Разработка и стандартизация гепатопротекторного сбора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Баймухаметов Ильнур Рамильевич

• Баймухаметов Ильнур Рамильевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Баймухаметов Ильнур Рамильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Этиология и патогенез заболеваний печени

1.2. Особенности терапии различных заболеваний печени

1.3. Лекарственные средства растительного происхождения,

30

обладающие гепатопротекторным действием

ЗАКЛЮЧЕНИЕ К ГЛАВЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы макро - и микроскопического анализа

2.2.2. Методы фитохимического анализа

2.2.2.1. Методы качественного анализа биологически активных веществ

2.2.2.2. Методы количественного анализа биологически активных 48 веществ

2.3. Методы исследования биологической активности

2.4. Методы статистической обработки результатов исследований

ГЛАВА 3. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ

ОБОСНОВАНИЕ КОМПОНЕНТНОГО СОСТАВА СБОРА,

ОБЛАДАЮЩЕГО ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

3

Теоретическое обоснование состава сбора, обладающего

гепатопротекторной активностью

3.2. Экспериментальное обоснование состава сбора, обладающего 60 гепатопротекторной активностью

3.2.1. Изучение антиоксидантной активности 60 пермангонатометрическим методом

3.2.2. Изучение антиоксидантной активности методом, основанным на 63 ингибировании реакции аутоокисления адреналина

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СБОРА, 67 ОБЛАДАЮЩЕГО ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

4.1. Макро- и микроскопический анализ сбора, обладающего 67 гепатопротекторной активностью

4.2. Определение товароведческих показателей гепатопротекторного 80 сбора

4.3. Изучение химического состава гепатопротекторного сбора

4.3.1. Хроматографические исследования

4.3.2. Изучение аминокислотного и элементного составов 92 гепатопротекторного сбора

4.3.3. Анализ количественного содержания биологически активных 94 веществ в сборе, обладающем гепатопротекторной активностью

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 98 ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО СБОРА

5.1. Исследование острой токсичности сбора

5.2. Определение гепатопротекторной активности

5.3. Определение желчегонных свойств гепатопротекторного сбора

5.4. Определение противовоспалительной активности сбора

5.5. Определение антикоагуляционной и антиагрегационной 103 активности гепатопротекторного сбора

5.6. Определение антиоксидантной активности, основанной на 104 ингибировании реакции аутоокисления адреналина

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ 107 ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО СБОРА

6.1. Разработка методики качественного анализа

6.2. Разработка методики количественного содержания флавоноидов 109 в гепатопротекторном сборе

6.3. Валидация методики количественного определения

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация гепатопротекторного сбора»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. За последние 20 лет во всем мире согласно данным Всемирной организации здравоохранения наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени. Так, по данным ВОЗ в мире насчитывается более 2 млрд человек, страдающих заболеваниями печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции [130].

В 2019 году мировая распространённость заболеваний печени составляла 1,69 млрд (рак печени, 0,04%; хроническая болезнь печени, 99,96%). Показатель заболеваемости был равен 2,59 млн (рак печени, 20,7%; хронические заболевания печени, 79,3%), показатель смертности составил 1,95 млн (рак печени, 24,8%; хронические заболевания печени, 75,3%). При этом отмечено снижение смертности от гепатита В и гепатита С, но заболеваемость неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) возрастала. Наибольший подъем был характерен для стран Ближнего Востока, Северной Америки и Восточной Азии [51].

Февраль 2020 года для всего человечества ознаменовался всемирной чрезвычайной катострофой, которая связана с распространением вируса COVID-19, вследствие чего ВОЗ заявила о начале пандемии. Как правило, симптоматика короновирусной инфекции была характерна и типична, но в то же время в период заболевания были проявления повреждения печени: имелись признаки как клинические (тошнота, диспепсия, рвота, диарея), так и признаки повреждения печени, выявленные при лабораторном исследовании (повышение уровней билирубина, увеличение активностей печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, снижение уровня альбумина) [156, 162]. Есть мнение, что поражение печени в период заболевания короновируса связано с «инфицированием холангиоцитов и дисфункцией желчных протоков» [162]. Таким образом, гепатопротекторная терапия в качестве профилактики и лечения необходима не только больным с заболеваниями печени, но и больным, перенесшим короновирусную инфекцию.

На данный момент приоритет международной фармацевтической отрасли ориентирован на создание новых лекарственных препаратов, созданных путем органического и неорганического синтеза. Помимо этого, проводится множество клинических исследований, которые выявляют новые лечебные эффекты уже имеющихся лекарственных средств, тем самым расширяя спектр применения в различных видах заболеваний. Безусловно, применение препаратов нацелено на устранение причины болезни и повышение качества жизни пациента, но при этом могут возникнуть побочные эффекты, в том числе и гепатотоксичность. По данным экспертов ВОЗ, «от осложнений лекарственной терапии ежегодно в мире погибает около миллиона жителей». Имеется необходимость пересмотра подходов к назначаемой терапии. Так, уже более сорока лет назад началось «повсеместное внедрение элементов реабилитации, возобновилась практика традиционной медицины, вековые традиции которой подтверждают свидетельства высокой активности растительных средств» [52, 93]. Несомненно, здоровье населения всего мира и каждой нации зaвисит oт дoстижений и развития научной медицины и исследований, прoводимых, в том числе, в oбласти издания швых растительных препаратов для профилактики и лечения заболеваний печени. Создание новых препаратов на основе лекарственных средств является особо актуальной темой, так как растительные компоненты «имеют широкий спектр фармакологического действия; более безопасны, чем синтетические препараты, способствуют снижению осложнений и побочных эффектов от применяемой медикаментозной терапии; обладают низкой токсичностью и мягкостью действия, что позволяет применять их в течение длительного времени для противорецидивного или реабилитационного лечения» [19, 93]. Важным преимуществом растительных препаратов и средств фитотерапии является экономическая доступность и наличие сырьевой базы.

Несмoтря на то, что каждoе лекарственнoе растение oбладает многосторонним действием, более эффeктивным являeтся их

комбинированноe приметение в виде сборов. Объясняется это тем, что «в c6opbi вхoдят растeния, обладающие рaзличными фaрмакологическими свoйствами, благoдаря чему дoстигается кoмплексное вoздействие на этиологию и патогенез забoлевания» [93].

Таким образом, исследования по созданию средства для профилактики и комплексного лечения заболеваний печени на основе лекарственного растительного сырья являются актуальными.

Степень разработанности темы. На сегодняшний день опубликовано большое количество работ, где изучаются различные патологии печени (Звягинцева Т.Д., Лазебник Л.Д., Лелюкова Е.Н., Майер Ф.Х. и др.). Вопросы использования гепатопротекторов и фитопрепаратов при данной нозологии также широко освещены в работах отечественных и зарубежных ученых (Белоусов Ю.Б., Бортникова В.В., Венгеровский А.И., Катикова А.Ю., Корсун В.Ф., Минушкин О.Н., Новикова В.Е., Mina K., Schultz V. и др.).

Теоретическую основу диссертационного исследования составляют труды ученых, рассматривающих вопросы разработки новых лекарственных сборов, в частности таких, как Пашинский В.Г., Соколов С.Я., Куркин В.А., Самылина И.А. и др.

Разработка методов стандартизации ЛРС и фитопрепаратов на их основе отражена в работах известных отечественных авторов (Мешковский А.П., Куркин В.А., Саканян Е.И., Белоногова В.Д. и др.).

Анализ монографий и литературы по теме диссертации показал, что научные публикации по исследованию гепатопротекторов в мировой практике ведутся, но, тем не менее, проблема терапии различных групп заболеваний, связанных в той или иной степени с патологией печени остается актуальной.

Таким образом, практическая значимость для отечественной фармации и медицины обусловили выбор темы диссертационного исследования и определили ее цель.

Целью диссертационной работы является разработка многокомпонентного растительного сбора для профилактики и лечения различных заболеваний печени и его фармакогностическое исследование.

Для реализации вставленной цели неoбходимо было рeшить слe дующие задачи:

1. Разработать, теоретически и экспериментально обосновать состав сбора для профилактики и лечения заболеваний печени.

2. Провести морфолого-анатомическое и фитохимическое изучение разработанного гепатопротекторного сбора.

3. Разработать методики количественного определения гепатопротекторного сбора.

4. Установить критерии подлинности и показатели качества для стандартизации гепатопротекторного сбора.

5. Исследовать биологические свойства гепатопротекторного сбора.

6. Разработать проект нормативной документации на гепатопротекторный сбор.

Научная новизна. Впервые разработан, теоретически и экспериментально обоснован растительный гепатопротекторный сбор для профилактики и лечения заболеваний печени, в который входят 10 видов лекарственного растительного сырья: календулы лекарственной цветки, бессмертника песчаного цветки, кукурузы столбики с рыльцами, шиповника плоды, чистотела большого трава, березы листья, мяты перечной листья, ромашки аптечной цветки, тысячелистника обыкновенного трава и череды трехраздельной трава. Все они разрешены для применения в медицине, произрастают и широко культивируются на территории РФ.

С применением современных физико-химических методов анализа (газовая хроматография, спектрофотомерия, хроматография в тонком слое сорбента) изучен состав биологически активных веществ сбора, которые обеспечивают его лечебное действие. Методом ТСХ в сборе установлено наличие рутина, хлорогеновой кислоты, гиперозида, кверцетина, лютеолина,

кофейной кислоты и лютеолина - 7 - гликозида. Методом ГХ в липофильной фракции идентифицировано 12 веществ различной природы: наиболее важными для фармакологического действия из них - куркумин, бисаболол и ментон.

Определено количественное содержание в сборе и в водном извлечении флавоноидов, аскорбиновой кислоты, полисахаридов, суммы дубильных веществ и фенолкарбоновых кислот.

Установлены критерии подлинности и показатели качества сбора, необходимые для стандартизации и включения в проект НД.

Метод микроскопии использован для качественного анализа и для стандартизации сбора по проявлению ДЗП.

Разработана методика стандартизации гепатопротекторного сбора по содержанию суммы флавоноидов в пересчете на рутин и проведена ее валидация.

Изучены биологические свойства сбора. Определена острая токсичность, установлены антиагрегантная, антикоагулянтная, антиоксидантная, гепатопротекторная, желчегонная, противовоспалительная активности сбора.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Экспериментальные исследования автора показали целесообразность дальнейшего изучения биологической активности гепатопротекторного сбора в качестве средства для профилактики и лечения заболеваний печени. На основании проведенных исследований разработан проект фармакопейной статьи «Сбор гепатопротекторный». Результаты исследований внедрены в работу ООО «Травы Башкирии», в учебный процесс кафедры фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, кафедры фармакогнозии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России.

