / F.A. McAlister et al. // Ann. Intern. Med. 2009. - Vol. 150, №11.-P. 784-94.

108. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial / G.L. Bakris et al. // // J. of the American Medical Association. 2004. - Vol. 292. - P. 2227-2236.

109. MicroRNA-1 downregulation by propranolol in a rat model of myocardial infarction: a new mechanism for ischaemic cardioprotection / Y. Lu et al. // Cardiovasc. Res. 2009. - Vol. 143, №12. - P. 356-358.

110. Mio, Y. New ultra-short-acting beta-blockers: landiolol and esmolol—the effects on cardiovascular system / Y. Mio // Masui. 2006. - Vol. 55, №7. - P. 841-8.

111. Mfidler, S. The heart and the liver / S. Moller, C.W. Dumcke, A. Krag // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 3, №1. - P. 51-64.

112. Mortality and reinfarction among patients using different beta-blockers for secondary prevention after a myocardial infarction / M.L. Hansen et al. // Cardiology. 2009.-Vol. 112.-P. 144-150.

113. Nebert, D.W. Can personalized drug therapy be achieved? A closer look at pharmaco-metabonomics / D.W. Nebert, E.S. Vesell // Trends Pharmacol. Sci. -2006. Vol. 27, №11.- P. 580-586.

114. Neideen, T. Preinjury beta blockers are associated with increased mortality in geriatric trauma patients / T. Neideen, M. Lam, K J. Brasel // J. Trauma. 2008. -Vol. 65, №5.-P. 1016-20.

115. Norbury, W.B. Metabolism modulators in sepsis: propranolol / W.B. Norbury, M.G. Jeschke, D.N. Herndon // Crit. Care Med. 2007. - Vol. 35, №9. - P. 616-20.

116. O'Rourke, S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists / S.T. O'Rourke // Am. J. Pharm. Educ. 2007. - Vol. 71, №5. - P. 95 -97.

117. Paravastu, S.C. Beta blockers for peripheral arterial disease / S.C. Paravastu, D.A. Mendonca, A. da Silva // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2009.- Vol.38, №1. - P. 66-70.

118. Pérez-Castrillôn, J.L. Are beta-blockers useful in the prevention of osteoporotic fractures? / J.L. Pérez-Castrillôn, D.A. De Luis, A. Duenas-Laita // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2009. - Vol.13, №3. - P. 157-62.

119. Perioperative beta blockers in patients having non-cardiac surgery: a metaanalysis / S .Bangalore et al. // Lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 1962-76.

120. Prostacyclin synthesis in relation to sympathoadrenal activation. Effects of betablockade / K. Pettersson et al. // Circulation. -1991. Vol. 84. - P. 138-43.

121. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propranolol in hypertensive patients after sublingual administration: systemic availability / A.P. Mansur et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. 1998. - Vol. 31, №5. - P. 691-696

122. Polymorphisms of drug"metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population / E.A. Gaikovitch et al. // Eur.J.Clin.Pharmacol. 2003. - Vol. 59, № 4. - P. 303312.

123. Postoperative administration of landiolol hydrochloride for patients withsupraventricular arrhythmia: the efficacy of sustained intravenous infusion at a low dose / S. Wariishi et al. // Interact. Cardiovasc .Thorac. Surg. 2009. -Vol. 9, №5.-P. 811-3.

124. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension / V. La Mura et al. // J. Hepatol. 2009.-Vol. 51, №2. - P. 279-87.

125. Propranolol does not increase inflammation, sepsis, or infectious episodes in severely burned children / M.G. Jeschke et al. // J. Trauma. 2007. - Vol. 62, №3. - P. 676-81.

126. Propranolol hydrochloride osmotic capsule with controlled onset of release / M. Barzegar-Jalali et al. // Drug. Deliv. 2007. - Vol.14, №7. - P. 461-8.

127. Propranolol metabolism in normal subjects: association with sex steroid hormones / T. Walle et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol.56, №2. - P. 127-32.

128. Quivalence revisited: influence of age and sex on CYP enzymes / Z. Bebia et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol.76, №6. - P.618-27.

129. Rahman, N. Validated kinetic spectrophotometric method for the determination of metoprolol tartrate in pharmaceutical formulations / N. Rahman, H. Rahman, S.N. Azmi // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). 2005. - Vol.53, №8. - P. 942-8.

130. Replacement of Carvedilol for propranolol in patients with heart failure / F. Marques et al.// Arq. Bras. Cardiol. 2010. - Vol.95, №1. - P. 107-14.

131. Ripoll, C. Treatment of gastropathy and gastric antral vascular ectasia in patients with portal hypertension / C. Ripoll, G. Garcia-Tsao // Curr. Treat

132. Options Gastroenterol. 2007. - Vol. 10, №6. - P. 483-94.

133. Role of central beta-adrenergic receptors in regulating proinflammatory cytokine responses to a peripheral bacterial challenge / J.D. Johnson et al. // Brain Behav. Immun. 2008. - Vol. 22, №7. - P. 1078-86.