Приоритет и новизна исследования защищены патентом RU 2805149 С1 «Сбор гепатопротекторный для лечения заболеваний печени» [87].

Методология и методы исследования. Методология построена на изучении и обобщении литературных данных по теме исследования, оценке степени разработанности и актуальности темы, постановке цели и задач исследования по фармакогностическому анализу и разработке методов стандартизации разработанного сбора, исследованию водных и спиртовых извлечений на его основе, формулировании выводов, определяющих теоретические и практические рекомендации материалов диссертационной работы.

В качестве основных методов химического и физико-химического анализа были применены методы тонкослойной хроматографии, газожидкостной хроматографии, спектрофотометрии. Для решения поставленных задач в работе также использованы методы математической статистики.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер госрегистрации АААА -А20-200011090030-9.

Положения, выносимые на защиту:

- рeзультаты теоретичесгаго и экспериментaльного обoснования состава (прописи) гепатопротекторного сбора для профилактики и лечения заболеваний печени;

- результаты изучения химического состава сбора;

- результаты определения показателей подлинности и качества сбора, необходимые для разработки методов стандартизации сбора;

- результаты исследoвания биологических свойств сбoра.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования, которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные положения

и выводы, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения научной работы доложены и обсуждены на VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (24-25 апреля 2017 г. СПХФА); 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 23 апреля 2018 г.); 86-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 9 ноября 2021 г.); Международном конгрессе аптечных обновлений и 4-й Ежегодной конференции «IPharmS» (Иран, Тегеран, 15-18 февраля, 2022 г.); 87-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 22 мая 2022 г.). По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и 1 патент.

Личный вклад автора. Все приведенные экспериментальные результаты диссертационного исследования получены самим автором. Диссертант самостоятельно определил ключевые задачи исследования, участвовал в планировании и выполнении эксперимента. Фармакологические исследования проводились совместно с сотрудниками кафедры фармакологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Основные положения, изложенные в работе, соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия (фармацевтические науки) пункту 2 - «Формулирование и развитие принципов

стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств»; пункту 3 - «Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления» и пункту 6 - «Изучение химического состава лекарственного растительного сырья, установление строения, идентификация природных соединений, разработка методов выделения, стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных форм на его основе».

Структура и объём диссертации. Диссeртация излoжена на 163 страницах тeкста компьютерного набора и сoстоит из введeния, обзoра литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, списка цитируемой литературы, включающего 197 источников, из которых 153 на русском языке и 44 на иностранном языке. Диссертация иллюстрирована 47 рисунками и 28 таблицами.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1.Этиология и патогенез заболеваний печени

Печень - это самая крупная железа человеческого организма, которая выполняет больше всего функций среди всех органов. Поражение печени может сопровождаться, как нарушением одной, так и всех ее функций, что лежит в основе степени тяжести заболевания [170].

Выделяют основные функции печени: детоксикация организма; утилизация и инактивация токсических продуктов обмена веществ, образующихся в организме в процессе жизнедеятельности (продукты распада белка, фенол, кетоновые соединения и ацетон); участие в витаминном и обмене минералов; участие в синтезе стероидных половых, щитовидных, надпочечниковых гормонов и обезвреживании их избытка; регуляция углеводного обмена; депонирование и распределение энергетических субстратов в организме (глюкоза, гликоген) путем процессов гликогенолиза, глюконеогенеза, гликолиза; участие в липидном обмене; участие в синтезе иммуногобуллинов, антител и других важных белков иммунной системы; ключевая роль в нормальном функционировании систем гемостаза (синтез плазменных факторов свертывания и противосвертывающей системы крови) -участие в синтезе большинства коагуляционных факторов [170], антикоагулянтных протеинов, компонентов системы фибринолиза и стимуляторов тромбоцитопоэза [51], развитие коагулопатий при хронических заболеваниях печени (ХЗП) как у детей, так и у взрослых напрямую связано с нарушениями данной функции печени. Существует мнение, что коагулопатии при патологии печени - это сложный механизм обратной связи, направленный на регуляцию баланса между тромбоцитами, факторами свертывания крови и системой фибринолиза [180]; функция кроветворения, особенно во внутриутробном и периоде детства; центральная роль во всасывании, распределении в организме и биотрансформации большинства лекарственных препаратов, а также их активных и неактивных метаболитов [49]; синтез желчи

и ферментов, которые участвуют в процессах пищеварения; осуществление билирубинового обмена и его обезвреживание путем конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Во всем мире, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени [130]. В 2019 году мировая распространённость заболеваний печени составляла 1,69 млрд (рак печени, 0,04%; хроническая болезнь печени, 99,96%). Показатель заболеваемости был равен 2,59 млн (рак печени, 20,7%; хронические заболевания печени, 79,3%), показатель смертности составил 1,95 млн (рак печени, 24,8%; хронические заболевания печени, 75,3%). При этом отмечено снижение смертности от гепатита В, гепатита С, но заболеваемость неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) возрастала и наибольший подъем был характерен для стран Ближнего Востока, Северной Америки и Восточной Азии [193].

Классификация заболеваний печени представлена на схеме (рис. 1).

Первичное воспалительное, функциональное поражение пеленочных клеток (вирусные н токсические гепашты, алкогольные н неалюгонльные

Сосудистые заболевания (тромбоз печеночных вен, портальная гипертензия и ДР-)

Травматические повреждения

Заболевания печени

Поражение внутрнпеченочных желчных протоков

(Холе с газ, холангит острый и хронический, тлештназ)

Опухолевые заболевания (кисты печени, гемангнома, шшосаркома, метастатические поражения печени)

ТГарщйгарные 'инвазий и инфекции (ивемни, эхннококкоз, аскаридоз н ДР-)

Наследственные патологии и аномалии (гипоплазия печени, атрезня внутрнлеченочных протоков и сосудов, ферменпшатив с нарушением ЙВЩНйшЖЕ обмена

(Синдром ЖилЬера).

Аутоиммунные заболевания печенн (аутоиммунный

гепатит. первичный

01..1^[К1"1нрую1цнн холангт; первичный бнлнарный цирроз печенн)

С-друктурно-функциональные перестройки в печенн и их осложнения (цирроз,

печеночная недостаточность, паренхиматозная желтуха, печеночная кома)

Поражения печени при патологии других органов (почечно-печеночная недостаточность, ШШШЕЕШЩ при

лейкозе н до.)

Рисунок 1 - Классификация заболеваний печени

Гепатит - воспаление паренхимы печени [59]. Гепатит бывает первичным (самостоятельное заболевание, вызванное вирусом, алкоголем или химическим веществом) и вторичным (возникает на фоне инфекций или интоксикаций). Также имеется и другая классификация гепатитов [63],

представленная на рисунке 2:

Классификация гепатитов

По происхождению:

Инфекционный (вирусный гепатит)

Неинфекционный (алкогольный, лекарственный, аутоиммунный)

Острый (до 6 месяцев)

По течению заболевания:

Хронический(более 6 месяцев}

Рисунок 2 - Классификация гепатитов

Острые гепатиты

В настоящее время внушительное количество населения земного шара инфицированы различными видами вируса гепатита. По некоторым данным их численность составляет треть от всего населения, среди которых каждый год погибает около двух миллинонов от острого течения данной инфекции. Согласно международной классификации «острые вирусные гепатиты (ОВГ) рассматриваются как острое воспаление и некроз ткани печени, вызванные гепатотропными вирусами (А, В, С, D и др.)» [62]. Ежегодно регистритруется более полумиллиарда новых прецедентов инфицирования вирусными гепатитами. В половине случаев инвазия вирусом явялется причиной возникновения цирроза печени. Согласно статистике, в РФ количество больных с циррозом увеличивается на 200 тысяч человек в год. При этом увеличение числа больных гепатобилиарными заболеваниями весьма значительное и составляет от 15 до 30% населения [35].

Имеются различные формы передачи вирусов, представленные на рисунке 3:

Формы передачи

вирусов гепатита

'нтеральный (фекалычо-

оральный) Вирусы гепатита А и Е

Парентеральный (через

поврежденную кожу, слизистые с инфицированной кровью) Вирусы гепатита В, С, О, С

Рисунок 3 - Формы передачи вирусов гепатита Вирусы, передающиеся энтеральным путем, «обычно вызывают гепатит с полностью обратимым течением и он, как правило, не переходит в хроническую форму» [62]. Поражение печени вирусами, передающимися парентерально, «часто завершается формированием хронической формы гепатита, а также развитием цирроза и первичного рака печени» [62].

Возбудителем гепатита А является РНК-содержащий вирус (ВГА). За счет запуска вирусом иммуных мехназимов происходит повреждение клеток печени и гепатоцитов. Чаще всего лечение ВГА приводит к полному выздоровлению, однако в «10% случаях сохраняются остаточные явления заболевания (склероз печени, холецистит и др.)» [68].

Возбудителем гепатита Е является так же РНК-содержащий вирус (ВГЕ). Характерен фекально - оральный путь передачи, чаще всего при употреблении воды. Молодые люди от 15 до 29 лет наиболее часто инфицируются данным вирусом. Дейсвтие ВГЕ направлено на дегенеративное изменение в клетках печени, связанное с размножением вируса [92].

Возбудителем гепатита Р является ДНК-содержащий вирус (ВГФ), для которого характерен энтеральный путь передачи. Течение заболевания, вызванное ВГФ, схоже с острым гастроэнтеритом и гриппом, но при этом имеются особенности: «болезненная печень, увеличение активности трансаминаз в сыворотке, наличие билирубина в моче и желтушность» [62].

Возбудителем гепатита В является ДНК-содержащий вирус (ВГВ). Вирусоносителями гепатита В мире являются 300-400 млн. человек. Распространенность носительства вируса варьирует от 0,2-1% в Западной Европе и США до 8-15% на Дальнем и Среднем Востоке и в Африке [149]. Общее число хронически инфицированных НВУ в Российской Федерации достигает 5 млн. человек [143]. Молодые люди от 20 до 29 лет наиболее часто инфицируются данным вирусом, восприимчивость к которому очень высокая. ВГВ связывается с гепатоцитами, поэтому при дейсвтии Т-лимфоцитов на возбудителя наблюдается и поражение клеток печени. Ответ иммунной системы менее выражен при схожести белка вируса с белками организма и течение заболевания проходит более благоприятно, редко приобретая хроническую форму. Опасен ВГВ тем, что данный вирус «инициирует развитие цирроза и первичный рак печени» [62].

Вирус гепатита Б (ВГД) «состоит из генома (РНК вируса) и белка, кодирующего, синтез специфического дельта-антигена» [194]. Численность зараженных данным вирусом составляет от 15 до 20 млн человек. Особенность течения заболевания, вызванного ВГД, в высокой патогенной активности только в синергизме с ВГВ, именно поэтому носит название «дефектного вируса-спутника». Наболее часто гепатит, вызванный ВГД, приобретает хроническую форму, которая далее приводит к циррозу и раку печени [194].

Возбудителем гепатита С является РНК-содержащий вирус (ВГС). Наиболее характерен контактный (при попадании крови инифицированного человека через нестерилизованные медициснкие инструменты, маникюрных салонах и т.д) и контактно-бытовой (при пользовании одной зубной щеткой или бритвой с инфицированным человеком) пути передачи. Численность

населелния во всем мире больных ВГС велико и составляет более 200 млн человек [79]. Механизм действия вируса - цитопатический, при котором происходят дегенеративные изменения в клетках печени. Для гепатита С длительный бессимптомный период и «высокая (до 80%) вероятность перехода в хроническую форму с последующим развитием цирроза (не менее чем у 20% пациентов), гепатоцеллюлярной карциномы и приводит к инвалидизации и существенному сокращению средней продолжительности жизни» [38].

Вирус гепатита С (ВГГ) является РНК-содержащим. Практически во всех случаях данное заболевание приводит к желтухе. В редких случаях переходит в хроническую форму гепатита [62].

Неинфекционные гепатиты возникают под влиянием отравляющих агентов, которые повреждают клетки печени (гепатотоксические лекарства, лекарственные яды и отравляющие вещества, алкоголь и т.д.).

Острый лекарственный гепатит «наблюдается через 5-7 дней от начала приема лекарственного препарата» [62]. Вероятность развития данного заболевания зависит от длительности применения препарата и редко является дозозависимым. Прекращение приема препарата, предположительно обладающего гепатотоксичностью, приводит к стремительному «спаду клинической симптоматики, а структурные изменения в тканях печени сопоставимы с морфологическими изменениями при остром вирусном гепатите» [136].

Нейтрализация и обезвреживание токсических веществ является важнейшей задачей самого крупного человеческого органа - печени. Под действием ферментативной системы гепатоцитов происходит метаболизм химических и биологических токсинов. Процесс «утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты - промежуточные продукты биотрансформации» [58]. Метаболиты некоторых лекарственных средств «обладают более выраженной активностью и гепатотоксичностью в сравнении с самим препаратом» [58].

Длительный прием таких медикаментов, высокая дозировка приводит к «истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего может развиваться лекарственный гепатит» [58]. Печень обеспечивает большую часть метаболизма ксенобиотиков благодаря своему значительному ферментативному оснащению, анатомической локализации и обильной васкуляризации. Однако эти различные характеристики также делают его привилегированной мишенью для токсичных соединений, особенно в случае токсического метаболизма. Гепатотоксичность, вызванная ксенобиотиками, является основной причиной поражения печени и реальной проблемой для врачей, фармацевтической промышленности и учреждений здравоохранения. Латентный период между экспозицией и началом гепатотоксичности является кратким, несколько часов и несколько дней [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баймухаметов Ильнур Рамильевич, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. A.c. 1507394 СССР. Способ количественного определения флавоноидов в растительном сырье / В.В. Беликов, Н.Т. Колесник. - № 4301201; заявл. 25.08.1987; опубл. 15.09.1989.

2. Аладышева, Ж.И. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом производстве / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, А.П. Мешковский. - М.: Русский врач, 2005. - 186 с.

3. Анализ химического состава липофильных фракций гепатопротекторного и противомикробного сборов / A.A. Юсупова, И.Р. Баймухаметов, Н.В. Кудашкина, С.Р. Хасанова // Традиционная медицина. -2023. - №1 (71). - С. 9-12.

4. Асланова, Д. Тысячелистник обыкновенный в народной и научной фитотерапии / Д. Асланова, И.Д. Кароматов // Биология и интегративная медицина. - 2018. - № 1(18). - С. 167-186.

5. Ахрем, А.А. Тонкослойная хроматография / А.А. Ахрем, А.И. Кузнецова. - М.: Наука, 1995. - 175 с.

6. Баймухаметов, И.Р. Исследование антиоксидантной активности гепатопротекторного сбора методом пермангонатометрии / И.Р. Баймухаметов, Э.М. Садыкова, А.Р. Шайдуллина // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2022. - №5 (Спец. вып.). - С. 789-793.

7. Баймухаметов, И.Р. Исследование химического состава гепатопротекторного сбора для разработки методики качественного анализа / И.Р. Баймухаметов // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2018. - №3 (Прил.). - С. 905-910.

8. Баймухаметов, И.Р. Исследования по разработке полиэкстракта из гепатопротекторного сбора / И.Р. Баймухаметов, Н.В. Кудашкина // Молодая фармация - потенциал будущего: сборник материалов VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участие. -СПб: СПХФА, 2017. - С. 499-500.

9. Баймухаметов, И.Р. Разработка методики количественного определения флавоноидов в гепатопротекторном сборе / И.Р. Баймухаметов, С.Р. Хасанова, Н.В. Кудашкина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2018. - Т. 13, № 3(75). - С. 47-50.

10. Байханова, Н. Особенности клиники и системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Н. Байханова // Новый день в медицине. - 2019. - № 2(26). - С. 13-17.

11. Бандюкова, В.А. Фенолокислоты растений, их эфиры и гликозиды / В.А. Бандюкова // Химия природных соединений. - 1983. - № 3. - С. 263-273.

12. Барабой, В.А. Растительные фенолы и здоровье человека / В.А. Барабой. - М.: Наука, 1984. - 358 с.

13. Белоусов, Ю.Б. Гепатопротекторы: клиническая фармакология / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. - СПб.: Медицина, 2001. - 211 с.

14. Буеверов, А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. - 2000. - Т. 3, № 1. - С. 1618.

15. Венгеровский, А.И. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 1997. - Т. 12, № 3-4. - С. 59-63.

16. Венгеровский, А.И. Методические указания по изучению гепатозащитной активности фармакологических веществ: руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / А.И. Венгеровский, И.В. Маркова, А.С. Саратиков. - М.: Медицина, 2005. - С. 683-691.

17. Влияние водных извлечений из некоторых растений на процессы свободнорадикального окисления / М.А. Рыжикова, Р.Р. Фархутдинов, С.В. Сибиряк, Ш.З. Загидуллин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, №2. - С. 36-38.

18. Влияние гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического гепатита / А.И. Венгеровский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - № 2. - С. 3-4.

19. Галиахметова, Э.Х. Разработка и стандартизация сбора для профилактики: и лечения нарушений мозгового кровообращения: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Галиахметова Эльвира Халитовна. - Пермь, 2007. - 219 с.

20. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. -Новосибирск: Наука, 1990. - 333 с.

21. Гепатопротекторное влияние «Гепатофита» при экспериментальном лекарственном гепатите / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, Я.Г. Разуваева [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, № 11-12. - С. 21-24.

22. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Бином, 1999. - 459 с.

23. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: Стандартинформ, 2007. - 4 с.

24. ГОСТ Р ИСО 5725-1-02. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения. - М.: Госстандарт, 2002. - 23 с.

25. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений. - М.: Госстандарт, 2002. -28 с.

26. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - 14-е изд. - М., 2018. - Т. 2. - 3262 с.

27. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - 14-е изд. - М., 2018. - Т. 1. -1814 с.

28. Государственная Фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - 14-е изд. - М., 2018. - Т. 3. - 1925 с.

29. Губергриц, Н.Б. Особенности желчегонных средств: от состава к клиническому применению / Н.Б. Губергриц, И.С. Чекман, О.А. Голубова / / Сучасна гастроентерология. - 2007. - № 6. - С. 72-78.

30. Дворникова, Л.Г. Изучение состава фенольных соединений столбиков с рыльцами кукурузы, заготовленных на Алтае / Л.Г. Дворникова, В.Ф. Турецкова // Химия растительного сырья. - 2013. - № 2. - С. 127-134.

31. Денисова, М.Н. Определение содержания дубильных веществ в цветках и плодах некоторых представителей рода Crataegus L. / М.Н.Денисова // Ресурсоведческое и фитохимическое изучение лекарственной флоры СССР: научные труды. - М., 1991. - Т. 29. - С. 136-144.

32. Дерягина, В.П. Влияние флавоноидов и индолов на рост аденокарциномы Эрлиха у мышей / В.П. Дерягина, Н.И. Рыжова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2009. - T. 20, №1 (75). - C. 10-16.

33. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS от 18.03.1986 № 123 [Электронный ресурс] // Электронный фонд правовых и нормативно-технических документов: [сайт]. - Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/901909691 (Дата обращения 07.06.2024).

34. Желчегонное действие отваров и настоя из лекарственных растений флоры Сибири / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, Т.Д. Даргаева, А.А. Маркарян // Фармация. - 2008. - Т. 3, № 6. - С. 48-50.

35. Забокрицкий, Н.А. Острые и хронические заболевания печени - одна из важных проблем современной клинической медицины и фармакологии / Н.А. Забокрицкий // Здоровье и образование в XXI веке. - 2015. - Т. 17, № 3. - С. 819.

36. Запрометов, М.Н. Фенольные соединения и методы их исследования / М.Н. Запрометов // Биохимические методы в физиологии растений. - М.: Наука, 1971. - С. 185-207.

37. Звягинцева, Т.Д. Лекарственные поражения печени. НПВП -ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные

терапевтические подходы / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Новости медицины и здоровья. Медицинская практика в Украине. - 2014. - № 1(99). -С. 23-25.

38. Знойко, О.О. Ингибиторы протеазы в лечении хронического гепатита с -вчера, сегодня, завтра / О.О. Знойко, Н.Д. Ющук, П.А. Белый // Лечебное дело.

- 2014. - №4. - С. 84-90.

39. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф. Измеров, И.В. Санодский, К.К. Сидоров. -М., 1977. - 240 с.