134. Romana-Souza, B. Propranolol improves cutaneous wound healing in streptozotocin-induced diabetic rats / B. Romana-Souza, A.P. Nascimento, A. Monte-Alto-Costa // Eur. J. Pharmacol. 2009. - Vol. 611, №1-3. - P.77-84.

135. Simultaneous determination of thirteen beta-blockers and one metabolite by gradient high-performance liquid chromatography with photodiode-array UVdetection / M. Delamoye et al. // Forensic Sci. Int. 2004. - Vol.141, №1. - P. 23-31.

136. Skalidis, E.I. Guidelines on the management of stable angina / E.I.Skalidis, P.E. Vardas // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.

137. Suie, S.S. Nebivolol. New therapy update / S.S. Suie, W. Frishman // Cardiol. Rev. 2006. - Vol. 14. - P. 259-264.

138. Tanaka, E. In vivo function tests of hepatic drug-oxidizing capacity in patients with liver disease / E. Tanaka, D.D. Breimer // J. Clin. Pharm. Ther. 1997. -Vol. 22, №4.-P. 237-49.

139. Taylor, A.A. The role of vasodilating beta-blockers in patients with hypertension and the cardiometabolic syndrome / A.A. Taylor, G.L. Bakris // Am. J. Med. 2010. - Vol.123, №7. - P. 21-6.

140. The beta-adrenoceptor antagonist propranolol counteracts anti-inflammatory effects of isoflurane in rat endotoxemia / K.A. Boost et al. // Acta. Anaesthesiol. Scand. 2007. - Vol. 51, №7. - P. 900-8.

141. The in vivo effect of propranolol on cerebral perfusion and hypoxia after traumatic brain injury / E.J. Ley et al. // J. Trauma. 2009. -Vol. 66, №1. - P. 154-9.

142. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes / M.Christensen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. Vol.73, №6.1. P.517-528.

143. The potential mechanisms of reduced incidence of ventricular fibrillation as the presenting rhythm in sudden cardiac arrest / H. Wang et al. // Crit. Care Med.- 2009. Vol.37, №1. - P. 26-31.

144. A systematic review of the prothrombotic effects of an acute change in posture: a possible mechanism underlying the morning excess in cardiovascular events? / G. Thrall et al. // Chest. 2007. - Vol. 132, №4. - P. 1337-47.

145. Atenolol or metoprolol as beta-blocker in the treatment of hypertension / B.J. van den Born et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2005. - Vol. 149, №32. - P. 1808-9.

146. Wachowiak, RToxicologic analysis of some adrenergic-beta blockers in the diagnosis of intoxications / R. Wachowiak, A. Tezyk // Arch Med Sadowej Kryminol. 2003 . - Vol.53, №4. - P. 289-99.

147. Beta-blockers in the treatment of hypertension: new data, new directions / M.A. Weber et al. // J. Clin. Hypertens. 2008. - Vol.10. - P. 234-238.

148. Weir, M.R. Beta-blockers in the treatment of hypertension: are there clinically relevant differences? / M.R. Weir // Postgrad. Med. 2009. - Vol. 121, №3. -P. 90-8.

149. Witek, A. Thin-layer chromatographic analysis of some beta-blocking drugs in plasma / A. Witek, L. Przyborowski // Acta. Pol. Pharm. 1997. - Vol.54, №3. -P. 183-6.

150. Wong, F. Beta-blockers in cirrhosis: friend and foe?/ F. Wong, F.Salerno // Hepatology. 2010. - Vol.52, №3. - P.811-3.

151. Wright, J.M. First-line drugs for hypertension / J.M. Wright, V.M. Musini // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. - № 3. - Art. No.: CD001841.

152. Wyller, V.B. Treatment of chronic fatigue and orthostatic intolerance with propranolol / V.B. Wyller, E. Thaulow, J.P. Amlie // J. Pediatr. 2007. - Vol. 150, №6.-P. 654-5.

153. Wyse, D.G. Pharmacotherapy for rhythm management in elderly patients with atrial fibrillation/ D.G. Wyse // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2009. - Vol. 25, №1.-P. 25-9.

154. Zhang, Z.X. On-line cation-exchange preconcentration and capillary electrophoresis coupled by tee joint interface / Z.X. Zhang, Y.Z. He // J. Chromatogr. A. 2005 . - Vol.1066, №1-2. - P. 211-8.

155. Zhou, S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. / S.F. Zhou // Clin. Pharmacokinet. 2009. - Vol. 48, №11. -P. 689-723.

156. Zienciuk, A. Atrial fibrillation in the long QT syndrome/ A. Zienciuk, M. Szwoch, G. Raczak // Kardiol. Pol. 2009. - Vol. 67, №6. - P. 681-4.