40. Изучение аминокислотного и элементного состава сухого экстракта бессмертника самаркандского / Е.С. Кариева, Р.К. Садикова, О.У. Каримов, Ф.Х. Максудова // Фармация. - 2022. - № 8. - С. 40-47.

41. Изучение фармакологической активности суммарных комплексов Череды трехраздельной / А.С. Микаэлян, Э.Т. Оганесян, Э.Ф. Степанова, А.В. Кракова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 10. - С. 6266.

42. Изучение фенольных соединений и элементного состава травы фиалки двуцветковой (Viola biflora L.), произрастающей в Восточной Сибири / Т.Д. Даргаева, О.П. Сайбель, А.М. Мартынов [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009. - № 4. - С. 58-60.

43. Исследование аминокислотного состава некоторых дикорастущих растений из флоры Республики Башкортостан / С.Р. Хасанова, Н.В. Кудашкина, С.В. Трофимова [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2013.

- Т. 20, №1. - С. 108-110.

44. Исследование биологической активности гепатопротекторного сбора / И.Р. Баймухаметов, Н.В. Кудашкина, С.Р. Хасанова [и др.] // Традиционная медицина. - 2022. - № 1(67). - С. 47-50.

45. К вопросу о применении гепатопротекторов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, Е.М. Скворцова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 1, № 7. - С. 41-43.

46. Кароматов, И.Д. Простые лекарственные средства / И.Д. Кароматов. -Бухара, 2012. - 270 с.

47. Кароматов, И.Д. Ромашка аптечная известное лекарственное растение / И.Д. Кароматов, М.Н. Бадритдинова, Ф.А. Язмурадов // Биология и интегративная медицина. - 2018. - № 7(24). - С. 4-26.

48. Катикова, О.Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин,В.С. Тишкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65, № 1. - С. 4143.

49. Кобалава, Ж.Д. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени / Ж.Д. Кобалава, Е.К. Шаварова, И.П. Малая // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, №2. - С. 40-48.

50. Колхир, В.К. Диквертин - новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство / В.К. Колхир, Н.А. Тюкавкина, В.А. Быкова // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - № 9. - С. 61-64.

51. Корой, П.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04 / Корой Павел Владимирович. -Ставрополь, 2011. - 333 с.

52. Корсун, В.Ф. Фитотерапия в комплементарной медицине России [Электронный ресурс] / В.Ф. Корсун, В.А. Куркин, Е.В Корсун // Центр фитооздоровления Корсун Елены: [сайт]. - Режим доступа: www.fitokor.ru.

53. Костюкевич, О.И. Алкогольный гепатит: современные алгоритмы диагностики и лечения / О.И. Костюкевич // РМЖ. Медицинское обозрение. -2016. - Т. 24, № 3. - С. 177-182.

54. Краснов, Е.А. Стандартизация лекарственных средств: Учебное пособие / Е.А. Краснов,Т.В. Кадырова. - Томск: Сибирский Государственный Медицинский Университет, 2008. - 172 с.

55. Кудашкина, Н.В. Фитохимический анализ: учеб. пособие по фармакогнозии для студентов / Н.В. Кудашкина, С.Р. Хасанова, С.А. Мещерякова. - Уфа, 2007. - 281 с.

56. Курапова, Т.М. Влияние биологически активных веществ череды (Bidens Tripartita L.) на некоторые иммунофизиологические и микробиологические показатели состояния годовиков карпа / Т.М. Курапова, О.В. Казимирченко // Вестник Астраханского государственного технического университета. Серия: Рыбное хозяйство. - 2015. - № 4. - С. 69-76.

57. Курчатова, М.Н. Влияние экстракта бессмертника песчаного на аутоинтоксикацию в плазме крови / М.Н. Курчатова, А.С. Ларина, Н.В. Андреева // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 5. - С. 819.

58. Лекарственный (статиновый) гепатит / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 3. - С. 110-116.

59. Лелюкова, Е.Н. Вирусы гепатита / Е.Н. Лелюкова. - М. : Медицина, 2007. - 128 с.

60. Лубсандоржиева, П.Б. Антиоксидантные свойства противовоспалительного сбора in vitro / П.Б. Лубсандоржиева, Т.А. Ажунова, К.Б. Цыбанов // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2006. - Т. 64, № 6. - С. 87-89.

61. Лукманова, К.А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны / К.А. Лукманова, Р.Ф. Шангареева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, № 5. - С. 23-26.

62. Майер, Ф.Х. Гепатит и последствия гепатита / Ф.Х. Майер. - СПб, 2009.78 с.

63. Мартынов, А.И. Внутренние болезни / А.И. Мартынов. - М.: Медицина, 2002. - 219 с.

64. Методика исследования острой токсичности при пероральном введении, процедура фиксированной дозы (Fixed dose procedure, FDP) [Электронный

ресурс] // ИННОСКОП: [сайт]. - Режим доступа: www.ipac.ac.ru/docs/ckp/metod_13.pdf (Дата обращения 14.04.2024).

65. Мешковский, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Мешковский // Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий. - М., 2002. - С. 26-30.

66. Минушкин, О.Н. Некоторые аспекты применения растительных средств при патологии печени / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 4, № 34(297). - С. 19-23.

67. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. - 2002. - № 6. - С. 55-58.

68. Молекулярногенетические технологии в изучении эпидемического процесса гепатита А / Т.Н. Быстрова, К.В. Блохин, А.В. Полянина, А.А. Залесских // Медицинский альманах. - 2010. - № 2. - С. 241-245.

69. Морозов, С.В. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования / С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый. - М., 2011. - 28 с.

70. Никитин, А.А. Анатомический атлас полезных и некоторых ядовитых растений / А.А. Никитин, И.А. Панкова. - Л.: Наука, 1982. - 423 с.

71. Никитина, Т.И. Фармакогностические исследования по разработке лекарственных растительных средств противовоспалительного, ранозаживляющего и антиаллергического действия: дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Никитина Татьяна Ивановна. - Уфа, 1996. - 335 с.

72. Николаев, С.М. Гепатозащитное действие горечавника бородатого / С.М. Николаев, А.В. Цыренжапов, З.Г. Самбуева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, № 1. - С. 49-50.

73. Николаев, С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / С.М. Николаев. - Новосибирск, 1992. - 155 с.

74. Никонов, Г. Основы современной фитотерапии / Г. Никонов, Б. Мануйлов. - М., 2005. - 343 с.

75. Новикова, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новикова, Е.И. Климкина // Обзор по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2005. - Т. 4, № 1. - С. 2-20.

76. Ода куркумину: сто механизмов эффективности куркумина против патологических состояний человека / С.В. Орлова, Е.А. Никитина, Е.В. Прокопенко [и др.] // Медицинский алфавит. - 2022. - № 16. - С. 127-134.

77. Определение антиоксидантной активности гепатопротекторного и противомикробного сборов / А.А. Юсупова, И.Р. Баймухаметов, Э.З. Снеткова [и др.] // Традиционная медицина. - 2022. - № 4 (70). - С. 40-43.

78. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П. Мирошниченко, Л.Л. Громашевская, М.Г. Касаткина [и др.] // Лабораторное дело. - 1978. - № 3. - С. 149-153.

79. Орынбаева, З.Н. Особенности лабораторной диагностики ВИЧ -инфекции и гепатита С (обзор литературы) / З.Н. Орынбаева, Н.Т. Едгорова, И.А. Махмудова // Биология и интегративная медицина. - 2018. - № 1 (18). -С. 16-36.

80. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов [и др.] // Фармация. - 2017. - Т. 66, №3. - С. 43-46.

81. Оховитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оховитый // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2004. - № 2. - С. 150-158.

82. Пат. 2001620 C1 Российская Федерация. Гепатопротекторное средство / Михалев В.Ю., Чабан Л.Н., Емцов В.И., Лайтаренко Г.В., патентообладатель Малое предприятие "Европа". - № 5030536; заявл. 31.03.1992; опубл. 30.10.1993.

83. Пат. 2089213 Российская Федерация. Средство для фитокоррекции / Белоусова А.Я., патентообладатель Индивидуальное частное научно-

производственное предприятие "Градиент". - № 95121619/14; заявл. 21.12.1995: опубл. 09.10.1997.

84. Пат. 2144674 Российская Федерация. Способ определения антиоксидантной активности супероксиддисмутазы и химических соединений / Сирота Т.В. - № 99103192/14; заявл. 24.02.1999; опубл. 20.01.2000.

85. Пат. 2170930 Российская Федерация. Способ определения антиоксилительной активности / Максимова Т.В., Никулина И.Н., Пахомов

B.П., Шкарина Е.И., Чумакова З.В., Арзамасцев А.П., заявитель и патентообладатель Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. -№ 2000111126/14; заявл. 05.05.2000; опубл. 20.07.2001.

86. Пат. 2187803 Российская Федерация. Способ определения содержания компонентов в сборе микроскопическим методом / Потанина О.Г., Самылина И.А., заявитель и патентообладатель Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. - № 2001107411/14; заявл. 21.03.2001; опубл. 20.08.2002.

87. Пат. 2805149 C1 Российская Федерация. Сбор гепатопротекторный для лечения заболеваний печени / Кудашкина Н.В., Баймухаметов И.Р., Хасанова

C.Р., Низамутдинов. - № 2023108829; заявл. 07.04.2023; опубл. 10.11.2023.

88. Патогенетическая терапия хронических заболеваний печени, индуцированных метаболическими нарушениями / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Г. Лебедева, Т.О. Гвинтовкина // Фарматека. - 2012. - № 2(235). - С. 91-95.

89. Плотников, М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск, 2005. - 228 с.

90. Полирегионарная агрегатометрия крови пациентов с острым тромбозом, как потенциальная модель доклинических исследований новых корректоров системы гемостаза ex vivo / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, Ф.А. Халиуллин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16, № 1(61). - С.65-71.

91. Полифенольные соединения новой биологически активной композиции из цветков бессмертника песчаного (Helichrysum arenarium (L.) Moench.) / В.С.

Гринев, А.А. Широков, Н.А. Наволокин [и др.] // Химия растительного сырья.

- 2015. - № 2. - С. 177-185.

92. Полянина, А.В. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатит А и гепатит Е инфекции на территории умеренного климата / А.В. Полянина, Т.Н. Быстрова // Медицинский альманах. - 2011. - № 4(17). - С. 2931.

93. Потанина, А.П. Фармакогностическое исследование растительного сбора «Кардиофит»: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Потанина Анна Павловна. - Пермь, 2016. - 144 с.

94. Потанина, О.Г. Количественное определение компонентов сборов микроскопическим методом / О.Г. Потанина, И.А. Самылина // Фармация. -

2003. - №6. - С. 14-16.

95. Потанина, О.Г. Оценка доброкачественности лекарственного растительного сырья с учетом диагностически значимых признаков / О.Г. Потанина, И.А. Самылина // Фармация. - 2003. - №4. - С. 12-14.

96. Практикум по фармакогнозии: учеб. пособие для студ. вузов / В.Н. Ковалев [и др.]. - Харьков: Изд-во НФаУ; Золотые страницы; МТК-Книга,

2004. - 512 с.

97. Применение сибектана в терапии хронического холецистита / В.В. Карабаева, С.А. Вичканова, Г.Ф. Сидельникова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - Т. 19, № 3.

- С. 16-20.

98. Проект ОФС 42-0113-09. Валидация аналитических методик. - М., 2009.

- 12 с.

99. Пупыкина, К.А. Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения: автореф. дис. ... д -ра фарм. наук: 15.00.02 / Пупыкина Кира Александровна. - М., 2008. - 49 с.

100. Пустырский, А. Лекарственные растения / А. Пустырский, В. Прохоров.

- М., 2005. - 259 с.

101. Ретроспективный анализ клинического изучения лекарственного препарата Флакозид в терапии заболеваний гепатобилиарной системы / В.В. Бортникова, В.В. Карабаева, Л.В. Крепкова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10, № 3. - С. 100-104.

102. Рид, С. Дж.Б. Электронно-зондовый микроанализ / С. Дж.Б. Рид. - М.: Мир, 1979 - 423 с.

103. Романова, Е.И. Современные аспекты гепатопротективной терапии / Е.И. Романова, Е.Л. Красавцев // Проблемы здоровья и экологии. - 2007. -№ 2(12). - С. 42-50.

104. Ромодин, Л.А. Дигидрокверцетин и тролокс как ингибиторы липопероксидазной активности комплекса цитохрома c с кардиолипином / Л.А. Ромодин, Л.А. Владимиров // Вестник новых медицинских технологий. -2021. - Т. 28, № 1. - С. 69-71.

105. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. - М., 2012. - Ч. 1. - 944 с.

106. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Харбиева. - М., 2005. - 826 с.

107. Самородов, А.В. Поиск новых азотсодержащих гетероциклических соединений, влияющих на систему гемостаза: дис. ... канд. мед. наук: 03.01.04, 14.03.06 / Самородов Александр Владимирович. - Уфа, 2012. - 143 с.

108. Серова, Л.М. Хронические виды гепатита / Л.М. Серова. - СПб, 2002. -С. 207-209.

109. Сизова, Н.В. Состав и антиоксидантная активность эфирных масел, содержащих производные азулена / Н.В. Сизова // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 6. - С. 42-44.

110. Ситников, И.Г. Оптимизация гепатопротективной терапии вирусных гепатитов с учетом нейромедиаторного звена патогенеза / И.Г. Ситников, В.В. Малеев, А.А. Шошин // Терапевтический архив. - 2006. - № 11. - С. 12-17.

111. Скакун, Н.П. Сравнительное действие атропина и метацина на внешнесекреторную функцию печени / Н.П. Скакун, А.Н. Олейник // Фармакология и токсикология. - 1967. - Т. 30, № 3. - С. 334-337.

112. Скрининговые исследования содержания дубильных веществ в надземных органах кукурузы обыкновенной / У.В. Карпюк, В.С. Кисличенко, И.С. Чолак, О.И. Емельянова // Актуальш питання фармацевтично! i медично! науки та практики. - 2015. - № 3(19). - С. 44-47.

113. Соболь, М.Г. Аминокислоты: функции в организме, содержание в пищевых продуктах / М.Г. Соболь, Е.В. Мохова // Химия и жизнь: сборник XVII Международной научно-практической студенческой конференции. - М., 2018. - С. 92-95.

114. Сокольская, Т.А. Создание лекарственных средств из плодов расторопши пятнистой (получение, стандартизация и контроль качества): автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Сокольская Татьяна Александровна. - М., 2000. - 83 с.

115. Справочник VIDAL. Лекарственные препараты в России: Справочник OVPEE. - М.: АстраФармСервис, 2005. - 1520 с.

116. Спрыгин, В.Г. Влияние комплексного полифенольного экстракта Калифен на процессы восстановления биохимических показателей печени после поражения этиловым спиртом / В.Г. Спрыгин, Н.Ф. Кушнерова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2002. -№ 4. - С. 22-26.

117. Сравнительная эффективность синтетического и природного антиоксидантов при токсическом повреждении печени четереххлористым углеродом / Н.В. Симонова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - Т. 1, № 67. - С. 64-69.

118. Сравнительное изучение содержания флавоноидов и кумаринов в некоторых препаратах ромашки аптечной / В.М. Косман, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров // Химия растительного сырья. - 2015. - № 1. - С. 107-112.

119. Стефанов, О.В. Мiжнароднi стандарти експериментального вивчення безпечност речовин / О.В. Стефанов, О.И. Коваленко // Современные проблемы токсикологии. - 1998. - № 1. - С. 12-14.

120. Суркова, Е.Ю. К вопросу о некоторых патогенетических особенностях поражения печени при Covid-19 / Е.Ю. Суркова, Л.М. Мосина, М.В. Есина // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3. - С. 188.

121. Теселкин, Ю.О. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс / Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, В.К. Колхир // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 1999. - № 3. - С. 44-47.

122. Тринус, Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов, В.И. Кондратюк. -М.: Минздрав СССР, 1983. - 16 с.

123. Тутельян, В.А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / В.А. Тутельян. - М.: Палея-М, 2001. - 560 с.

124. Тюкавина, Н.А. Средство для комплексной терапии заболеваний Диквертин: получение, стандартизация, фармакологические свойства и клинические испытания / Н.А. Тюкавина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств природного происхождения: материалы I международного съезда. - Выборг, 1997. - С. 6771.

125. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм / Р.С. Гильденскиольд, Ю.В. Новиков, Р.С. Хамидулин [и др.] // Гигиена и санитария. - 1992. - № 5-6. - С. 6-9; 33.

126. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2004. - № 4. - С. 45-55.

127. Фармакотерапевтическая эффективность календулы лекарственной / М.Л. Воскресенская, А.Н. Плеханов, А.Г. Мондодоев, С.В. Цыремпилов //

Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. -

2017. - № 1. - С. 73-78.

128. Физико-химические методы анализа. Ч. 3. Хроматографические методы анализа: учебное пособие для студентов заочной формы обучения / И.Н. Дмитревич, Г.Ф. Пругло, О.В. Фёдорова, А.А. Комиссаренков. - СПб.: ГТУРП, 2014. - 39 с.

129. Фирсова, Д.М. Дигидрокверцетин - общее понятие, назначение и применение / Д.М. Фирсова, Н.В. Кенийз // Colloquium-Journal. - 2019. - № 62 (30). - С. 51-52.

130. Фитотерапия (траволечение) [Электронный ресурс] // Журнал Medical journal.ru: [сайт]. - Режим доступа: https://medicalj.ru/maneuver/fitoterapiya (Дата обращения 10.03.2024).

131. Фитотерапия гинекологических заболеваний / Авт. коллектив: Кудашкина Н.В., Пушкарев В.А., Баймухаметов И.Р. [и др.]. - Уфа: Гилем,

2018. - 125 с.

132. Флакозид - лекарственный препарат из листьев бархата амурского, в терапии заболеваний гепатобилиарной системы / В.В. Бортникова, В.В. Карабаева, Л.В. Крепкова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23, № 2. - С. 18-23.

133. ФС.2.5.0032.15 Подорожника большого листья // Государственная Фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - 14-е изд. - М., 2018. - Т. 4. -С. 6336-6342.

134. ФС.2.5.3.0106.18 Шиповника плоды // Государственная Фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - 14-е изд. - М., 2018. - Т. 4. - С. 6622-6633.

135. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

136. Хазанов, А.И. Острый лекарственный гепатит / А.И. Хазанов // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. - М., 2007. - С. 416-20.

137. Хазанов, А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени / А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 2. - С. 6-15.

138. Халилова Р.С., Лечебные свойства кукурузы / Р.С. Халилова, И.Д. Кароматов // Биология и интегративная медицина. - 2017. - № 11. - С. 230235.

139. Хасанова, С.Р. Экспериментально -теоретическое обоснование создания и стандартизации лекарственных растительных препаратов с антиоксидантной активностью: дис. ... д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Хасанова Светлана Рашитовна. - Самара, 2016. - 463 с.

140. Химический анализ лекарственных растений / Е.Я. Ладыгина, Л.Н. Сафронич, В.Э. Отряшенкова [и др.]. - М.: Высшая школа, 1983. - 176 с.

141. Химический анализ лекарственных растений / под ред. Н.И. Гринкевич, Л.Н. Сафронич. - М.: Высшая школа. 1974. - 74 с.

142. Черноусов, А.Ф. Морфологические изменения цирротической печени после внутрипеченочного введения криопреципитата и аллопланта / А.Ф. Черноусов, Т.В. Хоробрых, Р.В. Карпова // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2013. - № 2. - С. 12-19.

143. Широкова, Е.Н. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита / Е.Н. Широкова, В.С. Ешану, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 2. - С. 74-77.

144. Шифф, Ю.Р. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Ю.Р. Шифф, М.Ф. Соррел, У.С. Мэддрей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 592 с.

145. Шматков, Д.А. Определение суммы фенолкарбоновых кислот в корнях лопуха большого (Arctium lappa L.) / Д.А. Шматков, Д.М. Попов // Фармация на современном этапе - проблемы и достижения: сборник научных трудов. -М., 2000. - Т. 39, Ч. 2. - С. 174.

146. Шульпенкова, Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпенкова // Русский медицинский журнал. -2004. - Т. 12, № 5. - С. 1271-1274.

147. Щекатихина, А.С. Гепатопротекторные свойства флаволигнанов / А.С. Щекатихина // Труды Белорусского Государственного Университета. - 2009.

- Т. 4, № 1. - С. 27-48.

148. Экстракт кукурузы столбиков с рыльцами сухой как потенциальное средство терапии токсических гепатитов / Л.Г. Дворникова, В.Ф. Турецкова, С.В. Замятина [и др.] // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - Т. 14, № 5-3. - С. 711-714.

149. Эластография в клинической гепатологии (частные вопросы) / А.В. Борсуков, С.Б. Крюковский, В.Н. Покусаева [и др.]. - Смоленск: Смоленская гор. типография, 2011. - 276 с.

150. Эндокринология и метаболизм / Ф. Фелинг, Д.Д. Брокстер, А.Е. Бродус, Л.А. Фромен. - М.: Медицина, 1985. - Т. 1. - 520 с.

151. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, В.С. Чучалин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т. 59, №1. - С. 24-26.

152. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени / Л.В. Яковлева, Н.Д. Бунятян, О.А. Герасимова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998.

- Т. 61, № 6. - С. 48-50.

153. Яковенко, Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Русский медицинский журнал. -2003. - Т. 11, № 5. - С. 291-296.

154. A comparative exploration of the phytochemical profiles and bio-pharmaceutical potential of Helichrysum stoechas subsp. / Z. Gokhan, A. Cvetanovicb, A. Stu-pard [et al.] // Process Biochemistry. - 2020. - Vol. 91. - P. 113-125.

155. A comparative study of the antioxidative effects of Helichrysum italicum and Helichrysum arenarium infusions / K. Kramberger, Z. Jenko Praznikar, A. Baruca Arbeiter [et al.] // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10. - P. 380.

156. A review of pathophysiology, clinical features, and management options of COVID-19 associated coagulopathy / J. Goswami, T.A. MacArthur, M. Sridharan [et al.] // Shock. - 2021. - Vol. 55, № 6. - P. 700-716.

157. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitory compounds from Chelidonium majus (Papaveraceae) / L. Cahlikova, L. Opletal, M. Kurfürst [et al.] // Nat. Prod. Commun. - 2010. - Vol. 5, № 11. - P. 1751-1754.

158. Akram, M. Minireview on Achillea millefolium Linn / M. Akram // J. Membr. Biol. - 2013. - Vol. 246, № 9. - P. 661-663.

159. Antiatherosclerotic activities of flavonoids from the flowers of Helichrysum arenarium L. MOENCH through the pathway of antiinflammation / Z. Mao, C. Gan, J. Zhu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27. - P. 2812-2817.

160. Anti-inflammatory activity of a HPLC-fingerprinted aqueous infusion of aerial part of Bidens tripartita L. / O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, M.N. Makarova [et al.] // Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17. - P. 463-468.

161. Antioxidant activity of extracts and flavonoids from Bidens tripartite / M. Wolniak, M. Tomczykowa, M. Tomczyk [et al.] // Acta Pol. Pharm. - 2007. - Vol. 64. - P. 441-447.

162. China novel coronavirus investigating and research team. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 / N. Zhu, D. Zhang, W. Wang [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382. - P. 727-733.

163. Coronavirus disease (COVID-19) and the liver: a comprehensive systematic review and meta-analysis / M.P. Kumar, S. Mishra, D.K. Jha [et al.] // Hepatol Int. - 2020. - Vol. 14. - P. 711-722.

164. Effect of darmonal and phytin complex compounds on carbohydrates metabolism at experimental toxic hepatitis / G.A. Karimova, S.D. Aminov, F.X. Dusmurodova // Eur. Bull. Pediatr. - 2022. - № 1(12). - C. 82-86.

165. El, S.N. Radical scavenging and iron-chelating activities of some greens used as traditional dishes in Mediterranean diet / S.N. El, S. Karakaya // Int. J. Food. Sci. Nutr. - 2004. - Vol. 55, № 1. - P. 67-74.

166. Eo , H.J. Inhibition of Wnt Signaling by silymarin in human colorectal cancer cells / H.J. Eo, G.H. Park, J.B. Jeong // Biomol. Ther. (Seoul). - 2016. - Vol. 24, № 4. - P. 380-386.

167. Estriol enhances lipopolysaccharideinduced increases in nitric oxide production by Kupffer cells via mechanisms dependent on endotoxin / N. Enomoto, Y. Takei, T. Kitamura [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2002. - Vol. 26 (Suppl.). -P. 66-69.

168. Evaluation of anti-inflammatory and analgesic activities of extracts from herb of Chelidonium majus L. / P.L. Mikolajczak, B. K^dzia, M. Ozarowski [et al.] // Cent. Eur. J. Immunol. - 2015. - Vol. 40. - P. 400-410.

169. Everlasting flowers: Phytochemistry and pharmacology of the genus Heli-chrysum / M. Akaberi, A. Sahebkar, N. Azizi, A. Emami // Industrial Crops and Products. - 2019. - Vol. 138. - DOI: 10.1016/j.indcrop.2019.111471.

170. Factor VIII expression in liver disease / M.J. Hollestelle, H.G. Geertzen, I.H. Straatsburg [et al.] // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91. - P. 267-272.

171. Flavonoids of Helichrysum compactum and their antioxidant and antibacterial activity / S. Sevda, A.H. Meri?li, P.J. Howton, B. Cubuk?u // Phytotherapy. - 2005.

- Vol. 76. - P. 269-72.

172. Free radicals scavenging action and antienzyme activities of proce-anidines from Vitis vinifera. A mechanism for their capillary protective action / R. Maffei Fasino, M. Carini, G. Aldini [et al.] // Arzneimittell-Forsch. - 1994. - Bd. 44, № 5.

- S. 592-601.

173. Gadgoli, C. Antihepatotoxic activity of p-methoxy benzoic acid from Cap-paris spinosa / C. Gadgoli, S.H. Mishra // J. Ethnopharmacol. - 1999. - Vol. 66. -P. 187-192.

174. Hassanzadeh-Kiabi, F. Antinociceptive synergistic interaction between Achillea millefolium and Origanum vulgare L. extract encapsulated in liposome in rat / F.

Hassanzadeh-Kiabi, B. Negahdari // Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. - 2017. -Vol.46. - P. 994-1000.

175. Hypotensive mechanism of the extracts and artemetin isolated from Achillea millefolium L. (Asteraceae) in rats / P. de Souza, A. Gasparotto Jr., S. Crestani [et al.] // Phytomedicine. - 2011. - Vol. 18, № 10. - P. 819-825.

176. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population / K.M. Boberg, E. Aadland, J. Jahnsen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 33. - P. 99103.

177. Krawitt, E.L. Autoimmune hepatitis / E.L. Krawitt // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 54-66.

178. Lopez-Lazaro, M. Distribution and biological activities of the flavonoid lute-olin / M. Lopez-Lazaro // Mini. Rev. Med. Chem. - 2009. - Vol. 9. - P. 31-59.

179. Luteolin, a flavonoid with potential for cancer prevention and therapy / Y. Lin, R. Shi, X. Wang, H. M. Shen // Curr. Cancer Drug Targets. - 2008. - Vol. 8. -P. 634-646.

180. Mackavey, C.L. Hemostasis, coagulation abnormalities and liver disease / C.L. Mackavey, R. Hanks // Crit. Care Nus. Clin. N. Am. - 2013. - Vol. 25. - P. 435-46.

181. McPhee, S.J. Current medical diagnosis and treatment / S.J. McPhee, M. Pa-padakis. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1886 p.

182. Miraj, S. A systematic review study of therapeutic effects of Matricaria recuitta chamomile (chamomile) / S. Miraj, S. Alesaeidi // Electron. Physician. -2016. - Vol. 8. - P. 3024-3031.

183. Olimova, Sh. Quercetin and dihydroquercetin polyphenols reduce iodine deficiency in case of hypothyroidism / Sh. Olimova, Ja. Mahsudov, O. Sobirov // Universum: chemistry and biology. - 2022. - № 6-4 (96). - C. 8-11.

184. Oproshanskaja, T.V. Development of technology reception tincture of herb Bidens tripartita and the stady of its elemental composition / T.V. Oproshanskaja //

Modern problems and ways of their solution in science, transport, production and education. 2012. - P. 18-22.

185. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / K.M. Boberg, R.W. Chapman, G.M. Hirschfield [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 374-385.

186. Packer, L. Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine (pinus marítima) bark, pycnogenol / L. Packer, G. Rimbach, F. Virgili // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 704-724.

187. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 296-301.

188. Ramasamy, K. Multitargeted therapy of cancer by silymarin / K. Ramasamy, R. Agarwal // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 269. - P. 352-362.

189. Sagar, S.M. Future directions for research on Silybum marianum for cancer patients / S.M. Sagar // Integr. Cancer Ther. - 2007. - Vol. 6. - P. 166-173.

190. Saller, R. The use of Silimarin in the treatment of liver diseases / R. Saller, R. Meier, R. Brignoli // Drugs. - 2001. - Vol. 61. - P. 2035-2063.

191. Suppressive effects of Chelidonium majus methanol extract in knee joint, regional lymph nodes, and spleen on collagen-induced arthritis in mice / Y.C. Lee, S.H. Kim, S.S. Roh [et al.] // J. Ethnopharmacol. - 2007. - Vol. 112. - P. 40-48.

192. The apoptotic effects of silibinin on MDA-MB-231 and MCF-7 human breast carcinoma cells / D. Bayram, E.S. Çetin, M. Kara [et al.] // Hum. Exp. Toxicol. -2017. - Vol. 36, № 6. - P. 573-586.

193. The global burden of liver cancer (LC) and chronic liver diseases (CLD) is driven by non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and alcohol liver disease (ALD) / J. Paik, L. Henry, Y. Younossi [et al.] // J. Hepatol. - 2022. - Vol. 77(S1). - P. 55.

194. Turcanu, A. Chronic delta hepatitis: from discovery to new treatments / A. Turcanu, S. Tahirwani // One Health & Risk Management. - 2021. - T. 2, № 2. - C. 18-26.

195. Virgili, F. Procyanidins extracted from pinus marítima (Pycnogenol): scavengers of free radical species and modulator of nitrogaen monoxide metabolism in activated murine RAW 2647 macrophages / F. Virgili, H. Kobuchi, L. Packer // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol. 24, № 7-8. - P. 1120-1129.

196. Waseem, N. Hypoxic hepatitis: a review and clinical update / N. Waseem, P.H. Chen // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2016. - Vol. 4. - P. 263-268.

197. Yang, R.X. Etiology and management of liver injury in patients with COVID-19 / R.X. Yang, R.D. Zheng, J.G. Fan // World J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26. - P. 4753-4762.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1 Проект

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УТВЕРЖДАЮ

г.

!!

государственный стандарт качества лекарственного средства

фармакопейная статья

Гепатопротекторный сбор

ФС

Вводится впервые

Срок введения установлен

« »

20 года

Срок действия до «_»_20 года

Настоящая фармакопейная статья распространяется на растительный гепатопротекторный сбор для профилактики и лечения заболеваний печени, в который входят 10 видов лекарственного растительного сырья: календулы лекарственной цветки, бессмертника песчаного цветки, кукурузы столбики с рыльцами, шиповника плоды, чистотела большого трава, березы листья, мяты перечной листья, ромашки аптечной цветки, тысячелистника обыкновенного трава и череды трехраздельной трава.

ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА

Показатели Методы анализа Нормы

Внешние признаки ОФС.1.5.1.0002.15, ГФ-XIV (т.2), визуально (с помощью лупы и микроскопа), огранолептически

Микроскопия ОФС.1.5.3.0003.15. ГФ-XIV (т.2) Характерные диагностически значимые признаки компонентов сбора

Качественные реакции Цветная реакция со спиртовым раствором алюминия хлорида (III) Желто-зеленое окрашивание (флавоноиды)

ТСХ: «система этилацетат-муравьиная кислота-вода (20:2:3)», проявитель 5% раствор алюминия хлорида, стандартные образцы -рутин, гиперозид и хлорогеновая кислота. Соответствует ФС

Числовые показатели: Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин ДЗП Влажность Золы общей Зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте Дифференциальная спектрофотометрия Микродиагностический ОФС.1.5.3.0007.15, ГФ-XIV (т.2) ОФС.1.2.2.2.0013.15 ГФ-XIV (т. 1) ОФС.1.5.3.0005.15. ГФ-XIV (т.2) не менее 1,0% не менее 30% не более 12% не более 8,0% Не более 2%

Органическая примесь Минеральная примесь Измельченность: частиц, не проходящих сквозь сито ё=5 мм ОФС.1.5.3.0004.15, ГФ-XIV (т.2) ОФС.1.5.3.0004.15, ГФ-XIV (т.2) не более 3,0% не более 2,0% не более 5,0%

частиц, проходящих ОФС.1.5.3.0004.15, ГФ-

сквозь сито d=1 мм XIV (т.2) ОФС.1.5.3.0004.15, XIV (т.2) ГФ- не более 5,0%

Микробиологическая ОФС 1.2.4.0002.18 ГФ- Категория 4А

чистота XIV (т.1)

Радиологическая чистота СанПиН 2.3.2.1078-01 Радионуклиды

п.п.1.6.10, ОФС.1.5.3.0001.15, ГФ- отсутствуют

XIV (т.2)

Тяжелые металлы и ОФС.1.5.3.0009.15 Тяжелые металлы и

мышьяк ГФ-Х^ (т.2) мышьяк отсутствуют

Экстрактивные вещества ОФС.1.5.3.0006.15 ГФ-Х^ (т.2) Сумма экстрактивных веществ при использовании экстрагента спирта этилового 40% не менее 30%

Хранение ОФС.1.1.0011.15 ГФ ГФ- В сухом, защищенном

XIV том 1. от света месте, при температуре не выше 25°С.

Срок годности 3 года

ПОДЛИННОСТЬ

Внешние признаки. Сырье исследуют невооруженным глазом, с помощью лупы (10х) или стереомикроскопа (16х, 20х, 40х) в соответствии с разделом «Методы анализа лекарственного растительного сырья» (ГФ РФ XIV издания).

Макроскопические признаки: смесь неоднородных по размеру и окраске частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 5 мм, серо -зеленого цвета с желтыми, красновато-оранжевыми, буровато-красными, желтовато-розового, бледно-желтыми включениями. Запах ароматный, своеобразный; вкус водного извлечения горьковато-сладкий.

Микроскопические признаки. Проводят в соответствии с указаниями ОФС «Техника микроскопического и микрохимического исследования

лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов» (ГФ РФ XIV издания).

Из аналитической пробы готовят препараты по методике приготовления микропрепаратов из цельного сырья согласно ГФ XIV издания. Цельное, измельченное сырье. Устьичный аппарат аномоцитного типа, фрагмент эпидермиса с мелким простым волоском (рис. 1) (березы листья); продольноспаянный многоклеточный волосок, простой многоклеточный тонкостенный изогнутый волосок (рис. 2) (кукурузы столбики с рыльцами); устьичный аппарат диацитного типа (рис. 3), эфирномасличная железка (рис. 4) и простой бородавчатый волосок (рис. 5, рис. 6) (мяты перечной листья); прямостенные клетки эпидермиса (рис. 7), эфирномасличные железки (рис. 8) (ромашки аптечной цветки); гусеницеобразные волоски (рис. 9) (череды трехраздельной трава); устьичный аппарат аномоцитного типа (рис. 10), длинные простые волоски с тонкими стенками, состоящие из 7-20 клеток (рис. 11), сосочковидный эпидермис верхушки городчатого зубчика листа (рис. 1 2) (чистотела большого трава); клетки эпидермиса с многоугольными клетками с прямыми неодинаково утолщенными стенками (рис. 13), мякоть плода, состоящая из тонкостенных паренхимных клеток, содержащих хромопласты с друзами оксалата кальция (рис. 14), многочисленные крупные одноклеточные волоски (рис. 15) (шиповника плоды); клетки эпидермиса с устьичным аппаратом аномоцитного типа (рис. 16), простые двухрядные волоски (рис. 17), пыльца округлая и округло-трех-, четырехгранная шиповатая трех-четырехпоровая (рис. 18) (календулы лекарственной цветки); бичевидные волоски (рис. 19) (тысячелистника обыкновенного трава); волоски хохолка (рис. 20) (бессмертника песчаного цветки).

Т*

] г

Ш:

/

>4

\

<«-1 ''

¿V/

г* »

Рисунок 1 - Диагностически значимые признаки березы листьев (1 - устьичный аппарат аномоцитного типа, 2 - фрагмент эпидермиса с мелким простым волоском)

Рисунок 2 - Диагностически значимые признаки кукурузы столбики с рыльцами (1 -

продольноспаянныи многоклеточный волосок, 2 простой многоклеточный

тонкостенный изогнутый волосок)

Рисунок 3 - Диагностически значимые признаки листьев мяты перечной (1 - устьичный аппарат диацитного типа)

Рисунок 4 - Диагностически

значимые признаки листьев мяты

перечной (1 - эфирномаличная железка)

1

Рисунок 5 - Диагностически значимые признаки листьев мяты перечной (1 - простой бородавчатый волосок)

1

Рисунок 6 - Диагностически значимые признаки листьев мяты перечной (1 - простой бородавчатый волосок)

1В1

Рисунок 7 - Диагностически значимые признаки цветков ромашки аптечной (1 прямостенные клетки эпидермиса)

Рисунок 8 - Диагностически значимые признаки цветков ромашки аптечной (1 -эфирномасличные железки)

\ 1

Рисунок 9 - Диагностически значимые признаки травы череды трехраздельной (1 -

гусеницеобразный волосок)

Рисунок 10 - Диагностически значимые признаки травы чистотела большого (1 - устьичный аппарат аномоцитного типа)

^ — ш

• -V с ^^Н

- у I ■ VLi' I Я

* §js

Рисунок 11 - Диагностически значимые признаки травы чистотела большого (1 - длинные простые волоски с тонкими стенками)

Рисунок 12 - Диагностически значимые признаки травы чистотела большого (1 -

сосочковидный эпидермис

верхушки городчатого зубчика листа)

Рисунок 13 - Диагностически значимые признаки плодов шиповника (1 - клетки эпидермиса с многоугольными клетками с прямыми неодинаково

утолщенными стенками)

1

Рисунок 14 - Диагностически значимые признаки плодов шиповника (1 - друзы оксалата кальция)

Рисунок 15 - Диагностически значимые признаки плодов шиповника (1 - многочисленные крупные одноклеточные волоски)

Рисунок 16 - Диагностически значимые признаки цветков календулы лекарственной (1 -устьичный аппарат аномоцитного типа)

Рисунок 17 - Диагностически значимые признаки цветков календулы лекарственной (1 -простые двухрядные волоски, 2 -пыльца)

Рисунок 18 - Диагностически значимые признаки цветков календулы лекарственной (1-пыльца)

Рисунок 19 - Диагностически значимые признаки травы тысячелистника обыкновенного (1 -бичевидные волоски)

Рисунок 20 - Диагностически значимые признаки цветков бессмертника песчаного (1 -волоски хохолка)

Определение основных групп биологически активных веществ

Качественные реакции. К 1 мл извлечения, полученного, согласно методике, описанной в разделе "Количественное определение" прибавляют 2 мл 1% раствора алюминия хлорида в 95% спирте и 10 мл 95% спирта; раствор окрашивается в желтый цвет (флавоноиды).

Тонкослойная хроматография. Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм. Около 5,0 г сбора заливали 50 мл метилового спирта и экстрагировали на кипящей водяной бане с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры полученное извлечение фильтруют через бумажный фильтр (испытуемый раствор).

На линию старта «пластинки Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» капилляром наносят 0,02 мл испытуемого раствора и по 0,02 мл 0,05% растворов (СО) хлорогеновой кислоты, гиперозида и рутина. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, затем помещают в предварительно насыщенную смесью растворителей камеру, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт растворителей пройдет около 10 см, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 минут. После проявления пластинки 5% спиртовым раствором алюминия хлорида происходит изменение окраски пятен. При просмотре хроматограммы в УФ-свете при длине волны 365 нм обнаруживаются 9 пятен, 3 зоны адсорбции желто-зеленой окраски, из которых предположительно с ЯГ около 0,3 рутин, с ЯГ около 0,,44 хлорогеновая кислота, с ЯГ около 0,58 гиперозид.

Примечание:

1. Подготовка пластинок. Пластинки Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» вырезают размером 14*5 см, наносят линию старта на расстоянии 1 см от края и перед использованием активируют в сушильном шкафу при 100-105°С в течение 1 часа.

2. Приготовление системы растворителей для хроматографирования. Для проведения ТСХ-анализа рекомендуется система растворителей:

этилацетат - муравьиная кислота-вода (20:2:3). Система используется свежеприготовленная. Насыщение камеры для хроматографирования системой растворителей в течение 1 часа.

3. Приготовление раствора проявителя. 5,4 г алюминия хлорида 6-водного растворяют в 80 мл 95% этилового спирта в мерной колбе вместимостью 100 мл при нагревании на водяной бане, охлаждают, доводят этиловым спиртом до метки, перемешивают.

4. Приготовление растворов сравнения.

Растворы гиперозида и рутина: около 0,05 г (точная навеска) раствора (СО), предварительно высушенного при температуре 100-105°С в течение 3 часов, растворяют в 85 мл 95% этилового спирта в мерной колбе вместимостью 100 мл при нагревании на водяной бане, охлаждают, доводят этиловым спиртом до метки и перемешивают. Срок годности раствора 1 мес. Раствор хлорогеновой кислоты: около 0,05 г (точная навеска) раствора (СО) растворяют в 95% этиловом спирте в мерной колбе вместимостью 100 мл, доводят до метки.

Рисунок - схема хроматограммы извлечения гепатопротекторного сбора и стандартных образцов в системе: этилацетат - муравьиная кислота -вода (20:2:3)

ИСПЫТАНИЯ

Влажность. Цельное сырье, измельченное сырье и порошок - не более 12%.

Зола общая. Цельное сырье, измельченное сырье и порошок - не более 8%. Зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте. Цельное сырье, измельченное сырье и порошок - не более 2%.

Измельченность сырья. Для цельного сырья. Измельченного сырья и порошка - частиц, не проходящих через сито 5 мм, не более 5%; частиц, прошедших через сито 1 мм, не более 5%. Посторонние примеси.

Органическая примесь. Цельное сырье, измельченное сырье, порошок - не более 3%.

Минеральная примесь. Цельное сырье, измельченное сырье, порошок - не более 2%.

Тяжелые металлы. В соответствии с требованиями ОФС «Определение содержания тяжелых металлов и мышьяка в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах» (ГФ РФ XIV издания). Радионуклиды. В соответствии с требованиями ОФС «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах» (ГФ РФ XIV издания). Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота» (ГФ РФ XIV издания).

Экстрактивные вещества. В соответствии с ОФС «Определение содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах» (метод 1) (ГФ РФ XIV издания). Количественное определение. Цельное сырье, измельченное: суммы флавоноидов в пересчете на рутин, не менее 1,0%.

Аналитическую пробу гепатопротекторного сбора 0,5 г (точная навеска) сырья, измельченного до 1 мм, помещают в колбу на 250 мл, прибавляют 40 мл 70 % этилового спирта, присоединяют к обратному холодильнику и нагревают на кипящей водяной бане 15 минут. Затем извлечение фильтруют в мерную колбу на 100 мл. Далее дважды повторяют экстракцию при тех же

условиях, добавляя к сырью в колбе по 30 мл 70 % этилового спирта. Все три извлечения объединяют и доводят в мерной колбе до 100 мл (раствор А).

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 4 мл раствора А, прибавляют 1 мл 2% спиртового раствора хлорида алюминия, 0,1 мл 30% раствора уксусной кислоты и доводят раствор до метки 95% этиловым спиртом (раствор В). Оптическую плотность полученного раствора измеряют через 40 минут на спектрофотометре при длине волны 412 нм в кювете толщиной слоя 1 см. Раствором сравнения служит следующий раствор: 4 мл раствора А, 0,1 мл 30% раствора уксусной кислоты и доведенный 95% этиловом спиртом до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл [106].

Содержание суммы флавоноидов (Х) в пересчете на рутин и абсолютно сухое сырье (в %) вычисляют по формуле 3:

Формула 3 - Определение суммы флавоноидов в пересчете на рутин и абсолютно сухое вещество Б-50-25-100-100

Х = - (3), где

Е- т • 4- (100 -

Б - оптическая плотность исследуемого раствора (раствор В);

Е - удельный показатель поглощения рутина с хлоридом алюминия, равный

284;

т - навеска сырья, г;

W - потеря в массе сырья при высушивании, %.

Примечание.

1. Приготовление раствора стандартного образца раствора (СО) рутина: около 0,0006 г (точная навеска) растворили на 6 мл 95% этилового спирта.

2. Приготовление 2% спиртового раствора алюминия хлорида: - 3,6 г алюминия хлорида 6-водного растворяют (ГОСТ 3759-75); растворяют в 40 мл 95%

этилового спирта в мерной колбе вмес тимостью 100 мл и доводят объем раствора 95% спиртом до метки. Срок годности раствора при хранении в колбе с притертой пробкой 6 мес.

Упаковка. Цельное сырье упаковывается по 475 г в мешки полипропиленовые На мешки наклеивают этикетку из бумаги этикеточной, бумаги писчей по ГОСТР 59425-2021 и ОФС. 1.1.0019.15.

Маркировка. На этикетке указывают: название лекарственного средства на русском, масса 475 г, влажность 6%, регистрационный номер, номер серии, условия хранении, срок годности, условия отпуска, способ применения и дозы. «Продукция прошла радиационный контроль», штриховой код. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96

Хранение. В соответствии с ГОСТ 59425-2021 и ОФС. 1.1.0011.15 ГФ XIV том 1. В сухом зашишённом от света месте. Не фасованное сырье в хорошо проветриваемом помещении.

Срок годности. 3 года.

Фармакологическая группа. Гепатопротекторное. желчегонное, противовоспалительное, антиокси^Йтное средство. У^г Проректор по научной и h , Л /flff/ / P P. Ишемг\лов

/■ V' jgv ч Д ¿¿г1У 1

международной деятельности, , r;; J А

кандидат медицинских наук\ $ « Q4> О-j_20 А г.

Зав. кафедрой фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, доктор фарм. наук, профессор

В. Кудашкина

Профессор кафедры фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, доктор фармацевтических наук

Аспирант кафедры фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России

С.г . Хасанова

«0^» G4_20

И.Р. Баймухаметов «Г;4» Об_202ir.

УТВЕРЖДАЮ 'ектор ФГБОУ ВОБ1МУ нздрава России, смик^'ЛН. профессор в н. Павлов

8 <> 04

2024 I

АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов диссертационной рабшы Ьаймухямеюна Ильнура Рамнльевнча «Разработка и сшмарпиацня 1епатонрогекторного сбора» прсдстаплснпой на сонскаиис ученой степени кандидата фармацевтических наук 3.4.2 -фармацевтическая химия, фармакогношя

Комиссия в составе: прсдссдатсл ь - профессор кафедры фармакогнозии и ботаники, д.фарм.н., профессор Хасанова С.Р.

члены комиссии: профессор кафедры фармакогнозии и ботаники, д.фарм.н Пупыкнна К.Л.. доцент кафедры фармакогнозии н ботаники, к.фарм.н. Галиахметова Э Х. составили настоянии акт о том, что результаты диссертационной работы БаЛмухаметова Ильнура Рамильсвича «Разработка и стандартизация гепатопротекторного сбора» внедрены в >,чебный и на>-чно-исслсловлтсльский процесс кафедры фармакогнозии и ботаники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Мшшстсрства здравоохраношя Российской Федерации. (450008, г. Уфа. >71. Лапша, 3) и используются при изучении вопросов качественного и количественного анализа лекарственного растительного сырья, содержащего флавоноиды. а также при разработке методов стандаргнзашш лекарственного растительного сырм и средств роспгтслыюго происхождения.

11рслссдатсль комиссии Члены комиссии:

С.Р. Хасанова КА Пуныкнна

ЭХ. Гатнахмегова

УТВЕРЖДАЮ Ректор ФГЬОУ ВШП ФА Мингдо^Ца России Луж^ниме.г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

2024 г.

результатов диссертационной работы Баймухачетова Иоьнура Рамильевича «Разработка и стандартизация генатопротекторного сбора», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 -фармацевтическая химия, фармакогнозия в учебную работу кафедры фармакогнозии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшею образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе: председатель - зав. кафедры фармакогнозии, д.фарм.н., профессор Белоногова В.Д.

члены комиссии: профессор кафедры фармакогнозии, д.фарм.н. Турышев А.Ю., доцент кафедры фармакогнозии, к.фарм.н. А.А.Гилева., составили настоящий акт о том, что результаты диссертационной работы Баймухаметова Ильнура Рамильевича с Разработка и стандартизация генатопротекторного сбора» внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедры фармакогнозии федерального государственною бюджетного образовательного учреждения высшею образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (614990, Полевая 2) и применяются на практических занятиях у студентов 3, 4 и 5 курсов фармацевтического факультета при изучении вопросов качественного и количественного анализа лекарственного растительного сырья, содержащего сапонины, флавоноиды и при разработке методов стандартизации лекарственного растительного сырья и средств растительного происхождения.

Председатель комиссии Члены комиссии:

614990 , г. Пермь, ул. Полевая,

В.Д. Белоногова А.Ю. Турышев А. А. Гилева

ООО «ТРАВЫ БАШКИРИИ»

Яушяылыгы слклангэи йдмотет» 450095 Башкортостан Рсспу<лии|Ьы. Офо к Глкмм ур^ 1/3 Тел. [phone] спм»: иГаАш.уиТата« ш ццп» чГаГмо ги

ОЛтсстао С ОГр«КИЧСН№>а огаегспсшютыо 450095, Республика Башюртостан. г.Уфа >71.Глах>!К ка«,1/3 Тел. [phone] е-шаИ: и^офиТатаИ ш. wwvr.ulalito.ni

инно17$мо»Эб кпп 037201001 окпо 2*79500« огрн 1020202359649

ныи директор 'аш Башкирии»

_Р.Т.Маракаев

2024 г.

АКТ

О внедрении результатов диссертационной работы Баймухамстова Ильнура Рамнльевича «Разработка и стандартизация гепатонро1екторного сбора» на соискание ученой степени кандидата фармацевгических наук но специальности 3.4.2. -«Фармацевтическая химия, фармакогнозия» (фармацевтические науки) в работу

ООО «Травы Башкирии»

Комиссия в составе главного технолога Елеминой Натальи Евгеньевны, заведующего производством Цаилиной Людмилы Александровны, заведующего лабораторией Веселовон Оксаны Михайловны подтверждает использование материалов диссертационного исследования Баймухамстова И. Р., посвященного изучению возможностей использования гепатопротекторного сбора в качестве лекарственною растительного сырья в работе ООО «Травы Башкирии».

Полученные автором результаты качественного и количественного анализа используются с целью определения качества лекарственного растительного сырья и композиций на его основе. Методики являются экспрессными, точными, нетрудоемкими и достоверными.

Внедрение результатов диссертационного исследования Баймухамстова И.Р. способствует повышению объективности анализа сборов на основе лекарственного растительного сырья, а также лекарственных растительных препаратов.

Члены комиссии:

1. Главный технолог

ООО «Травы Башкирии»

2. Заведующий производством ООО «Травы Башкирии»